DE2921852A1

DE2921852A1 - Lipide senkendes mittel

Info

Publication number: DE2921852A1
Application number: DE19792921852
Authority: DE
Inventors: Hans Dipl Chem Dr Rer Na Dietl; Werner Dipl Biol Dr R Neubrand; Wolfgang Dr Phil Rothe
Original assignee: Dr Eduard Fresenius Chemisch Pharmazeutische Industrie KG
Current assignee: Fresenius SE and Co KGaA
Priority date: 1979-05-29
Filing date: 1979-05-29
Publication date: 1980-12-11
Also published as: BE883495A; CH646056A5; GB2052976A; FR2457689A1

Description

Lipide senkendes Mittel

Die Erfindung betrifft ein Lipide senkendes Mittel, insbesondere ein Mittel, mit dem der Gehalt an Lipoproteinen im Serum gesenkt werden kann.

Fach groben Schätzungen sollen ca. 20% der Bevölkerung an Hyperlipoproteinämie leiden* wobei ä.n großer Teil hiervon nichts weis. Diese Hyperlipoproteinämie stellt

neben dem Nikotinmißbrauch einen wesentlichen Risilcofalctor für das Entstehen der Arteriosklerose dar, die zu Schlaganfällen, Durchblutungsstörungen der Extremitäten und zu Durchblutungsstörungen des Herzens und damit zum Herzinfarkt führen kann. Neben dem Krebsproblem gehören die durch Hyperlipoproteinämie erzeugten Krankheitszustände gegenwärtig zu den brennendsten medizinischen Problemen.

Lipoproteine dienen für die schlechtwasserloslichen Lipide als Transportvehikel , mit denen die ,Triglyceride

.»■■f.

von der Darmwand bzw. von der Leber zu den Verbrauchsbzw. Ablagerungsstellen (Depots) befördert werden.

030050/0120

BÜRO 6370 OBERtIRSEL"
LINDENSTRASSE 10
TEL. 06171/568«
TELEX 4186343 real d

BÜRO 8050 FREISING· SCHNEGGSTRASSE 3-5 IEL. 0Ö161/6209I TELEX 526547 pawa J

ZVVEIGBÜRO Si^O PASSAl' LUDWIGSTRASSE 2 TEL. 0851 Jt* It

Diese Lipoproteine können in Abhängigkeit von ihrem Protein- "und Lipidgehalt in vier Hauptgruppen eingeteilt werden:
1 «, Chylomikronen,

2® Lipoproteine sehr geringer Dichte (VLDL)p 3» Lipoproteinen geringer Dichte (LDL) und 4<» Lipoproteine hoher Dichte (HDL)»

Elektrophoretisch lassen sich diese Lipoproteine sowohl quantitativ als auch qualitativ bestimmen® Aus der bei der Elektrophorese gewonnenen Lipidzusammensetzung und Gesamtlipidenmenge läßt sich eindeutig eine beginnende oder bereits bestehende Hyperlipoproteinämie erkennen»

Für die Entstehen von kardiovaskulären Erkrankungen sind die Lipoproteinfraktionen LDL und VLDL von überragender Bedeutung, während die Chylomilcronen und HDL bisher keinerlei nachteilige Effekte bzw₀ sogar vorteilhafte Auswirkungen zeigen« Während die Chylomikronen-Partikel die aus dem Darm resorbierten Fette transportieren, befördern die VLDL endogen in der Leber synthetisierte Triglyceride in die peripheren Gewebe,, wo sie zu einer Gewinnung oder Speicherung verwendet werden. Nach Abgabe von Triglyceriden entstehen unter Anreicherung von Cholesterin und Phospholipidofidie kleinen, cholesterinreichen LDLo Diese beiden letztgenannten LipidproteinpartilceX stellen die Hauptrisikofaktoren bei der Entstehung der Arteriosklerose bzw„ des Eerzinfarkts dar_o Für eine wirksame Bekämpfung der Hyperlipidämie bsw_o der Hyperlipoproteinämie müssen die Konzentrationen dieser Lipidtransportpartilcel im- Serum soweit gesealci^werden ₉ daß keine akute Gefahr für ein Entstehen der Arterioslclerose zu befürchten isto

Zur prävertiven Behandlung von Patienten» die zur frühzeitigen Arteriosklerose neigen,, wird häufig eine

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ylf.

Kombination von diätetischer und medikamentöser Behandlung vorgeschlagen. Während die diätetischer handlung hauptsächlich im Austausch von gesättigten Säuren durch nicht-gesättigte Säuren und Reduktion des FettVerbrauchs insgesamt besteht, ergeben sich bei der medikamentösen Behandlungsweise zahlreiche Variationsmöglichkeiten.

Als Substanzen, die zu einer Beschleunigung des Lipo— proteinkatabolismus führen, werden häufig nicht resorbierbare Substanzen, wie Ionenaustauscher,beispielsweise Cholestyramin, Neomycin und dgl., und resorbierbare Substanzen, wie D-Thyroxin eingesetzt. Diese Substanzen tauschen entweder das für die Ablagerung an den Gefäßwänden verantwortliche Cholesterin aus (Cholestyramin) oder steigern die Oxidation von Cholesterin zu Gallensäuren. Die bei diesen Präparaten auftretenden Nebenerscheinungen (Obstipation, Übelkeit, Mangelerscheinungen bzw. erhöhte Inzidenz cardialer Komplikationen) führte zumindest beim Thyroxin zur Absetzung.

Andererseits werden auch Substanzen eingesetzt, die zu einer Hemmung der Lipoproteinproduktion führen. Zu gebräuchlichsten Medikamenten dieser Substanzgruppe gehören Derivate von Nikotinsäure und Clofibrat. Durch (ferartige Substanzen wird entweder die LDL-Synthese vermindert (Nikotinsäure) oder aber die VLDL-Produktion gelenkt (Clofibrat). Es treten also Therapieerfolge vor allem bei Zuständen mit erhöhten Trigiyceridspiegeln auf.

Auch diese Substanzen enthaltende Präparate weisen erhebliche Nachteile, u.a. Nausea , gastrointestinaie Symptome,wie Oberbauchschmerzen, Gallenstein- ^⁵ bildung und dgl. auf. Dies führte kürzlich zur Herausnahme des Clofibrat-Präparats vom Markt.

Andererseits muß aber der Bedarf an bestimmten essentiellen Fettsäuren in der Ernährung des Menschen ge-

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deckt werden. Eine fettfreie Ernährung führt nämlich zu schweren Wachsturnsstörungen und anderen krankhaften Veränderungen, insbesondere an Haaren und Haut. Patienten mit posttraumatischer und postoperativer Katabolie, bei denen zu Beginn erhöhte · Lipidspiegel festgestellt wurden, weisen bereits innerhalb von wenigen Tagen einen starken Abfall von essentiellen Fettsäuren auf. Diese essentiellen Fettsäuren müssen entweder aus dem Fettpool oder aber durch entsprechende exogene Fettzufuhr zugeführt werden. Muß der Patient parenteral ernährt werden, so ist sie Applikation insofern problematisch, als Fette sich nicht in Wasser lösen und deshalb nur in einer geeigneten Fettemulsion infundiert werden können. Eine bilanzierte Fettzufuhr war deshalb nötig, weil der im Körper befindliche Fettpool nicht im ausreichenden Maß Fett zur Verfugung stellte.

Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur Verfügung zu stellen, mit dem sowohl die Lxpidkonzentration im Serum gesenkt werden kann, also auch ein beschleunigter Lipidabbau vollzogen werden kann.

Diese Aufgabe wird durch das kennzeichnende Merkmal des Anspruchs 1 gelöst.

Es wurde nunmehr festgestellt, daß durch die Verwendung von Carnitin der Lipidspiegel im Blut wesentlich gesenkt werden kann. Dieses Carnitin, das die allgemeine Formel

CH₃±N-CH₂-CH-CH₂-C00H

₂
CH₃

besitzt, liegt bekanntlich im Gewebe vor. Seine Funktion blieb aber lange unbekannt, bis festgestellt wurde, daß es ein wesentlicher Wachstumsfaktor für den

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Λ Mehlwurm darstellt. Daraus wurde dann die Folgerung gezogen, daß ihm eine bestimmte Punktion für das Zellwachstum zukommt. Insofern läßt es sich unter Insektenvitamine (Β™) einordnen.

Weiterhin ist es auch für seine Transporteigenschaften bekannt, mittels deren Fettsäure-CoA-Produkte aus dem Gewebe in die Mitochondrien geschleust werden. Dieser Effekt ist auf die Wirkung eines Enzyms zurückzuführen, das die Übertragung des Fettsäurerestes vom CoA auf das Carnitin katalysiert. Nach der Übertragung tritt das Fettsäure-Carnitin-Produkt durch die Membran in die Mitochondrien ein und wird dort wiederum unter Bildung von Fettsäure-CoA zersetzt. Dieses Produkt wird letztendlich in den Mitochondrien gespalten und umgesetzt.

Überraschenderweise konnte nun festgestellt werden, daß die exogene Zugabe von Carnitin entweder in parenteralen Lösungen oder in oral verabreichten pharmazeutischen Zubereitungen wirksam den Lipidspiegel im Serum senken konnte. Sowohl bei Patienten, die an Hyperlipoproteinämie leiden, als auch an Patienten, die in der posttraumatischen Phase erhöhte Lipidspiegel aufweisen, konnte eine deutliche Abnahme der Lipide im Serum festgestellt werden. Weiterhin konnte der Transport von Lipiden aus dem LipidpotiL offensichtlich beschleunigt werden, da kein Abfall an essentiellen Fettsäuren im Serum bei Patienten mit posttraumatischer Katabolie auch nach mehreren Tagen festzustellen war.

Das erfindungsgemäß einzusetzende Carnitin, das in Form von wasserlöslichen Kristallen vorliegt und handelsüblich ist, kann in Verbindung mit einem pharmazeutisehen Träger in festen oder flüssigen Dosierungsformen, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pillen, Granulaten, Sirups, Elixieren, Suppositorien oder sterilen Dispersionen in wasser oder

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y ^l pflanzlichen Ölen zur parenteralen oder anderen Verabreichung allein oder im Kombination mit anderen Drogen verwendet werden, wie beispielsweise bei der parenteralen Ernährung verabreicht werden. 5

Pulver werden dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff auf eine entsprechende feine Teilchengröße zerkleinert und mit einem ähnlich zerkleinerten Verdünnung-smittel mischt. Das Verdünnungsmittel kann ein genießbares Kohlehydratmaterial, beispielsweise Stärke, sein. Vorteilhafterweise sind ein Mittel zum Süßen sowie ein Mittel zur Geschmacksgebung anwesend.

Kapseln werden dadurch hergestellt, daß man ein PuI-vergemisch, wie es vorstehend beschrieben wurde, zubereitet und es in vorgeformte Gelatinehüllen einfüllt. Vorteilhafterweise wird bei dem Füllvorgang als Hilfsmittel ein Schmiermittel, wie beispielsweise Talkum, Magnesiumstearat oder Kalziumstearat, vor dem Einfüll-Vorgang zu dem Pulvergemisch gegeben.

Tabletten werden dadurch hergestellt, daß man ein Pulvergemisch herstellt, dieses granuliert oder anschlämmt, ein Schmiermittel zugibt und Tabletten preßt.

Das Pulvergemisch wird dadurch hergestellt, daß man den entsprechend zerkleinerten Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie beispielsweise Stärke, Lactose, Kaolin, Dikalziumphosphat, Kalziumsulfat und dergl. mischt· Das Pulvergemisch kann durch Befeuchten mit einem Bindemittel, wie beispielsweise Sirup υ Gelatinelösung, Methylzelluloselösung oder Akazienschleim und Pressen durch ein Sieb, granuliert werden. Als Alternativ zu dem Granulieren in «feuchtem Zustand kann das Pulvergemisch auch zerkleinert, den.

durch eine Tablettenmaschine geleitet werden, und die erhaltenen großen Tabletten können zu Granulaten zerbrochen werden. Um ein Steckenbleiben in der Tablettenherstellungsform zu verhindern, werden die Granulate

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weiterhin dadurch geschmiert, daß man Stearinsäure, ein Stearatsalz, Talkum oder ein Mineralöl zugibt. Das mit Schmiermittel versehene Gemisch wird dann zu Tabletten gepreßt. Vorteilhafterweise kann die Tablette einen Schutzüberzug bekommen, der aus einem Versiegelungsüberzug aus Schellack, einem Überzug aus Zucker und Methylzellulose und einem Glanzüberzug aus Carnaubawachs besteht.

Flüssigkeiten zur oralen Verabreichung werden in Einheitsdos ierungs formen, wie beispielsweise Sirups und Elixieren, hergestellt, von denen jeder Teelöffel der Zusammensetzung eine vorher bestimmte Menge des Wirkstoffs zur Verabreichung enthält.

Ein Sirup wird dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff in einer entsprechend mit Geschmackstoffen versehenen wässrigen Saccharoselösung dispergiert. Auf gleiche Weise wird ein Elixier durch Verwendung eines wässrigen alkoholischen Trägermittels hergestellt.

Elixiere sind vorteilhaft als Trägermaterialien, wenn ein therapeutisches Mittel, das nicht ausreichend wasserlöslich ist, sich in der Zusammensetzung befindet.

Die erfindungsgemäßen Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wässrige und nichtwässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen mit oder ohne Zusatz von Lokalanästhetika. Diese Zusammensetzungen können auch Zusatzmittel, Emulgier- und Dispersionsmittel enthalten. Sie können sterilisiert sein, beispielsweise durch Filtration über bakteriendichte Filter, durch Zusatz von Sterilisierungsmitteln zu den Zubereitungen, durch Bestrahlung oder·,durch Erhitzen. Sie können auch in Form steriler fester Zubereitungen hergestellt werden, beispielsweie durch Lyophilisierung, welche dann in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.

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1 Obwohl es natürlich möglich ist, sterile Lösungen der neuen Zusammensetzungen parenteral zu verabreichen, sollte diese Lösungen bei der intravenösen TropfVerabreichung noch im wesentlichen isotonisch sein.

Man kann auch eine Suspension zur parenteralen Verabreichung dadurch herstellen, daß man den Wirkstoff in einem für die parenterale Verabreichung geeigneten pflanzlichen Öl mit oder ohne zusätzliche Hilfsstoffe suspendiert und nach dem Einfüllen in Ampullen sterilisiert.

Zur oralen Verwendung in der Veterinärmedizin wird der Wirkstoff zweckmäßigerweise in Form eines Futtervorgemischs hergestellt. Das Futtervorgemisch kann den Wirkstoff in Beimischung zu einem genießbaren pharmazeutischen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Stärke, Hafermehl, Mehl, Kaliumcarbonat, Talkum» getrocknetes Fischmehl und dgl. enthalten. Das so hergestellte Vorgemisch wird dann zweckmäßigerweise zu dem normalen Futter gegeben, so daß das Tier im Verlauf der Fütterung das Medikament erhält»

Der in dieser Beschreibung und den Ansprüchen verwendete Begriff "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als Einheitsdosierungen für Mensch und Tier geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorherbestimmte Menge des wirksamen Bestandteils enthält, die so erren-chnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Trägermaterial der gewünschte therapeutische Effekt erzielt wird. Die Merkmale für die neuen Einheitsdosierungsformen ¹UgXt vorliegenden Erfindung hängen zwangsläufig von folgenden Faktoren ab:

a) den einzigartigen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem besonderen therapeutischen Effekt, der erzielt werden soll, und

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b) den Beschränkungen bei der Technik der Herstellung eines Gemischs mit einem derartigen Wirkstoff für eine therapeutische Verwendung bei Mensch und Tier.

Beispiele für geeignete Exnheitsdosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpackungen, Granulate, Waffeln, Gelatinekapseln, Suppositorien, parenterale Lösungen, gesonderte Mehrfachpräparate einer der vorstehenden Form, sowie andere im vorliegenden beschriebene Formen.

Die Menge des Wirkstoffs, die zu verabreichen ist, hängt vom Alter und Gewicht des Patienten, dem besonderen zu behandelnden Zustand, der Häufigkeit der Verabreichung sowie der Verabreichungsweise ab. Der Dosierungsbereich reicht von 1^1 20, vorzugsweise 5-90, insbesondere 8-70 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis beim Menschen liegt im Bereich von etwa 400 mg bis 10 g täglich als Einzeldosis oder aufgeteilt in 3 oder 4 Dosen. Die Dosierun- gen in der Veterinärmedizin entsprechen den Dosierungen beim Menschen, wobei die verabreichten Mengen im Verhältnis zu dem Körpergewicht des Tieres im Vergleich zum erwachsenen Menschen stehen.

Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Tabletten
20 000 mit Einkerbungen versehene Tabletten zum oralen Gebrauch, von denen jede 500 mg Carnitin enthält, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.

Carnitin, zu Feinstteilchen gemahlen 10 kg

Stärke 35Og

Talkum 250 g

Kalzrumstearat 35 g

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Das zu Feinstteilchen gemahlene Carnitin wurde mit einer 4%-igen (Gewe/Vol,,) massigen Lösung von Methyl-Zellulose granuliert» Zu den getrockneten Granulaten gibt man ein Gemisch der restlichen Bestandteile und preßt das endgültige Gemisch zu Tabletten mit dem entsprechenden Gewicht» Bei Erwachsenen mit Hyperlipoproteinämie wurden zufriedenstellende klinische Reaktionen bei Verabreichung von 5 Tabletten/Tag erzielt j, wobei die Verabreichung der Tabletten gleichmäßig über den Tag verteilt wurde.

Beispiel 2
Kapseln

20 000 zweiteilige harte Gelatinekapseln für die orale Verabreichung, von denen jede 500 mg Carnitin enthält, wurden aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt:

Carnitin 10 kg

Lactose 1 kg

Stärke 300 g

Talkum 65 g

Kalziumstearat 25 g

Das zu Feinstteilchen gemahlene Carnitin wird mit dem

Stärke—Lactose-Gemisch und anschließend mit dem Talkum 25

und dem Kalziumstearat gemischt. Das endgültige Gemisch wird dann auf übliche Weise in Kapseln gefüllt. Zur Regulierung von Liproproteinämie wird alle 3 Stunden eine Kapsel verabreicht. Ferner wurden Kapseln, die 100, 200, 300 und 400 mg Carnitin enthalten, dadurch hergestellt, daß man 2 kg, 4 kg_ff 6 kg und 8 kg anstelle der in dem vorstehenden Präparat verwandten 10 kg verarbeitete.

Beispiel 3

Weiche elastische Kapseln

Einteilige weiche elastische Kapseln zum oralen Gebrauch, von denen jede 200 mg Carnitin enthält, wurden auf die übliche Weise hergestellt, wobei zuerst das

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pulverisierte aktive Material in einer ausreichenden Menge Maisöl dispergiert wird, um das Material zur Verarbeitung in lapselform bearbeitbar zu machen.

BeisjgjLel„4

Wässriges Präparat

Ein wässriges Präpai»at zum oralen Gebrauch, das jeweils 5 ml mit einer Menge von 200 mg Carnitin enthält, wurde aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt:

Carnitin 400 g

Methylρaraben 7,5 g

Propylparaben 2,5 g

Natriumsaccharin 12,5 g

Natriumcyclamat 2,5 g

Glyzerin 3 1

Tragacantpulver IO g

Orangenölaroma 10g

Orangenfarbstoff 7,5 g 2Q Deionisiertes Wasser auf 10

Suspension zur parenteralen Verabreichung Eine sterile wässrige Suspension, die für eine intramuskuläre Injektion gaeignet ist, und die je Milliliter 200 mg Carnitin enthält, wurde aus den folgenden nachstehenden Bestandteilen hergestellt;

Polyäthylenglycol	3	g	g
Natriumchlorid	0,9	g	g'■*■■
Polysorbat	0,4	g
Natriummetabisulfit	0,1	g	auf 100 ml
Me t hy1ρ arab en	0/18
Propylparaben	0,02
Carnitin	20 g
Wasser für die InIc eic ti on

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λ Beispiel 6

Wässrige Lösung

Eine wässrige Lösung zum oralen Gebrauch, die in jeweils 25 ml eine Menge von 500 mg Carnitin enthält, wurde aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt:

Carnitin 100 g

Entionisiertes Wasser auf 1 1

Beispiel 7

Lösung zur parenteralen Verabreichung Eine sterile wässrige Lösung zur intravenösen oder intramuskulären Injektion,, die 100 mg Carnitin in jeweils 2 ml enthält, wurde aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt!

	Carnitin	Beispiel 8	Injektion	50 g	g/i
		Parenterale Lösung		3 g	g/i
	Chlorbutanol	L-Isoleticin		auf 1 1	g/i
20	Wasser zur	L-Leucin			g/i
		L-Lysin	2,50		g/i
	L-Methionin	3,70		g/i
	L-Phenylalanin	3,30	g/i
25	L-Threonin	2,15	g/i
	L-VaIin	2,55	g/i
	L-Arginin	2,20	g/i
	L-Histidin	3,10	g/i
	Aminoessigsäure	6,00	g/i
30	L-Alanin	1,50	g/i
	L-Prölin	7,00	g/i
	Sorbit	7,50	g/i
	L-Ä*pf el säure	7,50	g/i
	Carnitin	150,00
35	L-Tryptophan	4,70
	0,50
	1,00

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292Ί852 4t

Riboflavin-5«-	0,002	g/i
phosphorsäureester-Na	0,015	g/i
Nicotinamid	0,010	g/i
Dexpanthenol	0,002	g/i
Pyridoxxnhydrochlorid	0,690	g/i
Na⁺	0,782	g/i
K⁺	0.122	g/i
Mg⁺⁺	2,127	g/i
Cl

Beispiel 9
Parenterale Lösung

L-Isoleucin 5,00 g/l

L-Leucin 7,40 g/l

L-Lysin 6,60 g/l

L-Methionin 4,30 g/l

L-Phenylalanin 5,10 g/l

L-Threonin 4,40 g/l

L-Tryptophan 2,00 g/l

L-VaIin 6,20 g/l

L-Arginin 12,00 g/l

L-Histidin 3,00 g/l

Aminoessigsäure 14,00 g/l

L-Alanin 15,00 g/l

L-Prolin 15,00 g/l

Sorbit 50,00 g/l

Xylit 50,00 g/l

L-Äpfelsäure 8,94 g/l

Carnitin 0,50 g/l

Natriumchlorid 1,17 g/l Natriumdihydrogenphosphat 1,56 g/l

Kaliumchlorid 1,49 g/l

Magnesiumchlorid (6HpO) 1,02 g/l

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2921352

1 Beispiel 10

	Parenterale Lösung	28 ρ 9 g/l
	L-Arginin	14,7 g/l
5	L-Äpfelsäure	50,0 g/l
	Sorbit	0,9 g/l
	Carnitin	37,0 mval/l
	Na⁺	40,0 mval/l
	K⁺	40,0 mval/l
10	Cl"	27,0 mval/l
	Malat"	10,0 mval/]
	Asparagin"
	Riboflavin-5'-	Salz O₅012 g/l
	phosphorsäureester, Na—	0_?100 g/l
15	Nicotinamid	O₅ 020 g/l
	Dexpanthenol	0,080 g/l
	Pyridoxinhydrochlorid
	Beispiel 11
20	Parenterale Lösung	4,67 g/l
	L-Isoleucin	7,06 g/l
	L-Leucin	5,97 g/l
	L—Lysin	4,10 g/l
25	L-Methionin	4,82 g/l
	L-Phenylalanin	4,21 g/l
	L-Threonin	1,82 g/l
	L-Tryptophan	5,92 g/l
	L-Valin	10,64 g/l
30	L-Arginin	2_S88 g/l
	L-Histidin	15,95 g/l
	Amxnoessigsaure	15,00 g/l
	L-Alanin	15,00 g/l
	L-Prolin	100_f00 g/l
35	Gesamt Aminosäuren	8,08 g/l
	L-Äpfelsäure	0,75 g/l
	Carnitin

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ι/ /ί.

Electrolyte

Natriumchlorid 1,75 3 g/l

Kaliumchlorid 1,491 g/l

Magnesiumchlorid (6H₃O) 1,015 g/l Für die Elektrolyte gilt:

Ha⁺ 30,0 mmol/l =30,0 mval/l 0,690 g/l K⁺ 20,0 mmol/l = 20,0 mval/l 0,782 g/l Mg⁺⁺ 5,0 mmol/l = 10,0 mval/l 0,122 g/l Cl" 60,0 mmol/l =60,0 mval/l 2,127 g/l Gesamt Stickstoffgehalt 16,0 g/l

Beispiel 12

Festes Diätgemisch

Eiweiß (Oligo- und Polypeptide

aus hochwertigen Proteinen) 12,30 g

Stickstoff 1,97 g

Fett (Sonnenblumenöl) 3,30 g

essentielle Fettsäuren anteilig 2,00 g Kohlenhydrate (Oligo- und Polysaccha-

ride) 67,80 g

Carnitin 1,50 g

Vitaminzusätze

A (Retinolacetat)	833	IE
D„ (Cholecalciferol-Cholesterin)	67	IE
E (D, L-üC-Tocopherolacetat)	5	IE
I (Menadion)	33,00	pg
B₁ (Thiaminnitrat)	0,27	mg
Bp (Eiboflavin-5-phosphorsäureester,
Natriumsalz)	0,26	mg
Nikotinsäure (Nikotinsäureamid)	3_f20	mg
Bg (Pyridoxinhydrochlorid)	0,28	mg
B₁₂ (Cyanocobalamin)	1 ,00	fS
Pantothensäure (Ca-D-Pantothenat)	2,30	'mg,
myo-Inosit	40,00	mg
Cholin (Calciumphosphorylcholin—
chlorid-4 H_p0)	0,11	g
Biotin	0,04	mg
Folsäure	0,10	mg

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	C (Ascorbinsäure)	^ 766	Festes Diätgemisch	mg =	'4h	3	2921852	16,00 mg	mval
	Elektrolyte	^ 520		mg =		3			mval
1	Na⁺	234		mg =		7	mval
	K⁺	= 1064		mg =	33,	0	mval
	Ca⁺⁺	250		mg	13,
	Cl"			11,
5	P		30,
	Beispiel 13


10

!,-Aminosäuren 7,824 g

(Alanin, Arginin, Asparagin, Glutanin, Glykokoll, Histidinhydrochlo-15 rid, Isoleucin, Leucin, Lysinhydrochlorid, Methionin, Monomagnesium-L-glutamat, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosinaethylester-20 hydrochlorid, Valin)
Neutralöl

(MCT-mittelkettige Triglyceride) S onnenblumenö1 anteilig essentielle Fettsäuren Carnitin

K oh1enhydrate (Maltodextrin, kaltquellende Stärke Saccharose) Natriumchiorid Calciumchlorid Dikaliumhydrogenphosphat Calciumglycerophos pha t Kupferacetat (1H₂O) Eisen-II-gluconat (2H_p0) Kaliumiodid Manganacetat Zinkoxid

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0,33	g
2,34	g
2,00	g
1,2	g
74,0	g
146,0	mg
48,0	mg
726,0	mg
633,0	mg
0,387	'ing
28,8	mg
53,3	^g
3,33	mg
2,0	mg

Vitamine Ascorbinsäure (c) Biotin Calciumphosphorylcholinchlorid (4H₂O) Polsäure Nicotinsäureamid Calcium-D-pantothenat Riboflavin-5'-phosphorsäureester, Natriumsalz (B₂) Aneurinnitrat (B₁) Pyridoxinhydrochlorid (B_g) Cyano cob a1amin (Vitamin B₁₂ Cyanokomplex) Vitamin-A-acetat, öliges Konzentrat (1 g = 10⁶ IE) &—Tocopherolacetat (Vitamin-E-acetat) Cholecalciferol-Cholesterin (D -Cholesterin) myo-Inosit

16,00	mg
40,00	Pu
295,00	mg
100,00	P9
3,30	mg
2,50	mg
333,30
333,30	pe
333,30
1,00	rs
0,83	mg
5,00	mg
3,5 ^
40,0 mg

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Claims

2821852 -P ATENTAN W ALTSBURO ■ UEGISTKRED REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PAl ENT OFFICE Dr.. E. Fresenius Chenu-pharm,, Industrie ICG 6370 Oberursel PATENTANWÄLTE R.-A. KÜHNEN*, dii>l-inc. W. LUDERSCHMIDT**, dr.. dipi. -chem P.-A. WACKER*, dipi.. inc.. μπ..-wirtsui. inc. 11 FR03 19 4/ko Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zubereitung,, enthaltend eine wirksame Dosis Carnitin neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

2„ Arzneimittel nach Anspruch 1 „ dadurch gekennzeichnet;, daß es in Verbindung mit Aminosäuren für die parenterale Ernährung vorliegt_o

3» Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet„ daß es in Verbindung mit Elektrolyten vorliegt»

4» Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche_t daß es in Verbindung mit Zuckern vorliegt.

5«. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, daß es in Verbindung mit Vitaminen vorliegt·

6» Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, daß es in pulverisierter Form für diätetische Zwecke vorliegt.

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