PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG ENTHALTEND FISCHÖL, VITAMIN E UND C UND ACETYLSALICYLSÄURE GEGEN ARTERIOSKLEROSE
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Therapie und Prophylaxe von Arteriosklerose.
Erkrankungen an Arteriosklerose stellen in unserer Gesellschaft einen erheblichen Teil der zu behandelnden Fälle dar. Dadurch entsteht ein nicht unerheblicher volkswirtschaftli- eher Schaden durch Krankheitstage und Frühverrentung.
Unter Arteriosklerose versteht man eine mit Verdickung und Verhärtung einhergehende chronische Erkrankung der arteriellen Gefäßwand. Die mit der Arteriosklerose einhergehenden Symptome sind insbesondere schlechte Durchblutung, erhöhter Blutdruck sowie allgemeine Leistungs- und Konzentrationsschwäche. Die verbreitetste Form der Arteriosklerose ist die Atherosklerose, die die häufigste Todesursache in den westlichen Industrienationen darstellt. Die Gefäßwandveränderungen führen durch Lipid-Einlage- rung, Bindegewebsvermehrung und Verkalkung mit unregelmäßiger Verteilung zur Wandinstabilität, Gefäßverengung und zur Ablagerung von Gerinnseln. Je nach bevor- zugter Lokalisation sind Durchblutungsstörungen im Gehirn (cerebrovasculäre Insuffizienz, Schlaganfall), im Herzen (coronare Herzerkrankungen, Herzinfarkt) und in den peri- pheren Arterien (arterielle Verschlußkrankheit) die Folge. Theorien zur Entstehung der Arteriosklerose beinhalten die chemische, mechanische oder immunologische Störung der Integrität der Gefäßinnenwand, Störung der Wachstumskontrolle von glatten Muskel- zellen der Gefäßwand und Beeinträchtigung des Abbaus gealterter Zellbestandteile. Als ursächliche Bedingungen der Arteriosklerose-Entstehung gelten Faktoren, die häufig mit der Arteriosklerose korreliert sind, die sogenannten Risikofaktoren. Nach diesem Konzept erhöhen abgesehen von Alter und genetischen Faktoren vor allem Hyperlipidämie, Hypertonie, Zigarettenrauchen, erhöhter Blutzuckerspiegel und Diabetes mellitus, Fett- sucht und physische Inaktivität das Erkrankungsrisiko. Das Ziel ärztlicher Bemühungen ist daher die Vorbeugung durch Verminderung der Risikofaktoren und Gesunderhaltung der Gefäße.
Es ist bekannt, daß die tägliche Zufuhr von Fischöl (enthaltend Eicosapentaen- und Do- cosahexaensäure in Form ihrer Trigiyceride) diese Art der Gefäßerkrankungen positiv beeinflußt. Auf diese Fettsäuren wurde man dadurch aufmerksam, daß Eskimos, die viel
Fisch essen, kaum zu Herzerkrankungen neigen, obwohl sie sich hochkalorisch und fettreich ernähren.
Von der Acetylsalicylsäure ist bekannt, das in einer Konzentration von ca. 75mg/Person und Tag eine fördernde Bildung des hocheffizienten, körpereigenen, intrazellularen Radi- kalfängers Ferritin besitzt. Ferritin ist als cytoprotektives antioxidatives Protein bekannt, das im Zellstoffwechsel freie Eisen-Ionen abfängt und dadurch der sauerstoffabhängigen Radikalbildung entgegenwirkt. Dies führt dazu, daß der Bildung gefäßschädigender Radikale der Katalysator (Eisen-Ionen) entzogen wird.
Das US-Patent 5,648,380 beschreibt entzündungshemmende Zusammensetzungen zur Wundheilung, die neben einer entzündungshemmenden Verbindung auch eine Zusammensetzung zur Wundheilung umfassen. Die Zusammensetzung zur Wundheilung umfaßt neben Antioxidantien, wie Vitamin A, Carotin, Vitamin C, Vitamin E und deren Derivate auch eine Mischung aus gesättigten und ungesättigten Fettsäuren. Die ungesättigten Fettsäuren weisen dabei bis zu 3 Doppelbindungen auf. In verschiedenen Ausgestaltungen können die Zusammensetzungen zur Wundheilung noch α-Ketopropionsäure oder ihre Derivate (Pyruvate) oder Milchsäure oder ihre Derivate (Lactate) enthalten. Als entzündungshemmender Wirkstoff werden Nicht-Steroide und Steroide sowie Salicylsäure- Derivate vorgeschlagen. Die beschriebenen Zusammensetzungen werden im Zusam- menhang mit einer Vielzahl von therapeutischen Anwendungen beschrieben, jedoch nicht zur Behandlung oder Prophylaxe von Arteriosklerose.
Die FR-A-2720647 beschreibt eine Zusammensetzung zur Verabreichung zur Prophylaxe von Arteriosklerose umfassend Fischöl (90 mg/Tag), Öl der Kerne der schwarzen Johan- nisbeere (60 mg/Tag), Aspirin (150 mg/Tag), Selen (0,050 mg/Tag), organisch gebundenes Chrom (0,030 mg/Tag), Vitamin E (30 mg/Tag), Vitamin B3 (20 mg/Tag) und Cystin (25 mg/Tag). Besonders nachteilig bei dieser bevorzugten Zusammensetzung ist, daß die vorgeschlagene tägliche Dosierung von Aspirin (150 mg/Tag) so hoch ist, daß eine Einnahme über einen längeren Zeitraum hinweg nicht ohne negative Folgen für den Magen bleibt.
Es war nun eine Aufgabe der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, welche in ihrer Wirkung bei der Behandlung und Prophylaxe von Arteriosklerose verbessert ist.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend
(a) Fischöl
(b) Vitamin E und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate, (c) L-Ascorbinsäure (Vitamin C) und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate und (d) Acetylsalicylsäure.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält weder α-Ketopropionsäure oder Pyru- vate noch Milchsäure oder Lactate.
In einer bevorzugten Ausgestaltung ist die pharmazeutische Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich (e) L-Prolin und/oder (f) L-Lysin enthält.
Bevorzugt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend
(a) 60 bis 70 Gew.-% Fischöl
(b) 17,5 bis 23 Gew.-% Vitamin E und/oder seine physiologisch akezptablen Derivate
(c) 11 bis 13 Gew.-% Vitamin C und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate und
(d) 1 ,5 bis 4 Gew.-% Acetylsalicylsäure, bezogen auf die Zusammensetzung bestehend aus (a), (b), (c) und (d), enthält.
In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung umfaßt die erfindungsgemäße Zusammenset- zung, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Zusammensetzung (a) bis (d), (e) 5 bis 30 Gew.- Teile L-Prolin und/oder (f) 5 bis 30 Gew.-Teile L-Lysin.
Es wurde überraschend gefunden, daß die Kombination der Wirkstoffe (a) bis (d) bei der Therapie und Prophylaxe von Arteriosklerose gegenüber den einzelnen Hauptbestand- teilen Fischöl, Vitamin E und Vitamin C und/oder der physiologisch akzeptablen Derivate von Vitamin E bzw. C sowie Acetylsalicylsäure stark verbessert ist. Eine weitere Verbesserung der Wirksamkeit wird gefunden, wenn die Zusammensetzung außerdem L-Prolin und/oder L-Lysin enthält.
Bekanntermaßen enthalten Fischöle die ω-3-ungesättigte Fettsäuren, Eicosapentaen- säure (EPA; 20:5, n-3) und Docosahexaensäure (DHA; 22:6, n-3) in Form ihrer jeweiligen Trigiyceride, regelmäßig als Gemisch der Trigiyceride.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Fischöle enthalten die Trigiyceride der Eicosapen- taensäure und der Docosahexaensäure in gereinigter Form in Anteilen von bis zu 40 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 35 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 35 Gew.-%. Geeignete, bereits gereinigte und gegebenenfalls aufkonzentrierte Fischöle sind im Handel erhältlich [z.B. Ameu® (18 Gew.-% EPA und 12 Gew.-% DHA) oder Bilatin® (14 Gew.-% EPA und 10 Gew.-% DHA)]. Bevorzugte Fischöle sind insbesondere Lachsöl, Makrelenöl, Sardinenöl oder Sardelleπöl. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist frei von Lebertran. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält vorzugsweise bis zu 65 Gew.- % Fischöl.
Das Vitamin E wird in reiner Form und/oder in Form seiner physiologisch akzeptablen Derivate eingesetzt. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält 17,5 bis 23 Gew.- %, vorzugsweise 15% bis 20% Gew.-% des Vitamin E, bezogen auf die Zusammensetzung, bestehend aus (a) bis (d). Bevorzugte physiologisch akzeptable Derivate sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vitamin E-Acetat und Vitamin E-Nicotinat.
Vitamin C wird in Reinform und/oder in Form seiner physiologisch akzeptablen Derivate eingesetzt. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält 11 bis 13 Gew.-%, vorzugsweise 12 Gew.-% Vitamin C und/oder die oben genannten Derivate bezogen auf die Zusammensetzung, bestehend aus (a) bis (d). Bevorzugte physiologisch akzeptable Deri- vate der L-Ascorbinsäure sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus deren C12-C22- Carbonsäureester, Natrium-, Kalium-, und Magnesium L-Ascorbat. Die Carbonsäureester-Gruppe bildende C12-C22-Carbonsäure ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, Arachin- und Behensäure. Acetylsalicylsäure (Aspirin, ASS) kann in Reinform und/oder als magensaftresistente und/oder als Retard-Form eingesetzt werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfaßt 1 ,5 bis 4 Gew.-% ASS, vorzugsweise 2 bis 3,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung bestehend aus (a) bis (d).
Vorzugsweise wird ASS in Form einer magensaftresistenten Formulierung eingesetzt, also einer Formulierung, die den Wirkstoff nicht im Magen, sondern erst im Dünndarm
freisetzt, z.B. in Form einer üblichen, aus dem Stand der Technik bekannten mikrover- kapselten Darreichungsform.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist zur oralen Verabreichung bestimmt und kann demgemäß in Form eines Puders, einer Tablette, eines Dragees, einer Kapsel, einer Lösung, eines Konzentrates, eines Sirups, einer Suspension, eines Gels oder in Form einer Dispersion vorliegen. Des weiteren kann es in einer Retard-Form auch bezüglich einzelner Bestandteile bzw. in einer magensaftresistenten Formulierung auch bezüglich einzelner Bestandteile vorliegen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird im allgemeinen vorzugsweise so dosiert, daß die Gesamtmenge der dem Körper zugeführten Menge an Fischöl (a) bei der Therapie zwischen 1000 und 2000 mg/Tag, vorzugsweise 1200 bis 1800 mg, besonders bevorzugt 1400 bis 1600 mg pro Tag (und Person mit einem Körpergewicht von 75 kg) liegt. Zur Prophylaxe sind Dosierungen von 1000 bis 1400 mg/Tag ausreichend und bevorzugt. Die mengenmäßigen Anteile der Bestandteile (b) bis (d) können auf Basis der Menge Fischöl auf der Grundlage ihrer oben genannten prozentualen Anteile berechnet werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in mehreren Einzeldosierungen über den Tag hinweg verabreicht werden. Darüber hinaus ist es auch möglich, die Komponenten (a) bis (d) nicht nur im Gemisch, sondern auch einzeln zu verabreichen.
Hierzu kann die Wirkstoffkombination in einer Anordnung zur Verfügung gestellt werden, in der die Einzelkomponenten getrennt voneinander vorliegen und vor Verabreichung gemischt oder getrennt voneinander verabreicht werden können (Kit-of-Parts).
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ferner in physiologisch verträglichen Mengen noch zusätzlich und unabhängig voneinander Coenzym Q, Beta-Carotin, biologisch wirksames Selen, ein oder mehrere wasserlösliche Vitamine, physiologisch wert- volle Elemente, Knoblauch- und/oder Weissdorn-Extrakt sowie zur Formulierung (Galenik) üblicherweise gängige Bestandteile enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung frei von Vitamin A und Vitamin K.
Lediglich beispielhaft sei erwähnt, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung, bezo- gen auf 100 Gew.-Teile der Zusammensetzung bestehend aus (a), (b), (c) und (d), außerdem unabhängig voneinander enthalten kann:
0,1 bis 1 Gew.-Teile, vorzugsweise 0,4 bis 0,8 Gew.-Teile Coenzym Q;
0,1 bis 1 Gew.-Teile, vorzugsweise 0,4 bis 0,8 Gew.-Teile Beta-Carotin;
1x10"3 bis 3x10'3 Gew.-Teile, vorzugsweise 1 ,3x10'3 bis 2,7x10'3 Gew.-Teile biologisch wirksames Selen; ein oder mehrere der wasserlöslichen Vitamine Thiamin, Riboflavin, Niacin, Pyridoxin,
Panthotensäure, Biotin, Cobalamin und Folsäure, insbesondere in den nachfolgenden
Gewichtsteilen:
ein oder mehrere der Elemente in seiner physiologisch verträglichen Form ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Magnesium, Eisen, Kupfer, lod, Mangan, Zink, Molybdän und Chrom, insbesondere in den nachfolgenden Gewichtsteilen:
sowie weitere übliche Bestandteile, wie Antioxidantien, Dispersions- und/oder Suspensionsmittel und weitere, für die Galenik üblichen Hilfsmittel, wie beispielsweise
Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Verdicker und gängige physiologisch unbedenkliche Trennmittel.
Bevorzugt als Zusatz zur Zusammensetzung bestehend aus den Komponenten (a), (b), (c) und (d) sowie gegebenenfalls (e) und/oder (f) ist eine Kombination bestehend aus Betacarotin, Coenzym Q, Carnitin, Thiamin, Riboflavin, Niacin, Pyridoxin, Biotin, Cobalamin, Folsäure, Magnesium, Kupfer, Mangan, Zink, Molybdän und Chrom, jeweils in den oben angegebenen Anteilen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ferner, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Zusammensetzung bestehend aus (a), (b), (c) und (d), enthalten:
- 0,1 bis 1 Gew.-Teile, vorzugsweise 0,2 bis 0,8 Gew.-Teile Knoblauchextrakt;
- 0,1 bis 1 Gew.-Teile, vorzugsweise 0,2 bis 0,8 Gew.-Teile Weissdorn-Extrakt; oder - 0,1 bis 2 Gew.-Teile, vorzugsweise 0,2 bis 1 ,8 Gew.-Teile von Kombinationen aus Knoblauch- und Weissdorn-Extrakt.
Die oben beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung kann zur Prophylaxe und/oder Therapie von Arteriosklerose im menschlichen Körper eingesetzt werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben genannten Erkrankung unter Verwendung dieser Zusammensetzung eingesetzt werden und kann dann in den oben genannten Dosierungen zur Anwendung kommen.
Für die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird überraschenderweise gefunden, daß die Kombination von Fischöl, Vitamin E, Vitamin C und/oder der physiologisch akzeptablen Derivate von Vitamin E bzw. C sowie Acetylsalicylsäure zu einer Wirkung gegen Arteriosklerose führt, die weit über das zu erwartende Maß hinausgeht, d.h. zu einem synergistischen Effekt führt. Die Gabe von Fischöl, Vitamin E, Vitamin C und/oder der physiologisch akzeptablen Derivate von Vitamin E bzw. C sowie Acetylsalicylsäure in Kombination mit L-Lysin und/oder L-Prolin führte zu einem Effekt, der im Vergleich zur Gabe der Einzelkomponenten noch weiter verstärkt ist, manifestiert, neben einer verbesserten Durchblutung und erniedrigtem Blutdruck, durch langfristig höhere Mobilität sowie verbesserter Konzentrations- und Lei- stungssteigerung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind also als Mittel zur Behandlung und Therapie von Arteriosklerose besonders geeignet.
Beispiele:
Für die nachfolgenden Beispiele wurden die jeweiligen Gaben über 25 Wochen 30 Versuchspersonen verabreicht.
Verglichen wurden die Wirkungen folgender Formulierungen bei 30 Personen (Körpergewicht etwa 75 kg +/- 10 %), die primär an Arteriosklerose leiden:
A) 100 mg Acetylsalicylsäure (ASS, handelsüblich)
B) 1500 mg Lachsöl (Ameu® - Kapseln zu 500 mg Fischöl)
C) 100 mg ASS
400 mg Vitamin E (handelsüblich)
D) 150 mg ASS 30 mg Vitamin E
150 mg Lachsöl
E) 90 mg ASS
300 mg Vitamin C (handelsüblich) 1500 mg Lachsöl
F) 90 mg ASS
300 mg Vitamin C 400 mg Vitamin E 1500 mg Lachsöl
G) Zusammensetzung F) plus 600 mg L-Lysin und 300 mg L-Prolin
Die Verabreichung der o.a. Gesamtmengen erfolgte jeweils täglich, gegebenenfalls in Einzeldosen über einen Zeitraum von 25 Wochen. In einer Bewertung (1 = sehr gut, 2 = gut, 3 = befriedigend, 4 = ausreichend, 5 = kaum spürbar, 6 = keine Linderung, 6' = Ab-
bruch der Testreihe) hatten die Versuchspersonen die Wirkung der obigen Zusammensetzungen wie folgt beschrieben:
Bewertung
Es wurde jeweils gefunden, daß eine orale Gabe von den Zusammensetzungen A, B, C und F einen geringeren Effekt (Durchblutung, Blutdruck, Mobilität sowie Konzentrationsund Leistungsfähigkeit) zeigte als eine Gabe von G.
Eine Verabreichung von D führte wegen gastrointestinaler Beschwerden zu einem vorzeitigen Abbruch der Testreihe. Derartige Nebenwirkungen konnten in den anderen aufgeführten erfindungsgemäßen Testreihen nicht beobachtet werden.
Die Versuchsreihe E zeigte eine geringfügig bessere Wirkung als die Testreihen A, B, C zuvor.
Die Kombination F zeigte gegenüber den Kombinationen A bis E eine verbesserte Wirkung, die Kombination G zeigt gegenüber der Kombination F eine noch stärker verbesserte Wirkung.