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Die
Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, ein Mittel
zur Prophylaxe und Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen, insbesondere
der Arteriosklerose, Behandlung von Entzündungen, sowie Schmerzen.
Des Weiteren dient die pharmazeutische Zubereitung zur Verbesserung
der Durchblutung, die Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung
bzw. der Wirkstoffzusammensetzung zur Behandlung und Prophylaxe
der erwähnten Krankheiten und Beschwerden, als auch ein
Kit of Parts, umfassend die Komponenten der Wirkstoffzusammensetzung.
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Erkrankungen
an Arteriosklerose stellen in unserer Gesellschaft einen erheblichen
Teil der zu behandelnden Fälle dar. Dadurch entsteht ein
nicht unerheblicher volkswirtschaftlicher Schaden durch Behandlungen
bei Ärzten und stationärer Aufnahme in Krankenhäuser.
Schäden der Volkswirtschaft werden darüber hinaus
durch Krankheitstage und Frühverrentungen verursacht.
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Unter
Arteriosklerose versteht man die Verengung der Arterien, die auf
der Basis einer entzündlichen Veränderung des
arteriellen Gefäßsystems einhergeht. Theorien
zur Entstehung der Arteriosklerose beinhalten die chemische, mechanische
oder immunologische Störung der Integrität der
Gefäßinnenwand, Störung der Wachstumskontrolle
von glatten Muskelzellen der Gefäßwand und Beeinträchtigung
des Abbaus gealterter Zellbestandteile. Als ursächliche
Bedingung der Arteriosklerose Entstehung gelten Faktoren, die häufig
mit der Arteriosklerose korreliert sind, die sogenannten Risikofaktoren.
Nach diesem Konzept erhöhen abgesehen von Alter und genetischen
Faktoren vor allem Lipoprotein-a, Homocystein, vermehrte Radikalbildung
im arteriellen Gefäßsystem, Zigarettenrauch, erhöhter
Blutzuckerspiegel, Fettsucht, physische Inaktivität und
bedingt auch Hyperlipidämien das Erkrankungsrisiko. So
können im Rahmen der Arteriosklerose u. a. Cholesterinwerte
ansteigen, die in einem weiteren Stadium, im Rahmen der Gefäßveränderungen
einen kleinen Teil der Ablagerungen im Gefäß ausmachen.
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Im
Rahmen der degenerativen Gefäßveränderungen
verliert die Arterienwand zunehmend die Fähigkeit, durch
bestimmte Botenstoffe, Einfluss auf die Gefäßerweiterung
und Blutgerinnung zu nehmen. Zu diesen Botenstoffen zählen
besonders das Prostacyclin und Stickstoffmonoxid.
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Arteriosklerose
ist eine komplex verlaufende Erkrankung, die häufig mit
einer Beeinträchtigung der Herzleistung einhergeht.
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Acetylsalicylsäure
wird seit Jahren zur Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen
eingesetzt. Es zeichnet sich durch blutverdünnende Eigenschaften
aus, die durch Hemmung der Thromboxansynthese in den Thrombozyten
resultiert. Darüber hinaus fördert es die Bildung
von Ferritin (S. Oberle, T. Polte, A. Abate, H. Podhaisky,
H. Schröder: Aspirin increases ferritin synthesis in endotheliail
cells: a novel antioxidant pathway. Circ. Res. 18; 82 1998, S. 1016–1020).
Ferritin ist ein cytoprotektives antioxidatives Protein, das im
Zellstoffwechsel freie Eisen-Ionen abfängt und dadurch
der sauerstoffabhängigen Radikalbildung entgegenwirkt.
Gleiches, also die Unterstützung der Ferritinbildung, gilt
auch für Vitamin C, wenngleich mit anderem physiologischen
Wirkungsmechanismus. Somit wirken Acetylsalicylsäure und
Vitamin C synergistisch.
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Beim
Schmerz spielen Substanzen aus dem Eicosanoidstoffwechsel, wie bestimmte
Prostaglandine eine Rolle, die als Schmerzverstärker fungieren.
Auch bei Entzündungen spielen Prostaglandine eine bedeutende
Rolle. Sowohl in der Schmerz-, als auch in der Therapie von Entzündungen,
bewähren sich Acetylsalicylsäure und andere NSAR
seit Jahrzehnten. Als gemeinsames Merkmal dieser Substanzen sind
vor allem bei chronischer Anwendung, Nebenwirkungen bekannt, die
vor allem das Gastro-Intestinalsystem betreffen.
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Acetylsalicylsäure
hat vor allem in der chronischen Anwendung, wie in der Herzinfarkt-
und Schlaganfallprophylaxe üblichen 100 mg Dosierung, teilweise
gravierende Nebenwirkungen. Im Mittel erleidet eine Person gastrointestinale
Blutungen, wenn 106 Personen 28 Monate lang mit ASS behandelt werden
(S. Derry, Y. K. Loke: Risk of gastroinintestinal haemorrhage
with long term use of aspirin: meta-analysis. Br. Med. J. 321, 2000
S. 1183–1187; R. M. Tramer: Aspirin, like
all other drugs, is a poison. Br. Med. J. 321, 2000 S. 1170–1171).
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Weitaus
gravierender ist eine relativ unbekannte Nebenwirkung, die offensichtlich
mit einer funktionellen Beeinträchtigung der Mukosa der
Magenschleimhaut einhergeht. ASS verringert (auch in der Langzeittherapie
100 mg/d p. o.) die Vitamin C Spiegel in der Mukosa der Magenschleimhaut
(Pharm. Ztg. Nr. 37, 2001 Suppl. S. 9–10).
Dadurch können Vitamin C abhängige Entgiftungsreaktionen,
die durch die Giftwirkung von Bakterien entstehen können,
oft nur unzureichend begrenzt werden. Es ist bekannt, dass die Vitamin
C Zufuhr und das Auftreten von Magenkarzinome invers korreliert
sind (Vitamine, Spurenelemente und Mineralstoffe Konrad
Biesalsk, Thieme Verlag Stuttgart, 2002).
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Die
regelmäßige Einnahme von 100 mg ASS behindert
daneben auch die Resorption von Vitamin B12 (M.
G. Van Oijen et al.: of aspirin use with vitamin B12 deficiency
(results of the BACH study). Am J. Cardiol., 94, S. 975–977,
2004). Vitamin B12 wird benötigt um die Folatwirkung
bei der Remethylierung von Homocystein zu Methionin zu gewährleisten.
Durch mangelnde Vitamin B12 Resorption steigt
ein gefährlicher Risikofaktor für Herz-Kreislauferkrankungen,
Homocystein an.
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Zahlreiche
Veröffentlichungen haben sich diesem Thema gewidmet.
WO-A1-00/32210 offenbart
eine Zusammensetzung, die neben Acetylsalicylsäure auch
Vitamin C, Fischöl, L-Lysin und L-Prolin aufweist. Allerdings
handelt es sich bei den Zusammensetzungen um Pulverformulierungen,
die kein Lecithin enthalten. Im Stand der Technik bekannte feste
Formulierungen, sei es als Kapsel oder als Tablettenpressling haben
darüber hinaus den Nachteil, dass eine rasche Wirkung nicht
eintritt und dass eine magenschonende Resorption, wie etwa über
die Mundschleimhaut, ausgeschlossen ist.
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Im
Stand der Technik offenbarte flüssige Formulierungen setzen
häufig synthetische Emulgatoren oder Coemulgatoren zur
Stabilisierung der Emulsionssysteme ein.
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Es
war nun Aufgabe der Erfindung, eine Formulierung zur Verfügung
zu stellen, welche in ihrer Wirkung bei der Behandlung und Prophylaxe
der Arteriosklerose, Entzündungen, sowie Schmerzen im Zusammenhang
mit einem/oder mehreren nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR),
hier besonders Acetylsalicylsäure, verbessert ist, d. h.
bei denen ein beschleunigter Wirkungseintritt gleichzeitig verbesserter
Verträglichkeit vorliegt.
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Überraschend
wurde nun gefunden, dass mit einer Formulierung aus Polyolen, Lecithin
und nicht steroidalen Antirheumatika die vorgenannten Probleme gelöst
werden konnten. Insbesondere überraschend war zudem, dass
die Mucosa der Magenschleimhaut geschützt wird und gleichzeitig
die Nebenwirkungen der NSAR limitiert.
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Außerdem
wurde überraschend festgestellt, dass die Formulierungen
einer Sprüh- oder Gefriertrocknung zugeführt werden
können, wobei Pulver enthalten werden, in denen die micellare
Struktur und somit eine rasche Resorption weiterhin gewährleistet
ist. D. h., bei Auflösung des Pulvers in Wasser bildet
sich die ursprüngliche Emulsion wieder aus. Diese Pulver
können ebenfalls direkt eingesetzt werden oder zu Tabletten verarbeitet
werden ohne, dass der Vorteil der raschen Resorption eingebüßt
wird.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung in einer ersten Ausführungsform
ist eine flüssige, wässrige Formulierung umfassend:
- (a) ein oder mehrere Polyole ausgewählt
aus der Gruppe umfassend: Aldosen, Ketosen, reduzierte Aldosen und/oder
Ketosen, physiologisch akzeptable Glycoside von Aldosen und/oder
Ketosen, C3-C6-Tri,
-Tetra- -Penta- oder -Hexaole,
- (b) Lecithin und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate,
- (c) ein/oder mehrere nicht steroidale Antirheumatika (NSAR)
und/oder deren physiologisch akzeptablen Derivate, vorzugsweise
Acetylsalicylsäure, wobei die Komponenten in den folgenden
Mengen vorliegen:
(a) 5–90 Gew.-%
(b) 5–30
Gew.-%
(c) 0,01–30 Gew.-%,
jeweils bezogen auf
die gesamte Formulierung.
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Komponente
(a) ist ausgewählt aus der Gruppe der Polyole, umfassend
Aldosen und Ketosen, sowie reduzierte Aldosen und Ketosen oder physiologisch
akzeptable Glycoside von Aldosen und Ketosen sowie Inositol. Bevorzugt
sind Stoffe, die 3 bis 10, besonders bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome
umfassen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das
Polyol ausgewählt aus der Gruppe der C3-C6-Tri, -Tetra- -Penta- oder -Hexaole, vorzugsweise
Glucose, Fructose, Glycerin, Pentite, weiter bevorzugt Xylit oder
Hexit, insbesondere Sorbit, Mannit, Gulit oder Inositol, sowie dessen
physiologisch akzeptable Derivate wie z. B. Inositoltriphosphat oder
Dinatriuminositat. Komponente (a) liegt in einer Menge von 5–90
Gew.-% vorzugsweise 15–80 Gew.-%, besonders bevorzugt 25–70
Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung.
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Komponente
(b) ist Lecithin und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate.
Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Phosphatidylcholin gewonnen
aus Soja- oder Eilecithin. Weiterhin besonders bevorzugt sind Phosphatidylcholine
charakterisiert durch eine Kettenlänge der Fettsäure
von C6 bis C20,
insbesondere Octanoate.
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Komponente
(b) liegt in einer Menge von 0,1–30 Gew.-%, vorzugsweise
1–15 Gew.-%, besonders bevorzugt 3–8 Gew.-%, jeweils
bezogen auf die gesamte Formulierung, vor.
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Komponente
(c) umfasst mindestens ein nicht steroidales Antirheumatikum und/oder
dessen physiologisch akzeptable Derivate.
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Komponente
(c) ist bevorzugt Acetylsalicylsäure und/oder deren physiologisch
akzeptable Derivate wie Salicylsäure, Aminosalicylsäure
und/oder ein anderes NSAR ausgewählt aus der Gruppe, Diclofenac,
Ibuprofen, Indometacin, Flufenamin, Ketoprofen, Mefenamin Naproxen,
Paracetamol, Phenylbutazon, Piroxicam und Tiaprofensäure.
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Komponente
(c) liegt in einer Menge von 0,01–30 Gew.-%, vorzugsweise
0,05–15 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1–8 Gew.-%,
jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung, vor.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die
erfindungsgemäßen Formulierungen zusätzlich
L-Ascorbinsäure und/oder deren physiologisch akzeptable
Derivate. Zu den physiologisch akzeptablen Derivaten zählen
die Alkali und/oder Erdalkalimetallsalze, wie Na-, K-, Mg-, oder
Calciumascorbat. Weiterhin zählt zu den physiologisch akzeptablen
Derivaten das L-Ascorbyl-6-palmitat.
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L-Ascorbinsäure
und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate können
in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 15 Gew.-%,
besonders bevorzugt 0,8 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte
Formulierung, vorliegen.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die
erfindungsgemäßen Formulierungen zusätzlich
L-Carnitin und/oder dessen physiologisch akzeptable Derivate. Zu
den physiologisch akzeptablen Derivaten zählen z. B. L-Carnitin-tartrat
oder L-Acyl-Carnitin von C2-C20-Carbonsäuren.
L-Carnitin ist zwingend dafür notwendig, dass Fettsäuren
ins Innere der Mitochondrien gelangen. Besonders das Herz-Kreislaufsystem
ist auf eine ausreichende Versorgung mit L-Carnitin angewiesen.
Es hat sich als nützlich erwiesen im Rahmen der Migräneprophylaxe
und Therapie die gesamte, mitochondriale Energiegewinnung aller
Zellen zu berücksichtigen. Die Einbeziehung des Herz-Kreislaufes
in diese Betrachtungsweise hat sich in der Therapie und Prophylaxe
der Arteriosklerose, als auch zur Schmerzbekämpfung, Blutverdünnung
und zur Entzündungshemmung als überaus sinnvoll
erwiesen. L-Carnitin ist semiessentiell, da es in gewissen Mengen
vom Körper selbst hergestellt wird. Die Synthese verläuft über
Leber, Niere und Muskeln in vier Schritten, wobei zwei dieser Schritte
Vitamin C abhängig sind. In diesem Zusammenhang ist der
Einsatz von Vitamin C sinnvoll.
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L-Carnitin
und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate liegen bevorzugt
in einer Menge von 0,5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%,
besonders bevorzugt 2 bis 15 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte
Formulierung vor.
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Darüber
hinaus enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen
zusätzlich Aminosäuren, vorzugsweise L-Arginin
und/oder L-Lysin und/oder L-Prolin. Die Aminosäuren sind
bevorzugt in Mengen bis zu 97 Gew.-%, vorzugsweise 1–95
Gew.-%, besonders bevorzugt von 5 bis 80 Gew.-%, jeweils bezogen
auf die gesamte Formulierung, enthalten.
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In
einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen zusätzlich
Triglyceride enthaltend mehrfach ungesättigte Fettsäuren
und/oder mehrfach ungesättigte Fettsäuren und/oder
deren Ethylester. Bevorzugt eingesetzt werden Öle oder
Fette, die mindestens eine Fettsäure ausgewählt
aus Linolsäure, alpha-Linolensäure, Di-homo-Gamma-Linolensäure,
Gamma-Linolensäure, konjugierte-Linolsäure, umfasst.
Besonders bevorzugt ist Fischöl, Krillöl oder
Omega-3-Fettsäureethylester.
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Die Öle
oder Fette zeichnen sich dadurch aus, dass sie die oben genannten
Fettsäuren in einer Mengen von 3 bis 90 Gew.-%, bezogen
auf das Öl oder Fett, enthalten.
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Fischöl
und Krillöl zeichnen sich dadurch aus, das sie 10 bis 35
Gew.-% Eicosapenteansäure und Docosahexaensäure
in Form ihrer Triglyceride, bezogen auf das Fischöl enthalten.
Omega-3-Fettsäureethylester zeichnen sich dadurch aus,
dass sie 10 bis 90 Gew.-% Omega-Fettsäuren enthalten.
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Darüber
hinaus enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen
zusätzlich ein oder mehrere Prostaglandinderivate, wie
beispielsweise Alprostadil und/oder Prostacyclin und/oder Misoprostol,
vorzugsweise in einer Menge bis zu 3 Gew.-%, besonders bevorzugt
0,5 bis 2 Gew.-%, insbesondere 0,05–1 Gew.-%, jeweils bezogen
auf die gesamte Formulierung.
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Darüber
hinaus können die Formulierung zusätzlich pflanzliche
Inhaltsstoffe oder Pflanzenextrakte aus Rotwein, Cistrusfrüchten,
Blaubeer, Acerola, Holunder oder Rotklee, vorzugsweise, Flavonoide/Anthocyanidine
wie beispielsweise OPC (Oligomere Procyanidine), Quercetin, Naringin,
Rutin, Chrysin, oder andere wie beispielsweise Resveratrol enthalten.
Vorzugsweise liegen die Pflanzeninhaltsstoffe in einer Menge bis
zu 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 60 Gew.-%, insbesondere
5–30 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung
vor.
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Insbesondere
Herz-Kreislauf schützende sekundäre Pflanzenstoffe
wie z. B. OPC (Oligomere Procyanidine), Resveratrol oder Rutin,
deren Resorption üblicherweise nur sehr schlecht ist, lassen
sich mit den erfindungsgemäßen Formulierungen
gut resorbieren. Diese Stoffe zeichnen sich durch hervorragende
radikalfangende Eigenschaften aus und sind daher eine ideale Ergänzung.
Insbesondere in den erfindungsgemäßen Nanoemulsionen
werden die genannten sekundären Pflanzenstoffe wesentlich
besser vom Körper resorbiert, und dies auch ohne die Verwendung
von Alkohol. Durch die stark verbesserte Resorption müssen
geringere Mengen dieser Stoffe eingesetzt werden um einen Effekt
zu erzielen.
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Darüber
hinaus können die Formulierungen zusätzlich ein
oder mehrere Bestandteile ausgewählt aus Taurin, Beta-Carotin,
Vitamin-A, Lycopin, Zeaxanthin, Astaxanthin, Vitamin K, Vitamin
E, Tocotrienole, Vitamin K, biologisch wirksame Selenderivate, oder
ein oder mehrere wasserlösliche Vitamine enthalten. Weiterhin können
die Formulierungen ein oder mehrere Elemente in ihrer physiologisch
akzeptablen Form ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Bor, Eisen, Kupfer, Mangan, Zink, Molybdän und Chrom umfassen.
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Lediglich
beispielhaft sei erwähnt, dass die erfindungsgemäße
Formulierung, bezogen auf 100 Gewichtsteile der erfindungsgemäßen
Formulierung außerdem unabhängig voneinander enthalten
kann:
- – 0,1 bis 10 Gew. Teil, vorzugsweise
1–5 Gew. Teile Taurin;
- – 0,1 bis 1 Gew. Teil, vorzugsweise 0,3–0,6
Gew. Teile Beta-Carotin;
- – 0,03 bis 0,3 Gew. Teile, vorzugsweise, 0,07 bis 0,2
Gew. Teile Vitamin A;
- – 0,1 bis 1 Gew. Teil, vorzugsweise 0,3–0,6
Gew. Teile Lycopin
- – 0,1 bis 1 Gew. Teil, vorzugsweise 0,3–0,6
Gew. Teile Zeaxanthin
- – 0,1 bis 1 Gew. Teil, vorzugsweise 0,3–0,6
Gew. Teile Astaxanthin
- – 0,1 bis 5 Gew. Teile, vorzugsweise 0,3 bis 2 Gew.
Teile Vitamin E
- – 0,1 bis 5 Gew. Teile, vorzugsweise 0,3 bis 2 Gew.
Teile Tocotrienole
- – 0,1 bis 1 Gew. Teil, vorzugsweise 0,3–0,6
Gew. Teile Vitamin K;
- – 10–5 bis 3 × 10–5 Gew. Teile, vorzugsweise 1,3 × 10–4 bis 2,7 × 10–4 Gew. Teile biologisch
- wirksames Selen;
- – ein
oder mehrere der wasserlöslichen Vitamine und/oder seine
physiologisch akzeptablen Derivate, Thiamin, Niacin, NADH, NADPH,
Pyridoxin, Panthotensäure, Biotin, Cobalamin und Folsäure
in den nachfolgenden Gewichtsanteilen:
| Vitamin | Von | Bis | Bevorzugt
von | Bevorzugt
bis |
| Thiamin | 10–3 | 0,01 | 3 × 10–3 | 8 × 10–3 |
| Niacin | 2 × 10–3 | 0,03 | 6 × 10–3 | 2 × 10–2 |
| NADH | 2 × 10–3 | 0,03 | 6 × 10–3 | 2 × 10–2 |
| Pyridoxin | 10–3 | 0,01 | 3 × 10–3 | 8 × 10–3 |
| Panthotensäure | 0,01 | 0,1 | 0,03 | 0,08 |
| Biotin | 10–4 | 10–3 | 3 × 10–4 | 8 × 10–4 |
| Folsäure | 10–4 | 10–3 | 3 × 10–4 | 8 × 10–4 |
| Cobalamin | 10–5 | 10–4 | 3 × 10–5 | 8 × 10–4 |
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Ein
oder mehrere Elemente in ihrer physilogisch verträglichen
Form ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bor, Eisen,
Kupfer, Jod, Mangan, Zink, Molybdän und Chrom.
| Element | Von | Bis | Bevorzugt
von | Bevorzugt
bis |
| Bor | 104 | 0,01 | 3 × 10–4 | 8 × 10–4 |
| Eisen | 0,01 | 0,05 | 0,02 | 0,03 |
| Kupfer | 10–3 | 5 × 10–3 | 2 × 10–3 | 3 × 10–3 |
| Iod | 10–4 | 5 × 10–4 | 2 × 10–4 | 3 × 10–4 |
| Phosphor | 10 | 90 | 30 | 80 |
| Mangan | 10–3 | 5 × 10–3 | 2 × 10–3 | 3 × 10–3 |
| Molybdän | 2 × 10–5 | 5 × 10–4 | 2 × 10–4 | 3 × 10–4 |
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In
einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
enthalten die Formulierungen Coffein und/oder deren physiologisch
unbedenklichen Derivate wie z. B. Coffeincitrat oder Coffeinhydrochlorid.
Die Formulierungen enthalten vorzugsweise 0,1–20 Gew.-%,
besonders bevorzugt 0,2–10 Gew.-%, insbesondere 0,3–5
Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung.
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In
einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
enthalten die Formulierungen Extrakte aus Stevia rebaudiana enthaltend
etwa 10–25 Gew.-% Steviolglykoside, bezogen auf den Trockenextrakt,
die eine etwa 300-fach stärkere Süßkraft
besitzen als Zucker. Die Formulierungen enthalten vorzugsweise 0,1–20 Gew.-%,
besonders bevorzugt 0,2–10 Gew.-%, insbesondere 0,3–2
Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden erfindungsgemäßen
Formulierung ist die Formulierung im Wesentlichen frei von primären
leichtflüchtigen Alkoholen (VOC) und/oder ethoxylierten oder
anderen synthetischen Tensiden.
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Die
erfindungsgemäßen flüssigen wässrigen
Formulierungen bilden Micellen aus, in denen insbesondere lipophile
Stoffe solubilisiert werden können. Die Ausbildung der
Micellen macht es zudem möglich, konzentrierte flüssige
Formulierungen herzustellen, die beispielsweise einen Wassergehalt
unterhalb von 40 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Formulierung, aufweisen.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die flüssigen
wässrigen Formulierungen als Emulsion in Form eines micellaren
Konzentrats vor. Die Micellen in den erfindungsgemäßen
flüssigen, wässrigen Formulierungen weisen bevorzugt
einen mittleren Durchmesser von weniger als 250 nm, bevorzugt von
10 bis 250 nm, weiter bevorzugt von 50 bis 230 nm und insbesondere von
130 bis 210 nm auf. In einer bevorzugten Ausführungsform
liegen die flüssigen wässrigen Formulierungen gemäß der
vorliegenden Erfindung transparent vor.
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Der
mittlere Durchmesser der Micellen kann mit dem Fachmann geläufigen
Verfahren bestimmt werden, beispielsweise einem Coulter Counter
N24. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Nano-Emulsionen kann über
handelsübliche Hochdruckhomogenisatoren erfolgen, mit denen
die erfindungsgemäßen Formulierungen homogenisiert
werden. Insbesondere, wenn die vorliegenden erfindungsgemäßen
Formulierungen als Nano-Emulsion (mittlerer Durchmesser der Micellen
von 10 bis 250 nm) vorliegt, können die Formulierungen schnell
vom Körper aufgenommen werden. Es hat sich überraschend
gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen,
insbesondere die micellaren Konzentrate zu einer deutlich schnelleren
und erhöhten Resorption sowohl hydrophiler als auch lipophiler
Bestandteile, also auch Substanzen ausgewählt aus der Gruppe
der nicht steroidalen Antirheumatika erfolgt. Insbesondere wenn
die vorliegenden wässrigen flüssigen Formulierungen
als Nano-Emulsionen vorliegen ist es auch möglich, ohne
synthetische Emulgatoren bzw. Co-Emulgatoren und Alkoholen (Ethanol)
zu arbeiten.
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Die
erfindungsgemäßen Formulierungen können
auch getrocknet werden.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Feststoff,
erhältlich aus einer erfindungsgemäßen
Formulierung durch Trocknung, vorzugsweise Sprühtrocknung
oder Gefriertrocknung. Es hat sich dabei überraschender
Weise herausgestellt, dass in den getrockneten Feststoffen die micellare
Struktur erhalten bleibt, so dass beim Auflösen des Feststoffs
in Wasser die ursprüngliche micellare Emulsion zurückgewonnen
werden kann.
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Dies
hat erhebliche Vorteile, da sich so die erfindungsgemäße
Formulierung einfach als pharmazeutische Feststoffzubereitungen
formulieren lassen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen
Feststoffe so vor, dass sie zusätzlich eine Polycarbonsäure,
vorzugsweise Citronensäure und/oder Polycarbonsäuresalz,
vorzugsweise Citronensäuresalz, insbesondere Calcium- und/oder
Magnesiumcitrat oder Gluconsäure und/oder Gluconsäuresalz,
insbesondere Na-, Mg-, oder Ca-Gluconate aufweisen.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische
Zubereitung umfassend eine erfindungsgemäße Formulierung
oder einen erfindungsgemäßen Feststoff.
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Ein
weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung umfassend
eine erfindungsgemäße Formulierung oder einen
erfindungsgemäßen Feststoff zur Therapie oder
Prophylaxe der Arteriosklerose, als auch zur Schmerzbekämpfung,
Blutverdünnung und zur Entzündungshemmung.
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Die
erfindungsgemäße Formulierung der pharmazeutischen
Zubereitung wird im Allgemeinen so dosiert, dass die Menge an zugeführter
Acetylsalicylsäure und/oder deren physiologisch akzeptables
Derivat und/oder eines der beispielhaft erwähnten NSAR
in einer Menge von 20 mg bis 1500 mg/Tag, vorzugsweise 30 mg bis
1000 mg/Tag, besonders bevorzugt 80 mg bis 500 mg/Tag verabreicht
werden.
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Die
mengenmäßigen Anteile der Komponenten (a) und
(b) können auf Basis der Menge der Komponente (c) auf Grundlage
der oben genannten prozentualen Anteile berechnet werden.
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Weiterhin
können übliche Bestandteil, wie Geschmacksstoffe,
Farbstoffe, Verdicker und gängige physiologisch unbedenkliche
Trennmittel in den erfindungsgemäßen Formulierung
enthalten sein.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in mehrere
Einzeldosierungen über den Tag hinweg verabreicht werden.
Darüber hinaus ist es auch möglich, die Komponenten
(a) bis (c) einzeln zu verabreichen.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Kit of Parts,
umfassend die Komponenten (a) bis (c), wobei wenigstens eine der
Komponenten räumlich getrennt von den anderen vorliegt.
Das Kit of Parts kann dabei ein Behältnis sein, in dem
sich zwei oder mehrere Kompartimente befinden, in den die Komponenten
(a) bis (c) enthalten sind. In dem erfindungsgemäßen
Kit können die einzelnen Komponenten unabhängig
voneinander in Form eines micellaren Konzentrates, eines sprühgetrockneten
Pulver oder daraus gewonnenen Tabletten, Dragees, Kapseln vorliegen.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße
Kit mindestens ein Kompartiment auf und einen zusätzlichen
Behälter, wobei in wenigstens einem der Kompartimente und/oder
in dem Behälter zwei der Komponenten ausgewählt
aus den Komponenten (a) bis (c) enthalten sind.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung einer Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass
eine flüssige wässrige Formulierung des emulsionsartigen,
wasserlöslichen, Konzentrates einer Sprühtrocknung
oder Gefriertrocknung zugeführt wird, derart, dass Micellen im
erhaltenen getrockneten Gut erhalten bleiben.
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Das
emulsionsartige, wasserlösliche, Konzentrat kann zusammen
mit einer weiteren wässrigen Formulierung A, enthaltend
eine Polycarbonsäure vorzugsweise Citronensäure
und/oder Polycarbonsäuresalz, vorzugsweise Citronensäuresalz,
insbesondere Calcium- und/oder Magnesiumcitrat oder Gluconsäure und/oder
Gluconsäuresalz, insbesondere Na, -Mg- oder Ca-Gluconate,
der Sprüh- oder Gefriertrocknung zugeführt wird,
derart, dass Micellen im getrockneten Sprühgut erhalten
bleiben.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Mittel zur
Behandlung und Prophylaxe der Arteriosklerose, Entzündungen,
Schmerzen sowie Verbesserung der Durchblutung umfassend eine erfindungsgemäße
Formulierung oder eine erfindungsgemäße pharmazeutische
Zubereitung.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung
der erfindungsgemäßen Formulierung oder der erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zubereitung zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose,
Entzündungen, Schmerzen sowie Verbesserung der Durchblutung.
Darüber hinaus kann die erfindungsgemäße
pharmazeutische Zubereitung oder die erfindungsgemäße
Formulierung in einem Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln,
vorzugsweise in einem Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose, Entzündungen,
Schmerzen sowie Verbesserung der Durchblutung verwendet werden und
kann dann beispielsweise in den oben genannten Dosierungen zur Anwendung kommen. Ausführungsbeispiel 1:
| Rohstoff | Menge
in Gewichtsprozent |
| Sojaphospholipid
Phospholipon
86G | 5 |
| Glucose | 55 |
| Acetylsalicylsäure | 2 |
| Wasser | ad
100 |
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Die
Komponeneten werden in Wasser dispergiert und homogenisiert. Teilchengröße
des micellaren Konzentrates 50 nm. Homogenisator: Panda 2 K,
NS
10012 von der Fa. Niro Soavi. Temp. bei 25°C bei
400 bar. Ausführungsbeispiel 2:
| Rohstoff | Menge
in Gewichtsprozent |
| Sojaphospholipid
Phospholipon
86G | 5 |
| K-Ascorbat | 10 |
| Glucose | 35 |
| Acetylsalicylsäure | 5 |
| Wasser | ad
100 |
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Die
Komponeneten werden in Wasser dispergiert und homogenisiert. Teilchengröße
des micellaren Konzentrates 50 nm. Homogenisator: Panda 2 K,
NS
10012 von der Fa. Niro Soavi. Temp. bei 25°C bei
400 bar. Ausführungsbeispiel 3:
| Rohstoff | Menge
in Gewichtsprozent |
| Sojaphospholipid
Phospholipon
86G | 5 |
| K-Ascorbat | 10 |
| Glucose | 20 |
| L-Carnitin | 10 |
| Acetylsalicylsäure | 5 |
| Wasser | ad
100 |
-
Die
Komponeneten werden in Wasser dispergiert und homogenisiert. Teilchengröße
des micellaren Konzentrates 50 nm. Homogenisator: Panda 2 K,
NS
10012 von der Fa. Niro Soavi. Temp. bei 25°C bei
400 bar. Ausführungsbeispiel 4:
| Rohstoff | Menge
in Gewichtsprozent |
| Sojaphospholipid
Phospholipon
86G | 5 |
| Glucose | 25 |
| L-Lysin | 10 |
| L-Ascorbinsäure | 10 |
| L-Carnitin | 10 |
| Acetylsalicylsäure | 5 |
| Coffein | 2 |
| Wasser | ad
100 |
-
Die
Komponeneten werden in Wasser dispergiert und homogenisiert. Teilchengröße
des micellaren Konzentrates 130 nm. Homogenisator: Panda 2 K,
NS
10012 von der Fa. Niro Soavi. Temp. bei 25°C bei
400 bar. Ausführungsbeispiel 5:
| Rohstoff | Menge
in Gewichtsprozent |
| Sojaphospholipid
Phospholipon
86G | 5 |
| Glucose | 30 |
| L-Lysin | 10 |
| L-Ascorbinsäure | 10 |
| Blaubeerextrakt | 5 |
| L-Carnitin | 5 |
| Acetylsalicylsäure | 5 |
| Wasser | ad
100 |
-
Die
Komponeneten werden in Wasser dispergiert und homogenisiert. Teilchengröße
des tiefblauen micellaren Konzentrates 180 nm. Homogenisator: Panda
2 K,
NS 10012 von der Fa. Niro Soavi. Temp. bei
25°C bei 600 bar. Ausführungsbeispiel 6:
| Rohstoff | Menge
in Gewichtsprozent |
| Sojaphospholipid
Phospholipon
86G | 5 |
| K-Ascorbat | 10 |
| Glucose | 40 |
| L-Carnitin | 5 |
| Diclofenac | 1 |
| Wasser | ad
100 |
-
Die
Komponeneten werden in Wasser dispergiert und homogenisiert. Teilchengröße
des micellaren Konzentrates 45 nm. Homogenisator: Panda 2 K, NS
10012 von der Fa. Niro Soavi. Temp. bei 25°C bei
400 bar.
-
Ergebnisse
der micellaren Konzentrate bezüglich der Verträglichkeit
betreffend Magenbeschwerden an jeweils 10 Probanden.
-
Die
in den Ausführungsbeispielen aufgeführten micellaren
Konzentrate wurden jeweils 6 Monate 10 Probanden 1 mal täglich
verabreicht. Dabei wurden an Wirkstoffen für
- Ausführungsbeispiel
1: 100 mg Acetylsalicylsäure
- Ausführungsbeispiel 2: 100 mg Acetylsalicylsäure
und 200 mg Kaliumascorbat
- Ausführungsbeispiel 3: 100 mg Acetylsalicylsäure,
200 mg Kaliumascorbat und 200 mg L-Carnitin
- Ausführungsbeispiel 4: 100 mg Acetylsalicylsäure,
200 mg L-Carnitin, 200 mg L-Ascorbinsäure und 200 mg L-Lysin.
- Ausführungsbeispiel 5: 100 mg Acetylsalicylsäure,
200 mg L-Ascorbinsäure und 200 mg L-Lysin, 100 mg L-Carnitin
und 100 mg Blaubeerextrakt
eingesetzt.
-
Die
Bewertungen erstrecken sich von 1 bis 5
- 1 sehr gute Wirkung
- 2 gute Wirkung
- 3 befriedigende Wirkung
- 4 mäßige Wirkung
- 5 keine Wirkung
| Probanden | Bewertung Ausführung
1 | Bewertung Ausführung
2 | Bewertung Ausführung
3 | Bewertung Ausführung
4 | Bewertung Ausführung
5 |
| 1 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 |
| 2 | 3 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 3 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 |
| 4 | 4 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 5 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 |
| 6 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 7 | 1 | 2 | 1 | 3 | 3 |
| 8 | 2 | 3 | 2 | 1 | 1 |
| 9 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 |
| 10 | 2 | 2 | | | 2 |
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
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-
Zitierte Patentliteratur
-
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - S. Oberle,
T. Polte, A. Abate, H. Podhaisky, H. Schröder: Aspirin
increases ferritin synthesis in endotheliail cells: a novel antioxidant
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- - S. Derry, Y. K. Loke: Risk of gastroinintestinal haemorrhage
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S. 1183–1187 [0008]
- - R. M. Tramer: Aspirin, like all other drugs, is a poison.
Br. Med. J. 321, 2000 S. 1170–1171 [0008]
- - Pharm. Ztg. Nr. 37, 2001 Suppl. S. 9–10 [0009]
- - Vitamine, Spurenelemente und Mineralstoffe Konrad Biesalsk,
Thieme Verlag Stuttgart, 2002 [0009]
- - M. G. Van Oijen et al.: of aspirin use with vitamin B12 deficiency
(results of the BACH study). Am J. Cardiol., 94, S. 975–977,
2004 [0010]
- - NS 10012 [0057]
- - NS 10012 [0058]
- - NS 10012 [0059]
- - NS 10012 [0060]
- - NS 10012 [0061]
- - NS 10012 [0062]