JP3935917B2 - ステビオール配糖体含有抗アレルギー剤 - Google Patents

Description

本発明は、新規で且つ安全なステビオール配糖体を１種又は２種以上含有する抗アレルギー剤への応用に関するものである。

人体におけるアレルギー反応は一般的にＩ〜III型（即時型）アレルギー、IV型（遅延型）アレルギーに分類されており、Ｉ型アレルギーの発症頻度が最も高い。このＩ型アレルギーの作用機序は、好塩基球や肥満細胞がＩｇＥ抗体と細胞表面で強く結合し、このＩｇＥ抗体に抗原が結合するとその結果、生じたヒスタミンやプロスタグランジン、ロイコトリエン、セロトニン等のケミカルメディエーターを細胞外に放出し、抗原の他の組織への拡散を抑制したり、抗原の除去を容易にする。しかし、この反応が生体に障害を与えることによってアレルギーが発現するのである。

Ｉ型アレルギーの代表的な例としては、花粉アレルギーが上げられるが、これはある種の花粉に対して、特異的に反応するＩｇＥ抗体を産生する人が同じ花粉と接触すると鼻や目が痒くなり、更に粘膜に炎症が起こると鼻水や涙の分泌が盛んになるので、最近では非常に問題になっている。

ＩｇＥ抗体と抗原の反応で、膜内にあるホスホリパーゼＡ2酵素が活性化されるが、この酵素は細胞の構成成分であるリン脂質からアラキドン酸を切り出し、更にアラキドン酸がリポキシゲナーゼ酵素の作用を受けてロイトコリエンへ変換、又、同様にシクロオキシゲナーゼ酵素の作用を受けてプロスタグランジンに変換すると言われ、このアラキドン酸代謝反応（図１）は、最終的にロイトコリエン、プロスタグランジン共に炎症に関与するケミカルメディエーターを生成するので、従って、アラキドン酸の代謝活性を抑制する物質は、様々な要因による抗アレルギー剤として利用でき、最近では子供から大人に発症すると言われるアトピー性皮膚炎等の治療剤として有効的なものと考えられている。

一方、アレルギー反応の内、Ｉ〜III型（即時型）アレルギーとは別に、IV型（遅延型）アレルギー反応があり、この反応は活性化したＴ細胞が抗原と反応して、抗原を排除する際に起こる反応で、体内で活性化されたＴ細胞が再び同じ抗原と反応すると、種々の炎症性のリンホカインを放出（図２）し、これらが更に、細胞性免疫に関与し、マクロファージやリンパ球が反応局所に集ったり、又、マクロファージの遊走を阻止したり、血管透過性の亢進などを引き起こし、様々なリンホカインの複合的作用が炎症を起こすと言われている。尚、遅延型アレルギーはアレルゲンの侵入から数時間たってようやく障害反応が現れはじめ、その後も反応はゆっくりと進行し最高の強さになるまでに24〜48時間程度かかるもので、その皮膚症状は、発赤、腫脹、硬結、局所への単核球湿潤を特徴とする接触皮膚炎が良く知られている。

アレルギーの発症の本質は、抗原（細菌、ウイルス等）が侵入した局所に障害的な病変を起こしても、抗原の全身への侵入を防ぎ、抗原を排除するという観点からは、体の防御反応の現れであるが、しかしながら、最近アレルギー症状を訴える人が非常に増加し、内因的、局所的又は全身的な症状を引き起こしている。又、近年の食事文化・環境変化、医薬品や化粧品の発展などによって、様々な種類のアレルギー性質が存在し、例えば、食餌アレルギー、花粉アレルギー、薬剤アレルギー、接触アレルギーが良く知られるが、これらのアレルギー症状は人々にとって大きな苦痛を与える結果になっているのが現状である。

そこで、最近ではケミカルメディエーターの遊離を抑制する薬物、遊離されたケミカルメディエーターに対して拮抗作用を示す薬物、又、ＩｇＥ抗体産生を特異的に抑制する薬物等、多数の抗アレルギー剤が開発されている。しかしながら、これらの抗アレルギー剤は効力が十分でなかったり、安全性、副作用の面で問題点があった。

一方、ステビオール(Stevol)配糖体は、パラグアイ原産の多年草植物：ステビア（ステビアレバウディアナベルトニー:Stevia rebaudiana Bertoni(Compositae：キク科)）の葉などの成分として知られ、葉から抽出精製されたステビオール配糖体は、白色〜淡黄色の粉末で、甘味料の原料として使用されている。

尚、ステビオール配糖体の工業分野への応用に関する刊行物としては、１：歯磨組成物にステビオサイドを添加し、苦味の防止（特許文献１参照）、２：ステビア抽出物の抗菌性による食品保存法（特許文献２参照）、３：乳化助剤としてステビオサイドを配合皮膚または毛髪化粧料：乳化の安定性（特許文献３参照）、４：ステビア濃縮発酵液の浴用剤（特許文献４参照）などが報告されている。

特開昭４８−１８４３９号公報 特開昭５１−６３９５３号公報 特開昭５８−２１９１０５号公報 特開平３−１５１３２１号公報

ステビオール配糖体の利用は、上記に示した如く、ほとんどが飲食物の甘味料、また、化粧品の乳化安定性を目的としたものであり、作用・効果については、まだまだ知られていないのが現状であり、そこで、本発明者らはステビオール配糖体独自の新規、有用利用とその作用に関する検討、追求を試み鋭意研究を進めてきた。

すなわち、本発明者らは、上記事情に鑑み、抗アレルギー剤として有用のある様々な植物または成分を開発のテーマとし、ステビア中に含まれるステビオール配糖体にアラキドン酸の代謝活性抑制作用及び接触皮膚炎抑制作用を有することを以て、即時型〜遅延型のアレルギーを抑制する抗アレルギー剤を見出し、本発明を完成するに至った。

本発明のステビオール配糖体は、アラキドン酸の代謝活性抑制作用及び接触皮膚炎抑制作用を有し、人又は動物に対して内用又は外用しても安全なものである。従って、抗アレルギー剤として利用でき、湿疹、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症等の各種アレルギー性疾患の予防、治療に有効的である。

本発明のステビオール配糖体はジテルペンのSteviolの配糖体で下記、化１及び表１に示す構造を成している。尚、ステビオール配糖体は、一般的な市販品を用いても良く、公知な製造法又は化学的合成法によって得られたステビオール配糖体でも使用可能であり、更にステビオール配糖体を含有するステビア抽出物などステビオール配糖体を含有するものもであれば使用可能であり、必ずしも純品である必要はない。更にステビオール配糖体は、これらをそのまま、或は溶媒として有機溶媒、水又は熱水を用いたり、必要に応じて、有機溶媒又は水との混合溶媒に溶解させた状態でも使用でき、有機溶媒抽出と水抽出とが組み合わされた状態でも使用することができる。尚、有機溶媒としてはメタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコールなどが上げられる。尚、ステビオール配糖体には抗アレルギー作用を有することは全く知られていない。

尚、製造方法は特に制限されるものではないが、通常、常温〜常圧下での溶媒の沸点の範囲であれば良く、抽出後は濾過又はイオン交換樹脂を用い、吸着・脱色・精製して溶液状、ペースト状、ゲル状、粉末状とすれば良い。更に多くの場合は、そのままの状態で利用できるが、必要ならば、その効力に影響のない範囲で更に脱臭、脱色等の精製処理を加えても良く、脱臭・脱色等の精製処理手段としては、活性炭カラムなどを用いれば良く、抽出物質により一般的に適用される通常の手段を任意に選択して行えば良い。

本発明のステビオール配糖体は、そのまま抗アレルギー剤として利用できる他、皮膚外用剤及び浴用剤又は飲食品へ配合できるが、その配合量としては特に規定するものではないが、抗アレルギー剤、化粧料又は飲食品の種類、品質、期待される作用の程度によって若干異なるが、通常、０．００５重量％以上（以下、重量％で表わす）好ましくは１〜４０％が良い。尚、配合量が０．００５％より少ないと効果が充分期待できない。

尚、本発明の抗アレルギー剤は、前記の必須成分に加え必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲内で、医薬品類、医薬部外品類、化粧品類、飲食品類などの製剤に使用される成分や添加剤を併用して製造することができる。

例えば、油脂類（アボガド油，アルモンド油，ウイキョウ油，エゴマ油，オリブ油，オレンジ油，オレンジラファー油，ゴマ油，カカオ脂，カミツレ油，カロット油，キューカンバー油，牛脂，牛脂脂肪酸，ククイナッツ油，サフラワー油，大豆油，ツバキ油，トウモロコシ油，ナタネ油，パーシック油，ヒマシ油，綿実油，落花生油，タートル油，ミンク油，卵黄油，カカオ脂，パーム油，パーム核油，モクロウ，ヤシ油，牛脂，豚脂，硬化油，硬化ヒマシ油など）

ロウ類（ミツロウ，カルナバロウ，鯨ロウ，ラノリン，液状ラノリン，還元ラノリン，硬質ラノリン，カンデリラロウ，モンタンロウ，セラックロウなど）

鉱物油（流動パラフィン，ワセリン，パラフィン，オゾケライド，セレシン，マイクロクリスタンワックス，ポリエチレン末，スクワレン，スクワラン，プリスタンなど）

脂肪酸類（ラウリン酸，ミリスチン酸，パルミチン酸，ステアリン酸，ベヘン酸，オレイン酸，１２-ヒドロキシステアリン酸，ウンデシレン酸，トール油，ラノリン脂肪酸などの天然脂肪酸、イソノナン酸，カプロン酸，２−エチルブタン酸，イソペンタン酸，２−メチルペンタン酸，２−エチルヘキサン酸，イソペンタン酸などの合成脂肪酸）

アルコール類（エタノール，イソピロパノール，ラウリルアルコール，セタノール，ステアリルアルコール，オレイルアルコール，ラノリンアルコール，コレステロール，フィトステロールなどの天然アルコール、２−ヘキシルデカノール，イソステアリルアルコール，２−オクチルドデカノールなどの合成アルコール）、更に、多価アルコール類（酸化エチレン，エチレングリコール，ジエチレングリコール，トリエチレングリコール，エチレングリコールモノエチルエーテル，エチレングリコールモノブチルエーテル，ジエチレングリコールモノメチルエーテル，ジエチレングリコールモノエチルエーテル，ポリエチレングリコール，酸化プロピレン，プロピレングリコール，ポリプロピレングリコール，１，３−ブチレングリコール，グリセリン，バチルアルコール，ペンタエリトリトール，ソルビトール，マンニトール，ブドウ糖，ショ糖など）

エステル類（ミリスチン酸イソプロピル，パルミチン酸イソプロピル，ステアリン酸ブチル，ラウリン酸ヘキシル，ミリスチン酸ミリスチル，オレイン酸オレイル，オレイン酸デシル，ミリスチン酸オクチルドデシル，ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル，乳酸セチル，乳酸ミリスチル，フタル酸ジエチル，フタル酸ジブチル，酢酸ラノリン，モノステアリン酸エチレングリコール，モノステアリン酸プロピレングリコール，ジオレイン酸プロピレングリコールなど）

金属セッケン（ステアリン酸アルミニウム，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸亜鉛，ステアリン酸カルシウム，パルミチン酸亜鉛，ミリスチン酸マグネシウム，ラウリン酸亜鉛，ウンデシレン酸亜鉛など）

ガム質及び水溶性高分子化合物（アラビアゴム，ベンゾインゴム，ダンマルゴム，グアヤク脂，アイルランド苔，カラヤゴム，トラガントゴム，キャロブゴム，クインシード，寒天，カゼイン，デキストリン，ゼラチン，ペクチン，デンプン，カラギーナン，カルボキシアルキルキチン又はキトサン，ヒドロキシアルキルキチン又はキトサン，低分子キトサン，キトサン塩，硫酸化キチンまたはキトサン，リン酸化キチン又はキトサン，アルギン酸及びその塩，ヒアルロン酸及びその塩，コンドロイチン硫酸，ヘパリン，エチルセルロース，メチルセルロース，カルボキシメチルセルロース，カルボキシエチルセルロース，カルボキシエチルセルロースナトリウム，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ニトロセルロース，結晶セルロース，ポリビニルアルコール，ポリビニルメチルエーテル，ポリビニルピロリドン，ポリビニルメタアクリレート，ポリアクリル酸塩，ポリエチレンオキサイドやポリプロピレンオキサイド等のポリアルキレンオキサイド又はその架橋重合物，カルボキシビニルポリマー，ポリエチレンイミンなど）

界面活性剤「アニオン界面活性剤（カルボン酸塩，スルホン酸塩，硫酸エステル塩，リン酸エステル塩）」、「カチオン界面活性剤（アミン塩，四級アンモニウム塩）」、「両性界面活性剤：カルボン酸型両性界面活性剤（アミノ型，ベタイン型），硫酸エステル型両性界面活性剤，スルホン酸型両性界面活性剤，リン酸エステル型両性界面活性剤」、「非イオン界面活性剤（エーテル型非イオン界面活性剤，エーテルエステル型非イオン界面活性剤，エステル型非イオン界面活性剤，ブロックポリマー型非イオン界面活性剤，含窒素型非イオン界面活性剤）」、「その他の界面活性剤（天然界面活性剤，タンパク質加水分解物の誘導体，高分子界面活性剤，チタン・ケイ素を含む界面活性剤，フッ化炭素系界面活性剤）」

ビタミン類「ビタミンＡ群：レチノール，レチナール（ビタミンＡ1），デヒドロレチナール（ビタミンＡ2），カロチン，リコピン（プロビタミンＡ）」、「ビタミンＢ群：チアミン塩酸塩，チアミン硫酸塩（ビタミンＢ1），リボフラビン（ビタミンＢ2），ピリドキシン（ビタミンＢ6），シアノコバラミン（ビタミンＢ12），葉酸類，ニコチン酸類，パントテン酸類，ビオチン類，コリン，イノシトール類」、「ビタミンＣ群：アスコルビン酸及びその誘導体」、「ビタミンＤ群：エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ2），コレカルシフェロール（ビタミンＤ3），ジヒドロタキステロール」、「ビタミンＥ群：トコフェロール及びその誘導体，ユビキノン類」、「ビタミンＫ群：フィトナジオン（ビタミンＫ1），メナキノン（ビタミンＫ2），メナジオン（ビタミンＫ3），メナジオール（ビタミンＫ4）」やその他、フェルラ酸，γ−オリザノールなど

アミノ酸（バリン，ロイシン，イソロイシン，トレオニン，メチオニン，フェニルアラニン，トリプトファン，リジン，グリシン，アラニン，アスパラギン，グルタミン，セリン，システイン，シスチン，チロシン，プロリン，ヒドロキシプロリン，アスパラギン酸，グルタミン酸，ヒドロキシリジン，アルギニン，オルニチン，ヒスチジンなどや，それらの硫酸塩，リン酸塩，硝酸塩，クエン酸塩，あるいはピロリドンカルボン酸の如きアミノ酸誘導体など）

更に、動物組織或いは植物、生薬の抽出物（植物類にあっては、水，有機溶媒（エタノール，プロピレングリコール，１，３−ブチレングリコールなど）の１種又は２種以上の混液で抽出されたエキスが望ましい。又，動物組織にあっては，前記植物と同法により得られるエキスの他，組織を加水分解して得られたエキスなどであっても良い。これらは保湿成分として，或いはこれまでに知られる種々の美容効果，医療的効果を目的として用いられる。）、例えば，アセンヤク(阿仙薬)，アシタバ，アセロラ，アルテア，アルニカ，アボカド，アマチャ(甘茶)，アロエ，アロエベラ，イラクサ，イチョウ(銀杏葉，銀杏)，ウイキョウ(茴香)，ウコン(鬱金)，ウスバサイシン(細辛)，ウメ(烏梅)，ウラジロガシ，ウワウルシ，ノイバラ(営実)，ヒキオコシ(延命草)，オウギ(黄耆)，コガネバナ(オウゴン)，ヤマザクラ(桜皮)，キハダ(黄柏)，オウレン(黄連)，オタネニンジン(人参)，オトギリソウ(弟切草)，オドリコソウ，オランダガラシ，オレンジ，イトヒメハギ(遠志)，ウツボグサ(夏枯草)，ツルドクダミ(何首烏)，エンジュ(槐花)，ヨモギ(ガイ葉)，ガジュツ(莪朮)，クズ(葛根)，カノコソウ(吉草根)，カミツレ，キカラスウリ(瓜呂根)，カワラヨモギ(茵チン蒿)，カンゾウ(甘草)，フキタンポポ（款冬花，款冬葉），キイチゴ，キウイ果実，キキョウ(桔梗)，キク(菊花)，キササゲ(梓実)，ミカン属植物果実(枳実)，タチバナ(橘皮)，キュウリ，ウドまたはシシウド(羌活，独活)，アンズ(杏仁)，クコ(地骨皮，枸杞子，枸杞葉)，クララ(苦参)，クスノキ，クマザサ，グレープフルーツ果実，ニッケイ(桂皮)，ケイガイ(ケイガイ)，エビスグサ(決明子)，マルバアサガオ又はアサガオ(ケン牛子)，，ベニバナ(紅花)，ゴバイシ(五倍子)，コンフリー、コパイバ、クチナシ(山梔子)，ゲンチアナ，ホオノキ(厚朴)，ヒナタイノコズチ(牛膝)，ゴシュユ(呉茱萸)，ゴボウ，チョウセンゴミシ(五味子)，米，米ぬか，コムギ，ミシマサイコ(柴胡)，サフラン，サボンソウ，サンザシ(山ザ子)，サンショウ(山椒)，サルビア，サンシチニンジン(三七人参)，シイタケ（椎茸），ジオウ(地黄)，シクンシ(使君子)，ムラサキ(紫根)，シソ(紫蘇葉，紫蘇子)，カキ(柿蒂)，シャクヤク(芍薬)，オオバコ(車前子，車前草)，ショウガ(生姜)，ショウブ(菖蒲)，トウネズミモチ(女貞子)，シモツケソウ，シラカバ，スイカズラ(金銀花，忍冬)，セイヨウキヅタ，セイヨウノコギリソウ，セイヨウニワトコ，アズキ(赤小豆)，ニワトコ(接骨木)，ゼニアオイ，センキュウ(川キュウ)，センブリ(当薬)，クワ(桑白皮，桑葉)，ナツメ(大棗)，ダイズ，タラノキ，チクセツニンジン(竹節人参)，ハナスゲ(知母)，ワレモコウ(地楡)，ドクダミ(十薬)，フユムシナツクサタケ(冬虫夏草)，トウガラシ，ホオズキ(登呂根)，タチジャコウソウ，リョクチャ(緑茶)，コウチャ(紅茶)，チョウジ(丁子)，ウンシュウミカン(陳皮)，ツバキ，ツボクサ，トウガラシ(番椒)，トウキ(当帰)，トウキンセンカ，ダイダイ(橙皮)，ワレモコウ(地楡)，トウモロコシ(南蛮毛)，トチュウ(杜仲，杜仲葉)，トマト，ナンテン(南天実)，ニンニク(大サン)，オオムギ(麦芽)，ハクセン(白蘚皮)，ジャノヒゲ(麦門冬)，パセリ，バタタ，ハッカ(薄荷)，ハマメリス，バラ，ビワ葉(枇杷葉)，マツホド(茯リョウ)，ブドウまたはその葉，ヘチマ，ボダイジュ，ボタン(牡丹皮)，ホップ，マイカイ(マイ瑰花)，松葉，マロニエ，マンネンロウ，ムクロジ，メリッサ，メリロート，ボケ(木瓜)，モヤシ，モモ(桃仁，桃葉)，ヒオウギ(射干)，ビンロウジュ(檳ロウ子)，メハジキ(益母草)，ヤグルマギク，ユキノシタ(虎耳草)，ヤマモモ(楊梅皮)，ヤシャブシ（矢車），ハトムギ(ハトムギ，ヨクイニン)，モウコヨモギ，ヤマヨモギ，ラベンダー，リンゴ果実，マンネンタケ(霊芝)，レモン果実，レンギョウ(連翹)，レンゲソウ，ゲンノショウコ(老鸛草)，ハシリドコロ(ロート根)，鶏トサカ，牛・人の胎盤抽出物，豚・牛の胃，十二指腸，或いは腸の抽出物若しくはその分解物，水溶性コラーゲン，水溶性コラーゲン誘導体，コラーゲン加水分解物，エラスチン，エラスチン加水分解物，水溶性エラスチン誘導体，シルク蛋白，シルク蛋白分解物，牛血球蛋白分解物など）

微生物培養代謝物（酵母エキス，クロレラエキス，亜鉛含有酵母エキス，ゲルマニウム含有酵母エキス，セレン含有酵母エキス，マグネシウム含有酵母エキス，米醗酵エキス，ユーグレナ抽出物，脱脂粉乳の乳酸発酵物など）やα−ヒドロキシ酸（グリコール酸，クエン酸，リンゴ酸，酒石酸，乳酸など）

無機顔料（無水ケイ酸，ケイ酸マグネシウム，タルク，カオリン，ベントナイト，マイカ，雲母チタン，オキシ塩化ビスマス，酸化ジルコニウム，酸化マグネシウム，酸化亜鉛，酸化チタン，炭酸カルシウム，炭酸マグネシウム，黄酸化鉄，ベンガラ，黒酸化鉄，グンジョウ，酸化クロム，水酸化クロム，カーボンブラック，カラミンなど）

紫外線吸収剤（ｐ−アミノ安息香酸誘導体，サルチル酸誘導体，アントラニル酸誘導体，クマリン誘導体，アミノ酸系化合物，ベンゾトリアゾール誘導体，テトラゾール誘導体，イミダゾリン誘導体，ピリミジン誘導体，ジオキサン誘導体，カンファー誘導体，フラン誘導体，ピロン誘導体，核酸誘導体，アラントイン誘導体，ニコチン酸誘導体，ビタミンＢ6誘導体，オキシベンゾン，ベンゾフェノン，グアイアズレン，シコニン，バイカリン，バイカレイン，ベルベリンなど）

収斂剤（乳酸，酒石酸，コハク酸，クエン酸，アラントイン，塩化亜鉛，硫酸亜鉛，酸化亜鉛，カラミン，ｐ−フェノールスルホン酸亜鉛，硫酸アルミニウムカリウム，レソルシン，塩化第二鉄，タンニン酸など）

抗酸化剤（アスコルビン酸及びその塩，ステアリン酸エステル，トコフェロール及びそのエステル誘導体，ノルジヒドログアセレテン酸，ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ），パラヒドロキシアニソール，没食子酸プロピル，セサモール，セサモリン，ゴシポールなど）

抗炎症剤（イクタモール，インドメタシン，カオリン，サリチル酸，サリチル酸ナトリウム，サリチル酸メチル，アセチルサリチル酸，塩酸ジフェンヒドラミン，ｄ又はｄｌ−カンフル，ヒドロコルチゾン，グアイアズレン，カマズレン，マレイン酸クロルフェニラミン，グリチルリチン酸及びその塩，グリチルレチン酸及びその塩など）

殺菌・消毒薬（アクリノール，イオウ，塩化ベンザルコニウム，塩化ベンゼトニウム，塩化メチルロザニリン，クレゾール，グルコン酸カルシウム，グルコン酸クロルヘキシジン，スルファミン，マーキュロクロム，ラクトフェリン又はその加水分解物など）

頭髪用剤（二硫化セレン，臭化アルキルイソキノリニウム液，ジンクピリチオン，ビフェナミン，チアントール，カスタリチンキ，ショウキョウチンキ，トウガラシチンキ，塩酸キニーネ，強アンモニア水，臭素酸カリウム，臭素酸ナトリウム，チオグリコール酸など）

香料（ジャコウ，シベット，カストリウム，アンバーグリスなどの天然動物性香料、アニス精油，アンゲリカ精油，イランイラン精油，イリス精油，ウイキョウ精油，オレンジ精油，カナンガ精油，カラウェー精油，カルダモン精油，グアヤクウッド精油，クミン精油，黒文字精油，ケイ皮精油，シンナモン精油，ゲラニウム精油，コパイババルサム精油，コリアンデル精油，シソ精油，シダーウッド精油，シトロネラ精油，ジャスミン精油，ジンジャーグラス精油，杉精油，スペアミント精油，西洋ハッカ精油，大茴香精油，チュベローズ精油，丁字精油，橙花精油，冬緑精油，トルーバルサム精油，バチュリー精油，バラ精油，パルマローザ精油，檜精油，ヒバ精油，白檀精油，プチグレン精油，ベイ精油，ベチバ精油，ベルガモット精油，ペルーバルサム精油，ボアドローズ精油，芳樟精油，マンダリン精油，ユーカリ精油，ライム精油，ラベンダー精油，リナロエ精油，レモングラス精油，レモン精油，ローズマリー精油，和種ハッカ精油などの植物性香料、その他合成香料など）

色素・着色剤（赤キャベツ色素，赤米色素，アカネ色素，アナトー色素，イカスミ色素，ウコン色素，エンジュ色素，オキアミ色素，柿色素，カラメル，金，銀，クチナシ色素，コーン色素，タマネギ色素，タマリンド色素，スピルリナ色素，ソバ全草色素，チェリー色素，海苔色素，ハイビスカス色素，ブドウ果汁色素，マリーゴールド色素，紫イモ色素，紫ヤマイモ色素，ラック色素，ルチンなど）

甘味料（砂糖，甘茶，果糖，アラビノース，ガラクトース，キシロース，マンノース，麦芽糖，蜂蜜，ブドウ糖，ミラクリン，モネリンなど）

栄養強化剤（貝殻焼成カルシウム，シアノコラバミン，酵母，小麦胚芽，卵黄粉末，ヘミセルロース，ヘム鉄など）

乳製品（牛乳，チーズ，生クリーム，バター，マーガリン，粉乳，ホエー，練乳など）

その他、保湿剤、ホルモン類、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、防腐・防バイ剤、清涼剤、安定化剤、乳化剤、動・植物性蛋白質及びその分解物、動・植物性多糖類及びその分解物、動・植物性糖蛋白質及びその分解物、血流促進剤、消炎剤・抗アレルギー剤、細胞賦活剤、角質溶解剤、創傷治療剤、増泡剤、増粘剤、口腔用剤、消臭・脱臭剤、苦味料、調味料、酵素などが上げられ、本発明の抗アレルギー剤と今日までに知られている抗炎症剤・抗アレルギー作用を有する成分との併用によっては、相加的及び相乗的な抗アレルギー・抗炎症作用が期待できる。

又、本発明の抗アレルギー剤の剤型は任意であり、アンプル状、カプセル状、丸剤、錠剤状、粉末状、顆粒状、固形状、液状、ゲル状、気泡状、乳液状、クリーム状、軟膏状、シート状などの医薬品類、医薬部外品類、皮膚・頭髪用化粧品類及び浴用剤、飲食品類に配合して用いることができる。

尚、本発明のステビオール配糖体含有抗アレルギー剤の添加の方法については、予め加えておいても、製造途中で添加しても良く、作業性を考えて適宜選択すれば良い。

以下に、試験例を上げて説明するが、本発明がこれらに制約されるものではない。

（試験１）アラキドン酸耳浮腫抑制試験IgE抗体が関与するアレルギーにおいて、細胞膜のリン脂質が破壊されてアラキドン酸が遊離し、各種酵素の作用を受けて化学伝達物質の１つであるプロスタグランジン、ロイコトリエンに代謝され、その結果、各種のアレルギー症状を発現する。従って、このアラキドン酸の代謝活性を抑制する作用を有する物質は抗アレルギー剤としての利用が期待できる。本試験では、ステビオシド及びステビオシド・レバウディオサイド−Ａ・ズルコサイド−Ｂの混合物水溶液を処方し、新納らの方法（「3,4-Dihydroxychalcone類のマウスアラキドン酸耳浮腫に対する作用」：日本薬学会第113年会）を参照して、その作用の検討を行った。
（試験方法）
ａ．試料ステビオシドを2,000mg/kg及び各々ステビオシド：レバウディオサイド−Ａ：ズルコサイド−Ｂ＝１：１８：１混合物を2,000mg/kg含有する水溶液を経口投与した。尚、陽性対照としてインドメタシンを20mg/kg含有する水溶液を経口投与した。
ｂ．経口投与における浮腫腫脹率の測定上記の水溶液をあらかじめアラキドン酸塗布の約１時間前にマウス（Slc：ICR系雌性マウス，約６週齢）に経口にてゾンデ以て投与した。次に、アセトンに溶解した５W/W％アラキドン酸（SIGMA製）20μlを塗布し、１時間後耳介をパンチ切除（直径5.0mm）した。同様に左側耳介も切除を行い、左右耳介の重量差よりアラキドン酸耳浮腫腫脹率を測定した。判定はブランクとして精製水のみを投与した対照群の耳浮腫腫脹率と比較して耳浮腫抑制率を算出した。尚、試験にはマウスを８〜９匹使用した。

（試験結果）表２のごとく、本発明のステビオール配糖体は経口投与によるアラキドン酸代謝活性抑制作用を有することが確認された。 尚、インドメタシンも強いアラキドン酸代謝活性抑制作用を確認したが、マウスに胃腸障害を引き起こす副作用が報告されている。

（試験２）接触皮膚炎抑制試験接触皮膚炎反応においては、抗原によって感作されたＴリンパ球は、再び同一抗原に接触すると、マクロファージやリンパ球を活性化させる種々のリンホカインを放出し、炎症反応を引き起こす。従って、再び同一抗原に対して起こる一連の炎症反応を抑制するような物質は遅延型アレルギー剤としての利用が期待できる。本試験では、ステビオシド及びステビオシド・レバウディオサイド−Ａ・ズルコサイド−Ｂの混合物を含有する親水軟膏を処方し、中村らの方法（日薬理誌，76,595(1980)）に準じて、オキサゾロン(oxazolone)誘発接触皮膚炎反応に対する、その作用の検討を行った。

（試験方法）
ａ．試料ステビオシド及び各々ステビオシド：レバウディオサイド−Ａ：ズルコサイド−Ｂ＝１：４：１の混合物を１重量％になる量を含有する親水軟膏を常法により製造、使用した。尚、陽性対照としてグリチルリチンジカリウムを１０重量％になる量を含有する親水軟膏を使用した。
ｂ．経皮投与における浮腫腫脹率の測定まず、マウス（Slc：ICR系雌性マウス，約６週齢）の剪毛腹部皮膚にエタノールに溶解した３W/W％オキサゾロン(Aldrich製)0.1mlを塗布し、６日後右側耳介皮膚の両面にアセトンに溶解した３W/W％オキサゾロン20μｌを塗布により惹起した。その約２４時間後にオキサゾロンを塗布した耳介をパンチ切除（直径5.0mm）し、同様に左側耳介も切除を行い、左右耳介の重量の差より腫脹率を測定し、接触皮膚炎抑制試験を行った。尚、上記の軟膏剤を惹起の約３，２，１時間前と惹起の約１７，１８時間後の計５回右側耳介に塗布し、惹起直前及び惹起後約１９時間目に軟膏剤を拭き取る。判定は右側耳介に基剤のみを塗布した対照群と比較し抑制率を求めた。尚、試験にはマウスを８〜９匹使用した。

（試験結果）表３のごとく、本発明のステビオール配糖体は経皮投与において、陽性対照のグリチルリチンジカリウムに比べ、強い接触皮膚炎抑制作用を有することが確認された。

（試験３）安全性試験（１）皮膚一次刺激性試験ステビオシド、レバウディオサイド−Ａ及びＢ、ズルコサイド−Ｂの各々５０W/W％水溶液を作成し、背部を剪毛した日本白色家兎（雌性，１群３匹，体重2.3kg前後）の皮膚に適用した。判定は、適用後24,48,72時間に一次刺激性の評点法にて紅斑及び浮腫を指標として行った。その結果は、すべての動物において、何等、紅斑及び浮腫を認めず陰性と判定された。

（試験４）安全性試験（２）皮膚累積刺激性試験同様にステビオシド、レバウディオサイド−Ａ及びＢ、ズルコサイド−Ｂの各々５０W/W％水溶液を作成し、側腹部を剪毛したハートレー系モルモット（雌性，１群３匹，体重320g前後）の皮膚に１日１回、週５回，0.5ml／匹を塗布した。塗布は２週に渡って行い、剪毛は各週の最終塗布日に行った。判定は、各塗布日及び最終塗布日の翌日に一次刺激性の評点法にて紅斑及び浮腫を指標として行った。その結果は、すべての動物において、２週間に渡って何等、紅斑及び浮腫を認めず陰性と判定された。

（試験５）安全性試験（３）急性毒性試験同様にステビオシド、レバウディオサイド−Ａ及びＢ、ズルコサイド−Ｂを試験前、４時間絶食させたddy系マウス（雄性及び雌性，１群５匹，５週齢）に 2,000mg／kg量経口投与し、毒性症状の発現、程度などを経時的に観察した。その結果、すべてのマウスにおいて14日間何等異状を認めず、又、解剖の結果も異状がなかった。よって、LD50は2,000mg／kg以上と判定された。

アラキドン酸代謝反応を示す図である。 IV型アレルギー反応を示す図である。

Claims (1)

1. ステビオール配糖体を１種又は２種以上含有することを特徴とする抗アレルギー剤。
   

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