DE60316362T2 - Verwendung von hydroxyölsäure und verwandten verbindungen als funktionelle nahrungsmittelzusatzstoffe - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Hydroxyölsäure (2-Hydroxyölsäure) und Molekülen einer ähnlichen Struktur als Nahrungsergänzungsmittel mit vorbeugenden Eigenschaften hinsichtlich der Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen und Fettleibigkeit, allgemein bekannt als funktionelle Ergänzungsmittel.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von 2-Hydroxyölsäure und ähnlichen Verbindungen für die Herstellung von Nahrungsmitteln.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Fettsäuren sind Moleküle mit einem großen Anwendungsbereich sowohl in Nahrungsmitteln als auch in der Industrie. Verschiedene Diätprodukte enthalten diese und andere Arten von Fett. Unter ihnen finden Öle (Oliven, Soja, Sonnenblumen, Nachtkerzen, Sesam usw.), (tierische) Fette/Butter und (pflanzliche) Margarinen, deren Zusammensetzung aus mehr als 95% Fett bestehen, Erwähnung. Viele andere Nahrungsmittel enthalten pflanzliche und/oder tierische Fette in größeren oder geringeren Mengen, die in einigen Fällen vorbeugende Eigenschaften hinsichtlich der Entwicklung verschiedener Krankheiten aufweisen, wie zum Beispiel Omega-3-Fettsäuren. Fettsäuren werden in Nahrungsmitteln und Diätprodukten gewöhnlich in zwei Formen gefunden: frei (gewöhnlich in einem geringen prozentualen Anteil) oder an andere Moleküle gebunden (Hauptform, in der Fettsäuren vorliegen) wie Phospholipide, Cholesterinester, Triglyceride usw. In welcher Form sie auch vorliegen, Fettsäuren sind in den meisten Nahrungsmitteln und Diätprodukten wie gewöhnlich in der Natur nicht besonders modifiziert. Allerdings ist gezeigt worden, dass in den Ölen einiger Pflanzensamen große Mengen (bis zu 60%) hydroxylierte Fettsäuren vorkommen (Moon et al., 2001, Plant Physiol. 127, 1635). Nichtsdestotrotz variiert die Menge der hydroxylierten Fettsäuren zwischen verschiedenen Organismen und biologischen Systemen in der Natur beträchtlich.
  • In diesem Zusammenhang ist 2-Hydroxyölsäure, deren Synthese bereits beschrieben worden ist (Adam et al., 1998, Eur. J. Org. Chem. 9, 2013-2018), industriell als Emulgator für Zubereitungen von Kosmetika verwendet worden. Hydroxylierte Fettsäuren sind bekannt für ihre emulgierenden Eigenschaften und sie werden zu diesem Zweck, so wie sie sind, in Nahrungsmitteln und anderen Anwendungen verwendet werden.
  • Folglich betrifft zum Beispiel das Patent JP 10182338 einerseits eine emulgierende Öl-in-Wasser-Zusammensetzung, die eine geringe Reizfähigkeit und eine hohe Verträglichkeit mit Salzen zeigt und die enthält: [A] nicht-ionische grenzflächenaktive Substanzen wie Polyoxyethylensorbitmonolaurat, Polyoxyethylesorbitmonooleat und Polyoxyethylesorbitmonostearat, [B] 2-Hydroxy-(C10-C22)-Fettsäuren wie 2-Hydroxystearinsäure, [C] Öle und [D] Wasser, wobei das A/B-Verhältnis zwischen 1:0,01 und 1:2 liegt.
  • Gleichermaßen als Emulgatoren beschreibt das Patent JP 09110635 Zusammensetzungen, die als Arzneimittel, Kosmetika und Nahrungsmittel verwendet werden können und die enthalten: [A] Ester der Polyglyceryl-Fettsäure, [B] 2-Hydroxy-(C10-C22)-Fettsäuren, [C] Öle und [D] Wasser, wobei das Gewichtsverhältnis von A/C und B/C 2,0 beziehungsweise 0,5 beträgt und die durchschnittlichen Teilchengrößen zwischen 10 und 300 nm aufweisen. Diese Zusammensetzungen zeigen eine gute Stabilität sogar unter sauren Bedingungen, bei einer geringen Viskosität oder in Anwesenheit von erhöhten Salzmengen und sind daher hautverträglich.
  • Unser früheres Patent WO 03/030891 beschrieb die Verwendung von Hydroxyölsäure und ähnlichen Verbindungen bei der Herstellung von Medikamenten, die als anti-Tumormittel, Mittel mit blutdrucksenkender Wirkung und als Mittel, das in der Lage ist, einen Gewichtsverlust hervorzurufen, verwendet werden können. Diese therapeutischen Wirkungen der Arzneimittel, die unter Verwendung von Hydroxyölsäure und ähnlichen Verbindungen hergestellt wurden, scheinen durch die Regulation der Membranstruktur durch diese Verbindungen verursacht zu werden, wobei die Aktivität und/oder Lokalisation von G-Proteinen und folglich die Aktivität der damit verbundenen Rezeptoren reguliert werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun die vorbeugende Wirkung vor kardiovaskulären Erkrankungen und Fettleibigkeit von Hydroxyölsäure und ähnlichen Verbindungen als diätische Nahrungsergänzungsmittel zu beanspruchen.
  • DIE HEXAGONALEN MEMBRANSTRUKTUREN
  • Membranlipide sind in der Lage sich selbst in einer größeren Anzahl in Sekundärstrukturen zu organisieren, als dies Proteine und Nucleinsäuren vermögen. Die typische Lipiddoppelschicht biologischer Membranen stellt gerade eine dieser sekundären Konfigurationen dar. Es ist wenig bekannt über die Häufigkeit und die Funktionen anderer Sekundärstrukturen in lebenden Zellen. Eine Funktion dieser Strukturen wurde in einer früheren Arbeit beschrieben: Die Anhebung der Bindungsaffinität von G-Proteinen an Membranen (Escribá P.V., Ozaita A., Ribas C., Miralles A., Fodor E., Farkas und García-Sevilla J.A., 1997, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 94, 11375-11380).
  • Das Konzept der Membranstruktur geht weit über das, was in einigen Patenten ( WO 87/04926 und WO 80/11286 ) des Stands der Technik beschrieben ist, hinaus, bei denen nur die Membranfluidität erwähnt wird. In der Erfindung wird das Konzept auf ein weit größeres Gebiet ausgeweitet: die Membranstruktur. Die durch unser Patent abgedeckten Moleküle wirken auf den Übergang oder das Durchlaufen von lamellaren zu hexagonalen Strukturen (1.).
  • Die mit G-Proteinen verbundenen Rezeptoren sind ubiquitär und stellen 80% der Membranrezeptoren, die Signale, welche von Neurotransmittern, Hormonen, Neuromudulatoren, Cytokinen, Wachstumsfaktoren usw. ausgelöst werden, übertragen. Sie regulieren mehrere physiologische Prozesse, einschließlich Blutdruck und Körpergewicht. Die in dieser Erfindung beschriebenen Moleküle können demnach diese physiologischen Prozesse regulieren.
  • Die Überprüfung des zitierten Technikstandes ergab, dass bisher auf dem Fachgebiet keine anderen Anwendungen existieren, die mit 2-Hydroxyölsäure oder ähnlichen Verbindungen in Zusammenhang stehen und im Nahrungsmittelbereich für die Vorbeugung der Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen und Fettleibigkeit von besonderem Interesse sein könnten.
  • Es gibt nur Beschreibungen von Diätprodukten ( GB 2140668 , EP 0611568 und WO 02/0042 ) oder Extrakten aus Kulturen von M. cryophilus ( WO 89/11286 ), die aus komplexen Gemischen verschiedener Verbindungen bestehen, die einige Verbindungen umfassen, die solchen, die in der Erfindung beschrieben werden, ähnlich sind wie zum Beispiel Fettsäuren, insbesondere Öl- und Palmitoleinsäure, aber ohne dass dabei irgendwelchen der Komponenten des in diesen Patenten ins Auge gefassten Gemisches eine bestimmte Rolle in der therapeutischen Wirkung hinsichtlich der Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen zugeschrieben wird.
  • Die Wirkung der Lipidzusammensetzung von Zellen auf die Entstehung von Bluthochdruck ist untersucht worden (Escribá et al., 2003, Hypertension 41, 176-182). Diesbezüglich ist beobachtet worden, dass die unterschiedliche Zusammensetzung von Lipiden, die die Membran bilden, an der Entstehung von Bluthochdruck beteiligt ist, und die Steuerung der Zusammensetzung (und daher der Struktur) der Membran über die Nahrung mit dessen Normalisierung verbunden ist. Dieser Effekt wird durch die Fähigkeit der Membranstruktur, die Lokalisierung und Aktivität von G-Proteinen zu kontrollieren, wie vorstehend aufgeführt, reguliert.
  • Wir haben Kenntnis von anderen Patenten aus dem Stand der Technik, welche die Verwendung von Hydroxyölsäure oder ähnlichen Verbindungen als Arzneistoffe bei Indikationen beschreiben, die den hierin vorgeschlagenen ähnlich sind.
  • WO 02/43662 beschreibt demnach ein Nahrungsergänzungsmittel auf der Basis von Linolsäure, DHA, Vitamin E, G, B6 und B12 und Folsäure zusammen mit Calcium, das verwendet werden kann, um erhöhte Cholesterinspiegel und hohen Blutdruck zu senken. Außerdem beschreibt das Patent CN 1098920 orale „samara oil liquid" (reich an Linolsäure und Vitamin E), die verwendet werden können als blutdrucksenkende Mittel, Cholesterinsenker und zur Behandlung von Leberentzündung, Nierenentzündung und anderen Krankheiten. Linolsäure ist nicht Gegenstand dieser Erfindung. US 5059622 und US 6140304 erwähnen die gleiche therapeutische Indikation und verwenden Eicosapentaenylsäure und γ-Linolsäure. Bluthochdruck verbunden mit Schlaganfall ist auch beschrieben worden ( GB 2140688 ), was unter Verwendung von Palmitoleinsäure behandelt werden kann. Auf dem Fachgebiet gibt es auch Diäten, die Fettsäuredi- und -triglyceride als Verbindungen einschließen, die im Fall von ungesättigten Omega-3-Fettsäuren, die weniger als 20 Kohlenstoffatome enthalten, helfen das Fett zu verbrennen ( WO 02/11552 ) oder im Fall von Fettsäuren, die zwischen 4 bis 14 Kohlenstoffatome aufweisen, helfen Gewicht zu verlieren ( WO 01/91587 ). Triglyceride sind nicht Gegenstand dieser Erfindung. WO 02/00042 beschreibt C12-C14-Fettsäuren, insbesondere Palmitoleinsäure und Ölfettsäuren, die ein Gefühl von Sättigung hervorrufen. Der erfindungsgemäße Gewichtskontrollmechanismus wird nicht durch die Kontrolle des Sättigungsgefühls vermittelt.
  • Das Modifizieren des Membranzustandes ist auch schon beschrieben worden ( WO 89/11286 – Palmitoleinsäure; WO 87/04926 – C12-28 einfach ungesättigt), allerdings durch Mechanismen, die mit Änderungen in der Fluidität und nicht mit strukturellen Umwandlungen zusammenhängen. Gleichermaßen ist die Verwendung von Nervonsäure bekannt als ein Nahrungsergänzungsmittel für Neugeborene oder Frühchen und schwangere Frauen ( WO 96/05740 ), allerdings zur Vorbeugung von Krankheiten wie multipler Sklerose. Enterale Zubereitungen, die unter anderem auf Ölsäure, Linolsäure oder Eicosapentansäure basieren, sind sogar für Patienten, die an Krebs leiden, verwendet worden ( EP 0 611 568 ).
  • Keine dieser Indikationen wird in der vorliegenden Erfindung beansprucht.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung wird am besten durch die Ansprüche beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung hat das Ziel neue Anwendungen für 2-Hydroxyölsäure und ähnliche Verbindungen zu finden, die nicht im Stand der Technik beschrieben wurden und auf der Basis dieses Stands der Technik nicht offensichtlich sind.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, zu zeigen, dass 2-Hydroxyölsäure und seine Analoga als funktionelle Nahrungsergänzungsmittel eine Wirkung haben und in der Lage sind, kardiovaskuläre Krankheiten durch Senken des Blutdrucks und dem Bewirken eines Gewichtsverlustes vorzubeugen. Die Zugabe von Hydroxyölsäure zu menschlichen Nahrungsprodukten in Mengen, die im Hinblick auf den Verbrauch als diätisch betrachtet werden können (im Bereich von bis zu 0,5 g/kg Körpergewicht pro Tag), erzeugt signifikante Vorteile bei den Parametern, die direkt mit kardiovaskulären Krankheiten in Verbindung stehen: Blutdruck und Körpergewicht.
  • Die nachstehend beschriebenen Anwendungen für 2-Hydroxyölsäure und seine Analoga sind noch durch niemand vorher zitiert worden und ihre Verwendung kann durch Beimengen in die Nahrung für die Vorbeugung bestimmter Krankheiten förderlich sein. Insbesondere ist gefunden worden, dass 2-Hydroxyölsäure und seine Analoga eine kardiovaskuläre Aktivität entfalten und zu Senkungen des Blutdrucks und des Körpergewichtes führen.
  • In der vorliegenden Erfindung sind die neuen Anwendungen von 2-Hydroxyölsäure und seiner Analoga durch Verwendung experimenteller Zell- und Tiermodelle belegt. Dies Analysemodelle zeigen unzweifelhaft, dass 2-Hydroxyölsäure und seine Analoga Moleküle sind, die verwendet werden können, um Arzneistoffe für den menschlichen Gebrauch herzustellen, mit dem Ziel kardiovaskulären Krankheiten vorzubeugen.
  • Die beanspruchte Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen sollte verstanden werden als Anwendung im Nahrungsmittelsektor in seinem weitest möglichen Sinne und umfasst unter anderem: Nahrungsergänzungsmittel und/oder Nahrungsbestandteile, Diätprodukte, verträgliche Nahrungsformen und Nahrungsmittel im Allgemeinen.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet „2-Hydroxyölsäure", ohne Unterschied, α-Hydroxyölsäure, Octadecensäure C18:1 cis Δ9 oder cis-2-Hydroxy-9-octadecensäure. Ihre „funktionellen Analoga" bedeuten solche Fettsäuren, bei denen die Doppelbindung um eine oder zwei Stellen von der zentralen Zone verschoben ist oder bei denen die Doppelbindung um eine bis zu fünf Stellen von der zentralen Zone verschoben ist und/oder die zwischen einem und sechs Kohlenstoffatomen (CH2-Gruppen) auf jeder Seite der Doppelbindung aufweisen und/oder die einen Rest (R) an der Stelle 2 aufweisen, der sich von OH unterscheidet und eine kleine Atommasse aufweist, die nicht H ist (MG kleiner oder gleich 200 Da). Es spielt keine Rolle, ob das Stereoisomer, das der Projektion der R-Gruppe entspricht, in R oder S vorliegt. In Bezug auf die verschiedenen getesteten Moleküle ist beobachtet worden, dass solche, welche die nachstehend gezeigte allgemeine Formel aufweisen, einige ähnliche Effekte zeigen wie Hydroxyölsäure, und sie können daher als funktionelle Analoga davon eingestuft werden.
  • Allgemeine Formel I: COOH-CHR-(CH2)m-CH=CH-(CH2)n-CH3, wobei m und n unabhängig voneinander einen Wert von 0-15 aufweisen und R H, OH, NH2, CH3 oder andere Reste mit einem Molekulargewicht unterhalb 200 Da sein kann.
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet „G-Proteine" Proteine, die Guaninnucleotidbindende Proteine sind, bestehend aus drei Untereinheiten (eine alpha, eine beta und eine gamma), die Signale von Rezeptoren, die an G-Proteine gebundenen sind, an Effektoren (Adenylyl-Cyclase, Guanylyl-Cyclase, Phospholipase C, Ionenkanäle usw.) übertragen.
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet „Membranstruktur" die Sekundärstruktur oder Anordnungen von Lipiden in natürlichen oder synthetischen Membranen (Liposomen).
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet „verträgliche Nahrungsformen" jede gewöhnlich in dem Bereich verwendete Form, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt: Ester, insbesondere Ethylester wegen ihrer solubilisierender Eigenschaften für Fettsäuren, Ether, Amide, Salze usw.
  • Der Begriff „funktionelle Nahrungsergänzungsmittel" sollte verstanden werden als Ergänzungsmittel, die, wenn sie aufgenommen werden, eine Wirkung zur Vorbeugung der Entstehung von Krankheiten erzeugen, die größer ist als die, die die Nahrungsaufnahme selbst bewirken würde.
  • DIE REGULATION DER AKTIVITÄT VON G-PROTEINEN REGULIERT DEN BLUTDRUCK
  • Hydroxyölsäure und verwandte Verbindungen sind in der Lage die Aktivität von G-Proteinen zu modulieren, messbar durch das Binden von [35S]-GTPγS (2).
  • Es besteht eine Beziehung zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen und der Aktivität von G-Proteinen und den Blutdruck. Ein Ergebnis, welches das vorstehend beschriebene bestätigt, ist eine Studie, die in Menschen durchgeführt wurde, wobei der der Erfinder zeigt, dass Personen mit Bluthochdruck Veränderungen in den Spiegeln der Membranlipide aufweisen (Tabelle 1). Die Membranlipide haben einen Einfluss auf den lamellaren-hexagonalen Übergang, der wiederum die Lokalisation und Funktionalität der G-Proteine bestimmt. In der Tat beobachten wir in Patienten mit Bluthochdruck eine Veränderung in den Spiegeln der G-Proteine, die an die Membran gebunden sind. Dies liegt an der vorstehend erwähnten Änderung in den Membranlipiden und der Leichtigkeit, mit der hexagonale Phasen gebildet werden können. Wenn die Modulation von nicht-lamellaren Membranstrukturen und die folgende Relokalisierung der G-Proteine durch die Regulation des lamellaren-hexagonalen Übergangs der Membranlipide Bluthochdruck erzeugt, ist es möglich eine Regulation der Lokalisation der Membranproteine und letztlich des Blutdrucks zu erreichen (3). Tabelle 1 Zusammensetzung der Fettsäuren von Phospholipiden und Estern von Cholesterin in Erythrocytenmembranen in Normaldruck-(Kontrolle) und Hochdruckindividuen (mg/100 mg).
    Phospholipide Ester Cholesterin
    Fettsäure Patienten mit Bluthochdruck Kontrollen Patienten mit Bluthochdruck Kontrollen
    C14:0 0.4 ± 0.1 0.2 ± 0.1 0.9 ± 0.3 1.0 ± 0.2
    C14:1n-5 1.7 ± 0.2 2.2 ± 0.3 ** 0.7 ± 0.2 n.d. ***
    C16:0 23.7 ± 0.6 23.1 ± 0.5 5.1 ± 0.6 14.3 ± 0.5 *
    C16:1n-9 0.4 ± 0.0 0.3 ± 0.0 3.1 ± 0.6 2.5 ± 0.3 **
    C16:1n-7 0.5 ± 0.0 0.5 ± 0.1 2,4 ± 0.4 1.7 ± 0.1 ***
    C16:4n-3 2.6 ± 0.3 2.5 ± 0.5 n.d. n.d.
    C18:0 16.6 ± 0.3 17.1 ± 0.6 3.2 ± 0.5 2.9 ± 0.5
    C18:1n-9t 0.9 ± 0.1 0.6 ± 0.0 *** n.d. n.d.
    C18:1n-9 16.3 ± 0.6 16.0 ± 0.8 18.4 ± 1.2 16.7 ± 0.6 **
    C18:1n-7 1.8 ± 0.1 2.0 ± 0.2 ** 1.5 ± 0.1 1.7 ± 0.2 **
    C18:2n-6 12.5 ± 0.7 13.4 ± 0.7 * 45.8 ± 2.8 51.1 ± 1.6 ***
    C18:3n-6 0.4 ± 0.0 n.d. *** 0.9 ± 0.2 0.8 ± 0.1 **
    C18:3n-3 0.3 ± 0.0 0.4 ± 0.1 n.d. n.d.
    C20:2n-6 2.1 ± 0.1 2.1 ± 0.2 0.9 ± 0.1 0.9 ± 0.1
    C20:4n-6 17.0 ± 0.4 16.5 ± 0.4 7.0 ± 0.6 6.4 ± 0.9 *
    C22:4n-6 0.7 ± 0.3 0.6 ± 0.1 n.d. n.d.
    C22:6n-3 0.7 ± 0.1 0.8 ± 0.2 n.d. n.d.
    C24:1n-9 1.5 ± 0.1 1.6 ± 0.1 n.d. n.d.
    Total SFA 41.2 ± 1.1 41.1 ± 0.7 19.3 ± 1.2 18.2 ± 1.1 *
    Total MUFA 22.6 ± 0.6 21.7 ± 0.7 * 25.9 ± 1.6 22.7 ± 0.8 ***
    Total PUFA 36.2 ± 1.2 38.2 ± 0.9 ** 54.8 ± 2.4 59.1 ± 1.6 ***
    PUFA:SFA 0.8 ± 0.04 0.9 ± 0.03 2.7 ± 0.3 3.4 ± 0.3 ***
    PUFA:MUFA 1.6 ± 0.1 1.7 ± 0.1 2.2 ± 0.2 2.6 ± 0.2 ***
    • Die Werte sind Durchschnittswerte ± Standardfehler des Mittelwerts (n = 28). SFA, gesättigte Fettsäuren; MUFA, einfach ungesättigte Fettsäuren; PUFA, vielfach ungesättigte Fettsäuren. *P < 0,05; **P < 0,01; ***P < 0,001. n.d.: nicht nachgewiesen.
  • Es wurde gezeigt, dass 2-Hydroxyölsäure und seine Analoga eine merklich hypotone Wirkung aufweisen, da sie Senkungen im Blutdruck hervorrufen, ohne die Herzfrequenz zu ändern (4a, 4b und 5). Die blutdrucksenkende Wirkung, die durch die Aufnahme von 2-Hydroxölsäure und seinen Analoga erzeugt wird, hat eine Senkung des Blutdrucks innerhalb 2 Stunden nach der Nahrungsaufnahme zur Folge, und dies wird über Tage und Wochen aufrechterhalten, solange die Aufnahme der Verbindung beibehalten wird. Aminoölsäure, zum Beispiel, senkt den Blutdruck um 15 mmHg in chronischen, einwöchigen Behandlungen.
  • Der Blutdruck wird durch verschiedene Systeme von G-Protein gekoppelten Rezeptoren wie Vasopressin-Rezeptoren, adrenerge Rezeptoren usw. kontrolliert.
  • Die Interaktion zwischen den an der Kontrolle des Blutdrucks beteiligten Hormonen und den an stimulierende G-Proteine gebundenen Rezeptoren wird durch die Wirkung von Fettsäuren des 2-Hydroxyölsäure-Typs und funktionell ähnlichen Molekülen moduliert.
  • Diese Fettsäuren regulieren die Kommunikation zwischen Rezeptor, G-Protein und Effektor. Das Ergebnis ist eine Modulation der Signale von cyclischem AMP, Phospholipase C und Stickstoffmonoxid, die eine Senkung des Blutdrucks hervorrufen. Dieser Effekt ist auch mit der Regulation der Membranstruktur verbunden. Ein zusätzlicher Vorteil dieser Verbindungen ist, dass sie andere kardiovaskuläre Risikofaktoren kontrollieren: das Serumlipid/Lipoprotein-Profil und das Körpergewicht. Da die Kontrolle des Blutdrucks alleine nicht ausreicht, um das Leben von Bluthochdruckpatienten zu verlängern, ist es notwendig andere kardiovaskuläre Risikofaktoren zu kontrollieren. Daher sind diese Fettsäuren unübertreffliche Nahrungsergänzungsmittel zur Vorbeugung der Entstehung von kardiovaskulären Krankheiten.
  • TESTS ZUR SENKUNG DES BLUTDRUCKS
  • 2-Hydroxyölsäure induzierte signifikante Blutdrucksenkungen in Ratten (4a). Diese Senkungen erfolgten schnell (nach 2 Stunden Behandlung, 19 ± 6 mmHg, P < 0,01, n = 6) und nach einem langen Zeitraum (1 Woche, 26 ± 7 mmHg, P < 0,001, n = 6). In genetisch hypertonen Ratten, SHR-Stamm, erzeugte die Aufnahme von 2-Hydroxyölsäure mit der Nahrung (600 mg/kg alle12 Stunden) sehr deutliche Senkungen des Blutdrucks. Diese Senkungen von ungefähr 70 mmHg führte die Normalisierung des systolischen Drucks in hypertonen SHR-Ratten herbei. Im Gegensatz dazu änderte sich der Blutdruck von allen verwendeten Kontrollen (WKY-Ratten mit und ohne Diät und SHR-Ratten ohne Diät) nicht während des Behandlungszeitraums (6).
  • Im Menschen erzeugte 2-Hydrxyölsäure auch signifikante große Senkungen des Blutdrucks, siehe 4b.
  • Des weiteren hatten die Analoga von 2-Hydroxyölsäure, die der vorstehend gegebenen, allgemeinen Formel entsprechen, eine blutdrucksenkende Wirkung (5). In allen Fällen waren die Blutdrucksenkungen signifikant im Vergleich zu den Kontrollen (*P < 0,05; **P< 0,01).
  • Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass 2-Hydroxyölsäure und seine funktionellen Analoga als Nahrungsergänzungsmittel, die zu einer Besserung eines hohen Blutdrucks führen, verwendet werden können.
  • Zusätzlich zu ihrer blutducksenkenden Wirkung haben 2-Hydroxyölsäure und ihre funktionellen Analoga eine förderliche Wirkung auf kardiovaskuläre Parameter bis hin zur Abnahme des Körpergewichts (5).
  • Das Körpergewicht wird unter anderem durch Faktoren wie individuelle metabolische Kapazität und Kontrolle der Nahrungsaufnahme reguliert.
  • Die Kontrolle der Nahrungsaufnahme wird bestimmt durch das Sättigungsgefühl, welches wiederum auf hormonaler Ebene reguliert wird. Zum Beispiel stimuliert ein Mangel an Nährstoffen die Sekretion von Hormonen, die ein Hungergefühl hervorrufen. Sobald nach dem Essen die Nährstoffspiegel wieder hergestellt sind, findet die Stimulation der Sekretion von Hormonen statt, die ein Sättigungsgefühl verursachen.
  • Es wurde gefunden, dass Fettsäuren des 2-Hydroyölsäuretyps und ihrer funktionellen Analoga Sättigungswirkungen erzeugen und so eine Verminderung der Nahrungsaufnahme bewirken. Diese Kontrolle wird auch von Rezeptoren für Cytokine, von Leptinen, adrenergen Rezeptoren und anderen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt, deren Aktivität durch diese Fettsäuren moduliert wird. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit den Wirkungen der mediterranen Küche (reich an einfach ungesättigten Fettsäuren wie Hydroxyölsäure und ihre Derivate) auf das Körpergewicht. Diesbezüglich ist bekannt, dass Fettleibigkeit in mediterranen Ländern weniger verbreitet ist als in nördlichen Ländern.
  • Wegen der Kontrolle, die durch Hydroxyölsäure und Derivate auf die Nahrungsaufnahme ausgeübt wird, verloren die Tiere, die Nahrungsergänzungsmittel aus Hydroxyölsäure und ihren Derivativen erhielten, Gewicht, obwohl sie freien Zugang zu Nahrung und Wasser hatten. Diese Wirkung auf die Sättigung bedeutet einen zwischen 15% und 30% geringeren Verzehr von Nahrungsmitteln als bei den Kontrolltieren.
  • TESTS ZUR KONTROLLE DES KÖRPERGEWICHTS
  • Ratten, die ein Nahrungsergänzungsmittel, das erfindungsgemäße Moleküle enthielt, erhielten, verloren während des Zeitraums der Nahrungsmittelaufnahme von 5 bis 17 Tagen an Körpergewicht. Bei diesen Experimenten wurden den Ratten 2-Hydroxyölsäure oder ihre funktionellen Analoga, insbesondere Aminoölsäure, verabreicht und sie hatten freien Zugang zu Nahrung und Wasser, genauso wie die Kontrollgruppe von Ratten, die die gleiche Diät ohne die Zugabe von Fettsäuren erhielt (7). Unter diesen Bedingungen nahm das Körpergewicht von Ratten, die das Ergänzungsmittel erhalten haben, laufend ab, beginnend vom ersten Tag bis zu 17 Gramm am siebten Tag (5% des normalen Körpergewichts einer Sprague-Dawley-Ratte im Alter von 2-3 Monaten). Das diesen Tieren verabreichte Futter wurde gewogen und es stellte sich heraus, dass während der Behandlungszeit der Verzehr geringer war. Dies bestätigte, dass die Behandlungen mit erfindungsgemäßen Molekülen im Tier eine Sättigungswirkung erzeugten. Ähnliche Experimente, die mit 2-Hydroxyölsäure für einen Zeitraum von bis zu 28 Tagen bei erwachsenen Mäusen durchgeführt wurden, zeigen Abnahmen im Körpergewicht von 15% bis 25% im Vergleich zu Kontrollmäusen (ohne Nahrungsmittelergänzung).
  • In einer anderen Serie von Experimenten wurde die Nahrung von Ratten mit normalem Blutdruck (WKY) und Ratten mit Bluthochdruck (SHR) mit Hydroxyölsäure (600 mg/kg, alle 12 Stunden) ergänzt und es wurde bestätigt, dass das Gewicht der Tiere in einem 8-tägigen Nahrungszeitraum zwischen 30 und 40 Gramm (15-20% des Körpergewichts) abnahm.
  • BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1: Einige der vielen Strukturen zusätzlich zu der lamellaren Struktur, die Membranen annehmen können. A) Formen der Verfügbarkeit von Lipidmolekülen; B) Molekulare Organisationen: (L) lamellar, wobei Phosphatidylcholin vorherrschend ist; (HI) (HII) hexagonal, wobei Lysophosphatidylcholin beziehungsweise Phosphatidylethanolamin vorherrschend sind.
  • 2 zeigt das Binden von [35S]-GTPγS an Membranen von NIH 3T3-Zellen, die mit dem andrenergen Rezeptor α2A/D der Ratte transfiziert sind. Dieser Parameter misst die Aktivität von G-Proteinen. Die Anwesenheit von 2-Hydroxyölsäure (2OHOA) verursacht eine herabgesetzte Funktion der G-Proteine, sogar stärker als Daunomycin (DNM).
    Abszisse: C = Kontrolle; 2OHOA = 2-Hydroxyölsäure; DNM = Daunomycin
    Ordinate: Binden von [35S]-GTPγS (% der Kontrolle)
  • 3: Spiegel von G-Proteinen in Erythrocytenmembranen, gemessen in % der Kontrolle, von Individuen mit normalem Blutdruck (leere Balken) und Individuen mit Bluthochdruck (ausgefüllte Balken). Die Spiegel der Proteine Gαi1/2, (Gi), Gαo (Go), Gαs (Gs) und G Gβ (Gb) sind in den Individuen mit Bluthochdruck signifikant niedriger. Die Werte der Balken sind Mittelwerte ± Standardfehler des Mittelwerts *p < 0,05; **p < 0,01.
  • 4a zeigt die akute Wirkung (30 mg/kg, 2 Stunden, schwarze Balken) und chronische Wirkung (90 mg/kg pro Tag, für 7 Tage, weiße Balken) von Hydroxyölsäure (2OHOA) auf den systolischen Arteriendruck (mmHg) in weiblichen Sprague-Dawley-Ratten. *p < 0,01 bezüglich der Kontrolle (C).
  • 4b zeigt die Wirkung von 2-Hydroxyölsäure (90 mg/kg pro Tag für 8 Tage) auf den Blutdruck (mmHg) in Menschen. Das Diagram zeigt den systolischen Arteriendruck als Funktion des Behandlungdtages. Die Tage vor der Behandlung sind mit negativen Werten angegeben. *p < 0,05; **p < 0,01.
  • 5 zeigt die Wirkung einer Kurzzeitverabreichung (2 bis 4 Stunden) von 2-Hydroxyölsäure (2OHOA) und seinen funktionellen Analoga 2-Methylölsäure (2MOA), Ölsäure (OA), Palmitoleinsäure (POA), cis-Vaccensäure (VA) und Nervonsäure (NA). Alle mit 2-Hydroxyölsäure und den erwähnten Analoga durchgeführten Behandlungen verursachten signifikante Abnahmen (*p < 0,05; **p < 0,001,) im systolischen Arteriendruck (mmHg) in weiblichen Sprague-Dawley-Ratten bezüglich der Kontrolle (C).
  • 6 zeigt die Wirkung von 2-Hydroxyölsäure auf den systolischen Arteriendruck (mmHg) in männlichen, genetisch hypertonen Ratten des Stamms SHR; (SHR 2OHOA, schwarze Quadrate). Der Verzehr von 2-Hydroxyölsäure (600 mg/kg, alle 12 Stunden für 7 Tage) löst signifikant starke Senkungen des systolischen Arteriendrucks aus. In SHRs, denen 2-Hydroxyölsäure nicht gegeben wurde (SHR leere Quadrate), wurde keine Senkung des Arteriendrucks beobachtet. In Männchen des WKY-Stammes (mit normalem Blutdruck), erzeugten weder 2-Hydroxyölsäure (schwarze Kreise) noch der Trägerstoff (leere Kreise) statistisch signifikante Änderungen im Arteriendruck. Die Senkung, die durch Hydroxyölsäure auf den Arteriendruck ausgelöst wird, bedeutete, dass es keinen signifikanten Unterschied zwischen den am Ende des Diätzeitraums registrierten Werten für Ratten mit Bluthochdruck und normalem Blutdruck gab.
  • 7 zeigt die Wirkung von 2-Hydroxyölsäure (2OHOA) und seinen Analoga, Ölsäure (OA) und Palmitoleinsäure (POA) (90 mg/kg täglich) auf das Körpergewicht, gemessen als Abnahme in Gramm je Tag der Behandlung. Die Tiere (Sprague-Dawley-Ratten) hatten zu allen Zeiten freien Zugang zu Futter und Wasser.
  • 8 zeigt die Wirkung von Hydroxyölsäure (schwarze Kreise und Quadrate; 600 mg/kg alle 12 Stunden für 7 Tage) auf das Körpergewicht von Ratten mit Bluthochdruck (SHR) und Ratten mit normalem Blutdruck (WKY). Nach acht Tagen Hydroxyölsäureaufnahme zeigten beide Stämme beträchtliche Abnahmen im Köpergewicht (15-20% Abnahme), wohingegen die Kontrolltiere (weiße Kreise und Quadrate), behandelt mit dem Trägerstoff (ohne 2OHOA), keine signifikante Änderung im Körpergewicht erfuhren.

Claims (5)

  1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I: COOH-CHR-(CH2)m-CH=CH-(CH2)n-CH3, wobei R OH ist und m und n unabhängig voneinander einen Wert zwischen 0 und 15 haben, in der Herstellung von Nahrungsergänzungsmitteln und/oder Nahrungsinhaltsstoffen, Diätprodukten, verträglichen Nahrungsformen, funktionellen Nahrungsergänzungsmitteln oder Nahrungsmitteln im Allgemeinen, deren Aufnahme zur Vorbeugung und Kontrolle von Bluthochdruck und/oder Fettleibigkeit von Nutzen ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I vorzugsweise zwischen 12 und 28 Kohlenstoffatome haben.
  3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I vorzugsweise 2-Hydroxyölsäure ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Aufnahme von 2-Hydroxyölsäure als Nahrungsergänzungsmittel und/oder Nahrungsinhaltsstoff, Diätprodukt, verträgliche Nahrungsform, funktionelles Nahrungsergänzungsmittel oder Nahrungsmittel im Allgemeinen bei der Vorbeugung und Kontrolle von Bluthochdruck von Nutzen ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Aufnahme von 2-Hydroxyölsäure als Nahrungsergänzungsmittel und/oder Nahrungsinhaltsstoff, Diätprodukt, verträgliche Nahrungsform, funktionelles Nahrungsergänzungsmittel oder Nahrungsmittel im Allgemeinen bei der Vorbeugung und Kontrolle von Fettleibigkeit von Nutzen ist.
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