CN101985420B - 油酸酯及其制备方法和在制备用于治疗高血压及其并发症的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种油酸酯尤其是油酸甲二酯及其制备方法，还涉及油酸酯尤其是油酸甲二酯在制备用于治疗高血压及其并发症的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种油酸酯及其制备方法和在制备用于治疗高血压及其并发症的药物中的应用。
背景技术
高血压分为原发性高血压(高血压病，约占90％)和继发性高血压(症状性高血压)。高血压的发病率在成人大约为20％。高血压的直接并发症有脑血管意外、肾功能衰竭、心力衰竭等，这些并发症大多可致残或致死。总体上讲，高血压人群平均寿命较正常人群缩短15～20年。恶性高血压，如不经治疗，可在一年内死亡。WHO和我国高血压治疗指南推荐的一线治疗高血压药物分别是：钙拮抗药、RAS抑制药(包括AT1受体拮抗剂和ACE抑制剂)、β-肾上腺素受体阻断药、利尿降压药，或者由上述药物组成的固定剂量的复方降压制剂。寻找高效、低毒的治疗高血压药物有助于缓解社会压力和家庭负担，具有良好的社会效益和经济利益。
橄榄油(olive oil)在地中海沿岸国家有几千年的历史，有证据显示，在膳食中添加橄榄油能起到降血压的作用。油酸(oleic acid)，是一种单不饱和脂肪酸，是橄榄油中主要成份，占橄 榄油的55-80％。化学式CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)7COOH，学名顺式-9-十八(碳)烯酸。油酸为无色油状液体。熔点16.3℃，沸点286℃(100毫米汞柱)，相对密度0.8935(20/4℃)。易溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂中。研究表明，油酸在高血压的动物模型中有降血压的作用。
发明内容
本发明提供一种油酸酯，具有式I结构，
式I
其中：
R1选自氢、任选地取代的烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环烷基；
R2选自任选地取代的烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的杂环烷氧基。
作为优选，R1选自氢和任选地取代的烷基，进一步的优选为R1选自氢和任选地取代的低级烷基，最优选的R1选自氢和甲基。
作为优选，R2选自任选地取代的烷基，进一步的优选为R2选自任选地取代的低级烷基，最优选的R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
作为另一个优选方案，R2选自任选地取代的烷氧基，进一步的优选为R2选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
本发明的内容包括上述化合物的药学上可接受的形式，包括各种异构体(包括立体异构体、对映异构体、互变异构体等)及各种异构体的混合物，例如外消旋混合物。
上述的相关术语的含义如下：
“任选的”或“任选地”是指随后所述的事件或情况可能发生或可能不发生，且说明书包括事件或情况发生和不发生的例子。例如，“任选地取代的烷基”涵盖如下定义的“烷基“和“取代的烷基”两者。本领域技术人员应理解对于包含一个或多个取代基的任何基团，所述基团将不会引入在空间上不现实的、不易合成的、和/或本质上不稳定的任何取代或取代方式。
“烷基”涵盖具有指定碳原子数(通常是1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子)的直链或支链。例如，C1-C6烷基涵盖具有1至6个碳原子的直链和支链烷基。当对具有特定碳数的烷基残基命名时，意在涵盖具有此碳数的全部直链和支链的变体；因此例如，“丁基”是指包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”是指具有一至七个碳的烷基基团。在某些实施方案中，“低级烷基，是指具有一至六个碳的烷基基团。烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的子集，是指与烷基相同但具有两个连接点的残基。亚烷基基团通常具有2至20个碳原子，例如2至8个碳原子，例如2至6个碳原子。例如，C0亚烷基表示共价键且C1亚烷基是亚甲基基团。
“环烷基”是指非芳香碳环，其通常具有3至7个环碳原子。环可以是饱和的或具有一个或多个碳一碳双键。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基，以及桥连的和笼形的(caged)环基团如降茨烷。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，包括通过氧与母体结构连接的1至8个碳原子的直链、支链、环状构型和其组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”是指包含1至6个碳的烷氧基基团。
“取代的烷氧基”是指其中烷基成分被取代的烷氧基(即-O-(取代的烷基))，其中“取代的烷基”是指其中一个或多个(如多至5个，如多至3个)氢原子被取代基所代替，所述取代基独立地选自于：-Ra、-ORb、任选地取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基和杂芳基的取代基)、任选地取代的酰基(如-CORb)、任选地取代的烷氧基碳基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，其中Ra选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；Rb选自H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；且Rc独立地选自氢和任选地取代的C1-C4烷基；或Rb和RC与其连接的氮形成任选地取代的杂环烷基基团；且其中每个任选地取代的基团是未被取代的，或独立地被-个或多个如-个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自于C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“烷氧基碳基”是指通过羰基碳连接的式(烷氧基)(C＝O)-的基团，其中烷氧基基团具有指定的碳原子数。因此，C1-C6烷氧基羰基基团是具有1至6个碳原子且通过其氧与羰基连接子(linker)连接的烷氧基基团。“低级烷氧基羰基”是指其中烷氧基基团是低级烷氧基基团的烷氧基羰基基团。
术语“取代的烷氧基碳基”是指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接，且其中“取代的”是指烷基中-个或多个(如多至5个，如多至3个)氢原子被取代基所代替，所述取代基独立地选自于：-Ra、-ORb、任选地取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc、和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基和杂芳基的取代基)、任选地取代的酰基(如-CORb)、任选地取代的烷氧基碳基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如-SRb)、亚磺酰基(如-SORa)、和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，其中Ra选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；Rb选自H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；和Rc独立地选自于氢和任选地取代的C1-C4烷基；或Rb和Rc与其连接的氮形成任选地取代的杂环烷基基团；且其中每个任选地取代的基团是未被取代的，或独立地被-个或多个如-个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自于C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
“酰基”是指基团H-C(O)-、(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接，且其中烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基可以任选地如本文所述被取代。实例包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基碳基等。“低级酰基”是指基团包含1至6个碳且“酰氧基”是指基团O-酰基。
“芳基”涵盖：6元碳环的芳环，如苯；双环的环状体系，其中至少一个环是碳环和芳香的，如萘、茚满、和萘满；和三环的环状体系，其中至少一个环是碳环和芳香的，如芴。
例如，芳基包括与5至7元杂环烷基环稠合(fused)的6元碳环的芳环，所述杂环烷基环包含选自于N、O和S的一个或多个杂原子。对于其中只有一个环是碳环芳环的稠合的双环体系，连接点可以在碳环芳环或杂环烷基环上。形成自取代的苯衍生物且在环原子上具有自由价的二价基团被称为取代的亚苯基基团。从以“基”结尾的一价多环烃基团中自具有自由价的碳原子上去除一个氢原子而衍生出的二价基团通过在相应的一价基团的名称上加上“亚”命名，如具有两个连接点的萘基基团被称为亚萘基。然而，芳基不以任何形式涵盖杂芳基或与杂芳基重叠，其单独定义如下。因此，如果一个或多个碳环的芳环与杂环烷基芳环稠合，则所得到的环体系是杂芳基而不是芳基，其如本文所定义。
“芳烷氧基”是指基团-O-芳烷基。类似地，“杂芳烷氧基”是指基团-O-杂芳烷基；“芳氧基”是指-O-芳基；且“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基。
“芳烷基”是指其中芳基部分通过烷基残基与母体结构连接的残基。实例包括苄基、苯乙基、苯基乙烯基、苯基烯丙基等。“杂芳烷基”是指其中杂芳基部分通过烷基残基与母体结构连接的残基。实例包括呋喃基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被多个卤素，但不一定是多个相同的卤素取代的芳基和烷基；因此4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。
“杂芳基”涵盖：5至7元芳香单环，其包含一个或多个(如1至4个，或在某些实施方案中是1至3个)选自于N、O和S的杂原子且其余环原子是碳；双环杂环烷基环，其包含一个或多个(如1至4个，或在某些实施方案中是1至3个)选自于N、O和S的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳环中；和三环杂环烷基环，其包含一个或多个(如1至5个，或在某些实施方案中是1至4个)选自于N、O和S的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳环中。
例如，杂芳基包括与5至7元环烷基或杂环烷基环稠合的5至7元杂环烷基芳环。对于其中只有一个环包含一个或多个杂原子的所述融合，双环的杂芳环体系，连接点可以在任一环上。当杂芳基基团中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在某些实施方案中，杂芳基基团中S和O原子的总数不超过2。在某些实施方案中，芳香杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基基团的实例包括但不限于(自定为1位的连接位置编号)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)、四唑基、噻吩基、苯并硫代苯基(benzothiophenyl)、呋喃基(furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚啉基、哒嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5，6，7，8-四氢异喹啉基。从名称以“基”结尾的一价杂芳基基团中具有自由价的碳上去除一个氢原子而衍生出的二价基团通过在相应的一价基团的名称上加上“亚”命名，如具有两个连接点的吡啶基基团是吡啶亚基。杂芳基不涵盖芳基、环烷基或杂环烷基或不与芳基、环烷基或杂环烷基重叠，其如本文所定义。
取代的杂芳基还包括被一个或多个氧化物(-O-)取代基取代的环体系，如吡啶基N-氧化物。
“杂环烷基”是指单独的、非芳香环，其通常具有3至7个环原子，除1-3个杂原子以外还包含至少2个碳原子，所述杂原子独立地选自于氧、硫和氮，以及包含至少一种前述杂原子的组合。环可以是饱和的或具有一个或多个碳-碳双键。适合的杂环烷基基团包括，如(自定义为1位的连接位置编号)2-吡咯烷基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、和2，5-哌啶基。吗啉基基团也是预期的，包括2-吗啉基和3-吗啉基(编号中氧被优先定为1位)。适合的杂环烷基还包括被一个或多个氧代(＝O)或氧化物(-O-)取代基取代的环体系，如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1，1-二氧代-1-硫代吗啉基。
“杂环烷基”还包括双环体系，其中一个非芳香环(通常具有3至7个环原子)，除1-3个杂原子以外还包含至少2个碳原子，所述杂原子独立地选自于氧、硫和氮，以及包含至少一种前述杂原子的组合；且另一个环(通常具有至7个环原子)任选地包含1-3个独立地选自于氧、硫和氮的杂原子，且是非芳香的。
除非另有定义，否则术语“取代的”烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别是指烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中一个或多个(如多至5个，如多至3个)氢原子被取代基所代替，所述取代基独立地选自于：
-Ra、-ORb、任选地取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc、和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基和杂芳基的取代基)、任选地取代的酰基(如-CORb)、任选地取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如-SRb)、亚磺酞基(如-SORa)、和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，其中Ra选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；Rb选自氢、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；和Rc独立地选自于氢和任选地取代的C1-C4烷基；或Rb和Rc与其连接的氮形成任选地取代的杂环烷基基团；且其中每个任选地取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或多个如一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自于C C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
“硫烷基”是指基团-S-(任选地取代的烷基)、-S-(任选地取代的环烷基)、-S-(任选地取代的芳基)、-S-(任选地取代的杂芳基)、和-S-(任选地取代的杂环烷基)。
术语“亚磺酰基”是指基团：-S(O)-H、-S(O)-(任选地取代的烷基)、-S(O)-(任选地取代的环烷基)、-S(O)-(任选地取代的氨基)、-S(O)-(任选地取代的芳基)、-S(O)-(任选地取代的杂芳基)、和-S(O)-(任选地取代的杂环烷基)。
“磺酰基”是指基团：-S(O2)-H、-S(O2)-(任选地取代的烷基)、-S(O2)-(任选地取代的环烷基)、-S(O2)-(任选地取代的氨基)、-S(O2)-(任选地取代的芳基)、-S(O2)-(任选地取代的杂芳基)、和-S(O2)-(任选地取代的杂环烷基)。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅原子在空间中的排列方式不同的异构体。“对映异构体”是彼此为不重叠的镜像的一对立体异构体。一对比例为1∶1的“对映异构体”混合物是“外消旋”混合物。如果合适，术语“(.士.)”用来定义外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称的原子、且彼此是不为镜像的立体异构体。绝对的立体化学如Cahn-Ingold-PrelogR-S体系所描述。当化合物是纯的对映异构体时，每个手性碳的立体化学可以被定义为R或S。在钠D线的波长下，根据化合物旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋的)，可以将绝对构型未知的被拆分的化合物定义为(+)或(-)。本文所述的特定化合物包含一个或多个不对称中心，因此可以导致对映异构体、非对映异构体和其它在绝对立体化学上可以被定义为(R)-或(S)-的立体异构的形式。本发明意在包含所有所述的可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯的形式和中间体混合物。可以使用手性合成子(synthons)或手性试剂制备光学活性的(R)和(S)一异构体或使用常规的技术拆分光学活性的(R)-和(S)-异构体。当本文所述的化合物包含烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，基目的是化合物包括E和Z几何异构体。
“互变异构体”是结构上不同的异构体，其通过互变异构而互变。“互变异构”是异构化的形式，且包括质子移变或质子迁移互变异构，其被认为是酸-碱化学的子集。“质子移变互变异构”或“质子迁移互变异构”涉及质子的迁移并伴有键级变化，通常是单键与相邻双键的互换。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构的实例是酮-烯醇互变异构。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2，4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另-个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的-个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。
式I的化合物也包括这些化合物的晶体和无定形形式，包括例如化合物的多晶型物物(polymorphs)、假多晶型物(PseudoPolymorph)、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物(Conformational polymophs)和无定形形式，以及它们的混合物。本文中的“晶体形式”、“多晶型物”和“新型形式”可以互换，且意在包括化合物的全部晶体和无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象的多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物，除非是指特定的晶体或无定形形式。
“溶剂化物”是指与药学上可接受的溶剂中的一个或多个分子物理学相关的化合物(如选自式I或其药学上可接受的盐的化合物)。应该理解“式I的化合物”涵盖式I的化合物、和这些化合物的溶剂化物，以及基混合物。
式I的化合物也包括这些化合物的全部药学上可接受的形式。本文所述的化合物的药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、螯合物、非共价的复合物、前药和其混合物。在某些实施方案中，本文所述的化合物是药学上可接受的盐的形式。
“药学上可接受的盐”是指保持本文所述的化合物的生物学有效性和性质的盐，且其不是生物学或其它方面上不利的。在许多情况中，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团存在，本文所述的化合物能够形成酸和/或碱的盐。药学上可接受的酸加成盐可以通过无机酸和有机酸来形成。可以衍生得到盐的无机酸包括如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生得到盐的有机酸包括如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以通过无机和有机碱来形成。可以衍生得到盐的无机碱包括如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以衍生得到盐的有机碱包括如伯、仲和叔胺、取代的胺(其包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，具体如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。
“螯合物”是指通过化合物与金属离子在两个(或更多个)点配位形成的化学实体。
“非共价的复合物”是指通过化合物与另一分子的相互作用形成的化学实体，其中所述化合物和所述分子之间不形成共价键。例如，复合可以通过范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称作离子键)来发生。
“前药”包括在给药至患者时(如经过前药的代谢过程)成为式I的化合物的化合物。
本发明提供了上述油酸酯的制备方法，其特征是采取如下的步骤：
X为F、Cl、Br或I，R1和R2的定义如前所述。
本发明还提供了上述油酸酯在制备用于治疗高血压及其并发症的药物中的应用。
本发明提供的如式I所示的油酸酯，用于治疗高血压及其并发症时，可以单独给药或者与其他药学上可接受的化合物联合给药，给药途径可以选自口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或者皮下)或者局部给药(软膏或者滴剂)。
本发明还提供了一种用于治疗高血压及其并发症的药物组合物，其特征是含有治疗有效量的上述的油酸酯作为活性成分，以及药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂。所述组合物可以是口服剂、注射剂、局部制剂，例如片剂、胶囊、颗粒剂、软胶囊、注射液、粉针、霜剂、擦剂、栓剂等。这些制剂可以由本领域技术人员，按照这些剂型的现有公知技术来选择合适的辅料，按照相应的公知的制备工艺来制备。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何或全部的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药学上活性物质的所述介质和药剂的应用是本领域所熟知的。除了任何与活性成分不相容的常规介质或药剂之外，其在治疗组合物中的应用是可以预期的。也可以将补充的活性成分加入到组合物中。
术语“治疗有效量”或“有效量”是指当给药至需此治疗的哺乳动物时，足以实现如下所定义的治疗的选自于式I的化合物的量。治疗有效量可以根据所治疗的对象和疾病情况、对象的体重和年龄、疾病情况的严重性、选自于式II的具体化合物、所要遵循的给药方案、给药的时间、给药的方式等改变，本领域的通技术人员可以很容易地确定上述全部。
本发明提供的如式I所示的油酸酯，在动物体内表现出良好的降血压活性。与其他治疗高血压药物以及油酸相比，本发明提供的如式I所示的油酸酯在降压强度和副作用方面更具优势，有希望开发成为更为理想的高效、副作用小的治疗高血压药物。
本发明提供的如式I所示的油酸酯的制备方法，它的一个显著的优点是原料油酸来源丰富、操作灵活简便和生产成本较低。
根据上述内容的描述，在不脱离本发明基本技术思想的前提下，按照本领域普通技术知识或者惯用手段，对上述发明的实施方式还可以有多种形式的修改和替换。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明。
具体实施方式
实施例1氯甲基油酸酯的合成
在25mL单口瓶中加入碳酸钠(1.696g，16mmol)，水(5mL)和油酸(1.128g，4.0mmol)。10分钟后，在0℃加入二氯甲烷(6mL)，正丁基硫酸氢铵(271.2mg，0.8mmol)，氯甲基氯磺酸酯(858mg，5.2mmol)，反应1h，升温至室温，继续反应16h。水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得到763mg无色油状物，收率57.8％。
1H NMR(CDCl3；Bruker 400MHz)δ5.70(s，2H，COOCH2)，5.34(m，2H，CH2CHCHCH2)，2.25(t，2H，CH2COO)，2.02(q，4H，CH2CHCHCH2)，1.61(m，2H，CH2CH2COO)1.27(m，20H，(CH2)6CHCH(CH2)4)，0.88(t，3H，CH3CH2).
实施例2 乙酸油酸甲二酯的合成
在5mL单口瓶中加入氯甲基油酸酯(198mg，0.6mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，碘化钾(99.6mg，0.6mmol)，三乙胺(0.5mL)和乙酸(0.2mL)。室温反应48h后，加水(2mL)，乙酸乙酯(3mL X 4)萃取，有机层制备板分离得到144mg油状物，收率68％。
1H NMR(CDCl3；Bruker 400MHz)δ5.70(s，2H，COOCH2)，5.34(m，2H，CH2CHCHCH2)，2.25(t，2H，CH2COO)，2.2(s，3H，OCOCH3)，2.02(q，4H，CH2CHCHCH2)，1.61(m，2H，CH2CH2COO)1.27(m，20H，(CH2)6CHCH(CH2)4)，0.88(t，3H，CH3CH2).
实施例3 丙酸油酸甲二酯的合成
在25mL单口瓶中加入氯甲基油酸酯(330mg，1.0mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，碘化钾(166mg，1.0mmol)，三乙胺(10mL)和丙酸(5.0mmol)。室温反应48h后，加水(2mL)，乙酸乙酯(3mL X 4)萃取，有机层制备板分离得到173mg油状物，收率47％。
1H NMR(CDCl3；Bruker 400MHz)δ5.70(s，2H，COOCH2)，5.34(m，2H，CH2CHCHCH2)，2.25(m，4H，CH2COO，OCOCH2)，2.02(q，4H，CH2CHCHCH2)，1.61(m，2H，CH2CH2COO)1.27(m，20H，(CH2)6CHCH(CH2)4)，1.18(t，3H，OCOCH2CH3)，0.88(t，3H，CH3CH2).
实施例4 异丁酸油酸甲二酯的合成
在25mL单口瓶中加入氯甲基油酸酯(330mg，1.0mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，碘化钾(166mg，1.0mmol)，三乙胺(1.0mL)和异丁酸(5.0mmol)。室温反应48h后，加水(2mL )，乙酸乙酯(3mL X 4)萃取，有机层制备板分离得到135mg油状物，收率35％。1H NMR(CDCl3；Bruker 400MHz)δ5.70(s，2H，COOCH3)，5.34(m，2H，CH2CHCHCH2)，2.58(m，1H，OCOCH(CH3)2)，2.25(t，2H，CH2COO)，2.02(q，4H，CH2CHCHCH2)，1.61(m，2H，CH2CH2COO)1.27(m，20H，(CH2)6CHCH(CH2)4)，1.20(d，6H，OCOCH(CH3)2)，0.88(t，3H，CH3CH2).
实施例5 三甲基乙酸油酸甲二酯的合成
在25mL单口瓶中加入氯甲基油酸酯(330mg，1.0mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，碘化钾(166mg，1.0mmol)，三乙胺(1.0mL)和三甲基己酸(5.0mmol)。室温反应48h后，加水(2mL)，乙酸乙酯(3mL X 4)萃取，有机层制备板分离得到143mg油状物，收率36％。1H NMR(CDCl3；Bruker 400MHz)δ5.70(s，2H，COOCH2)，5.34(m，2H，CH2CHCHCH2)，2.25(t，2H，CH2COO)，2.02(q，4H，CH2CHCHCH2)，1.61(m，2H，CH2CH2COO)1.27(m，20H，(CH2)6CHCH(CH2)4)，1.20(d，9H，OCO (CH3)3)，0.88(t，3H，CH3CH2).
实施例6 1-氯乙基氯磺酸酯的合成
在250mL单口瓶中加入1-氯乙基氯甲酸酯(36g，253mmol)，冰浴下缓慢滴加氯磺酸(18mL)，剧烈搅拌，直至无气体放出，然后加入500mL(H2O/CH2Cl2＝1∶1)。有机层用100mL饱和的碳酸钠溶液洗涤，减压蒸馏。剩余物油泵减压蒸馏得到8.6g无色透明的油状物，收率19％。
实施例7 1-氯乙基油酸酯的合成
在25mL单口瓶中加入碳酸钠(848mg，8mmol)，水(3mL)和油酸(564mg，2.0mmol)。10分钟后，在0℃加入二氯甲烷(3mL)，正丁基硫酸氢铵(135.6mg，0.4mmol)，1-氯乙基氯磺酸酯(537mg，3mmol)，反应1h，升温至室温，继续反应16h。水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得到288mg无色油状物，收率41.9％。1H NMR(CDCl3；Bruker 400MHz)δ6.55(q，1H，COOCH)，5.34(m，2H，CH2CHCHCH2)，2.25(t，2H，CH2COO)，2.02(q，4H，CH2CHCHCH2)，1.80(d，3H，COOCHCH3)，1.61(m，2H，CH2CH2COO)1.27(m，20H，(CH2)6CHCH(CH2)4)，0.88(t，3H，CH3CH2).
实施例8 乙酸油酸1-甲基甲二酯的合成
在25mL单口瓶中加入1-氯乙基油酸酯(132mg，0.38mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，碘化钾(63.1mg，0.38mmol)，三乙胺(0.37mL)和乙酸(114mg，1.9mmol)。40℃反应48h后，加水(2mL)，乙酸乙酯(3mL X 4)萃取，有机层制备板分离得到48mg油状物，收率34.3％。1H NMR(CDCl3；Bruker 400MHz)δ6.55(q，1H，COOCH)，5.34(m，2H，CH2CHCHCH2)，2.25(t，2H，CH2COO)，2.07(s，3H，OCOCH3)，2.02(q，4H，CH2CHCHCH2)，1.80(d，3H，COOCHCH3)，1.61(m，2H，CH2CH2COO)1.27(m，20H，(CH2)6CHCH(CH2)4)，0.88(t，3H，CH3CH2).
实施例9 丙酸油酸1-甲基甲二酯的合成
在25mL单口瓶中加入1-氯乙基油酸酯(152mg，0.44mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，碘化钾(73mg，0.44mmol)，三乙胺(0.43mL)和丙酸(163mg，2.2mmol)。40℃反应48h后，加水(2mL)，乙酸乙酯(3mL X 4)萃取，有机层制备板分离得到45mg油状物，收率26.8％。1H NMR(CDCl3；Bruker 400MHz)δ6.55(q，1H，COOCH)，5.34(m，2H，CH2CHCHCH2)，2.25(t，4H，CH2COO，OCOCH2)，2.02(q，4H，CH2CHCHCH2)，1.80(d，3H，COOCHCH3)，1.61(m，2H，CH2CH2COO)1.27(m，20H，(CH2)6CHCH(CH2)4)，1.16(t，3H，OCOCH2CH3)0.88(t，3H，CH3CH2).
实施例10 异丙酸油酸1-甲基甲二酯的合成
在25mL单口瓶中加入1-氯乙基油酸酯(250mg，0.73mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，碘化钾(121mg，0.73mmol)，三乙胺(0.7mL)和异丙酸(320mg，3.65mmol)。40℃反应48h后，加水(2mL)，乙酸乙酯(3mL X 4)萃取，有机层制备板分离得到88mg油状物，收率30.6％。1H NMR(CDCl3；Bruker 400MHz)δ6.55(q，1H，COOCH)，5.34(m，2H，CH2CHCHCH2)，2.53(m，1H，OCOCH)，2.25(t，2H，CH2COO)，2.02(q，4H，CH2CHCHCH2)，1.80(d，3H，COOCHCH3)，1.61(m，2H，CH2CH2COO)1.27(m，20H，(CH2)6CHCH(CH2)4)，1.17(d，6H，OCOCH2(CH3)2)，0.88(t，3H，CH3CH2).
实施例11 三甲基乙酸油酸1-甲基甲二酯的合成
在25mL单口瓶中加入1-氯乙基油酸酯(250mg，0.73mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，碘化钾(121mg，0.73mmol)，三乙胺(0.7mL)和三甲基乙酸(370mg，365mmol)。40℃反应48h后，加水(2mL)，乙酸乙酯(3mL X 4)萃取，有机层制备板分离得到120mg油状物，收率40.3％。1H NMR(CDCl3；Bruker 400MHz)δ6.55(q，1H，COOCH)，5.34(m，2H，CH2CHCHCH2)，2.25(t，2H，CH2COO)，2.02(q，4H，CH2CHCHCH2)，1.80(d，3H，COOCHCH3)，1.61(m，2H，CH2CH2COO)1.27(m，20H，(CH2)6CHCH(CH2)4)，1.2(s，9H，OCO(CH3)3)，0.88(t，3H，CH3CH2).
实施例12 乙酸油酸甲二酯对自发性高血压大鼠收缩压、舒张压和心率的影响
降血压效果：
10～12周龄自发性高血压大鼠(SHR)。一周内尾动脉法测定大鼠血压两次(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。依大鼠血压值均匀分组，每组10只，共3组，每天灌胃给药两次，共两周，给药剂量见表1。记录末次给药后2小时的收缩压、舒张压和心率。
统计分析：计量资料用平均值±标准差(X±SD)表示，两组间数据比较采用组间t检验。以P＜0.05为显著性标准。
结果：乙酸油酸甲二酯在同剂量下具有更强的降压作用(见表1)。
表1乙酸油酸甲二酯(1g/kg)和油酸(1g/kg)对自发性高血压大鼠收缩压、舒张压和心率的影响(X±SD，n＝10)
| 溶媒对照组 | 乙酸油酸甲二酯 | 油酸 | |
| Systolic BP(mmHg) | 179±9.00 | 155±17.5*** | 162±21.6 |
| Diastolic BP(mmHg) | 110±14.0 | 101±20.8*** | 103±17.2 |
与溶媒对照组比较，***P＜0.01
Claims (7)
1.如下式I所示的化合物：
其中：
R1为氢；
R2选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
2.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是采取如下的步骤：
X为F、Cl、Br或I；
R1和R2如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗高血压及其并发症的药物中的应用。
4.一种用于治疗高血压及其并发症的药物组合物，其特征是含有权利要求1所述的化合物作为活性成分。
5.根据权利要求4所述的用于治疗高血压及其并发症的药物组合物，其特征是口服剂、注射剂、局部制剂。
6.根据权利要求4所述的用于治疗高血压及其并发症的药物组合物，其特征是片剂、胶囊、颗粒剂、注射液、粉针、霜剂、擦剂、栓剂。
7.根据权利要求6所述的用于治疗高血压及其并发症的药物组合物，其特征是软胶囊。
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