JP2022511477A - Ｉｒｅ１小分子阻害物質 - Google Patents

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Abstract

ＩＲＥ１タンパク質ファミリーメンバーのターゲティングのための小分子阻害物質が、本明細書において提供される。結合は、直接的または間接的であり得る。ＩＲＥ１小分子阻害物質を、対象におけるがんの治療または寛解における使用のために使用する方法が、本明細書においてさらに提供される。さらに、本明細書において記載されるＩＲＥ１小分子阻害物質は、がんの治療のためのものであり、がんは固形がんまたは血液がんである。TIFF2022511477000058.tif49170

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月３日に出願された米国仮特許出願第６２／７７４，７９４号の優先権の利益を主張し、その全体は任意の目的のために参照することによって本明細書に援用される。
背景
侵襲性の腫瘍は、持続的な有害条件下で成育することを可能にする戦略を進化させた。例えばがん細胞は、それらのタンパク質の折りたたみ能力を小胞体（ＥＲ）ストレス応答経路を介して調整することによって、低酸素状態、栄養飢餓、酸化ストレス、及び高代謝需要に応答する。がん細胞をターゲティングし、生存のメカニズムを無効にする、改善された方法及び組成物についての必要性が存在する。
簡単な概要
一態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022511477000002
（式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は各々、Ｎ及びＣＲ８から独立して選択され；Ｚ１は、Ｎ及びＣＲ７から独立して選択され；Ｚ２は、Ｎ及びＣＲ７Ａから独立して選択され；Ｚ３は、Ｎ及びＣＲ７Ｂから独立して選択され；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、かつ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの２つ以下が、Ｎであり；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は各々、Ｎ及びＣＲ４から独立して選択され；
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ４は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ６は、独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ７Ａ、及びＲ７Ｂは、独立してＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいアリールであり；
各々のＲ８は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ１０は、独立してＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ１１は、独立してＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであるか；
または、２つのＲ１１は、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、置換されていてもよいヘテロ環を形成し；
ｑは、０、１、２、３または４である）
が提供される。
様々な可変基について上または下で記載される基の任意の組み合わせが、本明細書において企図される。本明細書の全体を通して、基及びその置換基は、安定的な部分及び化合物を提供するように、当業者によって選ばれる。
１つまたは複数の結合部位でＩＲＥ１ａへ選択的に結合する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、ＩＲＥ１ａは、ＲＮａｓｅドメイン、キナーゼドメイン、またはその任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、キナーゼドメインは、自己リン酸化キナーゼドメインである。いくつかの実施形態において、キナーゼドメインは、ＡＴＰ結合ポケットを含む。いくつかの実施形態において、キナーゼドメインは、活性化ループを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの結合部位は、ＲＮａｓｅドメイン内にある。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの結合部位は、キナーゼドメイン内にある。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの結合部位は、キナーゼドメインのＡＴＰ結合ポケット内にある。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの結合部位は、キナーゼドメインの活性化ループ内にある。いくつかの実施形態において、結合は、第１の結合部位で起こる。いくつかの実施形態において、第１の結合部位は、ＲＮａｓｅドメイン、キナーゼドメイン、ＡＴＰ結合ポケット、または活性化ループ内にある。いくつかの実施形態において、第１の結合部位は、配列番号：１のアミノ酸残基４６５～９７７内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、第１の結合部位は、配列番号：１のアミノ酸残基５６８～８３３内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、第１の結合部位は、配列番号：１のアミノ酸残基５７７～５８６、５９７、５９９、６２６、６４２～６４３、６４５、６４８、６８８、６９２～６９３、６９５、または７１１内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、第１の結合部位は、配列番号：１のアミノ酸残基７１０～７２５または７２９～７３６内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、第１の結合部位は、配列番号：１のアミノ酸残基８３５～９６３内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、結合は、第２の結合部位でさらに起こる。いくつかの実施形態において、第２の結合部位は、ＲＮａｓｅドメイン、キナーゼドメイン、ＡＴＰ結合ポケット、または活性化ループ内にある。いくつかの実施形態において、第２の結合部位は、配列番号：１のアミノ酸残基４６５～９７７内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、第２の結合部位は、配列番号：１のアミノ酸残基５６８～８３３内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、第２の結合部位は、配列番号：１のアミノ酸残基５７７～５８６、５９７、５９９、６２６、６４２～６４３、６４５、６４８、６８８、６９２～６９３、６９５、または７１１内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、第２の結合部位は、配列番号：１のアミノ酸残基７１０～７２５または７２９～７３６内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、第２の結合部位は、配列番号：１のアミノ酸残基８３５～９６３内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、ＩＲＥ１ａがホモ二量化した立体配座である場合に、結合が起こる。いくつかの実施形態において、ＩＲＥ１ａがオリゴマー化した立体配座である場合に、結合が起こる。いくつかの実施形態において、ＩＲＥ１ａが非オリゴマー化立体配座または非二量体化立体配座である場合に、結合が起こる。いくつかの実施形態において、ＩＲＥ１ａがＡＴＰ結合状態である場合に、結合が起こる。いくつかの実施形態において、ＩＲＥ１ａが非ＡＴＰ結合状態である場合に、結合が起こる。いくつかの実施形態において、化合物は、第１のＩＲＥ１ａへ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａの第２のＩＲＥ１ａへの二量体化をブロックする。いくつかの実施形態において、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａの自己リン酸化をブロックする。いくつかの実施形態において、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａが二量体化される第２のＩＲＥ１ａの自己リン酸化をブロックする。いくつかの実施形態において、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａの活性化をブロックする。いくつかの実施形態において、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａが二量体化される第２のＩＲＥ１ａの活性化をブロックする。いくつかの実施形態において、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａのキナーゼ活性をブロックする。いくつかの実施形態において、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａが二量体化される第２のＩＲＥ１ａのキナーゼ活性をブロックする。いくつかの実施形態において、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅ活性をブロックする。いくつかの実施形態において、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａが二量体化される第２のＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅ活性をブロックする。
別の態様において、第１のＩＲＥ１ａを２つ以上の部位で選択的に結合する化合物が本明細書において提供され、化合物が第１のＩＲＥ１ａタンパク質へ結合される場合に、化合物は第１のＩＲＥ１ａのＡＴＰ結合ポケットへ結合し、ＡＴＰが第１のＩＲＥ１ａへ結合することをブロックする。いくつかの実施形態において、ＡＴＰ結合ポケットは、キナーゼドメイン内に含まれる。ＡＴＰ結合ポケットは、配列番号：１のアミノ酸残基４６５～９７７内に含まれる。いくつかの実施形態において、ＡＴＰ結合ポケットは、配列番号：１のアミノ酸残基５６８～８３３内に含まれる。いくつかの実施形態において、ＡＴＰ結合ポケットは、配列番号：１のアミノ酸残基５７７～５８６、５９７、５９９、６２６、６４２～６４３、６４５、６４８、６８８、６９２～６９３、６９５、または７１１のうちの１つまたは複数を含む。
別の態様において、本明細書において記載される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のうちの任意の１つを含む医薬組成物が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
別の態様において、ＩＲＥ１シグナリングの変更と関連する疾患の影響を治療または寛解するための方法であって、医薬組成物をそれを必要とする対象へ投与する工程を含み、医薬組成物が、本明細書において記載される化合物のうちの任意の１つの化合物を含む方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、疾患は、がんである。いくつかの実施形態において、がんは、固形がんまたは血液がんである。いくつかの実施形態において、がんは、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、または肺がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、対象へ静脈内投与または経口投与される。
別の態様において、細胞増殖性障害を治療または寛解するための方法であって、ＲＮａｓｅドメイン及びキナーゼドメインを含むＩＲＥ１ファミリータンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基へ選択的に結合する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を投与する工程を含む方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、ＩＲＥ１ファミリータンパク質は、ＩＲＥ１ａである。いくつかの実施形態において、化合物は、ＩＲＥ１ａのＡＴＰ結合部位へ結合する。いくつかの実施形態において、細胞増殖性障害は、がんである。いくつかの実施形態において、がんは、固形がんまたは血液がんである。
本発明の新規の特色は、特に添付の特許請求の範囲中で記載される。本発明の特色及び利点のより良好な理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を説明する以下の詳細な記載、及び添付の図面を参照することによって得られるだろう。
ＩＲＥ１ａのドメイン構造の例示的な図解を示す。シグナルペプチド（Ｐ）及び膜貫通（ＴＭ）領域を表示する。 酵母（ＳｃＩｒｅ１）、ヒト（ＨｓＩｒｅ１）、マウス（ＭｍＩｒｅ１）、及びラット（ＲｎＩＲＥ１）からのＣ末端の半分のＩＲＥ１オルソログの例示的なアライメントを示す。星印は、キナーゼドメイン二量体界面残基を表示する。円は、キナーゼ伸長ヌクレアーゼ（ＫＥＮ）ドメイン二量体界面残基を表示する。三角形は、推定上のヌクレアーゼ活性部位残基を表示する。
詳細な説明
特定の専門用語
別段明記されない限り、本出願中で使用される以下の用語は、以下で与えられる定義を有する。「包含すること（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の使用は、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「包含した（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態と同様に、限定的ではない。本明細書において使用されるセクションの見出しは構成の目的のみのためであり、記載される対象物の限定として解釈されるべきではない。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される時、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段明らかに指示しない限り、複数の指示物を包含する。したがって例えば、「薬剤」への参照は複数のかかる薬剤を包含し、「細胞」への参照は１つまたは複数の細胞（または複数の細胞）への参照を包含し、その等価物などは当業者に公知である。範囲が、物理的特性（分子量等）または化学的特性（化学式等）について本明細書において使用される場合に、その中での範囲及び具体的実施形態のすべての組み合わせ及び部分的組み合わせが含まれることが意図される。「約」という用語は、数または数値範囲を指す場合に、参照される数または数値範囲が、実験変動内の（または統計的な実験誤差内の）近似であり、したがって数または数値範囲が、明示された数または数値範囲の１％～１５％の間で変動し得ることを意味する。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「包含すること（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の関連する用語）は、他のある特定の実施形態（例えば本明細書において記載される任意の素材の組成、組成物、方法もしくはプロセス、または同種のものの実施形態）におけるものが、記載された特色「からなり」得るまたは「から本質的になる」ことを除外するようには意図されない。
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される時、相反する指示がない限り、以下の用語は、以下で示される意味を有する。
「アミノ」は、－ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は、－ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」は、－ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は、－Ｏ－ラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
本明細書において使用される時、Ｃ１～Ｃｘは、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３．．．Ｃ１～Ｃｘを包含する。単なる例としてではあるが、「Ｃ１～Ｃ４」として示される基は、部分中に１～４の炭素原子があること、すなわち１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する基を示す。したがって、単なる例としてではあるが、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、アルキル基中に１～４の炭素原子があること、すなわちアルキル基が、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルの中から選択されることを示す。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、分岐鎖または直鎖である。別段断りのない限り、「アルキル」基は、１～１０の炭素原子（すなわちＣ１～Ｃ１０アルキル）、好ましくは１～６の炭素原子を有する。本明細書において出現する場合は常に、「１～１０」等の数値範囲は、所与の範囲中の各々の整数を指し；例えば「１～１０の炭素原子」は、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、６つの炭素原子などの１０以下の炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が表記されない「アルキル」という用語の事例もカバーする。いくつかの実施形態において、アルキルは、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルである。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられるがこれらに一切限定されない。アルキルは、アルケニル（１つまたは複数の炭素－炭素二重結合）及びアルキニル（１つまたは複数の炭素－炭素三重結合）を包含する。
「アルキレン」基は、二価アルキルラジカルを指す。上で言及された一価アルキル基のうちの任意のものは、アルキルからの水素原子の抜き取りによるアルキレンであり得る。別段断りのない限り、アルケレン（ａｌｋｅｌｅｎｅ）は、Ｃ１～Ｃ６アルキレンである。他の実施形態において、アルキレンは、Ｃ１～Ｃ４アルキレンである。ある特定の実施形態において、アルキレンは、１～４の炭素原子を含む（例えばＣ１～Ｃ４アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは、１～３の炭素原子を含む（例えばＣ１～Ｃ３アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは、１～２の炭素原子を含む（例えばＣ１～Ｃ２アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは、１つの炭素原子を含む（例えばＣ１アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは、２つの炭素原子を含む（例えばＣ２アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは、２～４の炭素原子を含む（例えばＣ２～Ｃ４アルキレン）。典型的なアルキレン基としては、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ－基を指し、式中、アルキルは本明細書において定義される通りである。
「芳香族化合物」という用語は、４ｎ＋２のπ電子（式中、ｎは整数である）を含有する、非局在化π電子系を有する平面環を指す。「芳香族」という用語は、炭素環式アリール（「アリール」、例えばフェニル）及びヘテロ環式アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基の両方を包含する（例えばピリジン）。当該用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち隣接するペアの炭素原子を共有する環）基を包含する。
「炭素環式」または「炭素環」という用語は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって当該用語は、炭素環式を、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有する「ヘテロ環式」環または「ヘテロ環」から、区別する。いくつかの実施形態において、二環式炭素環の２つの環のうちの少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環としては、シクロアルキル及びアリールが挙げられる。
本明細書において使用される時、「アリール」という用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。一態様において、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態において、アリールは、フェニルである。別段断りのない限り、アリールは、Ｃ６～Ｃ１０アリールである。構造に依存して、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわちアリーレン基）である。
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の脂肪族非芳香族ラジカルを指し、環を形成する各々の原子（すなわち骨格原子）は炭素原子である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、スピロ環式化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、芳香族環と任意選択で融合され、結合点は芳香族環炭素原子でない炭素である。別段断りのない限り、シクロアルキル基は、３～１０の環原子、好ましくは３～６の環原子を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、及び二環［１．１．１］ペンチルの中から選択される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるがこれらに限定されない。多環式シクロアルキルとしては、例えばアダマンチル、ノルボルニル（すなわちビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及び同種のものが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、式－ＲｂＲｄの部分を指し、式中、Ｒｂは、本明細書において定義されるアルキレン基であり、Ｒｄは本明細書において定義されるシクロアルキル部分である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルアルキル部分は、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル部分である。かかる事例において、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルラジカルが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルアルキル部分は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアルキル部分である。かかる事例において、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルラジカルが挙げられる。
「ハロ」、または代替的に「ハロゲン」もしくは「ハライド」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態において、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキルを指す。一態様において、フルオラキル（ｆｌｕｏｒａｌｋｙｌ）は、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルである。
「フルオロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子によって置き換えられたアルキルを指す。一態様において、フルオラキル（ｆｌｕｏｒａｌｋｙｌ）は、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、フルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチル、及び同種のものから選択される。
「ヘテロアルキル」という用語は、別段明記しない限り、少なくとも１つの炭素原子、ならびにＯ、Ｎ（例えば－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、Ｐ、Ｓｉ、Ｓ及びＳｅ等の少なくとも１つのヘテロ原子を含む、直線状または分岐状のアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のヘテロ原子は、酸化され得る。ヘテロ原子（複数可）はアルキル部分中で（例えば－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－）；分子の残りの部分との接続点で（例えば－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－）；またはその組み合わせで（例えば－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２－）位置し得る。一態様において、ヘテロアルキルは、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。
本明細書において使用される時、「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指す。別段断りのない限り、ヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄である。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子は、窒素または酸素である。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子は、窒素である。
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」という用語は、環（複数可）中に１～４のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香環（ヘテロアリールとしても公知）及びヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても公知）を指し、環（複数可）中の各々のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択され、各々のヘテロ環基は、その環系中に３～１４の原子を含み２～１０の炭素原子及び１～４のヘテロ原子を含み、但し、任意の環は２つの隣接するＯ原子またはＳ原子を含有しない。いくつかの実施形態において、ヘテロ環は、単環式化合物、二環式化合物、多環式化合物、スピロ環式化合物、または架橋化合物である。非芳香族ヘテロ環基（ヘテロシクロアルキルとしても公知）は、その環系中に３～１０の原子を有する環を含み、芳香族ヘテロ環基は、その環系中に５～１０の原子を有する環を含む。ヘテロ環基としては、ベンゾ縮合環系が挙げられる。非芳香族ヘテロ環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピロリン－２－イル、ピロリン－３－イル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ－インドリル、インドリン－２－オニル、イソインドリン－１－オニル、イソインドリン－１，３－ジオニル、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オニル、イソインドリン－１，３－ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オニル、及びキノリジニルである。芳香族ヘテロ環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。先の基は、可能な場合にはＣ結合（Ｃ－ａｔｔａｃｈｅｄ）（またはＣ連結（Ｃ－ｌｉｎｋｅｄ））またはＮ結合（Ｎ－ａｔｔａｃｈｅｄ）される。例えば、ピロールに由来する基としては、ピロール－１－イル（Ｎ結合）またはピロール－３－イル（Ｃ結合）の両方が挙げられる。さらに、イミダゾールに由来する基としては、イミダゾール－１－イルもしくはイミダゾール－３－イル（両方ともＮ結合）、またはイミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、もしくはイミダゾール－５－イル（すべてＣ結合）が挙げられる。ヘテロ環基としては、ベンゾ縮合環系が挙げられる。非芳香族ヘテロ環は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分により任意選択で置換される（ピロリジン－２－オン等）。いくつかの実施形態において、二環式ヘテロ環の２つの環のうちの少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式ヘテロ環の両方の環は、芳香族である。
「ヘテロアリール」または代替的に「ヘテロ芳香族」という用語は、炭素環原子、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を含む芳香族環を指す。別段断りのない限り、ヘテロアリールは、その環系中に５～１０の原子を有し、環原子のうちの１～４はヘテロ原子であり、環（複数可）中の各々のヘテロ原子はＯ、Ｓ及びＮから選択され、但し、任意の環は２つの隣接するＯ原子またはＳ原子を含有しない。ヘテロアリール基の例示的な例としては、単環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールが挙げられる。単環式ヘテロアリールとしては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールとしては、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８－ナフチリジン、及びプテリジンが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、環中に０～４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、環中に１～４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、環中に０～４のＮ原子、０～１のＯ原子及び０～１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、環中に１～４のＮ原子、０～１のＯ原子、及び０～１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、Ｃ１～Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１～Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６～Ｃ９ヘテロアリールである。
「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、シクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、スピロ環式化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールと融合される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン－２－オニル、ピロリジン－２，５－ジチオニル、ピロリジン－２，５－ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン－２－オニル、またはチアゾリジン－２－オニルである。ヘテロ脂環式という用語は、すべての炭水化物（単糖、二糖、及びオリゴ糖が挙げられるがこれらに限定されない）の環形態も包含する。一態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４～Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環中に０～２のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環中に０～２のＮ原子、０～２のＯ原子、及び０～１のＳ原子を含有する。
「結合」または「単一結合」という用語は、結合によって繋がれた原子がより大きな下位構造の一部分であると判断される場合の、２つの原子または２つの部分の間の化学結合を指す。一態様において、本明細書において記載される基が結合である場合に、参照される基は非存在であり、それによって結合が残りの同定された基との間に形成されることが可能になる。
「部分」という用語は、分子の特異的なセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、多くの場合、分子中に埋め込まれるかまたはそれへ添付される化学的実体であると認識される。
「置換されていてもよい」または「置換された」という用語は、参照される基が、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、－Ｎ（アルキル）２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２アルキル、－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから個別且つ独立して選択される１つまたは複数の追加の基（複数可）により任意選択で置換されることを意味する。他のいくつかの実施形態において、任意選択の置換基は、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、－ＳＣ１～Ｃ４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、任意選択の置換基は、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及び－ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態において、置換基は、先の基のうちの１つまたは２つにより置換される。いくつかの実施形態において、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の任意選択の置換基としては、オキソ（＝Ｏ）が挙げられる。
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能である、分子を指す。本明細書において提示される化合物は、ある特定の実施形態において、互変異性体として存在し得る。互変異性化が可能な状況において、互変異性体の化学平衡が存在するだろう。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、及びｐＨを包含する複数の因子に依存する。互変体の平衡のいくつかの例としては、
Figure 2022511477000003
が挙げられる。
「任意選択の」または「任意選択で」は、後続して記載される事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、ならびに当該記載が、事象または状況が起こる実例及びそれが起こらない実例を包含することを意味する。例えば、「任意選択で置換されたアリール」は、芳香属炭化水素基が置換され得るかまたは置換され得ないこと、ならびに記載が、置換された芳香属炭化水素基及び置換を有しない芳香属炭化水素基の両方を包含することを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を包含する。本明細書において記載されるピラゾール化合物のうちの任意の１つの薬学的に許容される塩は、任意の及びすべての薬学的に好適な塩形態を網羅することが意図される。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にまたは他の点で所望されないものでない塩を指し、それらは、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸、及び同種のもの等）により形成される。有機酸（脂肪族のモノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸及び芳香族スルホン酸など等、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、及び同種のものが挙げられる）により形成される塩も包含される。したがって例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、及び同種のものが挙げられる。アミノ酸の塩（アルギニン酸塩、グルコン酸塩、及びガラクツロン酸等）も企図される（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態と十分な量の所望される酸とを接触させて、当業者が精通する方法及び技法に従って塩を産生することによって調製され得る。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にまたは他の点で所望されないものでない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への添加から調製される。薬学的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン（アルカリ金属及びアルカリ土類金属または有機アミン等）により形成され得る。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩としては、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを包含する）、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン）、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、ならびに同種のものの塩が挙げられるがこれらに限定されない。前掲のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがって絶対立体化学に関して（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態を生じさせる。別段明記しない限り、本明細書において開示される化合物のすべて立体異性形態が、本開示によって企図されることが意図される。本明細書において記載される化合物がアルケン二重結合を含有する場合に、及び別段定めのない限り、本開示は、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体の両方（例えばシスまたはトランス）を含むことが意図される。同様に、すべての異性体、そしてそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態、ならびにすべての互変異性体も包含されることが意図される。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥ幾何異性体またはＺ幾何異性体（例えばシスまたはトランス）を指す。「位置異性体」という用語は、中央の環の周囲の構造異性体（ベンゼン環の周囲のオルト異性体、メタ異性体、及びパラ異性体等）を指す。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって、本明細書において記載される生物学的に活性のある化合物へ変換され得る化合物を指すことを意味する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性のある化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、対象へ投与された場合に、不活性であり得るが、例えば加水分解によって活性化合物へインビボで変換される。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳類生物中での可溶性、組織適合性、または放出遅延という利点を供する（例えばＢｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７－９，２１－２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７中で提供される。
「プロドラッグ」という用語は、かかるプロドラッグが哺乳動物対象へ投与される場合に活性化合物をインビボで放出する任意の共有結合された担体を含むことも意味する。本明細書において記載される活性化合物のプロドラッグは、修飾物がルーチンの操作でまたはインビボでのいずれかで親活性化合物へ切断されるように活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグとしては、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基が、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象へ投与される場合に切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基を形成する任意の基へ結合される、化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、活性化合物中のアルコール官能基またはアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体、及びベンゾエート誘導体、ならびに同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。
製剤に関して「許容される」という用語は、組成物または成分が、本明細書において使用される時、治療されている対象の全般的な健康に対する持続的な損傷効果を有していないことを意味する。
「調節する」という用語は、本明細書において使用される時、標的の活性を変更する（単なる例としてではあるが、標的の活性を促進する、標的の活性を阻害する、標的の活性を限定する、または標的の活性を延長する、が挙げられる）ように、標的と直接的または間接的のいずれかで相互作用することを意味する。
「調節物質」という用語は、本明細書において使用される時、標的と直接的または間接的のいずれかで相互作用する分子を指す。相互作用としては、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、グレーダー、またはその組み合わせの相互作用が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、調節物質は、アゴニストである。
「投与する」、「投与すること」、「投与」という用語、及び同種のものは、本明細書において使用される時、生物学的作用の所望される部位への化合物または組成物の送達を可能にするように使用され得る方法を指す。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を包含する）、局所投与、及び直腸投与が挙げられるがこれらに限定されない。当業者は、本明細書において記載される化合物及び方法で用いられ得る投与方法に精通している。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物及び組成物は、経口で投与される。
「共投与」という用語または同種のものは、本明細書において使用される時、選択された治療剤の単一患者への投与を網羅することが意図され、同じもしくは異なる経路の投与によってまたは同じもしくは異なる時間で薬剤が投与される治療レジメンを包含することが意図される。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書において使用される時、治療されている疾患または病態の症状のうちの１つまたは複数をある程度まで軽減する、投与されている十分な量の薬剤または化合物を指す。結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の低減及び／または緩和、あるいは生物学的系の他の所望される変更を包含する。例えば、治療使用のための「有効量」は、本明細書において開示される時、疾患症状における臨床的に有意な減少を提供するのに要求される化合物を含む組成物の量である。任意の個別の事例における適切な「有効な」量は、用量漸増試験等の技法を使用して任意選択で決定される。
「促進する」または「促進すること」という用語は、本明細書において使用される時、所望される効果の効力または継続期間のいずれかを増加または延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を促進することに関して、「促進すること」という用語は、系に対する他の治療剤の効果を、効力または継続期間のいずれかにおいて増加または延長する能力を指す。「促進有効量」は本明細書において使用される時、所望される系における別の治療剤の効果を促進するのに適切な量を指す。
「薬学的併用」という用語は、本明細書において使用される時、２つ以上の活性成分の混合または併用から生じる産物を意味し、活性成分の固定的及び非固定的な併用の両方を含む。「固定的な併用」という用語は、活性成分（例えば本明細書において記載される化合物または薬学的に許容されるその塩）及び共薬剤の両方が、単一の実体または投薬の形態で同時に患者へ投与されることを意味する。「非固定的な併用」という用語は、活性成分（例えば本明細書において記載される化合物または薬学的に許容されるその塩）及び共薬剤が、具体的な介在する時間的な限定無しに、同時、並列、または逐次のいずれかで、別個の実体として患者へ投与され、かかる投与が患者の身体中で２つの化合物の有効レベルを提供することを意味する。後者は、カクテル療法（例えば３つ以上の活性成分の投与）へも適用される。
「キット」及び「製造品」という用語は、同義語として使用される。
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を網羅する。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長動物（チンパンジー、ならびに他の類人猿及びサルの種等）；家畜（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等）；飼育動物（ウサギ、イヌ、及びネコ等）；齧歯動物（ラット、マウス、及びモルモット、ならびに同種のもの等）を包含する実験用動物が挙げられるがこれらに限定されない。一態様において、哺乳動物はヒトである。
本明細書において使用される時、「治療」または「治療すること」または「軽減すること」または「寛解すること」は、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、治療利益及び／または予防利益を包含するがこれらに限定されない有益であるかまたは所望される結果を得るためのアプローチを指す。「治療利益」によって、治療されている原因疾患の根絶または寛解が意味される。同様に、治療利益は、原因疾患と関連する生理的な症状のうちの１つまたは複数の根絶または寛解により達成され、その結果、改善が患者において観察され、それにもかかわらず、患者は依然として原因疾患に罹患していてもよい。予防利益のために、たとえ本疾患の診断が行われなくても、組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある患者、または疾患の生理的な症状のうちの１つまたは複数を報告する患者へ投与され得る。
化合物
本明細書において記載される化合物（その薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される溶媒和物を包含する）は、ＩＲＥ１媒介性シグナリングを直接的または間接的に調節するものである。
一態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022511477000004
（式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は各々、Ｎ及びＣＲ８から独立して選択され；Ｚ１は、Ｎ及びＣＲ７から独立して選択され；Ｚ２は、Ｎ及びＣＲ７Ａから独立して選択され；Ｚ３は、Ｎ及びＣＲ７Ｂから独立して選択され；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、かつ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの２つ以下が、Ｎであり；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は各々、Ｎ及びＣＲ４から独立して選択され；
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ４は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ６は、独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ７Ａ、及びＲ７Ｂは、独立してＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいアリールであり；
各々のＲ８は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ１０は、独立してＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ１１は、独立してＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであるか；
または、２つのＲ１１は、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、置換されていてもよいヘテロ環を形成し；
ｑは、０、１、２、３または４である）
が提供される。
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３が、それぞれＣＲ７、ＣＲ７Ａ、またはＣＲ７Ｂから以下に記載されるように選択される、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022511477000005
（式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は各々、ＮまたはＣＲ８から独立して選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの１つまたは２つは、Ｎであり；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は各々、ＮまたはＣＲ４から独立して選択され；
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ４は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ６は、独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ７Ａ、及びＲ７Ｂは、独立してＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいアリールであり；
各々のＲ８は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ１０は、独立してＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ１１は、独立してＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであるか；
または、２つのＲ１１は、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、置換されていてもよいヘテロ環を形成し；
ｑは、０、１、２、３または４である）
は、式（Ｉ）の化合物内に含まれる。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４が各々、以下に記載されるＣＲ８である、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022511477000006
（式中、
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ７から独立して選択され、Ｚ２は、ＮまたはＣＲ７Ａから独立して選択され、Ｚ３は、ＮまたはＣＲ７Ｂから独立して選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は各々、ＮまたはＣＲ４から独立して選択され；
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ４は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ６は、独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ７Ａ、及びＲ７Ｂは、独立してＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいアリールであり；
各々のＲ８は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ１０は、独立してＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ１１は、独立してＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであるか；
または、２つのＲ１１は、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、置換されていてもよいヘテロ環を形成し；
ｑは、０、１、２、３または４である）
は、式（Ｉ）の化合物内に含まれる。
式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022511477000007
（式中、
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ７から独立して選択され、Ｚ２は、ＮまたはＣＲ７Ａから独立して選択され、Ｚ３は、ＮまたはＣＲ７Ｂから独立して選択され；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は各々、ＮまたはＣＲ４から独立して選択され；
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ４は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ６は、独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ７Ａ、及びＲ７Ｂは、独立してＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいアリールであり；
各々のＲ８は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ１０は、独立してＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ１１は、独立してＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであるか；
または、２つのＲ１１は、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、置換されていてもよいヘテロ環を形成し；
ｑは、０、１、２、３または４である）
は、式（Ｉ）の化合物内に含まれる。
式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022511477000008
（式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は各々、ＮまたはＣＲ８から独立して選択され、かつ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの２つ以下が、Ｎであり；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は各々、ＮまたはＣＲ４から独立して選択され；
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ４は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ６は、独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ７Ａ、及びＲ７Ｂは、独立してＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいアリールであり；
各々のＲ８は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ１０は、独立してＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各々のＲ１１は、独立してＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであるか；
または、２つのＲ１１は、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、置換されていてもよいヘテロ環を形成し；
ｑは、０、１、２、３または４である）
は、式（Ｉ）の化合物内に含まれる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）において、
Figure 2022511477000009
は、例えば
Figure 2022511477000010
である。かかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）において、
Figure 2022511477000011
は、例えば
Figure 2022511477000012
である。かかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、
Figure 2022511477000013
は、
Figure 2022511477000014
である。かかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、
Figure 2022511477000015
は、
Figure 2022511477000016
である。かかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、
Figure 2022511477000017
は、
Figure 2022511477000018
である。かかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、各々のＲ４は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、各々のＲ４は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は各々、独立してＨ、フッ素または塩素または－ＣＮまたは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
本明細書において記載されるさらなる化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）の構造において記載されるような、Ｘ１が窒素であり、Ｘ２及びＸ３がＣＨである化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022511477000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、それぞれ式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）について上で定義される通りである）
を包含する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＮ、－ＯＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルまたは置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは非置換－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチルまたはメトキシである。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、塩素、フッ素、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、塩素である。すべてのかかる実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、各々のＲ８は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、各々のＲ８は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、各々のＲ８は、独立してＨ、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、各々のＲ８は、Ｈである。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、各々のＲ６は、独立してハロゲン、－ＯＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、各々のＲ６は、独立してハロゲン、－ＯＨ、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、各々のＲ６は、独立してフッ素、－ＯＨ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、非存在である。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、ｑは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｑは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｑは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｑは、０である。いくつかの実施形態において、ｑは、１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２である。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたはメチルもしくはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたはメチルである。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたはメチルもしくはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたはメチルである。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ａは、Ｈ、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ａは、Ｈである。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７Ａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ａは、Ｈ、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ａは、Ｈである。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７Ｂは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ｂは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ｂは、Ｈ、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ｂは、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ｂは、エチルである。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、各々のＲ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、各々のＲ１０は、独立して水素、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、任意選択の置換基は、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、－ＳＣ１～Ｃ４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、任意選択の置換基は、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及び－ＯＣＦ３から独立して選択される。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
いくつかの実施形態において、任意選択の置換基は、無い。すべてのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）について上で定義される通りであるか、またはその任意の組み合わせでのそれらの置換基について本明細書において記載される実施形態のうちの任意のものにおいて定義される通りである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかのかかる態様において；
Ｒ１は、塩素、フッ素、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは非置換－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
各々のＲ４は、水素、フッ素、塩素、－ＣＮ、及び非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、水素または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
各々のＲ６は、フッ素、－ＯＨ、及び非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルから独立して選択され、ｑは、０、１、または２であり；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｚ２は、ＮまたはＣＲ７Ａであり、Ｒ７Ａは、水素、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｚ３は、ＮまたはＣＲ７Ｂであり、Ｒ７Ｂは、水素、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｙ２は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｙ３は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｙ４は、ＮまたはＣＲ８であり；
各々のＲ８は、水素、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ４であり；但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、かつ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの２つ以下が、Ｎである。いくつかのかかる態様において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも１つは、Ｎである。他の態様において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、ＣＲ４である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかのかかる態様において；
Ｒ１は、塩素であり；
Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは非置換－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
ｑが０であるため、Ｒ６は非存在であり；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈであり；
Ｚ２は、ＮまたはＣＲ７Ａであり、Ｒ７Ａは、Ｈであり；
Ｚ３は、ＮまたはＣＲ７Ｂであり、Ｒ７Ｂは、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｙ２は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｙ３は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｙ４は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ４であり；但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、かつ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの２つ以下が、Ｎである。いくつかのかかる態様において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも１つは、Ｎである。他の態様において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、ＣＲ４である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、もしくは（Ｉｄ’）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかのかかる態様において；
Ｒ１は、塩素であり；
Ｒ２は、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
ｑが０であるため、Ｒ６は非存在であり；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈであり；
Ｚ２は、ＮまたはＣＲ７Ａであり、Ｒ７Ａは、Ｈであり；
Ｚ３は、ＮまたはＣＲ７Ｂであり、Ｒ７Ｂは、エチルであり；
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｙ２は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｙ３は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｙ４は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ４であり；但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、かつ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの２つ以下が、Ｎである。いくつかのかかる態様において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも１つは、Ｎである。他の態様において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、ＣＲ４である。
特定の実施形態において、本明細書において記載される化合物は、トランス立体配置である。式（Ｉ）についての トランス立体配置は、以下に示す通り：
Figure 2022511477000020
である。
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、表１からの化合物のうちの任意の１つから選択される。
Figure 2022511477000021
一態様において、表１中で記載される化合物のその薬学的に許容される塩または溶媒和物が、本明細書において提供される。様々な可変基について上または下で記載される基の任意の組み合わせが、本明細書において企図される。本明細書の全体を通して、基及びその置換基は、安定的な部分及び化合物を提供するように、当業者によって選ばれる。
本明細書において開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらにいくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、１つまたは複数の二重結合を保持する。本明細書において提示される化合物には、すべてのシス異性体、トランス異性体、シン異性体、アンチ異性体、エントゲーゲン（Ｅ）異性体、及びツザメン（Ｚ）異性体、そして対応するそれらの混合物が含まれる。いくつかの状況において、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書において記載される化合物には、本明細書において記載される式内のすべての互変異性体が含まれる。いくつかの状況において、本明細書において記載される化合物は１つまたは複数のキラル中心を保持し、各々の中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書において記載される化合物には、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、及びエピマー形態、そして対応するそれらの混合物が含まれる。本明細書において提供される化合物及び方法の追加の実施形態において、単一の分取ステップ、組み合わせ、または相互変換からもたらされるエナンチオマー及び／またはジアステレオマーの混合物は、本明細書において記載される適用に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフ分離によって光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて、ペアのジアステレオアイソマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個別の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、分離できる複合体が好ましい（例えば結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは別の物理的特性（例えば融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、これらの相違の利用によって分離される。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または、好ましくは、溶解性における差異に基づく分離／分割技法によって、分離される。いくつかの実施形態において、次いで光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実践的手段によって分割剤と一緒に回収される。
標識化合物
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、それらの同位体標識形態で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される方法は、かかる同位体標識化合物を投与することによって疾患を治療する方法を包含する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される方法は、医薬組成物としてかかる同位体標識化合物を投与することによって疾患を治療する方法を包含する。したがっていくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、１つまたは複数の原子が、通常天然で見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるということを除けば、本明細書において列挙されたものに同一である、同位体標識化合物を包含する。本明細書において記載される化合物の中へ取り込まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩化物の同位体（それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌ等）を包含する。前述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する、本明細書において記載される化合物、及びその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内である。ある特定の同位体標識化合物（例えば３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が取り込まれるもの）は、薬物及び／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち３Ｈ）同位体及び炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製及び検出の容易性のために特に好ましい。さらに、重同位元素（重水素、すなわち２Ｈ等）による置換は、より高い代謝安定性からもたらされる特定の治療利点（例えばインビボの半減期の増加または投薬量要求性の低減）を生ずる。いくつかの実施形態において、同位体標識化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の好適な方法によって調製される。
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、他の手段（発色団もしくは蛍光部分の使用、生物発光標識または化学発光標識が挙げられるがこれらに限定されない）によって標識される。
薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、それらの薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される方法は、かかる薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を包含する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される方法は、医薬組成物としてかかる薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を包含する。
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は酸性基または塩基性基を保持し、したがって多数の無機塩基もしくは有機塩基及び無機酸及び有機酸のうちの任意のものとも反応させて、薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態において、これらの塩は、本明細書において記載される化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチューで、またはその遊離形態における精製化合物を好適な酸もしくは塩基と別々に反応させてそれにより形成された塩を単離することによって、調製される。
溶媒和物
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態において、かかる溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法がある。かかる溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法が、本明細書においてさらに記載される。
溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかで溶媒を含有し、いくつかの実施形態において、薬学的に許容される溶媒（水、エタノール、及び同種のもの等）による結晶化のプロセスの間に形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。本明細書において記載される化合物の溶媒和物は、本明細書において記載されるプロセスの間に好都合に調製または形成される。単なる例としてではあるが、本明細書において記載される化合物の水和物は、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはＭｅＯＨが挙げられるがこれらに限定されない）を使用する、水性溶媒／有機溶媒混合物からの再結晶によって好都合に調製される。加えて、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和形態そして溶媒和形態で存在する。概して、溶媒和形態は、本明細書において提供される化合物及び方法の目的のために、非溶媒和形態と等価であると判断される。
プロドラッグ
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、プロドラッグの形態で存在する。かかるプロドラッグの投与によって疾患を治療する方法も、本明細書において記載される。かかるプロドラッグを医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法が、本明細書においてさらに記載される。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば２、３または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合またはエステル結合を介して、本明細書において記載される化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基へ、共有結合で繋がれる化合物を包含する。アミノ酸残基としては、２０の天然に存在するアミノ酸が挙げられるがこれらに限定されず、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、β－アラニン、γ－アミノ酪酸、シルトリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも挙げられる。他の実施形態において、プロドラッグは、核酸残基、または２つ以上（例えば２、３または４）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本明細書において記載される化合物へ共有結合で繋がれる化合物を包含する。
本明細書において記載される化合物の薬学的に許容されるプロドラッグとしては、エステル、カルボネート、チオ炭酸塩、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、金属塩、及びスルホネートエステルも挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基を有する化合物は、プロドラッグへと変換される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化される。ある特定の実例において、これらのプロドラッグ部分のすべては、エーテル官能基、アミン官能基、及びカルボキシル酸官能基を包含するがこれらに限定されない基を取り込む。
ヒドロキシプロドラッグは、エステル（限定されないが、アシルオキシアルキル（例えばアシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル、及びジスルフィド含有エステル等）；エーテル、アミド、カルバメート、ヘミサクシネート、ジメチルアミノアセテート、及びホスホルイルオキシメチルオキシカルボニルを含み、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９６，１９，１１５中で概説される。
アミン由来プロドラッグは、以下の基及び基の組み合わせ：
Figure 2022511477000022
そして、スルホンアミド及びホスホンアミドを含むがこれらに限定されない。
ある特定の実例において、任意の芳香族環部分上の部位は、様々な代謝反応を受けやすく、したがって芳香族環構造上での適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を低減するか、最小限にするか、または消失させる。
ＩＲＥ１様ファミリーのタンパク質
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、タンパク質のセリン／スレオニン－タンパク質キナーゼ／エンドリボヌクレアーゼイノシトール要求性酵素１（ＩＲＥ１）ファミリーのタンパク質へ選択的に結合する。ヒトにおいて、ＩＲＥ１は、ＥＲＮ１遺伝子によってコードされる。例示的なＩＲＥ１ファミリータンパク質としては、アイソフォームＩＲＥ１及びＩＲＥ１ａが挙げられる。他の例示的なＩＲＥ１ファミリータンパク質としては、他の生物体におけるＩＲＥ１ホモログまたはオルソログが挙げられる。例示的な生物体としては、表２中でリストされるヒト、非ヒト霊長動物、マウス、ラット、ニワトリ、ショウジョウバエ、酵母、及び他のものが挙げられる。いくつかの実施形態において、ＩＲＥ１タンパク質は、ヒトＩＲＥ１ａである。
Figure 2022511477000023
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、キナーゼドメイン及び／またはＲＮａｓｅドメインを含むＩＲＥ１ファミリータンパク質へ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、キナーゼドメインは、トランス自己リン酸化キナーゼドメインである。いくつかの実施形態において、ＩＲＥ１ファミリータンパク質はＩＲＥ１ａである。ＩＲＥ１ａタンパク質内のドメインの例示的なアレンジを図１中で図示する。ＩＲＥ１ファミリータンパク質オルソログの例示的なアライメントを図２中で図示する。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＩＲＥ１ａのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域へ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、例えば配列番号：１のアミノ酸残基５６８～８３３、またはその同等なアミノ酸残基内のＩＲＥ１ａのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域へ選択的に結合する。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＩＲＥ１ａのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内のＡＴＰ結合ポケットへ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＩＲＥ１ａのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内のＡＴＰ結合ポケット（例えば配列番号：１のアミノ酸残基５７７～７１１、５７７～５８６、５９７、５９９、６２６、６４２～６４３、６４５、６４８、６８８、６９２～６９３、６９５、もしくは７１１のうちの１つもしくは複数、またはその同等なアミノ酸残基）へ選択的に結合する。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＩＲＥ１ａのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内の活性化ループへ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＩＲＥ１ａのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内の活性化ループ（例えば配列番号：１のアミノ酸残基７１０～７３６、７１０～７２５、もしくは７２９～７３６のうちの１つもしくは複数、またはその同等なアミノ酸残基）へ選択的に結合する。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅドメイン領域へ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、例えば配列番号：１のアミノ酸残基８３５～９６３、またはその同等なアミノ酸残基内のＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅドメイン領域へ選択的に結合する。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、キナーゼドメイン二量体界面アミノ酸残基へ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、キナーゼドメイン二量体界面アミノ酸残基（配列番号：１のアミノ酸残基５６９～７０１、５６９、５９１、５９２、５９４、６１７、６２０、６２７、６２８、６３１、６７４、６７８、または７０１のうちの１つまたは複数等）へ選択的に結合する。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は第１のＩＲＥ１ａへ選択的に結合し、第１のＩＲＥ１ａ及び第２のＩＲＥ１ａのキナーゼドメイン二量体界面アミノ酸残基の間での二量体化をブロックする。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、第１のＩＲＥ１ａへ選択的に結合し、配列番号：１のアミノ酸残基５６９～７０１、５６９、５９１、５９２、５９４、６１７、６２０、６２７、６２８、６３１、６７４、６７８、または７０１のうちの１つまたは複数で二量体化を阻害する。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＩＲＥ１ａのキナーゼ伸長ヌクレアーゼ（ＫＥＮ）ドメイン二量体界面アミノ酸残基へ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＫＥＮドメイン二量体界面アミノ酸残基（配列番号：１のアミノ酸残基８４０～９２５、８４０、８４４、８５１、９０８、９１２、または９２５のうちの１つまたは複数等）へ選択的に結合する。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ヌクレアーゼ活性部位のアミノ酸残基へ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ヌクレアーゼ活性部位のアミノ酸残基（配列番号：１のアミノ酸残基８４７～９１０、８４７、８５０、８８６、８８８、８８９、８９０、８９２、９０２、９０５、９０６、または９１０のうちの１つまたは複数等）へ選択的に結合する。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅドメイン及びトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域へ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅドメイン、及びトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内のＡＴＰ結合ポケットへ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅドメイン、及びトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内の活性化ループへ選択的に結合する。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＲＮａｓｅドメイン、トランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域、ＡＴＰ結合ポケット、活性化ループ、またはその任意の組み合わせ中に所在する２つの部位で、ＩＲＥ１ａへ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、２つ以上の部位でＩＲＥ１ａへ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＲＮａｓｅドメイン、トランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域、ＡＴＰ結合ポケット、活性化ループ、またはその任意の組み合わせ中に所在する２つ以上の部位で、ＩＲＥ１ａへ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＲＮａｓｅドメイン、トランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域、ＡＴＰ結合ポケット、活性化ループ、またはその任意の組み合わせ中に所在する３つの部位で、ＩＲＥ１ａへ選択的に結合する。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＲＮａｓｅドメイン、トランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域、ＡＴＰ結合ポケット、または活性化ループ中に所在する第１の部位でＩＲＥ１ａへ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、第１の部位は、配列番号：１のアミノ酸残基４６５～９７７内の任意のアミノ酸残基のうちの１つまたは複数を含む。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＲＮａｓｅドメイン、トランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域、ＡＴＰ結合ポケットまたは活性化ループ中に所在する第２の部位でＩＲＥ１ａへ選択的に結合する。いくつかの例において、第１の部位は、第２の部位と同じドメインまたは領域内に所在する。いくつかの例において、第１の部位は、第２の部位と異なるドメインまたは領域内に所在する。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は第１のＩＲＥ１ａへ選択的に結合し、それによって、第１のＩＲＥ１ａの第２のＩＲＥ１ａへの二量体化をブロックする。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は第１のＩＲＥ１ａへ選択的に結合し、それによって、第１のＩＲＥ１ａ、または第１のＩＲＥ１ａが二量体化される第２のＩＲＥ１ａの自己リン酸化をブロックする。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は第１のＩＲＥ１ａへ選択的に結合し、それによって、第１のＩＲＥ１ａ、または第１のＩＲＥ１ａが二量体化される第２のＩＲＥ１ａの活性化をブロックする。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は第１のＩＲＥ１ａへ選択的に結合し、それによって、第１のＩＲＥ１ａ、または第１のＩＲＥ１ａが二量体化される第２のＩＲＥ１ａのキナーゼ活性をブロックする。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は第１のＩＲＥ１ａへ選択的に結合し、それによって、第１のＩＲＥ１ａ、または第１のＩＲＥ１ａが二量体化される第２のＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅ活性をブロックする。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ホモ二量体化立体配座である場合に、ＩＲＥ１ａへ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、オリゴマー化立体配座である場合に、ＩＲＥ１ａへ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、非オリゴマー化または非二量体化立体配座である場合に、ＩＲＥ１ａへ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、ＡＴＰ結合状態である場合に、ＩＲＥ１ａへ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、非ＡＴＰ結合状態である場合に、ＩＲＥ１ファミリータンパク質へ選択的に結合する。いくつかの実施形態において、化合物は、その薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
ＩＲＥ１シグナル経路
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物はＩＲＥ１ファミリータンパク質へ選択的に結合し、下流のシグナル経路を変更する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物はＩＲＥ１ファミリータンパク質へ選択的に結合し、免疫グロブリン重鎖結合タンパク質（ＢＩＰ）、タンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）、グルコース調節タンパク質７８（Ｇｒｐ７８）、真核生物翻訳開始因子２α（ｅＩＦ２α）、Ｘボックス結合タンパク質１（ＸＢＰ１）、活性化転写因子６α（ＡＴＦ６α）、Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、増殖停止及びＤＮＡ損傷誘導性タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、腫瘍壊死因子受容体関連因子２（ＴＲＡＦ２）、ＪＵＮ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）または制御されたＩＲＥ１依存性分解（ＲＩＤＤ）、転写的に活性のあるＸＢＰ１（ＸＢＰ１ｓ）、または非スプライスＸＢＰ１（ＸＢＰ１ｕ）のシグナリングを変更する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物はＩＲＥ１ファミリータンパク質へ選択的に結合し、下流の細胞プロセスを変更する。いくつかの実施形態において、ＩＲＥ１ファミリータンパク質は、ＩＲＥ１、ＩＲＥ１ａ、またはＥＲＮ１である。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物はＩＲＥ１ファミリータンパク質へ選択的に結合し、下流のシグナル経路を減少またはブロックする。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物はＩＲＥ１ファミリータンパク質へ選択的に結合し、ＴＸＮＩＰ、カスパーゼ１、インターロイキン１β、ＪＮＫ、Ｂｉｍ、チトクロムＣ、カスパーゼ３、カスパーゼ８、ｍＲＮＡ分解、ｍｉＲＮＡ分解、アポトーシス誘導性タンパク質、または炎症誘導タンパク質の活性またはシグナリングを減少またはブロックする。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物はＩＲＥ１ファミリータンパク質へ選択的に結合し、ＸＢＰ１ ｍＲＮＡのレベルを減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物はＩＲＥ１ファミリータンパク質へ選択的に結合し、転写的に活性のあるＸＢＰ１（ＸＢＰ１ｓ）ｍＲＮＡのレベルを減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物はＩＲＥ１ファミリータンパク質へ選択的に結合し、スプライスされたＸＢＰ１ ｍＲＮＡのレベルを減少させる。いくつかの実施形態において、ＩＲＥ１ファミリータンパク質は、ＩＲＥ１、ＩＲＥ１ａ、またはＥＲＮ１である。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物はＩＲＥ１ファミリータンパク質へ選択的に結合し、下流のシグナル経路のブロックを増加、活性化、または除去する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物はＩＲＥ１ファミリータンパク質へ選択的に結合し、Ｂｃｌ２、Ｂｃｌ－ＸＬ、Ｍｃｌ－１、Ｂａｘ、Ｂａｋ、他の抗アポトーシスタンパク質、またはトランスロコンタンパク質のｍＲＮＡの活性またはシグナリングのブロックを増加、活性化、または除去する。いくつかの実施形態において、ＩＲＥ１ファミリータンパク質は、ＩＲＥ１、ＩＲＥ１ａ、またはＥＲＮ１である。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物はＩＲＥ１ファミリータンパク質へ選択的に結合し、エフェクタータンパク質との結合を破壊する。いくつかの事例において、エフェクタータンパク質は、二量体化またはオリゴマー化状態である場合に、ＩＲＥ１ファミリータンパク質へ結合する。いくつかの事例において、エフェクタータンパク質は、非二量体化または非オリゴマー化状態である場合に、ＩＲＥ１ファミリータンパク質へ結合する。いくつかの事例において、エフェクタータンパク質は、免疫グロブリン重鎖結合タンパク質（ＢＩＰ）、タンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）、グルコース調節タンパク質７８（Ｇｒｐ７８）、腫瘍壊死因子受容体関連因子２（ＴＲＡＦ２）、ＪＵＮ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、転写的に活性のあるＸＢＰ１（ＸＢＰ１ｓ）、非スプライスＸＢＰ１（ＸＢＰ１ｕ）、制御されたＩＲＥ１依存性分解（ＲＩＤＤ）、熱ショックタンパク質９０ｋＤａα（ＨＳＰ ９０－α）、または誤って折りたたまれたタンパク質である。いくつかの実施形態において、ＩＲＥ１ファミリータンパク質は、ＩＲＥ１、ＩＲＥ１ａ、またはＥＲＮ１である。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物はＩＲＥ１ファミリータンパク質へ選択的に結合し、細胞プロセスまたは細胞機能の活性（制御されたＩＲＥ１依存性分解（ＲＩＤＤ）、ＲＮＡ分解、翻訳、自食作用、細胞生存、ＥＲタンパク質の折りたたみ、ＥＲＡＤ、活性酸素種生成、輸送、ＥＲ関連タンパク質分解（ＥＲＡＤ）、タンパク質合成、またはアポトーシス等）を変更する。いくつかの実施形態において、細胞プロセスまたは細胞機能の変更または欠如が疾患状態と関連する場合に、本明細書において開示される化合物の選択的結合は、疾患状態の阻害もしくは軽減、または疾患状態と関連する有害な活性の阻害をもたらす。いくつかの実施形態において、ＩＲＥ１ファミリータンパク質は、ＩＲＥ１、ＩＲＥ１ａ、またはＥＲＮ１である。
ＩＲＥ１経路シグナリングの変更と関連する疾患
いくつかの事例において、本明細書において開示される化合物を使用して、それを必要とする対象へ投与した場合にＩＲＥ１ａ経路シグナリングの変更と関連する疾患を治療または寛解する。いくつかの事例において、本明細書において開示される化合物を使用して、それを必要とする対象へ投与した場合にＩＲＥ１ａ経路シグナリングの変更と関連する疾患の影響を治療または寛解する。ＩＲＥ１ａシグナリングの変更と関連する例示的な疾患としては、がんが挙げられる。いくつかの事例において、本明細書において開示される化合物を使用して、それを必要とする対象へ投与した場合にがんを治療または寛解する。例示的ながんとしては、腫瘍、固形がん、及び血液がんが挙げられる。いくつかの事例において、本明細書において開示される化合物を使用して、それを必要とする対象へ投与した場合に細胞増殖性障害を治療または寛解する。いくつかの事例において、細胞増殖性障害は、がんである。いくつかの事例において、固形がんは、卵巣がん、肺がん、乳がん、膀胱がん、またはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。いくつかの事例において、血液がんは、白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫である。
ＩＲＥ１ａ経路は、様々な病理学的状態（神経変性疾患、炎症、代謝障害、肝機能障害、脳虚血、心虚血症、自己免疫疾患、及びがんが挙げられる）を包含し得る。いくつかの事例において、この経路の調節は、かかる疾患の治療に有用な治療方法を提供する。
いくつかの実例において、本明細書において開示される化合物を使用して、抗腫瘍メカニズムを補強する。いくつかの事例において、抗腫瘍メカニズムは、腫瘍増殖の直接的抑制を含む。いくつかの事例において、抗腫瘍メカニズムは、抗腫瘍免疫の誘導を含む。いくつかの事例において、抗腫瘍メカニズムは、腫瘍増殖の直接的抑制及び抗腫瘍免疫の同時誘導を含む。いくつかの事例において、本明細書において開示される化合物は、卵巣がんに由来する腹水上清へ曝露された骨髄系細胞における脂質蓄積を予防し得る。いくつかの事例において、本明細書において開示される化合物は、腫瘍関連因子によって媒介される骨髄系細胞免疫抑制をブロックし得る。いくつかの事例において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物において、樹状細胞及びＴ細胞の抗腫瘍活性を促進する治療化合物として用いられ得る。例えば、本明細書において開示される化合物を使用して、マウス及びヒトの卵巣がんを治療し得る。
投薬方法及び治療レジメン
一実施形態において、本明細書において記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、開示される化合物のうちの任意の１つの投与から利益を得る哺乳動物における疾患または病態の治療のための医薬の調製において使用される。かかる治療を必要とする哺乳類において、本明細書において記載される疾患または病態の任意のものを治療する方法は、治療有効量で、本明細書において記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物を、前記哺乳動物へ投与することを包含する。
ある特定の実施形態において、本明細書において記載される化合物（複数可）を含有する組成物は、予防的及び／または治療的な処置のために投与される。ある特定の治療適用において、組成物は、疾患または病態の症状のうちの少なくとも１つを治癒させるか部分的に停止するのに十分な量で既に疾患または病態を患う患者へ投与される。この使用のために有効な量は、疾患または病態の重症度及び経過、以前の治療法、患者の健康状況、体重及び薬物への応答、ならびに治療する医師の判断に依存する。治療有効量は、用量漸増臨床試験及び／または用量範囲探索臨床試験が挙げられるがこれらに限定されない方法によって任意選択で決定される。
予防適用において、本明細書において記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、もしくは病態へ感受性があるか、またはそうでなければそれらのリスクがある患者へ投与される。かかる量は、「予防有効量または予防有効用量」と定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重、及び同種のものにも依存する。患者において使用される場合に、この使用のための有効量は、疾患、障害、または病態の重症度及び経過、以前の治療法、患者の健康状況、及び薬物への応答、ならびに治療する医師の判断に依存するだろう。一態様において、予防処置は、疾患または病態の症状の復帰を予防するために、哺乳動物（治療されている疾患の少なくとも１つ症状を以前に経験し、現在のところ寛解中である）へ、本明細書において記載される化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与することを包含する。
患者の条件が改善しない特定の実施形態において、医師の裁量に際して、化合物の投与は、患者の疾患もしくは病態の症状を寛解するか、またはそうでなければ制御もしくは限定するために、常習的に、すなわち延長された期間で（患者の生活の継続期間を通すことを包含する）投与される。
患者の状態が改善する特定の実施形態において、投与されている薬物の用量は、一時的に低減されるか、またはある特定の時間の長さ（例えば「休薬期間」）で一時的に停止される。具体的な実施形態において、休薬期間の長さは、２日～１年の間（単なる例としてではあるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日以上が挙げられる）である。休薬期間の間の用量低減は、単なる例としてではあるが、１０％～１００％（単なる例としてではあるが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％が挙げられる）までである。
一旦患者の病態の改善が起こったならば、必要に応じて維持用量が投与される。後続して、具体的な実施形態において、投薬量もしくは投与頻度または両方は、症状に応じて、疾患、障害、または病態の改善が保持されるレベルへ低減される。ある特定の実施形態において、しかしながら、患者は、疾患症状の再発に際して長期間の間欠治療を要求する。
かかる量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患及びその重症度、治療を必要とする対象または宿主の同一性（例えば体重、性別）等の因子に依存して変動するが、それにもかかわらず、その症例を取り巻く特定の状況（例えば投与されている具体的な薬剤、投与経路、治療されている病態、及び治療されている対象または宿主が挙げられる）に従って決定される。
概して、しかしながら、成体ヒト治療のために用いられる用量は、典型的には、１日あたり０．０１ｍｇ～５０００ｍｇの範囲中である。一態様において、成体ヒト治療のために用いられる用量は、１日あたり約１ｍｇ～約１０００ｍｇである。一実施形態において、所望される用量は、好都合には、単回用量で、または同時にもしくは適切なインターバルで投与される分割用量で（例えば１日あたり２、３、４以上のサブ用量として）、提供される。
一実施形態において、本明細書において記載される化合物または薬学的に許容されるその塩に適切な１日の投薬量は、体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、１日の投薬量または投薬形態における活性物質の量は、個別の治療レジームに関する多数の変数に基づいて、本明細書において表示される範囲よりも低いかまたは高い。様々な実施形態において、１日の投薬量及び単位投薬量は、多数の変数（使用される化合物の活性、治療される疾患または病態、投与モード、個別の対象の要求、治療されている疾患または病態の重症度、及び実施者の判断が挙げられるがこれらに限定されない）に依存して変更される。
かかる治療法レジメンの毒性及び治療有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され、ＬＤ５０及びＥＤ５０の決定が挙げられるがこれらに限定されない。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の比として表現される。ある特定の実施形態において、細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、哺乳動物（ヒトを包含する）における使用のための治療有効性のある１日の投薬量範囲及び／または治療有効性のある単位投薬量の処方において使用される。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物の１日の投薬量は、最少の毒性のＥＤ５０を含む血中循環濃度の範囲内に収まる。ある特定の実施形態において、１日の投薬量範囲及び／または単位投薬量は、用いられる投薬形態及び利用される投与経路に依存してこの範囲内で変動する。
前述の態様のうちの任意のものは、有効量の本明細書において記載される化合物または薬学的に許容されるその塩が：（ａ）哺乳動物へ全身的に投与される；及び／または（ｂ）哺乳動物へ経口で投与される；及び／または（ｃ）哺乳動物へ静脈内で投与される；及び／または（ｄ）哺乳動物へ注射によって投与される；及び／または（ｅ）哺乳動物へ局所的に投与される；及び／または（ｆ）哺乳動物へ非全身的にもしくは局所的に投与される、実施形態である。
前述の態様のうちの任意のものは、有効量の化合物の単一の投与を含むさらなる実施形態であり、（ｉ）化合物が１日１回投与されるか；または（ｉｉ）化合物が１日の期間にわたって複数回（例えば１日の２、３、４回以上）哺乳動物へ投与される、さらなる実施形態を包含する。
前述の態様のうちの任意のものは、有効量の化合物の複数の投与を含むさらなる実施形態であり、（ｉ）化合物が単回用量でのように継続的にまたは断続的に投与される；（ｉｉ）複数の投与の間の時間が６時間毎である；（ｉｉｉ）化合物が８時間毎に哺乳動物へ投与される；（ｉｖ）化合物が１２時間毎に哺乳動物へ投与される；（ｖ）化合物が２４時間毎に哺乳動物へ投与される、さらなる実施形態を包含する。さらなる実施形態または代替の実施形態において、方法は休薬期間を含み、化合物の投与は一時的に停止されるか、または投与されている化合物の用量は一時的に低減され；休薬期間の終了で、化合物の投薬は再開される。一実施形態において、休薬期間の長さは２日～１年で変動する。
ある特定の実例において、本明細書において記載される少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩を、１つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて、投与することは適切である。一実施形態において、本明細書において記載される化合物のうちの１つの治療有効性はアジュバントの投与によって促進される（すなわち、アジュバントそれ自体は最少の治療利益を有するが、別の治療剤と組み合わせて、患者への全体的な治療利益は促進される）。またはいくつかの実施形態において、患者が経験する利益は、本明細書において記載される化合物のうちの１つを、治療利益を同様に有する別の薬剤（それは治療レジメンも包含する）と共に投与することによって増加される。
軽減が求められる病態（複数可）を治療、予防、または寛解する投薬レジメンは、多様な因子（例えば対象が罹患する疾患、障害、または病態；対象の年齢、重量、性別、食餌、及び医学的条件）に従って修飾されることが理解される。したがって、いくつかの事例において、実際に用いられる投薬レジメンは変動し、いくつかの実施形態において、本明細書において記載される投薬レジメンから逸脱する。
本明細書において記載される併用療法のために、共投与される化合物の投薬量は、用いられる共薬物のタイプ、用いられる具体的な薬物、治療されている疾患または病態などに依存して変動する。追加の実施形態において、１つまたは複数の他の治療剤と共投与される場合に、本明細書において提供される化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と同時または逐次のいずれかで投与される。
併用療法において、複数の治療剤（そのうちの１つは本明細書において記載される化合物のうちの１つである）は、任意の順序で、または場合によっては同時に投与される。投与が同時であるならば、複数の治療剤は、単なる例としてではあるが、単一の一体化形態または複数の形態で（例えば単一のピルまたは２つの分離したピルとして）提供される。
本明細書において記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩、そして併用療法は、疾患または病態の出現の前、その間、またはその後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。したがって一実施形態において、本明細書に記載される化合物は予防薬として使用され、疾患または病態の出現を予防するために病態または疾患を発症する傾向の有る対象へ継続的に投与される。別の実施形態において、化合物及び組成物は、症状の開始の間にまたはその後に可能な限り早く対象へ投与される。具体的な実施形態において、本明細書において記載される化合物は、疾患または病態の発症が検出または疑われた後に実行可能なかぎり早く、及び疾患の治療のために必要な時間の長さで投与される。いくつかの実施形態において、治療のために要求される長さは変動し、治療の長さは各々の対象の具体的な必要性に適するように調整される。例えば具体的な実施形態において、本明細書において記載される化合物、または当該化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、好ましくは約１か月～約５年間投与される。
実施例１：５－ブロモ－３－エチル－２－フルオロベンズアルデヒド（１Ａ－４）の合成
Figure 2022511477000024
ステップ１：１－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）エタン－１－オール（１Ａ－２）
ＴＨＦ（５００．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－ベンズアルデヒド（５５．０ｇ、２７０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃へ冷却した。次いでＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、９４．８ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、化合物１Ａ－２（４６．０ｇ、粗製物）を得た。
ステップ２：４－ブロモ－２－エチル－１－フルオロベンゼン（１Ａ－３）
ＤＣＭ（５００．０ｍＬ）中の化合物１Ａ－２（４６．０ｇ、２１０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（４８．８ｇ、４２０．０ｍｍｏｌ、６６．９ｍＬ）の溶液へ、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５９．６ｇ、４２０．０ｍｍｏｌ、５１．８ｍＬ）を、０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の添加によって０℃でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×３）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、化合物１Ａ－３（２４．０ｇ、粗製物）を得た。
Figure 2022511477000025
ステップ３：５－ブロモ－３－エチル－２－フルオロベンズアルデヒド（１Ａ－４）
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の化合物１Ａ－３（２４．０ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬＤＡ（２Ｍ、４９．６ｍＬ）を、－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いでジメチルホルムアミド（７．８ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ、８．３ｍＬ）を添加し、－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、生じた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、化合物１Ａ－４（１３．０ｇ、粗製物）を得た。
Figure 2022511477000026
実施例２：８－エチル－２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（２Ａ－３）の合成
Figure 2022511477000027
ステップ１：６－ブロモ－８－エチルキナゾリン－２－アミン（２Ａ－１）
ＤＭＡ（６０．０ｍＬ）中のグアニジン（１．７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、Ｈ２ＣＯ３）及びＫ２ＣＯ３（５．７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＡ（９．０ｍｌ）中の５－ブロモ－３－エチル－２－フルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、滴加した。混合物を１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、６－ブロモ－８－エチルキナゾリン－２－アミン（１．４ｇ、２４．７％の収率）を得た。Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ２５７．８ （ＬＣＭＳ）．
ステップ２：６－ブロモ－８－エチル－２－フルオロキナゾリン（２Ａ－２）
ピリジン（１００．０ｍＬ）中の６－ブロモ－８－エチルキナゾリン－２－アミン（１０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、フッ化水素ピリジン（２２０．０ｇ、２．２ｍｏｌ、２００．０ｍＬ）を、－４０℃で添加した。混合物を－４０℃で１５分間撹拌した。次いで亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．２ｇ、７９．３ｍｍｏｌ、９．４ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を氷水の中へ注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝７へ調整し、酢酸エチル（５００．０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２００．０ｍＬ×３）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、６－ブロモ－８－エチル－２－フルオロキナゾリン（１１．４ｇ、５５．４％の収率）を得た。
Figure 2022511477000028
ステップ３：８－エチル－２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（２Ａ－３）
ジオキサン（１００．０ｍＬ）中の６－ブロモ－８－エチル－２－フルオロキナゾリン（６．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３．５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７．２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で９０°で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、８－エチル－２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（７．１ｇ、９９．９％の収率）を得た。
実施例３：４－クロロ－Ｎ－（５－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルキナゾリン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（１）の合成
Figure 2022511477000029
ステップ１：５－（８－エチル－２－フルオロキナゾリン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－アミン（１－２）
ジオキサン（２０．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の化合物２Ａ－３（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－６－メチル－ピリジン－２－アミン（７４２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４２ｍｇ、３３０．９ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２により３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下で９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物１－２（０．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ２８２．９．
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）－Ｎｌ－（６－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－８－エチルキナゾリン－２－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（１－３）
ｎ－ＢｕＯＨ（１０．０ｍＬ）中の化合物１－２（０．９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（２．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ）及び化合物３Ａ（９０７ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製して、化合物１－３（７７４ｍｇ、５３．９％の収率、ギ酸塩（ＦＡ））を黄色固体として得た。
Figure 2022511477000030
残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、化合物１－３（２５０ｍｇ、６０２．２ｕｍｏｌ、６７．８％の収率）を黄色固体として得た。Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ４０５．５ （ＬＣＭＳ）．
ステップ３：４－クロロ－Ｎ－（５－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルキナゾリン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（１）
ＴＨＦ（４６．０ｍＬ）中の化合物１－３（２３０ｍｇ、５６８．５ｕｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、２．３ｍＬ）を、０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで４－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（３６１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製して、化合物１（３５．６ｍｇ、９．７％の収率、ＦＡ）を黄色固体として得た。
Figure 2022511477000031
実施例４：２－クロロ－Ｎ－（６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（５Ａ－２）の合成
Figure 2022511477000032
ステップ１：Ｎ－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－２－クロロベンゼンスルホンアミド（５Ａ－１）
ピリジン（１００．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メチル－ピリジン－２－アミン（５．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、２－クロロベンゼンスルホニルクロリド（６．７ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、４．３ｍＬ）を添加した。混合物を４５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物５Ａ－１（９．４ｇ、８２．９％の収率）を淡黄色固体として得た。
Figure 2022511477000033
ステップ２：２－クロロ－Ｎ－（６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（５Ａ－２）
化合物５Ａ－１（３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４．２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６７７ｍｇ、８２９．５ｕｍｏｌ）を、ジオキサン（６０．０ｍＬ）中で脱気し、Ｎ２により３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下で１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、化合物５Ａ－２（１ｇ、２１．５％の収率）を淡黄色油として得た。Ｍ＋Ｈ＋ ＝ ４０９．２ （ＬＣＭＳ）．
実施例５：２－クロロ－Ｎ－（５－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（２）の合成
Figure 2022511477000034
ステップ１：２－クロロ－４－エチル－５－ニトロピリジン（２－２）
トルエン（１００．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０．０ｍＬ）中の化合物２－１（１０．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６．５ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、エチルボロン酸（４．２ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で９０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物２－２（６．８ｇ、７０．３％の収率）を無色油として得た。
Figure 2022511477000035
ステップ２：６－クロロ－４－エチルピリジン－３－アミン（２－３）
ＥｔＯＨ（６０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２．０ｍＬ）中の化合物２－２（５．７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｆｅ（５．１ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（８．１ｇ、１５２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土によって濾過して溶解しない物質を除去し、メタノール（５０．０ｍＬ×３）によって洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（１００．０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム（５０．０ｍＬ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物２－３（３．６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、７５．６％の収率）を黄色油として得た。
ステップ３：６－クロロ－４－エチル－２－ヨードピリジン－３－アミン（２－４）
ＤＭＦ（３５．０ｍＬ）中の化合物２－３（３．６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＩＳ（５．２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０．０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（１００．０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物２－４（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、４５．８％の収率）を茶色固体として得た。
ステップ４：３－アミノ－６－クロロ－４－エチルピコリンアルデヒド（２－５）
ＤＭＦ（１５０．０ｍＬ）中の化合物２－４（３．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｅｔ３ＳｉＨ（２．９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ）、ＴＥＡ（３．８ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、５．２ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９１９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。懸濁物を真空下で脱気し、ＣＯにより数回パージした。混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下で５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００．０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム（５０．０ｍＬ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、化合物２－５（１．５ｇ、６４．６％の収率）を黄色固体として得た。
Figure 2022511477000036
ステップ５：６－クロロ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２－６）
ＤＭＡ（２．５ｍＬ）中のグアニジン（２６２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、Ｈ２ＣＯ３）及びＫ２ＣＯ３（４４９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＡ（２．５ｍＬ）中の化合物２－５（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム（１０．０ｍＬ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下で２．０ｍＬまで濃縮した。混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（１．０ｍＬ）により洗浄して、化合物２－６（８４ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
Figure 2022511477000037
ステップ６：６－クロロ－８－エチル－２－フルオロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（２－７）
ピリジン（２ｍＬ）中の化合物２－６（８４ｍｇ、４０２．５ｕｍｏｌ）の溶液へ、フッ化水素ピリジン（２．４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ、７０％の純度）を、－４０℃で添加した。混合物を－４０℃で１５分間撹拌した。次いで亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（８３ｍｇ、８０５．１ｕｍｏｌ、９５．７ｕＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ×３）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、化合物２－７（４７ｍｇ、４９．６％の収率）を黄色固体として得た。
Figure 2022511477000038
ステップ７：２－クロロ－Ｎ－（５－（８－エチル－２－フルオロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（２－８）
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の化合物２－７（４７ｍｇ、２２２．０ｕｍｏｌ）、化合物５Ａ－２（実施例５）（９０ｍｇ、２２２．０ｕｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．５Ｍ、８８８．３ｕＬ）、及び［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン（１４ｍｇ、２２．２ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２により３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、化合物２－８（１６７ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。Ｍ＋Ｈ＋＝ ４５８．０ （ＬＣＭＳ）．
ステップ８：２－クロロ－Ｎ－（５－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（２）
ｎ－ＢｕＯＨ（４．０ｍＬ）中の化合物２－８（１６７ｍｇ、３６４．７ｕｍｏｌ）の溶液へ、化合物３Ａ（１０３ｍｇ、７２９．４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＤＩＥＡ（２３５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３１７．６ｕＬ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製して、化合物２（１２．７ｍｇ、５．０％の収率、ＦＡ）を淡黄色固体として得た。
Figure 2022511477000039
例示的な化合物を、本明細書において記載される手順に従って合成した。本明細書において記載される具体的な合成スキームを有していない化合物について、本明細書において提示されるガイダンス及び当該技術分野の技能を装備した当業者によって、かかる化合物をルーチンに合成することができる。
ＩＩ．生物学的評価
実施例１：インビトロＦＲＥＴアッセイ
インビトロでＦＲＥＴアッセイを、選択した化合物がＩＲＥ１を阻害する能力を評価するために遂行し、その結果を表３中で要約する。インビトロＦＲＥＴアッセイを遂行するために、１×完全なアッセイバッファー（ＣＡＢ；１ＭのＤＴＴ、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム、ｐＨ７．１５、１ｍＭの酢酸マグネシウム、０．０２％のツイーン２０）を使用して、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ ＩＲＥ１ａタンパク質を２ｎＭの最終濃度へ希釈した。選択した化合物を、各々のウェルに合計で１５ｕｌで、非結合黒色３８４ウェルプレート中でＤＭＳＯにより連続希釈した。次いで２ｕｌの連続希釈した化合物またはＤＭＳＯ対照を９８ｕｌの１×ＣＡＢを含有する新たなウェルへ添加し、合計１００ｕｌの体積とし、次いでそのうちの１０ｕｌを新たなプレートのウェルへ移した。次いで５ｕｌの希釈したＩＲＥ１ａを各々のウェルへ添加した。次いで５ｕｌの４００ｍＭのＸＢＰ１ ＲＮＡプローブを各々のウェルへ添加した。次いで蛍光を、３０分間にわたってキネティックモード（４８５／５１５ｎｍ）で読み取った。
２つのＲＮＡプローブ（活性のあるＩＲＥ１ａによってスプライスされることが可能なＸＢＰ１野生型（配列番号：２）、またはスプライスすることが不可能なＸＢＰ１変異（配列番号：３））を使用した。各々のプローブは、５’６－ＦＡＭ修飾及び３’ＩＯＷＡ Ｂｌａｃｋ ＦＱ修飾を含有していた。
第２のＦＲＥＴアッセイを使用して、ＡＴＰ媒介性阻害を査定した。この事例において、化合物及びＩＲＥ１ａを上で論じられるように調製し組み合わせ、１ｍＭの最終濃度までＡＴＰを添加した。この混合物を室温で６０分間インキュベーションし、次いで５ｕｌの４００ｎＭのＸＢＰ１野生型または変異ＲＮＡプローブを添加した。次いでプレートを、３０分間にわたってキネティックモード（４８５／５１５ｎｍ）で読み取った。
Figure 2022511477000040
 注：生化学アッセイの平均ＩＣ５０データを、以下の範囲内：Ａ：≦５ｎＭで表記する。
実施例２：インビトロルシフェラーゼアッセイ
ＩＲＥ１ａ Ｅｎｄｏｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ Ｎａｎｏｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙを使用して、ＩＲＥ１シグナリングの破壊について、本明細書において開示される化合物を査定した。簡潔には、２．５×１０６の２９３Ｔ細胞を、１０ｃｍ２組織培養プレート中で播種した。約２４時間後に、細胞をＥｆｆｅｃｔｅｎｅによりトランスフェクションした。１５ｍＬチューブ中で、以下の：２ｕｇのＸＢＰ１ルシフェラーゼレポータープラスミド（ＰＧＫ－Ｌｕｃ２－Ｐ２Ａ－ＸＢＰ１ｕ－ナノルシフェラーゼ－ＰＥＳＴ）；３００ｕｌのＥＣバッファー；及び１６ｕｌの促進物質を添加し、続いて、室温で５分間インキュベーションした。次に、６０ｕｌのＥｆｆｅｃｔｅｎｅ（Ｑｉａｇｅｎ ３０１４２７）を添加し、続いて、室温で１０分間インキュベーションした。２．６ｍＬのｃＤＭＥＭ培地を添加した。古い培地を細胞から吸引し、続いて、７ｍＬの新鮮培地を添加した。全トランスフェクション混合物を、細胞へ滴加した。細胞を６時間インキュベーションし、続いて、トリプシン処理、遠心分離、及び１１ｍＬの新鮮なｃＤＭＥＭ培地中での再懸濁を行った。１ウェルあたり１００ｕＬの細胞を、９６ウェルプレート中にプレーティングした。１日後に、選択のＥＲストレッサー±阻害物質を添加した。収穫するために、培地を細胞から完全に吸引し、次いで１ウェルあたり５０ｕＬの１×受動溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ：Ｅ１９４１）を添加し、室温で３０分間振盪機（３００ｒｐｍ）上に置いた。細胞を遠心分離し、１ウェルあたり１５ｕＬのサンプルを新たな乳白色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５７０）へ添加した。１５ｕＬのＯｎｅＧｌｏ（ナノルシフェラーゼキット、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ１６３０）を添加した。プレートを遠心し、振盪機（３００ｒｐｍ）上に１０分間置いた。プレートを、１ウェルあたり１０００ミリ秒の積分時間でルミノメーターで読み取った。１５ｕＬのＳｔｏｐ ａｎｄ Ｇｌｏ（ナノルシフェラーゼキット）を添加した。プレートを遠心し、振盪機（３００ｒｐｍ）上に１０分間置いた。プレートを、１ウェルあたり１０００ミリ秒の積分時間でルミノメーターで読み取った。記録を以下の表４中で提供する。
Figure 2022511477000041
 注：生化学アッセイの平均ＥＣ５０データを、以下の範囲内：Ａ：≦５ｎＭで表記する。
実施例３：増殖アッセイ
増殖アッセイを、細胞傷害性について表１中で開示される化合物を評価するために遂行する。簡潔には、５，０００，０００の２９３Ｔ細胞を、２７７，７７７細胞／ｍＬの最終濃度で１８ｍＬのｃＤＭＥＭ中で再懸濁する。１ウェルあたり１８０μＬ（５０，０００細胞）のｃＤＭＥＭを、９６ウェル平底プレート中に播種し、いくつかのウェルを満たされないままにした。９６ウェルプレート中に、１９９ＬのｃＤＭＥＭ、及び１ｕＬの本明細書において開示される化合物のうちの任意の１つがある。１３３．３ｕＬのｃＤＭＥＭを、列Ａのウェル１、２、３、５、６、７、９、１０、及び１１へ添加する。ウェルを、以下で示される合計の濃度へ、６６．７ｕＬにより連続的に希釈する（右側で最も高い濃度であり、左側で最も低い）。２０ｕＬの各々の希釈物を、９６ウェルプレート中にプレーティングした細胞へ二重で移動する。次いでプレートを２日のインキュベーションのために加湿チャンバー中に置き、次いで撮影する（培地は、強力な細胞増殖のウェル中でより黄色である）。次いで吸光度を、約５３５ｎＭ（より酸性の培地についてより低い）及び約４５０ｎＭ（より酸性の培地についてより高い）で測定する。
化合物１及び２は、５ｕＭで９０％を超えるパーセント増殖率を有していた。
実施例４：ミクロソーム安定性アッセイ
表１からの化合物のギ酸塩を、以下で概説されるミクロソーム安定性アッセイで試験する。試験化合物を１μＭで、０．５ｍｇ／ｍｌのミクロソームタンパク質でＮＡＤＰＨ再生系の存在下において、肝臓ミクロソーム（複数のドナーからプールした）と共に３７℃でインキュベーションする。陽性対照は、テストステロン（３Ａ４基質）、プロパフェノン（２Ｄ６）、及びジクロフェナク（２Ｃ９）を含み、それらをＮＡＤＰＨ再生系の存在下においてミクロソームと共にインキュベーションする。時間点（０、５、１０、２０、３０、及び６０分）で、サンプルを取り出し、内部スタンダード（ＩＳ）を含有する冷アセトニトリルと直ちに混合する。ＮＡＤＰＨ再生系無しのミクロソームと共に６０分間インキュベーションした試験化合物も含まれる。各々の試験条件についての単一点（ｎ＝１）を得て、サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析する。試験化合物の消失を、検体／ＩＳのピーク面積比に基づいて査定する（スタンダードカーブはない）。多数の化合物は、４０～８０分間を上回るＴ１／２及び低いミクロソームクリアランスで、ヒト及びマウスの肝臓ミクロソーム中での良好な安定性を示した。化合物１を試験したところ、６０分間のインキュベーション後に親化合物の４５％以上が残存していた。
本発明の様々な実施形態が本明細書において示され記載されるが、かかる実施形態が単なる例として提供されることは当業者に明らかであろう。多数の変動、変化、及び置換が、本発明から逸脱せずに、ここで当業者に思い浮かぶだろう。本発明の実践において、本明細書において記載される本発明の実施形態への様々な代替が用いられ得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義すること、ならびにそれによって、方法及び構造がこれらの特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内にカバーされることが意図される。
配列表
Figure 2022511477000042

Claims (83)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
    Figure 2022511477000043
    式中、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は各々、Ｎ及びＣＲ８から独立して選択され；Ｚ１は、Ｎ及びＣＲ７から独立して選択され；Ｚ２は、Ｎ及びＣＲ７Ａから独立して選択され；Ｚ３は、Ｎ及びＣＲ７Ｂから独立して選択され；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、かつ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの２つ以下が、Ｎであり；
    Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は各々、Ｎ及びＣＲ４から独立して選択され；
    Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキルであり；
    Ｒ２は、水素、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    各々のＲ４は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ５は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    各々のＲ６は、独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ７、Ｒ７Ａ、及びＲ７Ｂは、独立してＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ９、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいアリールであり；
    各々のＲ８は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    各々のＲ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    各々のＲ１０は、独立してＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    各々のＲ１１は、独立してＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであるか；
    または、２つのＲ１１は、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、置換されていてもよいヘテロ環を形成し；
    ｑは、０、１、２、３または４である。
  2. 式（Ｉａ）を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
    Figure 2022511477000044
    式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は各々、Ｎ及びＣＲ８から独立して選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの１つまたは２つは、Ｎである。
  3. 式（Ｉｂ）を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
    Figure 2022511477000045
    式中、Ｚ１は、Ｎ及びＣＲ７から独立して選択され、Ｚ２は、Ｎ及びＣＲ７Ａから独立して選択され、Ｚ３は、Ｎ及びＣＲ７Ｂから独立して選択され；Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの少なくとも１つはＮである。
  4. 式（Ｉｃ）を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
    Figure 2022511477000046
    式中、Ｚ１は、Ｎ及びＣＲ７から独立して選択され、Ｚ２は、Ｎ及びＣＲ７Ａから独立して選択され、Ｚ３は、Ｎ及びＣＲ７Ｂから独立して選択される。
  5. Ｚ１がＣＲ７であり、Ｚ２がＣＲ７Ａであり、Ｚ３がＣＲ７Ｂである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. Ｒ７が、Ｈ、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. Ｒ７がＨである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. 式（Ｉｄ）を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
    Figure 2022511477000047
    式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は各々、Ｎ及びＣＲ８から独立して選択され、かつ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの２つ以下が、Ｎである。
  11. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４が各々、ＣＲ８から独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ７Ｂが、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  13. Ｒ７Ｂが、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  14. Ｒ７Ｂが、Ｈ、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  15. Ｒ７Ｂが、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  16. Ｒ７Ｂがエチルである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  17. Ｒ７Ａが、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  18. Ｒ７Ａが、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  19. Ｒ７Ａが、Ｈ、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  20. Ｒ７ＡがＨである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  21. Figure 2022511477000048
    が、
    Figure 2022511477000049
    である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  22. Figure 2022511477000050
    が、
    Figure 2022511477000051
    である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  23. Figure 2022511477000052
    が、
    Figure 2022511477000053
    である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  24. 各々のＲ４が、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキルである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 各々のＲ４が、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  26. 各々のＲ４が、独立してＨ、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  27. 各々のＲ４がＨである、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  28. Ｒ２が、－ＣＮ、－ＯＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  29. Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルまたは置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  30. Ｒ２が、メチルまたはメトキシである、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  31. Ｒ１が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  32. Ｒ１が、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  33. Ｒ１が、塩素、フッ素、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  34. Ｒ１が塩素である、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  35. 各々のＲ８が、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  36. 各々のＲ８が、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  37. 各々のＲ８が、独立してＨ、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  38. 各々のＲ８がＨである、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  39. 各々のＲ６が、独立してハロゲン、－ＯＲ１０、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１～３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  40. 各々のＲ６が、独立してハロゲン、－ＯＨ、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  41. 各々のＲ６が、フッ素、－ＯＨ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  42. ｑが１または２である、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  43. ｑが１である、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  44. ｑが０である、請求項１～３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  45. Ｒ３が、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキルである、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  46. Ｒ３が、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  47. Ｒ３が、Ｈ、メチル、またはエチルである、請求項４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  48. Ｒ３がＨである、請求項４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  49. Ｒ３が、メチルまたはエチルである、請求項４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  50. Ｒ３がメチルである、請求項４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  51. Ｒ５が、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルアルキルである、請求項１～５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  52. Ｒ５が、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  53. Ｒ５が、Ｈ、メチル、またはエチルである、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  54. Ｒ５がＨである、請求項５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  55. Ｒ５が、メチルまたはエチルである、請求項５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  56. Ｒ５がメチルである、請求項５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  57. Ｒ１が、塩素、フッ素、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは非置換－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ３が、水素または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    各々のＲ４が、水素、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ５が、水素または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    各々のＲ６が、フッ素、－ＯＨ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルから独立して選択され、ｑが、０、１、または２であり；
    Ｚ１が、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７が、水素、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｚ２が、ＮまたはＣＲ７Ａであり、Ｒ７Ａが、水素、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｚ３が、ＮまたはＣＲ７Ｂであり、Ｒ７Ｂが、水素、フッ素、塩素、－ＣＮ、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｙ１が、ＮまたはＣＲ８であり；
    Ｙ２が、ＮまたはＣＲ８であり；
    Ｙ３が、ＮまたはＣＲ８であり；
    Ｙ４が、ＮまたはＣＲ８であり；
    各々のＲ８が、水素、フッ素、塩素、－ＣＮ、及び非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルから独立して選択され；
    Ｘ１が、ＮまたはＣＲ４であり；
    Ｘ２が、ＮまたはＣＲ４であり；
    Ｘ３が、ＮまたはＣＲ４であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの２つ以下が、Ｎである、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  58. Ｒ１が、塩素であり；
    Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは非置換－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ３が、水素または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ４が、水素であり；
    Ｒ５が、水素または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    ｑが０であるため、Ｒ６が非存在であり；
    Ｚ１が、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７が、Ｈであり；
    Ｚ２が、ＮまたはＣＲ７Ａであり、Ｒ７Ａが、Ｈであり；
    Ｚ３が、ＮまたはＣＲ７Ｂであり、Ｒ７Ｂが、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｙ１が、ＮまたはＣＲ８であり；
    Ｙ２が、ＮまたはＣＲ８であり；
    Ｙ３が、ＮまたはＣＲ８であり；
    Ｙ４が、ＮまたはＣＲ８であり；
    Ｒ８が、水素であり；
    Ｘ１が、ＮまたはＣＲ４であり；
    Ｘ２が、ＮまたはＣＲ４であり；
    Ｘ３が、ＮまたはＣＲ４であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの２つ以下が、Ｎである、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  59. Ｒ１が、塩素であり；
    Ｒ２が、メチルまたはメトキシであり；
    Ｒ３が、水素またはメチルであり；
    Ｒ４が、水素であり；
    Ｒ５が、水素またはメチルであり；
    ｑが０であるため、Ｒ６が非存在であり；
    Ｚ１が、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７が、Ｈであり；
    Ｚ２が、ＮまたはＣＲ７Ａであり、Ｒ７Ａが、Ｈであり；
    Ｚ３が、ＮまたはＣＲ７Ｂであり、Ｒ７Ｂが、エチルであり；
    Ｙ１が、ＮまたはＣＲ８であり；
    Ｙ２が、ＮまたはＣＲ８であり；
    Ｙ３が、ＮまたはＣＲ８であり；
    Ｙ４が、ＮまたはＣＲ８であり；
    Ｒ８が、水素であり；
    Ｘ１が、ＮまたはＣＲ４であり；
    Ｘ２が、ＮまたはＣＲ４であり；
    Ｘ３が、ＮまたはＣＲ４であり；但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの２つ以下が、Ｎである、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  60. Figure 2022511477000054
    が、
    Figure 2022511477000055
    である、請求項５７～５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  61. Figure 2022511477000056
    が、
    Figure 2022511477000057
    である、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  62. Ｚ１がＣＲ７であり、Ｚ２がＣＲ７Ａであり、Ｚ３がＣＲ７Ｂであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの１つまたは２つが、Ｎである、請求項５７～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  63. Ｙ１がＣＲ８であり；Ｙ２がＣＲ８であり；Ｙ３がＣＲ８であり；Ｙ４がＣＲ８であり、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の少なくとも１つが、Ｎである、請求項５７～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  64. Ｙ１がＣＲ８であり；Ｙ２がＣＲ８であり；Ｙ３がＮであり；Ｙ４がＣＲ８であり、Ｚ１がＮまたはＣＲ７であり；Ｚ２がＮまたはＣＲ７Ａであり；Ｚ３がＮまたはＣＲ７Ｂである、請求項５７～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  65. Ｙ１がＣＲ８であり；Ｙ２がＣＲ８であり；Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＣＲ８であり、Ｚ１がＣＲ７であり；Ｚ２がＣＲ７Ａであり；Ｚ３がＣＲ７Ｂである、請求項５７～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  66. Ｙ１が、ＮまたはＣＲ８であり；Ｙ２が、ＮまたはＣＲ８であり；Ｙ３が、ＮまたはＣＲ８であり；Ｙ４が、ＮまたはＣＲ８であり、Ｚ１がＮであり；Ｚ２がＣＲ７Ａであり；Ｚ３がＣＲ７Ｂである、請求項５７～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  67. Ｙ１がＣＲ８であり；Ｙ２がＣＲ８であり；Ｙ３がＣＲ８であり；Ｙ４がＣＲ８であり、Ｚ１がＮであり；Ｚ２がＣＲ７Ａであり；Ｚ３がＣＲ７Ｂである、請求項５７～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  68. Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも１つが、Ｎである、請求項６２～６７のいずれか１項に記載の化合物。
  69. Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、ＣＲ４である、請求項６２～６７のいずれか１項に記載の化合物。
  70. 各々のＲ９が、独立して、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、各々のＲ１０が、独立してＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４フルオロアルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、請求項１～６９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  71. 任意選択の置換基が、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、－ＳＣ１～Ｃ４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される、請求項１～７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  72. 任意選択の置換基が、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及び－ＯＣＦ３から独立して選択される、請求項１～７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  73. 任意選択の置換基が無い、請求項１～７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  74. ４－クロロ－Ｎ－（５－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルキナゾリン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピリジン－３－スルホンアミド；及び
    ２－クロロ－Ｎ－（５－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
    から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  75. 請求項１～７４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  76. ＩＲＥ１シグナリングの変更と関連する疾患の影響を治療または寛解するための方法であって、請求項１～７４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項７５に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象へ投与する工程を含む、前記方法。
  77. 前記疾患ががんである、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記がんが、固形がんまたは血液がんである、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記がんが、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、または肺がんである、請求項７７に記載の方法。
  80. 前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項７７に記載の方法。
  82. 医薬としての使用のための、請求項１～７４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項７５に記載の医薬組成物。
  83. がんの治療における使用のための、請求項１～７４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項７５に記載の医薬組成物。
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