CN117624185A - Lrrk2抑制剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药。该类化合物具有良好的LRRK2抑制作用，可用于治疗或预防与LRRK2相关的病症和疾病，以及制备用于此类病症和疾病的药物。
Description
本申请要求享有下述专利申请的优先权：
于2022年8月23日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211015106.X，名称为“LRRK2抑制剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用”的在先申请；
于2022年10月18日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211275749.8，名称为“LRRK2抑制剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用”的在先申请；
所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及LRRK2抑制剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是仅次于阿尔茨海默症的第二大神经退行性疾病，其主要病理表现为黑质多巴胺能神经元变性缺失及路易小体(Lewy body)形成。帕金森病临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌肉强直及姿势平衡障碍等运动症状，常伴随睡眠障碍，自主神经障碍、精神症状及认知功能损害等非运动症状。帕金森病发病机制尚未完全阐明，目前普遍认为是多种因素共同作用的结果，环境因素与遗传因素共同作用下最终导致帕金森病的发生。该疾病的复杂性和隐匿性，常导致临床上无法在疾病早期阶段做出明确诊断，而发展到终末期难以控制症状。帕金森病致病与遗传基因的作用逐渐受到人们的关注，随着基因测序的技术成熟，基因检测手段在帕金森病诊断领域也广泛被应用，至今已发现超过20种致病基因，其中包括富亮氨酸重复激酶2(Leucine-Rich Repeat Kinase2，LRRK2)。LRRK2又称PARK8，位于染色体12q12，长约144kb，包含51个外显子，其编码2527个氨基酸，由LRR，Ras蛋白复合体(ROC)，Ras蛋白复合体的C端区重复序列(COR)，激酶活性区域(MAPKKK)，WD40等蛋白结构域组成。ROC和COR具有蛋白激酶的作用，WD40是由每40个色氨酸和天冬氨酸组成的重复序列，该区域能够参与LRRK2与其他蛋白质的相互作用，同时也能够可逆性与蛋白质结合，参与其信号的传导和运输。LRRK2蛋白与GTP和蛋白激酶联合，可在各种组织中广泛表达，并参与黑质纹状体和尾状核等中枢神经系统功能。LRRK2基因突变是常染色体显性遗传帕金森病的常见原因，同时也与散发型帕金森病相关。目前已经鉴定出80几个错义突变，它们分布在整个LRRK2基因段上，并影响所有预测功能域。临床前研究发现LRRK2突变导致的帕金森病中均有黑质神经元的丢失，其他的病理表现还包括路易小体的形成，推测LRRK2蛋白可能同α-突触核蛋白在共同的途径导致帕金森病的发生。进一步的研究发现，LRRK2激酶活性异常增高会引起激酶活性升高3-4倍，导致多巴胺能神经元损伤，大大增加帕金森病的发病风险。临床研究也发现携带LRRK2变异基因的帕金森病患者在运动严重性方面可能更快发展。现今，科学家发现LRRK2激酶抑制剂可保护神经元免受LRRK2过度激活诱导的神经变性，阻断神经元中增加的α-突触核蛋白的聚集，抑制包涵体的形成，减缓疾病的进展。因此LRRK2被认为是一个新的非常有潜力的治疗帕金森病的靶点。针对LRRK2突变携带者的靶向LRRK2特异性治疗的临床试验已经开始，突显了该领域在过去十年中取得的快速进展。已开展的临床研究进展也已证明LRRK2抑制剂有望成为改善LRRK2-帕金森病的潜在疾病修饰疗法。LRRK2的激酶活性对于发病机制来说是重要的，并且LRRK2激酶结构域可调节整体LRRK2功能。尽管LRRK2在中枢科研领域中取得进展，但仍需要适用于治疗各种神经退化性疾病(诸如帕金森氏病、阿尔茨海默症和肌肉萎缩性侧索硬化)的LRRK2受体的抑制剂。本发明提供了一类新型结构的含硫杂环化合物，并发现该类化合物具有良好的活性。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供了一种式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药：
其中，
X选自N或CH；
R1选自H、氘、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R1a取代的下列基团：OH、氨基、C1-10烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、C3-14环烷基；每个R1a相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R1b取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、C3-14环烷基；每个R1b相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二C1-6烷基-磷酰基；
R2选自H、氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基；
R3选自H、氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基；
或者，R1、R2与它们连接的原子一起形成被1个、2个或更多个R21取代的下列基团：C3-14环烷基、3-14元杂环基、5-14元杂芳基；每个R21相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、氧代(＝O)、C1-14烷基、C3-14环烷基；
或者，R2、R3与它们连接的原子一起形成被1个、2个或更多个R22取代的下列基团：C3-14环烷基、3-14元杂环基、5-14元杂芳基；每个R22相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、氧代(＝O)、C1-14烷基、C3-14环烷基；
环A选自含S的5-14元杂芳环或3-14元杂环；
Ra选自氘、卤素、CN、OH、氨基、氧代(＝O)、无取代或任选被1个、2个或更多个Ra1取代的下列基团：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基、C1-10烷基酰基、C6-14芳基酰基、5-14元杂芳基酰基、3-14元杂环基酰基、C3-14环烷基酰基；每个Ra1相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者，两个Ra与其连接的原子形成C3-8环烷基或3-8元杂环基；
m选自0、1、2、3、4、5、6。
根据一些实施方案，X选自N。
根据一些实施方案，R1选自H、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R1a取代的下列基团：OH、氨基、C1-6烷基；每个R1a相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R1b取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、C3-10环烷基；每个R1b相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二C1-6烷基-磷酰基；
根据一些实施方案，R1选自H、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R1a取代的下列基团：OH、氨基、C1-6烷基；每个R1a相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R1b取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；每个R1b相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、二C1-6烷基-磷酰基；
根据一些实施方案，R1选自H、无取代或任选被一个或两个R1a取代的下列基团：OH、氨基；每个R1a相同或不同，彼此独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、二C1-6烷基-磷酰基-C6-10芳基；
根据一些实施方案，R1选自甲氨基、环丙氨基、乙氧基、二甲基磷酰基苯氨基(例如，)；
根据一些实施方案，R2选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
根据一些实施方案，R2选自Cl或三氟甲基。
根据一些实施方案，R3选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
根据一些实施方案，R3选自H。
根据一些实施方案，环A选自含S的5-12元杂芳环或3-12元杂环。
根据一些实施方案，环A选自含S的5-12元稠杂芳环或5-12元稠杂环。
根据一些实施方案，环A选自含S的8-12元稠杂芳环或8-12元稠杂环。
根据一些实施方案，环A选自
根据一些实施方案，Ra选自氘、卤素、CN、OH、氧代(＝O)、无取代或任选被1个、2个或更多个Ra1取代的下列基团：C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6烷基酰基、C6-10芳基酰基、5-10元杂芳基酰基、3-6元杂环基酰基、C3-6环烷基酰基；每个Ra1相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基；或者，两个Ra与其连接的原子形成C3-6环烷基。
根据一些实施方案，Ra选自甲基、CN、Cl、氧代(＝O)、环丙基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、新戊酰基、三氟乙酰基、异烟酰基、烟酰基、环丙甲酰基、环丁甲酰基，或两个Ra与其连接的原子形成环丙基。
根据一些实施方案，m选自0、1、2、3、4。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下式II所示的结构：
其中，X、R1、R2、R3具有本文中所述的定义，
环B选自3-10元芳香或非芳香的不饱和碳环或杂环；
R4选自H、氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基；
R5相同或不同，彼此独立地选自0个、一个、两个或更多个如下基团：氘、卤素、CN、OH、氧代(＝O)、无取代或任选被1个、2个或更多个R5a取代的下列基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基、C1-10烷基酰基、C6-14芳基酰基、5-14元杂芳基酰基、3-14元杂环基酰基、C3-14环烷基酰基；每个R5a相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者，两个R5与其连接的原子形成C3-8环烷基或3-8元杂环基。
根据一些实施方案，环B选自5-8元芳香或非芳香的不饱和碳环或杂环；
根据一些实施方案，环B选自
根据一些实施方案，R4选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基；
根据一些实施方案，R4选自H、F、Cl、CN、环丙基。
根据一些实施方案，R5相同或不同，彼此独立地选自0个、一个、两个或更多个如下基团：卤素、CN、OH、氧代(＝O)、无取代或任选被1个、2个或更多个R5a取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6烷基酰基、C6-10芳基酰基、5-10元杂芳基酰基、3-6元杂环基酰基、C3-6环烷基酰基；每个R5a相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者，两个R5与其连接的原子形成C3-6环烷基。
根据一些实施方案，R5相同或不同，彼此独立地选自0个、一个、两个或更多个如下基团：甲基、氧代(＝O)、环丙基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、新戊酰基、三氟乙酰基、异烟酰基、烟酰基、环丙酰基、环丁酰基，或两个R5与其连接的原子形成环丙基。
根据一些实施方案，选自/>
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，R1、R4、R5、A、B、Ra、m具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，R4、R5、A、B、Ra、m具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4具有本文中所述的定义，R6选自无取代或任选被一个、两个或更多个R6a取代的C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、C3-14环烷基；每个R6a相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基。
优选的，R6选自无取代或任选被一个、两个或更多个R6a取代的C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、C3-6环烷基；每个R6a相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基。
优选的，R6选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、吡啶基、环丙基、环丁基。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，R6具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自以下结构：
本发明还提供了式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
其中，X、A、R1、R2、R3、Ra、m具有上文所述的定义；L选自离去基团，如OH、Cl、Br。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料。
所述药物组合物中的辅料为“可接受的”，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种药物赋形剂用于递送活性化合物。
根据本发明的一些实施方案，所述药物组合物还可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。
本发明进一步提供了式I的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药或所述药物组合物在制备药物中的应用。
根据一些实施方案，所述药物为诊断、预防和/或治疗LRRK2介导的疾病或病症的药物。
根据一些实施方案，所述药物为LRRK2抑制剂。
根据一些实施方案，所述LRRK2介导的疾病或症状选自帕金森、麻风病、IBD、阿兹海默氏症、L-多巴诱发性运动障碍、痴呆症、肌肉萎缩性侧索硬化、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、麻风病、克罗恩氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肌肉萎缩性侧索硬化、类风湿性关节炎或强直性脊椎炎。
根据一些实施方案，可将式I的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制。因此，式I的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药可以被配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药、吸入或吹入给药的各种剂型；也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
本发明还提供了一种用于诊断、预防和/或治疗LRRK2介导的疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者单独施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物或药物组合物，或任选地，与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合。
根据一些实施方案，所述LRRK2介导的疾病或症状选自帕金森、麻风病、IBD、阿兹海默氏症、L-多巴诱发性运动障碍、痴呆症、肌肉萎缩性侧索硬化、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、麻风病、克罗恩氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肌肉萎缩性侧索硬化、类风湿性关节炎或强直性脊椎炎。
在一些实施方案中，所述患者是哺乳动物，优选是人。
有益效果
本发明提供的化合物具有良好的LRRK2抑制作用，可用于治疗或预防与LRRK2相关的病症和疾病，以及制备用于此类病症和疾病的药物。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当被理解为本申请说明书和/或权利要求书记载的范围内。
本申请通式定义中的术语“任选的”(或“任选地”、“任选”)意味着被零个、一个或多个取代基所取代的情形，例如“任选被一个、两个或更多个R取代”意味着可以不被R取代(无取代)或可以选择被一个、两个或更多个R取代。
“更多个”表示三个或三个以上，例如3、4、5、6、7、8、9或10。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-12”相当于记载了数值范围“1-12”中的每一个整数数值，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“C1-10烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链和支链烷基，“C1-8烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、或8个碳原子的直链和支链烷基，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“C2-10烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选“C2-8烯基”。“C2-10烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子，例如，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，C2-6烯基)，具有2或3个碳原子(即，C2-3烯基)。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C2-10炔基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如，具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子(即，“C2-8炔基”)，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，“C2-6炔基”)，具有2或3个碳原子(“C2-3炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“碳环或碳环基”意指任何稳定的3、4、5、6、7或8元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环烃环，其中任何一个可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。所述碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基(萘满)。桥环亦包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚满基及四氢萘基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个、优选一个至三个碳原子将两个不相邻的碳原子连接起来时，产生桥环。优选的桥为一个或两个碳原子。应注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，就环所描述的取代基亦可存在于桥上。
术语“C3-14环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、二环(如稠环、桥环、螺环)烃环或三环烷烃，其具有3～14个碳原子，优选“C3-10环烷基”，更优选优选“C3-8环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环(如桥环、螺环)烃环或三环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、2,7-二氮杂螺[3,5]壬烷基、2,6-二氮杂螺[3,4]辛烷基，或者是三环烃基如金刚烷基。
术语“杂环基或杂环”是指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，例如，术语“3-14元杂环基或杂环”其是3-、4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二环(如稠环、桥环、螺环)或者10-、11-、12-、13-或14-元的三环环系，并且含有至少一个，例如1、2、3、4、5个或更多个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选被氧化成各种氧化状态，以形成氮氧化物、-S(O)-或-S(O)2-的状态。优选地，所述杂环基可以选自“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。杂环基可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于二氢呋喃基、二氢吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、1,2,3,5-四氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。所述3-20元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-20元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-20元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-20元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-20元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。
术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6～14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、二环(如稠环、桥环、螺环)或三环烃环，其可以是单芳族环或稠合在一起的多芳族环。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。当所述C6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-14元杂芳基或杂芳环”应理解为包括这样的一价单环、二环(如稠环、桥环、螺环)或三环芳族环系：其具有5～14个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。单环“杂芳基”的实例包括例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基或噁二嗪基等。“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中所述连接的位点在杂芳族环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基(phthalazinyl)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-邻-嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-4H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。当所述5-20元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-20元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-20元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-20元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
术语“螺环”是指两个环共用1个成环原子的环系。
术语“稠环”是指两个环共用2个成环原子的环系。
术语“桥环”是指两个环共用3个以上成环原子的环系。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的1、2个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。
术语“氧代”是指取代基中的碳原子、氮原子或硫原子被氧化后形成的氧基取代(＝O)。
术语“烷基氨基”指-NH-(烷基)或-N-(烷基)2，其中烷基的定义如上所述。烷基氨基的非限制性实例包括：甲氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基等。
术语“烷基氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氧基或杂环烷基氧基。
术语“亚烷基氧基”和“氧基亚烷基”指-亚烷基-O-或-O-亚烷基-，其中的亚烷基表示直链或支链饱和二价烃基。关于“亚烷基”的碳原子数的定义适用上文对“烷基”的定义。本领域技术人员能够理解，亚烷基氧基或氧基亚烷基可以以任意方向与包含它的分子的其余部分连接，即二者可以互换地使用。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
在本发明中，所涉及的化合物亦包括经同位素标记的化合物，所述经同位素标记的化合物与式I中所示的那些相同，但是其中一或多个原子被原子质量或质量数不同于通常天然存在的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括H、C、N、O、S、F及Cl的同位素，分别诸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F及36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物、其前药、或者所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些经同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(诸如3H和14C)的化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳14(即14C)同位素因易于制备和可检测性而成为特别优选的。再者，以较重的同位素(诸如氘，即2H或D)替代可提供源自更高的代谢稳定性的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，并因此可在某些情况下是优选的。如权利要求所请求保护的本发明化合物可特别地限定以氘或氚替代。此外，取代基中出现的氢未单独列明术语氘或氚并不表示排除氘或氚，而是同样也可以包含氘或氚。
本领域技术人员可以理解，式(I)所示化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。
本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物涵盖了各手性碳为R或S构型的异构体或其混合物、消旋体。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离相应的稳定异构体。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
(N4-甲基-N2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺
第一步
2-((4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(Cpd-01B)的制备
将2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(Cpd-01A，400mg，1.2mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中，随后向其中加入N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(290mg，1.5mmol)，碳酸铯(2.4g，7.4mmol)，甲烷磺酸(双环己基(3-异丙氧-2′,4′,6′-三异丙基-(1,1′-联苯)-2-基)膦烷)(2′-甲氨基-1,1′-联苯-2-基)钯(II)(115mg，0.12mmol)和双环已基(3-异丙氧-2′,4′,6′-三异丙基-(1,1′-联苯)-2-基)膦烷(134mg，0.24mmol)，并置换氮气三次。反应液在110℃下反应4小时。待反应结束后，将反应液过滤，溶剂用旋蒸除去得粗产物，粗产物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到2-((4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(Cpd-01B，100mg)，产率：88％。
MS m/z(ESI):430[M+1]+.
第二步
N4-甲基-N2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(Cpd-01)的制备
将化合物Cpd-01B(50mg，0.12mmol)溶于二氧六环(1mL)，向其中加入盐酸二氧六环(1mL，4mol/L)，室温下搅拌1小时。将反应液浓缩，纯化，真空干燥得到N4-甲基-N2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(Cpd-01，30mg)，产率：60％。
MS m/z(ESI):330[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.30(s,2H),8.20(s,1H),7.53(s,1H),6.49(s,1H),4.08(s,2H),3.37(d,J＝5.3Hz,2H),3.04-2.89(m,5H).
实施例2
N4-甲基-N2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺
第一步
N4-甲基-N2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(Cpd-02)的制备
将化合物Cpd-01(20 mg，0.06 mmol)溶于甲醇(5 mL)，向其中加入三乙胺(30mg，0.30 mmol)和多聚甲醛(19 mg，0.61 mmol)，室温下搅拌1小时。向反应液中加入氰基硼氢化钠(38 mg，0.61 mmol)，室温搅拌16小时。将反应液浓缩，粗产物制备板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到N4-甲基-N2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(Cpd-02，10 mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI):344[M+1]+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.15(s,1H),7.24(s,1H),6.36(s,1H),3.41(s,2H),3.03(s,2H),2.71(d,J＝23.1 Hz,3H),2.41(s,2H).
实施例3
N2-(3-氯-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺
第一步
3-氯-2-((4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(Cpd-03A)的制备
将化合物Cpd-01B(100mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，0℃下，向其中加入N-氯代丁二酰亚胺(62mg，0.46mmol)，0℃下搅拌1小时。将反应物直接制备板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到3-氯-2-((4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(Cpd-03A，26mg)，产率：23％。
MS m/z(ESI):464[M+1]+.
第二步
N2-(3-氯-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(Cpd-03B)的制备
将化合物Cpd-03A(26mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，向其中加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌1小时。将反应液浓缩，纯化，真空干燥得N2-(3-氯-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(Cpd-03B，20mg)，产率：89％。
MS m/z(ESI):364[M+1]+.
第三步
N2-(3-氯-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(Cpd-03)的制备
将化合物Cpd-03B(20mg，0.06mmol)溶于甲醇(5mL)，向其中加入三乙胺(30mg，0.30mmol)和多聚甲醛(19mg，0.61mmol)，室温下搅拌1小时。向反应液中加入氰基硼氢化钠(38mg，0.61mmol)，室温搅拌16小时。将反应液浓缩，粗产物制备板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到N2-(3-氯-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(Cpd-03，13mg)，产率：62％。
MS m/z(ESI):378[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(br,1H),8.16(s,1H),7.25(s,1H),3.24(s,2H),2.94(d,J＝4.4Hz,3H),2.71(d,J＝4.9Hz,2H),2.65(t,J＝5.2Hz,2H),2.38(s,3H).
实施例4
6-乙酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈
第一步
2-氨基-3-氰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(Cpd-27B)的制备
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯Cpd-27A(5.0g，25.10mmol)、丙二腈(3.3g，50.20mmol)、硫粉(1.2g，4.72mmol)和L-脯氨酸(0.6g，5.02mol)的混合物加入到N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，在氮气气氛下60℃加热60分钟。反应结束后混合物用水(1L)稀释。残余物用乙酸乙酯(800mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(800mL)洗涤，硫酸钠干燥并旋干得到粗产物。粗产物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到2-氨基-3-氰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯Cpd-27B(6.75g)，产率：96％。
MS m/z(ESI):224[M+1-56]+.
第二步
2-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-氰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(Cpd-27C)的制备
将2-氨基-3-氰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯Cpd-27B(5.0g，17.83mmol)，2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(3.9g，17.83mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(1.6g，1.78mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.1g，3.56mmol)和碳酸铯(11.6g，35.60mmol)加入到甲苯(250mL)，在氮气保护下80℃搅拌2小时。反应结束后，加水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(1L×3)萃取，硫酸钠干燥并浓缩得到粗产物。粗产物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到2-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-氰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯Cpd-27C(4.28g)，产率：52％。
MS m/z(ESI):460[M+1]+.
第三步
3-氰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(Cpd-27D)的制备
将2-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-氰基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯Cpd-27C(4g，8.66mmol)溶于乙腈(80mL)，向其中加入甲胺盐酸盐(0.9g，12.99mmol)和碳酸钾(2.4g，17.32mmol)，50℃搅拌16小时。反应结束后将反应液浓缩，加水(800mL)稀释，用乙酸乙酯(1L×3)萃取，硫酸钠干燥并旋蒸得粗产物。粗产物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到3-氰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯Cpd-27D(2.0g)，产率：51％。
MS m/z(ESI):455[M+1]+.
第四步
2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈(Cpd-27E)的制备
将3-氰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯Cpd-27D(2.0g，4.40mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，向其中加入盐酸二氧六环溶液(4M，20mL)，室温下搅拌1小时。反应结束后将反应液浓缩得到2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-27E(1.56g)，产率：100％。
MS m/z(ESI):355[M+1]+.
第五步
6-乙酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈(Cpd-27)的制备
将2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-27E(100mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向该反应中加入N,N二异丙基乙胺(109mg，0.84mmol)，将反应冷却到0℃，向其中滴加乙酰氯(33mg，0.42mmol)。滴加完毕后，将反应在室温下继续反应1小时。反应结束后浓缩，经反相制备纯化得到6-乙酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-27(15mg)。产率：4％。
MS m/z(ESI):397[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.21(s,1H),7.53(s,1H),4.58-4.53(m,2H),3.71(t,J＝5.7Hz,2H),3.01(d,J＝3.8Hz,3H),2.66(s,1H),2.52(s,1H),2.10-2.07(m,3H).
实施例5
6-丙酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈
将2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-27E(100mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(109mg，0.84mmol)。将反应冷却到0℃，向该反应中滴加丙酰氯(33mg，0.42mmol)，随后反应在室温下搅拌1小时。反应结束后浓缩，所得粗品经制备板纯化得到6-丙酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-28(30mg)，产率：7％。
MS m/z(ESI):411[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.22(s,1H),7.57(s,1H),4.59–4.55(m,2H),3.75–3.72(m,2H),3.02(d,J＝3.9Hz,3H),2.66(d,J＝6.0Hz,1H),2.54(s,1H),2.46–2.35(m,2H),1.00(t,J＝7.7Hz,3H).
实施例6
6-异丁酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈
将2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-27E(100mg，0.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(99mg，0.76mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，0℃下逐滴加入2-甲基丙酰氯(40mg，0.38mmol)。然后室温下搅拌2小时。反应结束后，冷冻干燥除去N,N-二甲基甲酰胺，粗产品用制备板(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到6-异丁酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-29(15mg)，产率：13％。
MS m/z(ESI):425[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.22(s,1H),7.55(s,1H),4.66–4.54(m,2H),3.84–3.71(m,2H),3.01(t,J＝5.7Hz,3H),2.99–2.88(m,1H),2.66–2.51(m,2H),1.05–0.98(m,6H).
实施例7
6-新戊酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈
将2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-27E(50mg，0.14mmol)和三乙胺(28mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在0℃下向其中加入新戊酸酐(39mg，0.21mmol)。反应液在室温反应2小时。反应结束后将反应液浓缩，得到的残留物用制备板(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得到6-新戊酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-30(15mg)，产率：24％。
MS m/z(ESI):439[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.21(s,1H),7.50(s,1H),4.60(s,2H),3.83(t,J＝5.6Hz,2H),3.02(d,J＝4.4Hz,3H),2.60(s,2H),1.22(s,9H).
实施例8
6-三氟乙酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈
将2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-27E(50mg，0.14mmol)和三乙胺(28mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在0℃下向其中加入三氟乙酸酐(29mg，0.14mmol)。反应液在室温反应2小时。反应结束后将反应液浓缩，得到的残留物用制备板(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得到6-三氟乙酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-31(3mg)，产率:4.7％。
MS m/z(ESI):451[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.21(s,1H),7.57(s,1H),4.70(s,2H),4.19–3.72(m,2H),3.02(d,J＝4.0Hz,3H),2.79–2.58(m,2H).
实施例9
6-异烟酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈
将异烟酰氯(30mg，0.22mmol)，2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-27E(70mg，0.19mmol)和三乙胺(40mg，0.39mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液浓缩得粗品，粗品经过制备板(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离纯化后得到6-异烟酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-32(10mg)，产率：10％。
MS m/z(ESI):460[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.68(s,2H),8.22(s,1H),7.92(s,1H),7.53-7.49(m,2H),4.73-4.54(m,2H),3.94-3.59(m,2H),3.04-2.95(m,3H),2.69(s,2H).
实施例10
6-烟酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈
将烟酰氯(30mg，0.22mmol)，2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-27E(70mg，0.19mmol)和三乙胺(40mg，0.39mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液浓缩得粗品，粗品经过制备板(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离纯化后得到6-烟酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-33(25mg)，产率：26％。
MS m/z(ESI):460[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.79–8.57(m,2H),8.31–8.10(m,1H),7.75–7.36(m,3H),4.85–4.32(m,2H),4.03–3.44(m,2H),3.10–2.86(m,3H),2.78–2.58(m,2H).
实施例11
6-环丙甲酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈
将2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-27E(100mg,0.28mmol)，环丙烷甲酰氯(35mg,0.33mmol)和三乙胺(57mg，0.56mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌1小时。反应结束后，滤液浓缩得粗品，粗品经过制备板(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离纯化后得到6-环丙甲酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-34(10mg)，产率：8％。
MS m/z(ESI):423[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.22(s,1H),7.56(s,1H),4.96–4.41(m,2H),4.09–3.66(m,2H),3.02(s,3H),2.72–2.53(m,2H),2.16–1.93(m,1H),0.84–0.68(m,4H).
实施例12
6-环丁烷甲酰基-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈
将2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-27E(100mg，0.28mmol)，环丁烷甲酰氯(37mg，0.31mmol)和三乙胺(57mg，0.56mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌1小时。反应结束后，滤液浓缩得粗品，粗品经过制备板(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离纯化后得到6-(环丁烷甲酰基)-2-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-腈Cpd-35(25mg)，产率：19％。
MS m/z(ESI):437[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.22(s,1H),7.55(s,1H),4.63–4.36(m,2H),3.79–3.54(m,2H),3.50–3.37(m,1H),3.08–2.97(m,3H),2.65–2.52(m,2H),2.24–2.05(m,4H),2.00–1.83(m,1H),1.81–1.66(m,1H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对重组人LRRK2激酶抑制活性的测定
(一)化合物的生物化学测定
·实验目的：
通过均相时间分辨荧光检测磷酸化Fluorescein-ERM(LRRKtide)多肽的磷酸基团与LanthaScreen.Tb-pERM(pLRRKtide)抗体结合后产生的能量信号转移(520nM/485nM荧光信号比值)。计算待测化合物的LRRK2激酶抑制IC50值。
·实验材料：
1.反应溶液：
LRRK2:Invitrogen-PR8604B
Fluorescein-ERM(LRRKtide)多肽:Invitrogen-PV4901
ATP:Sigma-A7699
Tb-anti-pLRRKtide抗体:Invitrogen-PV4900
2.LRRK2最终浓度
LRRK2:2nM
Fluorescein-ERM(LRRKtide)多肽:400nM
ATP:38μM
Tb-anti-pLRRKtide抗体:0.25nM
·实验操作：
1.采用Echo进行化合物稀释，最终浓度为10μM～0.17nM；
2.将5μL蛋白酶和肽混合物加至检测板孔中(含化合物)；
3.1000转/分，离心15秒左右，23℃温育15分钟；
4.加入5μL/孔ATP溶液开始反应；
5.以1000转/分离心检测板约15秒，并用密封薄膜封闭；
6.23℃孵育120min；
7.加入10μL/孔抗体检测液停止反应；
8.1000转/分离心检测板15秒左右，23℃孵育60分钟；
9.在Envision读取检测板。
10.通过信号比值计算相对DMSO空白的相对酶活性抑制，利用软件XLfit5拟合曲线计算IC50值。
·实验结果：
表1本发明化合物对LRRK2激酶抑制活性测试结果
实验结果表明，本发明化合物具有良好的LRRK2激酶抑制活性。
以上对本发明技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药：
其中，
X选自N或CH；
R1选自H、氘、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R1a取代的下列基团：OH、氨基、C1-10烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、C3-14环烷基；每个R1a相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R1b取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、C3-14环烷基；每个R1b相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二C1-6烷基-磷酰基；
R2选自H、氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基；
R3选自H、氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基；
或者，R1、R2与它们连接的原子一起形成被1个、2个或更多个R21取代的下列基团：C3-14环烷基、3-14元杂环基、5-14元杂芳基；每个R21相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、氧代(＝O)、C1-14烷基、C3-14环烷基；
或者，R2、R3与它们连接的原子一起形成被1个、2个或更多个R22取代的下列基团：C3-14环烷基、3-14元杂环基、5-14元杂芳基；每个R22相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、氧代(＝O)、C1-14烷基、C3-14环烷基；
环A选自含S的5-14元杂芳环或3-14元杂环；
Ra选自氘、卤素、CN、OH、氨基、氧代(＝O)、无取代或任选被1个、2个或更多个Ra1取代的下列基团：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基、C1-10烷基酰基、C6-14芳基酰基、5-14元杂芳基酰基、3-14元杂环基酰基、C3-14环烷基酰基；每个Ra1相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者，两个Ra与其连接的原子形成C3-8环烷基或3-8元杂环基；
m选自0、1、2、3、4、5、6。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自N；
优选地，R1选自H、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R1a取代的下列基团：OH、氨基、C1-6烷基；每个R1a相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R1b取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、C3-10环烷基；每个R1b相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二C1-6烷基-磷酰基；
优选地，R1选自H、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R1a取代的下列基团：OH、氨基、C1-6烷基；每个R1a相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R1b取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；每个R1b相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、二C1-6烷基-磷酰基；
优选地，R1选自H、无取代或任选被一个或两个R1a取代的下列基团：OH、氨基；每个R1a相同或不同，彼此独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、二C1-6烷基-磷酰基-C6-10芳基；
优选地，R1选自甲氨基、环丙氨基、乙氧基、二甲基磷酰基苯氨基(例如，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R2选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；优选地，R2选自Cl或三氟甲基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，R3选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；优选地，R3选自H。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，环A选自含S的5-12元杂芳环或3-12元杂环；优选地，环A选自含S的5-12元稠杂芳环或5-12元稠杂环；优选地，环A选自含S的8-12元稠杂芳环或8-12元稠杂环；
优选地，环A选自
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，Ra选自氘、卤素、CN、OH、氧代(＝O)、无取代或任选被1个、2个或更多个Ra1取代的下列基团：C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6烷基酰基、C6-10芳基酰基、5-10元杂芳基酰基、3-6元杂环基酰基、C3-6环烷基酰基；每个Ra1相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基；或者，两个Ra与其连接的原子形成C3-6环烷基；
优选地，Ra选自甲基、CN、Cl、氧代(＝O)、环丙基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、新戊酰基、三氟乙酰基、异烟酰基、烟酰基、环丙甲酰基、环丁甲酰基，或两个Ra与其连接的原子形成环丙基；
优选地，m选自0、1、2、3、4。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，所述式I所示的化合物选自如下式II所示的结构：
其中，X、R1、R2、R3具有权利要求1-6任一项所述的定义，
环B选自3-10元芳香或非芳香的不饱和碳环或杂环；
R4选自H、氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基；
R5相同或不同，彼此独立地选自0个、一个、两个或更多个如下基团：氘、卤素、CN、OH、氧代(＝O)、无取代或任选被1个、2个或更多个R5a取代的下列基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基、C1-10烷基酰基、C6-14芳基酰基、5-14元杂芳基酰基、3-14元杂环基酰基、C3-14环烷基酰基；每个R5a相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者，两个R5与其连接的原子形成C3-8环烷基或3-8元杂环基；
优选地，环B选自5-8元芳香或非芳香的不饱和碳环或杂环；
优选地，环B选自
优选地，R4选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基；
优选地，R4选自H、F、Cl、CN、环丙基；
优选地，R5相同或不同，彼此独立地选自0个、一个、两个或更多个如下基团：卤素、CN、OH、氧代(＝O)、无取代或任选被1个、2个或更多个R5a取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6烷基酰基、C6-10芳基酰基、5-10元杂芳基酰基、3-6元杂环基酰基、C3-6环烷基酰基；每个R5a相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者，两个R5与其连接的原子形成C3-6环烷基；
优选地，R5相同或不同，彼此独立地选自0个、一个、两个或更多个如下基团：甲基、氧代(＝O)、环丙基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、新戊酰基、三氟乙酰基、异烟酰基、烟酰基、环丙酰基、环丁酰基，或两个R5与其连接的原子形成环丙基；
优选地，选自/>
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，R1、R4、R5、A、B、Ra、m具有权利要求1-7任一项所述的定义，
优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，R4、R5、A、B、Ra、m具有权利要求1-7任一项所述的定义；
优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4具有权利要求1-7任一项所述的定义，R6选自无取代或任选被一个、两个或更多个R6a取代的C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、C3-14环烷基；每个R6a相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基；
优选地，R6选自无取代或任选被一个、两个或更多个R6a取代的C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、C3-6环烷基；每个R6a相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基。
优选地，R6选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、吡啶基、环丙基、环丁基。
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其特征在于，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
10.权利要求1-9任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
其中，X、A、R1、R2、R3、Ra、m具有权利要求1-9任一项所述的定义；L选自离去基团，如OH、Cl、Br。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-9任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药中的至少一种。
12.权利要求1-9任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药中的至少一种或权利要求11所述的药物组合物在制备药物中的应用，
优选地，所述药物为诊断、预防和/或治疗LRRK2介导的疾病或病症的药物；
优选地，所述药物为LRRK2抑制剂。
优选地，所述LRRK2介导的疾病或症状选自帕金森、麻风病、IBD、阿兹海默氏症、L-多巴诱发性运动障碍、痴呆症、肌肉萎缩性侧索硬化、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、麻风病、克罗恩氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肌肉萎缩性侧索硬化、类风湿性关节炎或强直性脊椎炎。
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