CN117659017A - Trpml1/2调节剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Trpml1/2调节剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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高慧
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Abstract

本发明提供了一种式(I)所示的化合物，可用于治疗或预防与TRPML1/2有关的病症和疾病，以及制备用于此类病症和疾病的药物。

Description

TRPML1/2调节剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉TRPML1/2调节剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
溶酶体是人体内酸性最强的细胞器，它含有60多种水解酶，既可介导细胞内吞作用引起的细胞外大分子颗粒的降解，也可介导由细胞自噬引起的胞内成分的降解。在正常的生理条件下，人体新陈代谢的过程中会产生不少的代谢物，这些在体内不断堆积的代谢物需要借助溶酶体进行降解或者消化，以便于人体再度利用这些分子或直接排出体外，进而维持体内的稳态。溶酶体贮积症(LSDs,Lysosomal storage diseases)是一组遗传性代谢疾病，它是由于基因突变导致溶酶体中水解酶的缺陷，进而引起机体中的生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积引起的细胞、组织、和器官功能的障碍。溶酶体贮积症不是一种单一的疾病，是包括近60多种酶缺陷组成的一组疾病。通常这些水解酶中的某一个或者多个出现异常，从而造成溶酶体贮积症。
TRPML1是通道粘脂蛋白家族的成员，像其他TRP通道一样，TRPML1具有六个跨膜螺旋(S1～S6)，以及一个由S5、S6和2个孔螺旋(PH1和PH2)组成的孔区域。它是非选择性阳离子通道，可以介导Ca2+转运，可以介导溶酶体的钙信号传导和稳态，也是膜转运和自噬通路的重要调节因子。TRPML1调控Ca2+的释放是溶酶体胞吐作用所必需的，TPC通道调节溶酶体pH和膜电位，两者相互作用，参与溶酶体Ca2+运输。TRPML1将Ca2+从溶酶体腔转移到细胞质，在许多内溶酶体依赖的细胞过程(如胆固醇积累、脂质转运、胞外转运和自噬)中是必不可少的。TRPML1的突变能够导致溶酶体V型粘脂贮积病(MLIV)的发生，会造成认知、语言和运动缺陷和视网膜变性等各种症状的发生，因此TRPML1作为治疗溶酶体贮积症的靶点，在临床上表现出巨大的潜能。
现有的WO2018005713(专利文献1)公开了一种如下所示的化合物，溶酶体电生理学实验和溶酶体Ca2+成像实验中均表现出比ML-SA1强10倍以上的效果，能够有效诱导TFEB核易位，以及显著降低了UV诱导的ROS；
具体如：
WO2021041866A1(专利文献2)公开了如下化合物，该化合物能够有效促进TRPML1基因的表达，对改善肌营养不良、减少骨骼和心肌损伤、激活TFEB并校正溶酶体不足、保护DMD肌细胞免受溶酶体损伤具有显著作用；
具体如：
WO2021127337A1(专利文献3)公开了通式化合物Z-L1-Cy-A-L2-V，进一步公开了该系列化合物在TFEB入核试验测定中表现出活性；
WO2021094974A1(专利文献4)公开了如下化合物，该系列化合物能够促进TRPML1在细胞中稳定表达；
WO2022076383A1(专利文献5)公开了如下化合物，溶酶体电生理学实验、溶酶体Ca2+成像实验、TFEB入核试验测定中表现出活性，也能够降低UV诱导的ROS；
WO2021127333A1(专利文献6)、WO2021127328A1(专利文献7)均公开了通式化合物Z-L1-Cy-A-L2-V，进一步分别公开了该系列化合物在TFEB测定中表现出活性。
WO2022032073A2(专利文献8)公开了如下化合物，该系列化合物在TFEB入核实验和溶酶体介导的胞吐实验测试中表现出活性：
以上专利文献中公开的化合物对Ca2+离子通道和TFEB表现出了一定的药物活性，需要开发新的效果更好的TRPML1调节剂化合物，以满足临床需要。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供了一种式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药化合物；
其中，p选自1、2或3；q选自1、2或3；r选自0、1或2；
m选自0、1、2、3或4；
X选自N、C＝O或CH；
R1不存在或者选自、H、OH、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-20烷基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；每个Ra相同或不同，彼此独立地选自卤素、氧代(＝O)、CN、OH、NO2、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra1取代的下列基团：C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、NH2；每个Ra1相同或不同，彼此独立地选自选自卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基；R11、R12、R13相同或不同，彼此独立地选自C1-20烷基；Y选自卤素；
R2选自R21选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-20烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；每个Rb相同或不同，彼此独立地选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb1取代的下列基团：卤素、氧代(＝O)、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；每个Rb1相同或不同，彼此独立地选自CN、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基；
每个R3相同或不同，彼此独立地选自H、OH、CN、卤素、NO2，无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-20烷基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、COOH、NH2；每个Rc相同或不同，彼此独立地选自OH、CN、卤素、NO2、氧代(＝O)，无取代或任选被一个、两个或更多个Rc1取代的下列基团：C1-20烷基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、COOH、NH2；每个Rc1相同或不同，彼此独立地选自OH、CN、卤素、氧代、NO2、COOH、NH2、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有式(I’)或(I”)所示的结构(即式(I)中r为0)：
根据本发明的实施方案，式I’中X为N，式I”中，X为CH；当r为1时，X为CH或N；当r为2时，X为N。
根据本发明的实施方案，R1不存在或者选自H、OH，无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；每个Ra相同或不同，彼此独立地选自卤素、氧代(＝O)、CN、OH、NO2、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra1取代的下列基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、C3-8环烷基、3-14元杂环基、NH2；每个Ra1相同或不同，彼此独立地选自选自卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基；R11、R12、R13相同或不同，彼此独立地选自C1-8烷基；Y选自Cl、Br、I；
根据本发明的实施方案，R1不存在或者选自H、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基C3-8环烷基、C1-6烷基C3-8环烷基-OC(O)O-、C1-6烷基-O-C(O)-、C1-6烷基-NH-C(O)-、以及无取代或被一个、两个或更多个CN、卤素、OH、NO2、NH2、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷基C3-8环烷基、3-8元杂环基取代的下列基团：C6-10芳基、5-10元杂芳基；所述C6-10芳基、5-10元杂芳基优选为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、R11、R12、R13相同或不同，彼此独立地选自C1-6烷基；Y选自Cl、Br、I。
根据本发明的实施方案，R1不存在或者选自H、OH、叔丁氧羰基(Boc)、甲基、2-F,4-Cl-Ph、t-Bu、苯基、4-F-Ph、4-Cl-Ph、2-F-Ph、2-Cl-Ph、3-CH3-Ph、4-CH3-Ph、3-CF3-Ph、3,5-CH3-Ph、3-Et-Ph、3-tBu-Ph、3-Cy-Ph、3-CN-Ph、3-F-Ph、3-Cl-Ph、3-Br-Ph、3-I-Ph、3-OH-Ph、3-CH3O-Ph、3-CH3S-Ph、3-NO2-Ph、3-NH2-Ph、3-N(CH3)2-Ph、
根据本发明的实施方案，R2可以选自R21选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-8烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；每个Rb相同或不同，彼此独立地选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb1取代的下列基团：卤素、氧代(＝O)、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、C3-8环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；每个Rb1相同或不同，彼此独立地选自CN、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基；
根据本发明的实施方案，R2可以选自R21选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb2取代的下列基团：苯基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃、二氢化茚基、苯并二氢异吡喃基；Rb2选自卤素、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、氰基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C3-8环烷基；
或者，R21选自被一个、两个或更多个Rb3取代的下列基团：C1-6烷基、C3-8环烷基；Rb3选自无取代或被一个、两个或更多个卤素、C1-6烷基取代的下列基团：C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-8元杂环基；所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-8元杂环基优选为苯基、萘基、苯并二氢异吡喃基、哌嗪基；
根据本发明的实施方案，R2可以选自：
根据本发明的实施方案，每个R3相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基；
根据本发明的实施方案，每个R3相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基；
根据本发明的实施方案，R3选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、甲氧基。
根据本发明的实施方案，式(I)所示化合物选自以下结构：
其中，X、R1、R2、R3具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，式(I)所示化合物选自(IA)所示的结构：
根据本发明的实施方案，式(I)所示化合物选自(IB)所示的结构：
根据本发明的实施方案，式(I)所示化合物选自(IC)所示的结构：
根据本发明的实施方案，式(I)所示化合物选自(ID)所示的结构：
根据本发明的实施方案，式(I)所示化合物选自(ID)所示的结构：
根据本发明的实施方案，式(I)所示化合物选自以下结构：
本发明还提供式(I)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物A与R2-Y反应得到式(I)所示化合物；
其中，X、R1、R2、R3具有上文所述的定义，Y选自卤素，如Cl、Br、I。
根据本发明的实施方案，所述反应可以在碱存在下进行，所述碱例如为有机碱，所述有机碱可以为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU中的至少一种；有机金属化合物，如二异丙基氨基锂、甲基锂、丁基锂中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述反应可以在溶剂如有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂的存在下进行。例如，所述的有机溶剂可以选自下列的至少一种：醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；醚类，如乙基丙基醚、正丁醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲醚、乙醚、二甲基乙二醇、联苯醚、丙醚、异丙醚、异丁醚、异戊醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯二乙基醚、以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；脂肪族、环脂肪族或芳香族烃类，如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，以及可能被氟和/或氯原子取代的烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；环己烷、甲基环己烷、石油醚、丙酮、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、二甲苯；酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯或碳酸乙烯酯。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。治疗剂包括但不限于免疫检查点抗体药或者免疫检查点抗体药的组合，其中免疫检查点靶点包括PD-1，PD-L1/L2，CTLA-4，CD86，CD80，CD28，CD40/40L，ICOS，ICOS-1,OX4OL，GITR，HVEM，BTLA，CD160，LIGHT，TNFRSF25，2B4，CD48，Tim1/3/4，Gal9，LAG-3，CD70，CD27，VISTA，B7H3，B7H4(B7x)，TIGIT，CD112，HHLA2(B7-H7)，TMIGD2(CD28H)，Butvrophilin-like2(BTNL2)。
本发明还提供治疗与TRPML1/2有关的疾病的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种。
本发明还提供治疗与TRPML1/2有关的疾病的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的上述药物组合物。
所述与TRPML1/2有关的疾病包括肌肉疾病、肝脏疾病(如非酒精性脂肪肝)、肾脏疾病、胃酸分泌过少症、心肌缺血再灌注损伤、脑缺血损伤、ALD相关的罕见病、炎症和免疫疾病、代谢性疾病、动脉粥样硬化疾病、炎性肠疾病、动脉粥样硬化性疾病、神经变性疾病、肿瘤疾病或感染性疾病(如病毒和细菌引起的感染、新型冠状病毒引起的肺炎、塞卡病毒感染、登革热病毒感染)，例如神经退行性疾病(AD、PD、ALS、NPD、黏脂贮积症Ⅳ型、弗里德赖希共济失调、亨廷顿病、路易体病、脊髓性肌萎缩)、杜氏肌营养不良症(DMD)、黑色素瘤、胰腺导管腺癌(PDAC)。
在一些实施方案中，所述患者包括哺乳动物，优选是人。
本发明还提供用于预防或治疗与TRPML1/2有关的疾病的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种，或其药物组合物。
本发明还提供式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种在制备药物中的用途。
根据本发明的实施方案，所述用途可以为在制备预防或治疗TRPML1/2相关的疾病的药物中的用途，如在制备TRPML1/2调节剂中的应用。
根据本发明的实施方案，所述用途可以为在制备治疗或预防肌肉疾病、肝脏疾病、代谢性疾病、动脉粥样硬化疾病、炎性肠疾病、动脉粥样硬化性疾病、神经变性疾病、肿瘤疾病或感染性疾病的药物中的应用；例如在制备治疗或预防神经退行性疾病(AD、PD)、杜氏肌营养不良症(DMD)、黑色素瘤、胰腺导管腺癌(PDAC)的药物中的应用。
根据本发明的实施方案，所述肿瘤疾病可以为白血病(如急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、急性B淋巴细胞、弥漫大B细胞淋巴瘤、双费城染色体)、黑色素瘤(如皮肤黑色素瘤、无色素黑色素瘤)、肝癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、乳腺癌(如导管乳腺癌、三阴性乳腺癌)、肺癌(如非小细胞型肺癌、鳞状细胞肺癌)、膀胱癌、结肠腺癌、结直肠腺癌、纤维肉瘤、胶质瘤(如胶质母细胞瘤、脑胶质瘤)、胰腺癌(胰腺导管腺癌)、浸润性导管癌、前列腺癌、卵巢癌(如卵巢浆液性腺癌)。
活性化合物的有效剂量的范围可很大，通常按药用有效量给药。但是，可以理解实际给予的化合物的量通常由医师根据相关情况决定，它们包括所治疗的病症、所选择的给药途径、所给予的实际化合物；患者个体的年龄、重量和反应；患者症状的严重程度等。
给予患者的化合物或组合物的量不固定，取决于给予的药物、给药的目的例如预防或治疗；患者的状态、给药的方式等。在治疗应用时，可给予已患疾病的患者足够治愈或至少部分抑制疾病及其并发症症状的量的组合物。有效剂量应取决于所治疗的疾病状态和主治临床医师的判断，该判断取决于例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素。
给予患者的组合物可以是上述药用组合物形式。可通过常规灭菌技术或可过滤灭菌，将这些组合物灭菌。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本发明化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本发明化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
有益效果
本发明提供了一种式(I)所示的化合物，可用于治疗或预防与TRPML1/2有关的病症和疾病，以及制备用于此类病症和疾病的药物。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当被理解为本申请说明书和/或权利要求书记载的范围内。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-40”相当于记载了数值范围“1-10”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及数值范围“11-40”中的每一个整数数值即11、12、13、14、15、......、35、36、37、38、39、40。此外，当某些数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
应当理解，本文在描述1、2个或更多个中，“更多个”应当是指大于2，例如大于等于3的整数，例如3、4、5、6、7、8、9或10。
术语“任选的”(或“任选地”、“任选”)意味着被零个、一个或多个取代基所取代的情形，例如“任选被一个、两个或更多个R取代”意味着可以不被R取代(无取代)或可以选择被一个、两个或更多个R取代。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“C1-20烷基”应理解为表示具有1～20个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C1-10烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链和支链烷基，“C1-8烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、或8个碳原子的直链和支链烷基，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“C2-20烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～20个碳原子，优选“C2-10烯基”。“C2-10烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选“C2-8烯基”。“C2-10烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子，例如，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，C2-6烯基)，具有2或3个碳原子(即，C2-3烯基)。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C2-20炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2～20个碳原子，优选“C2-10炔基”。术语“C2-10炔基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如，具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子(即，“C2-8炔基”)，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，“C2-6炔基”)，具有2或3个碳原子(“C2-3炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、二环(如稠环、桥环、螺环)烃环或三环烷烃，其具有3～20个碳原子，优选“C3-10环烷基”，更优选优选“C3-8环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环(如桥环、螺环)烃环或三环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、2,7-二氮杂螺[3,5]壬烷基、2,6-二氮杂螺[3,4]辛烷基，或者是三环烃基如金刚烷基。
术语“3-20元杂环基”是指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二环(如稠环、桥环、螺环)或者10-、11-、12-、13-、14-或15-元的三环环系，并且含有至少一个，例如1、2、3、4、5个或更多个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选被氧化成各种氧化状态，以形成氮氧化物、-S(O)-或-S(O)2-的状态。优选地，所述杂环基可以选自“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。杂环基可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于二氢呋喃基、二氢吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。所述3-20元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-20元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-20元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-20元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-20元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、二环(如稠环、桥环、螺环)或三环烃环，其可以是单芳族环或稠合在一起的多芳族环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。当所述C6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、二环(如稠环、桥环、螺环)或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中所述连接的根基或点在杂芳族环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基(phthalazinyl)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-邻-嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。。当所述5-20元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-20元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-20元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-20元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
术语“螺环”是指两个环共用1个成环原子的环系。
术语“稠环”是指两个环共用2个成环原子的环系。
术语“桥环”是指两个环共用3个以上成环原子的环系。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的1、2个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。
术语“氧代”是指取代基中的碳原子、氮原子或硫原子被氧化后形成的氧基取代(＝O)。
除非另有说明，本文中术语的定义同样适用于包含该术语的基团，例如C1-6烷基的定义也适用于C1-6烷基氧基、C3-8环烷基-C1-6烷基-等。
本领域技术人员可以理解，式(I)所示化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。
本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物涵盖了各手性碳为R或S构型的异构体或其混合物、消旋体。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离相应的稳定异构体。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
本发明的部分化合物通过超临界流体色谱分离得到了其异构体，通过旋光进行区分。
中间体的合成
中间体I-1：4-溴-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
中间体I-1-1：4-(苄硫基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
在20℃下，将4-溴苯磺酰氯(28.0g，110mmol，1.00eq)加入在二氯甲烷(280mL)溶液中，向混合溶液缓慢加入三乙胺(27.7g，274mmol，38.1mL，2.50eq)。向上述混合溶液中继续缓慢加入N-甲基甲胺盐酸盐(8.94g，110mmol，1.00eq)，并搅拌1小时。通过薄层色谱监测反应，待反应结束后，将混合溶液倒入水(600mL)中，并用二氯甲烷(100mL)萃取三次。合并的有机相，用饱和柠檬酸(100mL)洗涤三次，饱和食盐水(200mL)洗涤一次，有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到灰色固体形式的I-1-1(28.0g，106mmol，96.7％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.63(m,4H)2.75-2.70(m,6H).
中间体I-1-2：4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯磺酰氯
将I-1-1(25.0g，94.7mmol，1.00eq)和苄硫醇(14.1g，114mmol，13.3mL，1.20eq)加入1,4-二氧六环(250mL)溶液中，向上述溶液中继续加入二异丙基乙胺(61.2g，473mmol，82.4mL，5.00eq)、Xantphos(1.64g，2.84mmol，0.03eq)和Pd2(dba)3(1.30g,1.42mmol,0.015eq)。用薄层色谱法监测反应，待反应结束后，将混合物降至室温并倒入水中(500mL)，继续用乙酸乙酯(200mL)萃取四次。合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。在20℃下，残留物用甲基叔丁基醚(100mL)打浆10分钟，得到黄色固体状的中间体I-1-2(27.5g，89.5mmol，94.5％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.61(m,2H),7.41-7.28(m,7H),4.24-4.21(m,2H),2.69(s,6H).
中间体I-1：4-溴-N,N-二甲基苯磺酰胺
将中间体I-1-2(10.0g，32.5mmol，1.00eq)加入乙腈(100mL)溶液中，在0℃下将醋酸(1.95g，32.5mmol，1.86mL，1.00eq)、水(1.17g，65.1mmol，1.17mL，2.00eq)和1，3-二氯-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮(8.33g，42.3mmol，1.30eq)分别缓慢的加入到上述混合溶液中，然后在0℃下搅拌0.5小时。通过薄层色谱监测反应，待反应结束后，将混合物在0℃下倒入饱和碳酸氢钠(200mL)中，用乙酸乙酯(60.0mL)萃取三次。合并有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至2/1)，得到白色固体状中间体I-1(4.70g，16.6mmol，50.9％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.80(m,2H),7.74-7.69(m,2H),2.62-2.58(m,6H).
实施例
实施例1：化合物1：6-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-甲酸叔丁酯的合成
化合物1-1:4-(叔丁氧羰基)-1-(2-硝基苯基)哌嗪-2-甲酸
在室温下，将1-氟-2-硝基苯(1.00g，7.09mmol，746uL，1.00eq)加入乙腈(20.0mL)溶液中，继续将碳酸铯(4.62g，14.2mmol，2.00eq)和1-(叔丁氧羰基)-3-甲酸甲酯基哌嗪(1.82g，7.44mmol，1.05eq)加入溶液中。将反应混合物加热至90℃，搅拌16小时。将反应降至室温，倒入水中(60.0mL)，然后减压蒸馏除去乙腈。用乙酸乙酯(15mL)萃取五次。用2N盐酸将水相调节至pH＝4，再用乙酸乙酯(15mL)萃取五次。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到浅棕色油状粗产品化合物1-1(1.40g，3.98mmol，56.2％)。粗产品直接用于下一步，无需进一步纯化。
LC-MS m/z(ESI):295.5[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.79(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.18-7.12(m,1H),4.45-4.37(m,1H),4.10-4.06(m,1H),4.05-3.94(m,1H),3.80-3.69(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.22-3.11(m,1H),3.01-2.91(m,1H),1.46-1.42(m,9H).
化合物1-2:5-氧代-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-甲酸叔丁酯
将1-1(1.40g，3.98mmol，1.00eq)加入醋酸(14.0mL)溶液中，反应升至70℃，向体系中分批加入铁粉(1.11g，19.9mmol，5.00eq)。混合物在70℃下继续搅拌3小时。用液相-质谱监测反应，待原料消失后，将混合物降至室温，并倒入冰水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(30.0mL)萃取三次。合并有机相用饱和食盐水(30.0mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用甲基叔丁基醚(20.0mL)在20℃下打浆10分钟，得到棕色固体状化合物1-2(930mg，3.07mmol，76.9％)。
LC-MS m/z(ESI):304.0[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.63-10.56(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.87-6.76(m,3H),4.39-4.29(m,1H),4.07-3.96(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.01-2.77(m,2H),2.54-2.60(m,1H),1.45-1.41(m,9H).
化合物1-3:1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-甲酸叔丁酯
将化合物1-2(930mg，3.07mmol，1.00eq)加入四氢呋喃(46.5mL)溶液中，在室温下向体系中缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(1.00mL，7.66mL，2.50eq)。将混合物在氮气下加热至50℃并搅拌16小时。用薄层色谱监测反应，待反应结束后，在0℃下向混合体系中滴加甲醇(10.0mL)，然后在室温下继续搅拌2小时。经减压蒸馏，残余物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至2/1)，然后通过制备-薄层色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到黄色固体状化合物1-3(450mg，1.56mmol，50.7％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ6.77-6.73(m,1H),6.71(m,2H),6.54-6.49(m,1H),4.32-3.88(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.40-3.33(m,1H),3.31-3.23(m,1H),3.13-2.98(m,2H),2.80-2.59(m,2H),1.51-1.48(m,9H).
化合物1:6-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-甲酸叔丁酯
将1-3(50.0mg，0.173mmol，1.00eq)加入吡啶(1.00mL)溶液中，向混合体系中缓慢加入中间体I-1(58.8mg，0.207mmol，1.20eq)，反应在室温下搅拌3小时，经真空蒸发后，残留物通过制备-薄层色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，然后通过制备-高效液相色谱二次纯化，得到浅黄色固体状化合物1(45.8mg，49.6％)。
LC-MS m/z(ESI):481.1[M+H-56]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.87(m,2H),7.76-7.71(m,2H),7.45-7.41(m,1H),7.16-7.11(m,1H),6.92-6.87(m,1H),6.81-6.75(m,1H),4.27-4.20(m,1H),3.88-3.81(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.29-3.25(m,1H),2.82-2.68(m,1H),2.61-2.58(m,6H),2.41(d,J＝7.09Hz,1H),2.31-2.23(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.41-1.36(m,9H).
实施例1A&1B:化合物1A&1B的超临界流体色谱分离:(+)6-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-甲酸叔丁酯和(-)6-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-甲酸叔丁酯
100mg化合物1用于超临界流体色谱分离(分离柱:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％氨水/乙醇]；B％:35％-35％,8min)得到淡黄体固体状化合物1A(19.8mg,19.8％)和淡黄色固体状化合物1B(34.5mg,34.5％)。
化合物1A:
LC-MS m/z(ESI):481.0[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.50Hz,2H),7.74(d,J＝8.50Hz,2H),7.43(dd,J＝8.00,1.25Hz,1H),7.17-7.10(m,1H),6.89(d,J＝8.13Hz,1H),6.78(t,J＝7.57Hz,1H),4.24(dd,J＝14.38,4.13Hz,1H),3.89-3.81(m,1H),3.76(d,J＝12.51Hz,1H),3.68(d,J＝12.38Hz,1H),3.30-3.24(m,1H),2.80-2.69(m,1H),2.60(s,6H),2.44-2.34(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.08(td,J＝11.98,2.94Hz,1H),1.39(s,9H).
化合物1B:
LC-MS m/z(ESI):481.0[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.13Hz,2H),7.74(d,J＝8.13Hz,2H),7.43(d,J＝8.00Hz,1H),7.14(t,J＝7.50Hz,1H),6.89(d,J＝8.00Hz,1H),6.78(t,J＝7.32Hz,1H),4.28-4.19(m,1H),3.85(d,J＝11.88Hz,1H),3.76(dd,J＝12.07,1.31Hz,1H),3.68(d,J＝11.01Hz,1H),3.30-3.24(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.60(s,6H),2.45-2.35(m,1H),2.29(d,J＝8.50Hz,1H),2.08(t,J＝11.13Hz,1H),1.39(s,9H).
实施例2：化合物2：4-((1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺盐酸盐的合成
在室温下，将化合物1(330mg，0.615mmol，1.00eq)加入二氯甲烷(3.30mL)中，向反应体系中继续加入盐酸二氧六环溶液(4M，3.30mL)。混合物在室温下搅拌5小时。经液相-质谱监测，待原料消失后，将反应物蒸干。残余物通过制备高效液相色谱纯化，得到白色固体状化合物2，呈盐酸盐(26.7mg，8.96％)。
LC-MS m/z(ESI):437.0[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.26-9.07(m,2H),7.93-7.86(m,2H),7.79-7.71(m,2H),7.45-7.41(m,1H),7.18-7.11(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.84-6.76(m,1H),4.39-4.30(m,1H),3.95-3.84(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.26(d,J＝12.04Hz,2H),3.11-3.01(m,1H),2.91-2.79(m,1H),2.73-2.72(m,1H),2.63(s,6H),2.61-2.56(m,1H),2.46-2.41(m,1H).
实施例3：化合物3：4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
在室温下，将化合物2(90.0mg，0.137mmol，1.00eq)、1-溴-4-氯-2-氟苯(52mg，0.248mmol，1.20eq)加入甲苯(3.00mL)溶液中。保持室温，向反应体系中继续加入碳酸钾(100mg，0.31mmol，1.50eq)、BINAP(25.7mg，0.41mmol，0.20eq)和Pd2(dba)3(18.9mg,0.021mmol,0.10eq)。反应在氮气保护下加热至90℃反应2小时。用液相-质谱监测反应，待原料消失后，将混合物降至室温，倒入水(20mL)中，并用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过制备薄层色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到黄色固体状化合物3(24.2mg，20.8％)。
LC-MS m/z(ESI):565.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.95-7.89(m,2H),7.77-7.71(m,2H),7.53-7.48(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.23-7.13(m,2H),7.03-6.94(m,2H),6.84-6.78(m,1H),4.28-4.20(m,1H),3.83-3.76(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.30-3.23(m,2H),2.67-2.59(m,1H),2.59-2.55(m,6H),2.40-2.35(m,1H),2.33-2.23(m,2H).
实施例3A&3B:化合物3A和3B的超临界流体色谱分离:(+)4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺&(-)4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
100mg化合物3用于超临界流体色谱分离：(分离柱:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％氨水/异丙醇]；B％:45％-45％,11min)得到淡黄色固体状化合物3A(21.5mg,24.7％)和淡黄色固体状化合物3B(20.6mg,24.1％)。
化合物3A:
LC-MS m/z(ESI):565.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.79(m,2H),7.72-7.65(m,3H),7.21-7.15(m,1H),7.10-7.04(m,2H),6.89-6.84(m,1H),6.82-6.75(m,2H),4.23(dd,J＝14.13,4.25Hz,1H),3.65-3.58(m,1H),3.40(dd,J＝14.20,10.19Hz,1H),3.29(dd,J＝11.19,2.31Hz,1H),3.20(dt,J＝11.04,2.30Hz,1H),2.75-2.64(m,8H),2.60-2.51(m,1H),2.41-2.34(m,1H).
化合物3B:
LC-MS m/z(ESI):565.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.51Hz,2H),7.71-7.65(m,3H),7.21-7.15(m,1H),7.09-7.06(m,1H),7.05(s,1H),6.89-6.83(m,1H),6.82-6.75(m,2H),4.23(dd,J＝14.20,4.19Hz,1H),3.61(d,J＝11.88Hz,1H),3.40(dd,J＝14.13,10.13Hz,1H),3.29(dd,J＝11.51,1.88Hz,1H),3.20(dd,J＝11.01,2.25Hz,1H),2.73-2.64(m,8H),2.55(td,J＝11.85,2.81Hz,1H),2.41-2.33(m,1H).
实施例4:化合物4:N,N-二甲基-4-((3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡喃联氮基[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰)苯磺酰胺的合成
在室温下，想化合物2(50.0mg,115μmol,1.00eq)的甲醇(1.00mL)溶液中加入乙酸(6.88mg,115μmol,6.55μL,1.00eq)，福尔马林FORMALIN(18.6mg,229μmol,17.1μL,37.0％purity,2.00eq)和氰基硼氢化钠(14.4mg,229μmol,2.00eq)。反应液在室温下搅拌5小时，用液相-质谱监测。用水(10.0mL)将反应淬灭，并用乙酸乙酯(4.00mL x 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型高效液相色谱纯化得到黄色固体状化合物4(19.3mg,37.4％)。
LC-MS m/z(ESI):451.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝8.51Hz,2H),7.69(d,J＝8.38Hz,2H),7.46(dd,J＝7.94,1.19Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),6.88(d,J＝8.25Hz,1H),6.75(t,J＝7.32Hz,1H),4.11(dd,J＝14.32,3.94Hz,1H),3.63(d,J＝11.63Hz,1H),3.25(dd,J＝14.32,10.57Hz,1H),2.67(d,J＝10.63Hz,2H),2.62(s,6H),2.22-2.12(m,2H),2.10(s,3H),1.81(td,J＝11.66,3.06Hz,1H),1.47(t,J＝10.63Hz,1H).
实施例5:化合物5:4-((3-环丙基-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡喃联氮基[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
向化合物2(0.05g,114μmol,1eq)的DMF(1mL)溶液中加入乙酸(6.88mg,114μmol,6.56μL,1eq)，氰基硼氢化钠(14.4mg,229μmol,2eq)和(1-乙氧基环丙基)甲基-三甲基-硅烷(39.5mg,229μmol,2eq)。混合物在65℃下搅拌16小时，用液相-质谱监测反应。反应液用水(10mL)淬灭，并用二氯甲烷(3mL x 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体状化合物5(9.1mg,17.4％)。
LC-MS m/z(ESI):477.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.38Hz,2H),7.70(d,J＝8.38Hz,2H),7.45(dd,J＝8.00,1.38Hz,1H),7.15-7.07(m,1H),6.89(d,J＝7.75Hz,1H),6.75(t,J＝7.63Hz,1H),4.11(dd,J＝14.45,3.94Hz,1H),3.70-3.60(m,1H),3.26(dd,J＝14.45,10.32Hz,1H),2.80(d,J＝11.13Hz,2H),2.58(s,6H),2.15-2.05(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.59-1.51(m,1H),0.43-0.34(m,2H),0.26-0.16(m,2H).
实施例6:化合物8:4-((3-乙酰基-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡喃联氮基[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
向化合物2(50.0mg,115μmol,1.00eq)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(23.2mg,229μmol,31.9μL,2.00eq)。在0℃下，将醋酸酐(14.0mg,137μmol,1.20eq)缓慢加入上述混合物，并搅拌2小时，用薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)监测反应。在0℃下用水(10.0mL)将反应淬灭，并用二氯甲烷(4.00mL x 3)萃取。合并有机相并旋干。得到的粗产品在20℃下用石油醚(5.00mL)打浆10分钟，得到白色固体状化合物8(11.8mg,21.5％)。
LC-MS m/z(ESI):479.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.95(m,2H)7.76(d,J＝7.88Hz,2H)7.46(t,J＝7.44Hz,1H)7.11-7.19(m,1H)6.93(t,J＝9.69Hz,1H)6.79(t,J＝7.50Hz,1H)4.11-4.41(m,2H)3.68-3.92(m,2H)3.24-3.32(m,1H)3.04(t,J＝11.07Hz,1H)2.65-2.75(m,1H)2.59(d,J＝5.13Hz,6H)2.11-2.28(m,2H)1.93-2.04(m,3H).
实施例7:化合物9:4-((3-(3,3-二甲基丁酰)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡喃联氮基[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
向化合物2(50.0mg,115μmol,1.00eq)的二氯甲烷(1.00mL)溶液中加入三乙胺(23.2mg,229μmol,31.9μL,2.00eq)。在0℃下将上述溶液缓慢加入3,3-二甲基丁酰氯(18.5mg,137μmol,19.1μL,1.20eq)，并搅拌4小时，用液相-质谱监测反应。用冰水(10.0mL)将反应淬灭，并用二氯甲烷萃取(4.00mL x 3)。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到黄色固体状化合物9(35.2mg,57.5％)。
LC-MS m/z(ESI):535.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.38Hz,2H),7.76-7.67(m,2H),7.52-7.41(m,1H),7.18-7.10(m,1H),6.96-6.87(m,1H),6.79(t,J＝7.57Hz,1H),4.45-4.19(m,2H),4.12-3.84(m,1H),3.81-3.64(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.70-2.61(m,1H),2.58(s,6H),2.30-2.10(m,4H),1.01-0.90(m,9H).
实施例8:化合物10:N,N-二甲基-4-((3-苯基-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡喃联氮基[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰)苯磺酰胺的合成
向化合物2(50.0mg,115μmol,1.00eq)、溴苯(36.0mg,229μmol,24.1μL,2.00eq)、碳酸铯(56.0mg,172μmol,1.50eq)和DavePhos(9.01mg,22.9μmol,0.20eq)的1,4-二氧六环(1.00mL)溶液中通入氮气并净化3次。将Pd2(dba)3(10.5mg,11.5μmol,0.10eq)加入上述混合物并加热至110℃在氮气保护下搅拌16小时，用液相-质谱监测反应。冷却至室温后，用水(10.0mL)将反应淬灭，并用二氯甲烷萃取(3.00mL x 5)，合并有机相并用饱和食盐水(3.00mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到黄色固体状化合物10(8.70mg,14.2％)。
LC-MS m/z(ESI):513.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.69-7.65(m,3H),7.32-7.28(m,2H),7.20-7.15(m,1H),6.95-6.82(m,4H),6.77(d,J＝7.3Hz,1H),4.30(dd,J＝14.1,4.3Hz,1H),3.63(d,J＝11.7Hz,1H),3.54(d,J＝11.3Hz,1H),3.48-3.39(m,2H),2.79-2.68(m,2H),2.67(s,6H),2.59-2.50(m,1H),2.41(t,J＝10.9Hz,1H).
实施例9:化合物11:4-((3-(4-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡喃联氮基[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
采用与化合物10同样的制备方法，用化合物2和1-溴-4-氟苯反应得到黄色固体状化合物11(16.5mg,26.8％)。
LC-MS m/z(ESI):531.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(d,J＝8.7Hz,3H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),7.01-6.96(m,2H),6.88-6.81(m,3H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),4.28(dd,J＝14.1,4.4Hz,1H),3.63(d,J＝11.9Hz,1H),3.45-3.38(m,2H),3.32(d,J＝10.3Hz,1H),2.79(br s,1H),2.69(s,6H),2.68-2.63(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.36(t,J＝10.7Hz,1H).
实施例10:化合物12:4-((3-(4-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡喃联氮基[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
采用与化合物10同样的制备方法，用化合物2和1-溴-4-氯苯反应得到黄色固体状化合物12(6.0mg,9.47％)。
LC-MS m/z(ESI):547.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.81(m,2H),7.70(d,J＝8.33Hz,2H),7.49-7.45(m,1H),7.21(d,J＝8.77Hz,2H),7.14-7.08(m,1H),6.95-6.87(m,3H),6.76(t,J＝7.67Hz,1H),4.30-4.23(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.64(d,J＝9.21Hz,1H),3.61-3.55(m,1H),2.62-2.53(m,2H),2.48-2.47(m,6H),2.26-2.18(m,3H).
实施例11:化合物13:4-((3-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡喃联氮基[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
采用与化合物10同样的制备方法，用化合物2和1-溴-2-氟苯反应得到黄色固体状化合物13(26.4mg,46.3％)。
LC-MS m/z(ESI):531.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.11Hz,2H),7.76-7.71(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.19-7.08(m,3H),7.02-6.94(m,3H),6.84-6.78(m,1H),4.27-4.19(m,1H),3.83-3.76(m,1H),3.40-3.34(m,1H),3.32-3.23(m,2H),2.62-2.58(m,1H),2.56(s,6H),2.38-2.30(m,2H),2.30-2.24(m,1H).
实施例12:化合物14:4-((3-(2-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡喃联氮基[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
采用与化合物10同样的制备方法，用化合物2和1-溴-2-氯苯反应得到白色固体状化合物14(11.8mg,18.6％)。
LC-MS m/z(ESI):547.0[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.33Hz,2H),7.71(d,J＝8.33Hz,2H),7.53(dd,J＝8.11,1.32Hz,1H),7.41(dd,J＝7.78,1.21Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,2H),6.96(d,J＝8.55Hz,1H),6.84-6.78(m,1H),4.24(dd,J＝14.03,3.29Hz,1H),3.81(d,J＝12.28Hz,1H),3.39-3.33(m,1H),3.22(d,J＝10.08Hz,2H),2.66-2.61(m,1H),2.60(s,6H),2.40-2.35(m,1H),2.34-2.28(m,2H).
实施例13:化合物15:N,N-二甲基-4-((3-(m-苯甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡喃联氮基[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰)苯磺酰胺的合成
采用与化合物10同样的制备方法，用化合物2和1-溴-3-甲基苯反应得到黄色固体状化合物15(19.4mg,31.5％)。
LC-MS m/z(ESI):527.0[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.50Hz,2H),7.74(d,J＝8.50Hz,2H),7.50(dd,J＝8.00,1.38Hz,1H),7.18-7.12(m,1H),7.09(t,J＝7.82Hz,1H),6.95(d,J＝7.63Hz,1H),6.82-6.77(m,1H),6.75-6.67(m,2H),6.62(d,J＝7.25Hz,1H),4.29(dd,J＝14.45,3.69Hz,1H),3.77(d,J＝11.88Hz,1H),3.62(dd,J＝19.20,11.57Hz,2H),3.39-3.32(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.51(s,6H),2.34-2.27(m,2H),2.25(s,3H),2.24-2.18(m,1H).
实施例15A&15B:化合物15A和15B超临界流体色谱分离:(+)-N,N-二甲基-4-((3-(间甲苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺&(-)-N,N-二甲基-4-((3-(间甲苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺
120mg化合物15用于超临界流体色谱分离(分离柱:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％氨水/乙醇]；B％:70％-70％,25min)得到黄体固体状化合物15a(32.8mg,27.0％)和黄色固体状化合物15B(57.2mg,47.4％)。
化合物15A:
LC-MS m/z(ESI):527.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.92(m,2H),7.74(d,J＝8.46Hz,2H),7.51(dd,J＝8.05,1.13Hz,1H),7.07-7.18(m,2H),6.96(d,J＝7.99Hz,1H),6.80(t,J＝7.39Hz,1H),6.67-6.76(m,2H),6.62(d,J＝7.51Hz,1H),4.30(dd,J＝14.36,3.52Hz,1H),3.78(d,J＝11.92Hz,1H),3.56-3.69(m,2H),3.34-3.41(m,1H),2.56-2.62(m,1H),2.52(m,6H),2.18-2.32(m,6H).
化合物15B:
LC-MS m/z(ESI):527.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(m,J＝8.58Hz,2H),7.74(m,J＝8.58Hz,2H),7.51(dd,J＝8.11,1.43Hz,1H),7.13-7.18(m,1H),7.10(t,J＝7.81Hz,1H),6.96(d,J＝7.51Hz,1H),6.77-6.83(m,1H),6.68-6.75(m,2H),6.62(d,J＝7.39Hz,1H),4.30(dd,J＝14.42,3.70Hz,1H),3.78(d,J＝12.40Hz,1H),3.63(dd,J＝18.89,11.27Hz,2H),3.34-3.40(m,1H),2.56-2.62(m,1H),2.52-2.54(m,6H),2.19-2.32(m,6H).
实施例14:化合物16:6-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰基)-10-氟-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-甲酸叔丁酯
化合物16-1:4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-氟-6-硝基苯基)哌嗪-2-甲酸
向1,2-二氟-3-硝基苯(1.00g,6.29mmol,1eq)的乙腈(20.0mL)溶液中加入碳酸铯(4.10g,12.6mmol,2.00eq)和1-叔丁氧羰基哌嗪-3-基-甲酸甲酯(1.54g,6.29mmol,1.00eq)，加热至90℃搅拌16小时，用液相-质谱监测反应。反应液经减压浓缩出去乙腈，得到的固体物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(20.0mL x 3)去除杂质。水相用2M HCl调至pH＝3后，再用乙酸乙酯萃取(20.0mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL x 3)洗涤，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品用柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1to 0/1)纯化得到黑棕色固体状中间体16-1(250mg,5.05％)。
LC-MS m/z(ESI):392.0[M+Na]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ7.50(d,J＝7.88Hz,1H),7.29(m,1H),7.24(m,1H),4.08(br s,1H),3.80(m,2H),3.53(m,3H),3.01(m,1H),1.47(s,9H).
化合物16-2:10-氟-5-氧代-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-甲酸叔丁酯
向中间体16-1(250mg,677μmol,1.00eq)的乙酸(2.40mL)溶液中加入铁粉(189mg,3.38mmol,5.00eq)，加热至70℃搅拌2小时，用液相-质谱监测反应。加入水(15.0mL)和乙酸乙酯(5.00mL)使混合物分层，水相用乙酸乙酯(5.00mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(5.00mL x 3)洗涤，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到灰色固体状中间体16-2(20.0mg,7.82％)。
LC-MS m/z(ESI):266.2[M+H-56]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ6.93(d,J＝5.38Hz,1H),6.80(m,1H),6.70(d,J＝8.13Hz,1H),3.67(m,3H),3.42(m,2H),2.99(br s,1H),2.48(m,1H),1.42(s,9H).
化合物16-3:10-氟-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-甲酸叔丁酯
向中间体16-2(20.0mg,62.2μmol,1.00eq)的四氢呋喃(0.40mL)溶液中逐滴加入BH3.THF(1M,156mL,2.50eq)，加热至50℃在氮气保护下搅拌16小时，用液相-质谱监测反应。将反应液冷却至0℃，加入甲醇(1.00mL)淬灭，混合物在室温下搅拌半小时。将混合物减压浓缩得到粗产品，粗产品经制备型薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到黄色油状化合物16-3(10.0mg,50.3％)。
LC-MS m/z(ESI):307.7[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ6.71(td,J＝7.97,5.82Hz,1H),6.41(dd,J＝12.26,8.13Hz,1H),6.33(d,J＝8.00Hz,1H),3.90(br s,1H),3.69(dd,J＝13.32,3.31Hz,2H),3.55(m,2H),3.38(m,2H),3.19(m,2H),3.04(m,1H),1.48(s,9H).
化合物16:6-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰基)-10-氟-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-甲酸叔丁酯
向化合物16-3(10.0mg,32.5μmol,1.00eq)的吡啶(1.00mL)溶液中加入4-(二甲基氨磺酰基)苯磺酰氯(9.23mg,32.5μmol,1.00eq)，在室温下搅拌16小时，用液相-质谱监测反应。用水(5.00mL)稀释反应液并用二氯甲烷(2.00mL x 5)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(2.00mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型高压液相色谱春花得到黄色固体状化合物16(2.5mg,13.5％)。
LC-MS m/z(ESI):499.0[M+H-56]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ7.86(m,2H),7.77(d,J＝8.38Hz,2H),7.41(d,J＝8.00Hz,1H),6.93(ddd,J＝13.38,8.25,1.25Hz,1H),6.79(td,J＝8.19,5.38Hz,1H),4.31(dd,J＝14.26,4.13Hz,1H),3.77(m,3H),3.21(dd,J＝14.01,11.01Hz,1H),2.97(m,1H),2.73(s,6H),2.67(br s,1H),2.55(m,1H),2.13(br s,1H),1.48(s,9H).
实施例15:化合物17:10-氯-6-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-甲酸叔丁酯
化合物17-1:4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-氯-6-硝基苯基)哌嗪-2-甲酸
在室温下，向1-叔丁氧羰基哌嗪-3-基-甲酸甲酯(1.39g,5.70mmol,1.00eq)和1-氯-2-氟-3-硝基苯(1.00g,5.70mmol,1.00eq)的乙腈(20.0mL)溶液中加入碳酸铯(3.71g,11.4mmol,2.00eq)和4A分子筛(200mg)。加热至100℃，在氮气保护下搅拌16小时，用液相-质谱监测反应。用水(50.0mL)将反应淬灭，并用乙酸乙酯(20.0mL x 2)萃取。用2N HCl将水相调至pH＝4，再用乙酸乙酯(15.0mL x 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱春花得到黑棕色油状化合物17-1(120mg,5.46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝7.82Hz,2H),7.34-7.46(m,1H),3.60-3.85(m,2H),2.95-3.25(m,4H),1.42(s,9H),1.39(d,J＝3.55Hz,1H),1.21-1.27(m,1H).
化合物17-2:10-氯-5-氧代-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-甲酸叔丁酯
向化合物17-1(120mg,311μmol,1.00eq)的乙酸(1.00mL)溶液中加入铁粉(86.9mg,1.56mmol,5.00eq)，加热至70℃搅拌2小时，用液相-质谱监测反应。将反应液倒入水中，得到的固体物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)溶解，并用饱和碳酸氢钠调至pH＝7。用二氯甲烷(5mL x 2)萃取水相，合并有机相并用饱和食盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品用甲基叔丁基醚(5.00mL)在室温下打浆10分钟，得到类白色固体状化合物17-2(90.0mg,85.6％)，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS m/z(ESI):281.9[M+H-56]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.57-10.65(m,1H),7.06-7.17(m,2H),6.86-6.92(m,1H),4.65(d,J＝12.76Hz,1H),3.83-4.01(m,1H),3.66(br s,1H),3.04-3.20(m,1H),2.99(d,J＝10.88Hz,2H),1.51(br s,1H),1.43(s,9H).
化合物17-3:10-氯-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪[1,2-a]喹喔啉-3-甲酸叔丁酯
在室温下，向化合物17-2(20.0mg,59.2μmol,1.00eq)的四氢呋喃(1.00mL)溶液中逐滴加入BH3-THF(1.00M,148mL,2.50eq)。加热至50℃，在氮气保护下搅拌16小时，用液相-质谱监测反应。用甲醇(1.00mL)将反应淬灭，浓缩反应液得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱纯化得到白色固体状化合物17-3(10.0mg,52.2％)。
LC-MS m/z(ESI):324[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ6.75-6.86(m,1H),6.68(d,J＝7.88Hz,1H),6.46(dd,J＝8.00,1.00Hz,1H),3.87-4.23(m,3H),3.59(t,J＝11.07Hz,1H),3.36-3.53(m,1H),3.30(d,J＝11.76Hz,1H),3.19(d,J＝8.88Hz,2H),3.01-3.13(m,1H),2.76(td,J＝11.85,2.94Hz,1H),1.48(s,9H).
化合物17:10-氯-6-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-甲酸叔丁酯
向化合物17-3(10.0mg,30.9μmol,1.00eq)的吡啶(1.00mL)溶液中加入4-(二甲基氨磺酰基)苯磺酰氯(8.76mg,30.9μmol,1.00eq)。在室温下搅拌16小时，用液相-质谱监测反应。用水(5.00mL)将反应淬灭，并用乙酸乙酯(2.00mL x 3)萃取。合并有机相并浓缩得到粗产品，粗产品经制备型高压液相色谱春花得到黄色固体状化合物17(4.70mg,26.7％)。
LC-MS m/z(ESI):515.1[M+H-56]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.50Hz,2H),7.84(d,J＝8.38Hz,2H),7.63(d,J＝8.25Hz,1H),7.29(d,J＝8.00Hz,1H),7.05(t,J＝8.19Hz,1H),4.14(dd,J＝13.07,3.94Hz,1H),3.42-3.52(m,2H),3.34-3.41(m,2H),3.20-3.32(m,2H),2.76-2.87(m,1H),2.62(s,6H),2.38(dd,J＝4.13,2.38Hz,1H),1.44(s,9H).
实施例16:化合物18:N,N-二甲基-4-((3-(1-甲基环丙基-1-羰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺
在0℃下，向1-甲基环丙基甲酸(200mg,2.00mmol,1.00eq)和N,N-二甲基甲酰胺(14.6mg,199μmol,15.4mL,0.100eq)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中逐滴加入二氯亚砜(261mg,2.20mmol,159.41mL,1.10eq)。随后升温至40℃搅拌2小时。将反应液旋干得到无色油状1-甲基环丙基甲酰氯(0.23g,粗产品)，直接用于下一步反应。
向4-(1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(200mg,458μmol,1.00eq)和三乙胺(92.7mg,916μmol,127mL,2.00eq)的二氯甲烷溶液中加入1-甲基环丙基甲酰氯(54.3mg,458μmol,1.00eq)。在室温下搅拌2小时，用液相-质谱监测。用水(10.0mL)稀释反应液并用二氯甲烷(3.00mL x 3)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(3.00mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱(乙酸乙酯)纯化后，再经制备型高压液相色谱纯化得到白色固体状化合物18(15.8mg,6.63％)。
LC-MS m/z(ESI):519.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.38Hz,2H),7.73(d,J＝8.38Hz,2H),7.48(d,J＝7.25Hz,1H),7.12-7.20(m,1H),6.94(d,J＝8.13Hz,1H),6.80(t,J＝7.57Hz,1H),4.33(d,J＝11.01Hz,1H),4.09-4.23(m,2H),3.78(d,J＝12.38Hz,1H),3.35(d,J＝10.51Hz,1H),2.78(d,J＝8.25Hz,1H),2.59(s,6H),2.56(brs,1H),2.18(br s,1H),2.07(t,J＝10.76Hz,1H),1.17(s,3H),0.63-0.77(m,2H),0.51-0.61(m,2H).
实施例17:化合物19:N,N-二甲基-4-((3-(1-甲基环丙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
向化合物8(50.0mg,104μmol,1.00eq)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入4A分子筛(20mg)，异丙醇钛(29.7mg,104μmol,30.8mL,1.00eq)和乙基溴化镁(3M,87.1mL,2.50eq)。加热至70℃在氮气保护下搅拌14小时。冷却至室温后，再次向反应液中加入异丙醇钛(29.7mg,104μmol,30.8mL,1.00eq)和乙基溴化镁(3M,87.1mL,2.50eq)，在加热至70℃搅拌2小时，用薄层色谱(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)监测反应。冷却至0℃后，将反应液倒入饱和氯化铵溶液(10mL)，并用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到黄色固体状化合物19(15.0mg,28.7％)。
LC-MS m/z(ESI):491.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.38Hz,2H),7.69(d,J＝8.50Hz,2H),7.45(dd,J＝8.00,1.25Hz,1H),7.08-7.14(m,1H),6.88(d,J＝8.25Hz,1H),6.75(t,J＝7.63Hz,1H),4.10(dd,J＝14.45,2.94Hz,1H),3.63(d,J＝11.51Hz,1H),3.24-3.30(m,1H),2.59-2.64(m,2H),2.58(s,6H),2.26-2.35(m,1H),2.04(td,J＝11.94,3.13Hz,1H),1.91-1.99(m,2H),0.94(s,3H),0.32-0.39(m,2H),0.25-0.32(m,2H).
实施例18:化合物20:N,N-二甲基-4-((3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
向4-(1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(100mg,229μmol,1.00eq)的二氯甲烷溶液中加入1,1,1-三氟丙-2-酮(38.5mg,343μmol,30.8mL,1.50eq)，三乙胺(69.5mg,687μmol,95.7mL,3.00eq)和四氯化钛(21.7mg,115μmol,0.500eq)。反应液在室温下搅拌16小时，随后加入氰基硼氢化钠(43.2mg,687μmol,3.00eq)的甲醇(1.00mL)溶液，继续在室温下搅拌16小时，用液相-质谱监测。用水(5.00mL)稀释反应液，并用2M NaOH调至pH＝13。用二氯甲烷(5.00mL x 3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(5.00mL)。经无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型高效液相色谱春花得到白色固体状化合物20(34.3mg,28.0％)。
LCMS m/z(ESI):533.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝8.50Hz,2H),7.71(dd,J＝8.44,2.81Hz,2H),7.46(d,J＝8.13Hz,1H),7.13(t,J＝7.69Hz,1H),6.90(dd,J＝8.00,3.63Hz,1H),6.77(t,J＝7.57Hz,1H),4.13(ddd,J＝14.29,8.16,4.06Hz,1H),3.62-3.71(m,1H),3.42(dd,J＝12.94,6.94Hz,1H),3.25-3.32(m,1H),2.72-2.91(m,2H),2.62(s,6H),2.30-2.48(m,1H),1.96-2.23(m,3H),1.11(dd,J＝6.88,4.38Hz,3H).
实施例19:化合物21:1-(2-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰胺基)-6-氟苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的合成
化合物21-1:1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯
向1，2-二氟-3-硝基苯(1.03g,6.48mmol,1.2eq)的乙腈(10.0mL)溶液中加入哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.00g,5.40mmol,1.00eq)和碳酸钾(2.24g,16.2mmol,3.00eq)。反应液在室温下搅拌16小时，用液相-质谱和薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监测。过滤反应液，将滤液浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1to 0/1)纯化得到黄色固体状化合物21-1(1.00g,55.6％)。
LC-MS m/z(ESI):325.3[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ7.41(dt,J＝8.13,1.50Hz,1H),7.22(m,1H),7.09(tdd,J＝8.16,8.16,4.94,3.13Hz,1H),3.17(m,2H),3.05(m,2H),2.36(m,1H),1.92(m,2H),1.83(m,2H),1.47(d,J＝3.13Hz,9H).
化合物21-2:1-(2-氨基-6-氟苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯
向化合物21-1(1.00g,3.08mmol,1.00eq)的乙醇(25.0mL)溶液中加入氯化铵(82.5mg,1.54mmol,0.500eq)的水溶液。加热至70℃后加入铁粉(517mg,9.25mmol,3.00eq)并搅拌2小时，用液相-质谱和薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监测反应。过滤反应液，并用乙酸乙酯(60.0mL)洗涤滤饼。合并滤液，用饱和食盐水洗涤(10.0mL x 3)，经无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1to 0/1)纯化得到类白色化合物21-2(600mg,65.8％)。
LC-MS m/z(ESI):295.3[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ6.88(td,J＝8.13,5.88Hz,1H),6.49(d,J＝8.00Hz,1H),6.38(ddd,J＝12.07,8.25,1.19Hz,1H),4.31(br s,2H),3.10(m,2H),3.00(m,2H),2.32(t,J＝12.19Hz,1H),1.97(d,J＝12.13Hz,2H),1.74(m,2H),1.47(s,8H),1.48(m,1H).
化合物21:1-(2-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰胺基)-6-氟苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯
向1-(2-氨基-6-氟-苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(50.0mg,170μmol,1.00eq)的二氯甲烷(1.00mL)溶液中加入4-(二甲基氨磺酰基)苯磺酰氯(43.4mg,153μmol,0.900eq)和吡啶(40.31mg,510μmol,41.1mL,3.00eq)。在室温下搅拌2小时，用液相-质谱和薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)监测反应。浓缩反应液得到粗产品，粗产品用甲醇在20℃打浆20分钟得到白色固体状化合物21(26.1mg,28.3％)。
LC-MS m/z(ESI):542.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),7.96(m,4H),7.19(m,1H),7.20(m,1H),6.97(m,1H),2.71(br s,2H),2.62(s,6H),2.41(d,J＝9.88Hz,2H),2.23(d,J＝4.63Hz,1H),1.68(m,4H),1.42(s,9H).
实施例20:化合物22:1-(2-氯-6-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰胺基)苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的合成
采用和化合物21同样的方法，用1-氯-2-氟-3-硝基苯合成白色固体状化合物22(27.3mg,30.4％)。
LC-MS m/z(ESI):558.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.59(s,1H),7.92-7.99(m,2H),7.84(d,J＝8.38Hz,2H),7.51-7.63(m,1H),7.06-7.16(m,1H),7.02(d,J＝8.00Hz,1H),3.48-3.57(m,1H),3.33-3.46(m,2H),2.72(s,6H),2.28-2.35(m,2H),2.23-2.28(m,1H),2.09-2.19(m,1H),1.97(d,J＝12.76Hz,2H),1.63(qd,J＝12.63,4.13Hz,2H),1.48-1.51(m,9H).
实施例21:化合物21:1-(2-溴-6-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰胺基)苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的合成
采用和化合物23同样的方法，用1-溴-2-氟-3-硝基苯合成白色固体状化合物23(25.1mg,29.6％)。
LC-MS m/z(ESI):602.0,604.0[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.54-8.85(m,1H),7.91-8.00(m,2H),7.84(d,J＝8.25Hz,2H),7.57-7.68(m,1H),7.21(d,J＝8.00Hz,1H),6.99-7.09(m,1H),3.51(t,J＝11.26Hz,2H),2.72(s,6H),2.29(d,J＝12.01Hz,2H),2.07-2.26(m,1H),1.98(d,J＝12.51Hz,2H),1.63(qd,J＝12.53,4.32Hz,2H),1.50(s,9H).
实施例22:化合物24:1-(2-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰胺基)-6-碘苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的合成
采用和化合物21同样的方法，用2-氟-1-碘-3-硝基苯合成白色固体状化合物24(22.6mg,45.4％)。
LC-MS m/z(ESI):650.0[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.67(m,1H),7.95(m,2H),7.84(d,J＝8.50Hz,2H),7.67(dd,J＝8.13,1.25Hz,1H),7.51(dd,J＝8.00,1.25Hz,1H),6.87(t,J＝8.07Hz,1H),3.64(m,2H),2.72(s,6H),2.30(m,1H),2.22(m,2H),2.00(d,J＝12.51Hz,2H),1.64(qd,J＝12.55,4.25Hz,2H),1.50(s,9H).
实施例23:化合物25:1-(2-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰胺基)-4-氟苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的合成
采用和化合物21同样的方法，用1,4-二氟-2-硝基苯合成白色固体状化合物25(47.8mg,51.8％)。
LC-MS m/z(ESI):542.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.19(br s,1H),8.01(d,J＝8.38Hz,2H),7.86(d,J＝8.50Hz,2H),7.38(dd,J＝9.82,2.81Hz,1H),7.06(dd,J＝8.76,5.50Hz,1H),6.76(td,J＝8.41,2.81Hz,1H),2.73(s,6H),2.50(d,J＝5.63Hz,4H),2.30(br s,1H),1.94(d,J＝11.13Hz,2H),1.77(br s,2H),1.49(s,9H).
实施例24:化合物26:1-(4-氯-2-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰胺基)苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的合成
采用和化合物21同样的方法，用4-氯-1-氟-2-硝基苯合成类白色固体状化合物26(55.5mg,60.2％)。
LC-MS m/z(ESI):558.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.05(br s,1H),8.01(d,J＝8.38Hz,2H),7.87(d,J＝8.50Hz,2H),7.62(d,J＝1.75Hz,1H),7.02(m,2H),2.73(s,6H),2.50(m,4H),2.30(m,1H),1.94(d,J＝10.51Hz,2H),1.78(m,2H),1.49(s,9H).
实施例25:化合物27:1-(4-溴-2-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰胺基)苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的合成
采用和化合物21同样的方法，用4-溴-1-氟-2-硝基苯合成白色固体状化合物27(39.9mg,46.8％)。
LC-MS m/z(ESI):602.0,604.0[M+H]+.1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)8.07-8.01(m,2H),7.97-7.91(m,2H),7.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.24(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),2.69(s,6H),2.49(dd,J＝7.8,3.2Hz,4H),2.29(td,J＝10.9,5.5Hz,1H),1.86–1.61(m,4H),1.47(s,9H).
实施例26:化合物28:1-(2-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰胺基)-4-碘苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的合成
采用和化合物21同样的方法，用1-氟-4-碘-2-硝基苯合成白色固体状化合物28(71.3mg,88.3％)。
LC-MS m/z(ESI):650.0[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ7.93(d,J＝8.38Hz,2H),7.89(br s,1H),7.85(d,J＝1.75Hz,1H),7.79(d,J＝8.38Hz,2H),7.31(dd,J＝8.38,1.75Hz,1H),6.74(d,J＝8.25Hz,1H),2.65(s,6H),2.43(m,4H),2.22(m,1H),1.86(d,J＝11.13Hz,2H),1.69(m,2H),1.41(s,9H).
实施例27:化合物29:1-(2-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰胺基)-4-甲基苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的合成
采用和化合物21同样的方法，用1-氟-4-甲基-2-硝基苯合成白色固体状化合物29(68.3mg,73.5％)。
LC-MS m/z(ESI):538.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(br s,1H),8.00(m,2H),7.91(d,J＝8.50Hz,2H),7.11(s,1H),6.99(m,1H),6.92(m,1H),2.62(s,6H),2.42(m,4H),2.21(m,4H),1.66(m,4H),1.41(s,9H).
实施例28:化合物30:1-(2-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰胺基)-4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的合成
采用和化合物21同样的方法，用1-氟-4-甲氧基-2-硝基苯合成白色固体状化合物30(81.9mg,41.2％)。
LC-MS m/z(ESI):554.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(br s,1H),8.06-7.99(m,2H),7.96-7.89(m,2H),7.07(d,J＝8.80Hz,1H),6.89(d,J＝2.93Hz,1H),6.68(dd,J＝8.80,2.93Hz,1H),3.68(s,3H),2.61(s,6H),2.46-2.28(m,4H),2.21(m,J＝7.52Hz,1H),1.77-1.63(m,4H),1.42(s,9H).
实施例29:化合物32:N,N-二甲基-4-((3-(对甲苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
在室温氮气保护下，向化合物2(50.0mg,115μmol,1.00eq)和1-溴-4-甲基苯(39.2mg,229μmol,28.2mL,2.00eq)的1，4-二氧六环(1.00mL)溶液中加入叔丁醇钠(16.5mg,172μmol,1.50eq)，BINAP(7.13mg,11.5μmol,0.10eq)和Pd2(dba)3(5.24mg,5.73μmol,0.05eq)。反应液加热至90℃搅拌16小时，用液相-质谱监测。将反应液浓缩，用水(30mL)稀释后用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层液相色谱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化后，再经制备型高效液相色谱纯化得到白色固体状化合物32(12.9mg,21.3％)。
LC-MS m/z(ESI):527.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.19-7.10(m,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.84-6.75(m,3H),4.28(dd,J＝14.4,3.8Hz,1H),3.77(d,J＝12.0Hz,1H),3.56(t,J＝13.4Hz,2H),3.40-3.32(m,1H),2.56(m,1H),2.54-2.50(m,6H),2.33-2.23(m,2H),2.22-2.14(m,4H).
实施例30:化合物33:N,N-二甲基-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
采用和化合物32同样的方法，用1-碘-3-(三氟甲基)苯合成白色固体状化合物33(59.8mg,29.6％)。
LC-MS m/z(ESI):581.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90-7.83(m,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.16-7.13(m,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(t,J＝7.6Hz,1H),4.36(dd,J＝14.5,3.0Hz,1H),3.87-3.70(m,3H),3.41-3.32(m,1H),2.75-2.64(m,1H),2.51(d,J＝1.8Hz,6H),2.37-2.22(m,3H).
实施例30A和30B:化合物33A和33B超临界流体色谱分离:(+)-N,N-二甲基-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺和(-)-N,N-二甲基-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺
70.0mg化合物33用于超临界流体色谱分离(分离柱:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％氨水,乙醇]；B％:40％-40％,10min)得到黄色固体状化合物33A(19.5mg,26.5％)和黄色固体状化合物33B(24.6mg,35.0％)。
化合物33A:
LC-MS m/z(ESI):581.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(dd,J＝1.4,8.0Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.20(s,2H),7.17-7.13(m,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.83-6.79(m,1H),4.40-4.32(m,1H),3.88-3.79(m,2H),3.79-3.73(m,1H),3.40-3.35(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.52-2.50(m,6H),2.36-2.31(m,2H),2.30-2.24(m,1H).
化合物33B:
LC-MS m/z(ESI):581.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.19(s,2H),7.17-7.13(m,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(s,1H),4.39-4.34(m,1H),3.84(br s,2H),3.78-3.72(m,1H),3.41-3.34(m,1H),2.74-2.67(m,1H),2.50(s,6H),2.36-2.32(m,2H),2.31-2.25(m,1H).
实施例31:化合物34:4-((3-(3-环丙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
采用和化合物32同样的方法，用1-溴-3-环丙基苯合成黄色固体状化合物34(24.0mg,37.2％)。
LC-MS m/z(ESI):553.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.89-7.83(m,2H),7.76-7.69(m,2H),7.63(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.16(ddd,J＝8.5,7.2,1.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.78(m,1H),6.72-6.63(m,2H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H),4.32(dd,J＝14.4,4.0Hz,1H),3.73(d,J＝12.2Hz,1H),3.54(dd,J＝21.9,11.7Hz,2H),3.42-3.33(m,1H),2.65(dd,J＝11.9,3.3Hz,1H),2.59(s,6H),2.44-2.34(m,2H),2.28(t,J＝10.9Hz,1H),1.86(tt,J＝8.9,5.0Hz,1H),0.98-0.88(m,2H),0.70-0.61(m,2H).
实施例32:化合物35:4-((3-(3-异丙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N，-二甲基苯磺酰胺的合成
采用和化合物32同样的方法，用1-溴-3-异丙基苯合成白色固体状化合物35(25.6mg,39.8％)。
LC-MS m/z(ESI):555.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.71-7.63(m,3H),7.18(dt,J＝17.1,7.8Hz,2H),6.83(q,J＝7.5Hz,2H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),4.30(dd,J＝14.1,4.3Hz,1H),3.62(d,J＝11.9Hz,1H),3.56-3.49(m,1H),3.42(dd,J＝13.9,10.3Hz,2H),2.86(p,J＝6.9Hz,1H),2.81-2.70(m,2H),2.67(s,6H),2.52(m 1H),2.40(t,J＝10.8Hz,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例32A和32B:化合物35A和35B的超临界流体色谱分离:(+)-4-((3-(3-异丙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺和(-)-4-((3-(3-异丙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
160mg化合物35用于超临界流体色谱分离(分离柱:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％氨水,乙醇]；B％:50％-50％,13min)得到白色固体状化合物35A(37.0mg,22.6％)和白色固体状化合物35B(29.5mg,18.3％)。
化合物35A:
LC-MS m/z(ESI):541.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,2H),7.74(d,J＝8.50Hz,2H),7.53-7.48(m,1H),7.18-7.09(m,2H),6.99-6.93(m,1H),6.83-6.76(m,2H),6.72-6.66(m,2H),4.35-4.28(m,1H),3.82-3.75(m,1H)3.69-3.57(m,2H),3.40-3.34(m,1H),2.81(s,1H),2.57(d,J＝3.00Hz,1H),2.53-2.51(m,6H),2.36-2.25(m,2H),2.24-2.17(m,1H),1.19(d,J＝6.88Hz,6H).
化合物35B:
LC-MS m/z(ESI):541.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.50Hz,2H),7.74(d,J＝8.50Hz,2H),7.50(dd,J＝8.13,1.38Hz,1H),7.18-7.07(m,2H),6.96(d,J＝7.88Hz,1H),6.83-6.76(m,2H),6.73-6.66(m,2H),4.31(dd,J＝14.32,3.81Hz,1H)3.79(d,J＝12.26Hz,1H),3.69-3.56(m,2H),3.41-3.33(m,1H),2.81(s,1H),2.61-2.55(m,1H),2.52(s,6H),2.28(d,J＝3.38Hz,2H),2.21(s,1H),1.19(d,J＝6.88Hz,6H).
实施例33:化合物37:4-((3-(3，5-二甲基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
采用和化合物32同样的方法，用1-溴-3，5-二甲基苯合成化合物37(34.1mg,54.3％)。
LC-MS m/z(ESI):541.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.79-7.69(m,2H),7.49(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.17-7.09(m,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(t,J＝7.7Hz,1H),6.51(s,2H),6.43(s,1H),4.29(dd,J＝14.4,3.7Hz,1H),3.76(d,J＝11.8Hz,1H),3.59(dd,J＝21.8,11.5Hz,2H),3.36(m,1H),2.55(d,J＝12.4Hz,1H),2.49(dd,J＝4.0,1.9Hz,6H),2.19(m,9H).
实施例33A和33B:化合物37A和37B的超临界流体色谱分离:(+)-4-((3-(3，5-二甲基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺和(-)-4-((3-(3，5-二甲基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
140mg化合物37用于超临界流体色谱分离(分离柱:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％氨水,乙醇]；B％:50％-50％,14min)得到白色固体状化合物37A(34.9mg,24.4％)和白色固体状化合物37B(34.8mg,24.5％)。
化合物37A:
LC-MS m/z(ESI):541.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.38Hz,2H),7.75(s,2H),7.53-7.48(m,1H),7.19-7.10(m,1H),6.99-6.92(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.52(s,2H),6.44(s,1H),4.34-4.26(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.66-3.53(m,2H),3.39-3.33(m,1H),2.55(br s,1H),2.52(s,6H),2.32-2.28(m,1H),2.26(br s,1H),2.22(br s,1H),2.20(s,6H).
化合物37B:
LC-MS m/z(ESI):541.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.50Hz,2H),7.74(d,J＝8.50Hz,2H),7.53-7.47(m,1H),7.11-7.17(m,1H),6.98-6.93(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.52(s,2H),6.47-6.42(m,1H),4.30(dd,J＝14.38,3.75Hz,1H),3.76(d,J＝12.26Hz,1H),3.67-3.54(m,2H),3.38-3.33(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.52(s,6H),2.29(br s,1H),2.26(d,J＝2.75Hz,1H),2.22(br s,1H),2.20(s,6H).
实施例34:化合物38:N-(叔丁基)-6-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-甲酰胺的合成
在0℃下，向化合物4(50.0mg,115μmol,1.00eq)的四氢呋喃(0.500mL)溶液中加入2-异氰酸根合-2-甲基丙烷(14.8mg,149μmol,17.6mL,1.30eq)。混合物在室温下搅拌2小时，用液相-质谱监测。将反应液浓缩至干燥，粗产品经制备型薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化得到黄色固体状中间体38(18.0mg,29.3％)。
LC-MS m/z(ESI):536.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.84(m,2H),7.75-7.68(m,2H),7.44(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.13(ddd,J＝8.6,7.3,1.6Hz,1H),6.90(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),6.81-6.72(m,1H),5.82(s,1H),4.20(dd,J＝14.3,3.4Hz,1H),3.84(dd,J＝17.9,11.1Hz,2H),3.67-3.60(m,1H),3.30-3.23(m,1H),2.59(s,6H),2.55(dd,J＝13.0,3.3Hz,1H),2.28-2.18(m,2H),2.07(td,J＝12.0,3.2Hz,1H),1.24(s,9H).
实施例35:化合物6:4-((3-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
化合物6-1:三环[1.1.1.01，3]戊烷溶液
在-60℃下，向甲基锂(1M,80.9mL,2.4eq)溶液中逐滴加入1，1-二溴-2，2-双(氯甲基)环丙烷的戊烷(100mL)溶液，在-30℃下搅拌5小时后在0℃下搅拌1小时。在0℃下，向上述混合物中加入1-乙基哌嗪(9.62g,84.2mmol,10.7mL,2.50eq)，随后在室温搅拌16小时，用核磁氢谱监测反应。将混合物在-15～25℃下蒸馏，直至出现大量白色盐，得到三环[1.1.1.01，3]戊烷溶液。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ1.94(s,6H).
化合物6:4-((3-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
在5-10℃，向化合物2(100mg,229μmol,1.00eq)的四氢呋喃(1.00mL)溶液中逐滴加入异丙基氯化镁氯化锂复合物(1.3M,352mL,2.00eq)，并在室温下搅拌2小时。在5-10℃下，向得到的溶液中逐滴加入化合物6-1(29.5mg,445μmol,2.00eq)的戊烷(3.00mL)溶液，并加热至60℃搅拌16小时，用液相-质谱监测反应。用饱和氯化铵(5.00mL)溶液将反应淬灭，并用二氯甲烷(2.00mL x 3)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(2.00mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型高压液相色谱纯化得到白色固体状化合物6(4.2mg,产率3.46％)。
LC-MS m/z(ESI):503.0[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ7.78(d,J＝8.34Hz,2H),7.65(d,J＝8.34Hz,3H),7.14(t,J＝7.21Hz,1H),6.81(t,J＝7.57Hz,1H),6.70(d,J＝8.23Hz,1H),4.22(dd,J＝14.13,4.47Hz,1H),3.49(d,J＝12.04Hz,1H),3.35(dd,J＝14.07,10.13Hz,1H),2.79-2.72(m,2H),2.70(s,6H),2.69-2.64(m,1H),2.45(s,1H),2.44-2.36(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.73(s,6H)1.70-1.63(m,1H).
实施例36:化合物39:4-((3-(3-乙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由1-溴-3-乙基苯合成黄色固体状化合物39(18.8mg,37.8％)。
LC-MS m/z(ESI):541.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.67-7.63(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(s,1H),6.78(s,1H),6.76-6.72(m,2H),4.33(dd,J＝4.0,14.4Hz,1H),3.76(d,J＝12.1Hz,1H),3.62-3.52(m,2H),3.42-3.37(m,1H),2.66(d,J＝3.1Hz,1H),2.62(s,6H),2.60(br s,2H),2.42(d,J＝2.6Hz,2H),2.30(s,1H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例37:化合物41:4-((3-(3-(叔丁基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由1-溴-3-叔丁基苯合成白色固体状化合物41(32.0mg,60.9％)。
LC-MS m/z(ESI):569.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,2H),7.75(d,J＝8.50Hz,2H),7.53-7.48(m,1H),7.13(s,2H),6.98-6.88(m,2H),6.86-6.76(m,2H),6.74-6.65(m,1H),4.37-4.28(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.71-3.53(m,2H),3.41-3.33(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.52(s,6H),2.30(br s,2H),2.25-2.16(m,1H),1.26(s,9H).
实施例37A和37B:化合物41A和41B的超临界流体色谱分离:(+)-4-((3-(3-(叔丁基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺和(-)-4-((3-(3-(叔丁基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
140mg化合物41用于超临界流体色谱分离(分离柱:Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,5um)；流动相:[0.1％氨水,甲醇]；B％:50％-50％,11min)得到黄色固体状化合物41A(54.6mg,33.8％)和黄色固体状化合物41B.(51.6mg,31.7％)。
化合物41A:
LC-MS m/z(ESI):569.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝7.9Hz,3H),7.25-7.14(m,2H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(br s,1H),6.85(t,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),4.32(dd,J＝3.9,13.9Hz,1H),3.63(d,J＝11.5Hz,1H),3.53(d,J＝12.0Hz,1H),3.48-3.38(m,2H),2.84-2.70(m,2H),2.68(s,6H),2.61-2.49(m,1H),2.40(t,J＝10.6Hz,1H),1.33(s,9H).
化合物41B:
LC-MS m/z(ESI):569.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,3H),7.25-7.14(m,2H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(br s,1H),6.85(t,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),4.32(dd,J＝4.1,14.2Hz,1H),3.63(d,J＝11.9Hz,1H),3.53(d,J＝11.6Hz,1H),3.43(dd,J＝9.7,14.4Hz,2H),2.84-2.71(m,2H),2.68(s,6H),2.61-2.50(m,1H),2.44-2.36(m,1H),1.33(s,9H).
实施例38:化合物46:4-((3-(3-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由1-溴-3-氟苯合成黄色固体状化合物46(34.6mg,71.0％)。
LC-MS m/z(ESI):531.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.15(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.77-6.72(m,2H),6.57(s,1H),4.30(br s,1H),3.76(br s,2H),3.72-3.65(m,1H),3.40-3.34(m,1H),2.66(d,J＝2.6Hz,1H),2.51(s,6H),2.30(d,J＝7.5Hz,2H),2.28-2.21(m,1H).
实施例39:化合物48:4-((3-(3-溴苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由1，3-二溴苯合成白色固体状化合物48(10.0mg,18.2％)。
LC-MS m/z(ESI):591.0,593.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(s,2H),7.75(s,2H),7.54-7.47(m,1H),7.19-7.11(m,2H),7.10-7.07(m,1H),6.93(d,J＝8.00Hz,3H),6.84-6.75(m,1H),4.37-4.30(m,1H),3.82-3.71(m,2H),3.70-3.62(m,1H),3.38-3.33(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.51(s,6H),2.34-2.28(m,2H),2.27-2.20(m,1H).
实施例40:化合物43:4-((3-(3-环己基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由1-溴-3-环己基苯合成黄色固体状化合物43(25.5mg,46.7％)。
LC-MS m/z(ESI):595.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(dd,J＝1.4,8.0Hz,1H),7.18-7.08(m,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.83-6.76(m,2H),6.73-6.65(m,2H),4.32(dd,J＝3.8,14.4Hz,1H),3.79(d,J＝12.1Hz,1H),3.70-3.57(m,2H),3.42-3.34(m,1H),2.56(d,J＝3.0Hz,1H),2.52(s,6H),2.48-2.39(m,1H),2.30(dd,J＝3.7,7.6Hz,2H),2.22(d,J＝11.0Hz,1H),1.83-1.73(m,4H),1.73-1.67(m,1H),1.46-1.32(m,4H),1.31-1.22(m,1H).
实施例41:化合物44:4-((3-(3-氰基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由3-溴苯腈合成黄色固体状化合物44(22.5mg,45.6％)。
LC-MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.23(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.18-7.10(m,2H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.81-6.75(m,1H),4.35-4.27(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.79-3.70(m,2H),3.38-3.33(m,1H),2.69(d,J＝0.7Hz,1H),2.47(s,6H),2.31(s,2H),2.26-2.19(m,1H).
实施例42:化合物47:4-((3-(3-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由1-溴-3-氯苯合成黄色固体状化合物47(38.1mg,75.9％)。
LC-MS m/z(ESI):547.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.83-7.77(m,2H),7.71-7.63(m,3H),7.23-7.14(m,2H),6.91-6.84(m,2H),6.84-6.82(m,1H),6.79-6.72(m,2H),4.30(dd,J＝14.13,4.25Hz,1H),3.63(dt,J＝12.10,2.70Hz,1H),3.53(dd,J＝11.88,1.88Hz,1H),3.47-3.37(m,2H),2.81-2.72(m,2H),2.68(s,6H),2.53(td,J＝11.88,3.00Hz,1H),2.43(t,J＝10.94Hz,1H).
实施例43:化合物50:4-((3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由5-溴-1，3-苯并二氧杂环戊烯合成黄色固体状化合物50(16.5mg,31.8％)。
LC-MS m/z(ESI):557.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.50Hz,2H),7.73(d,J＝8.50Hz,2H),7.50(dd,J＝8.00,1.38Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),6.95(d,J＝7.88Hz,1H),6.83-6.74(m,2H),6.66(d,J＝2.25Hz,1H),6.30(dd,J＝8.44,2.31Hz,1H),5.92(s,2H),4.26(dd,J＝14.38,3.75Hz,1H),3.76(d,J＝12.13Hz,1H),3.46(t,J＝13.01Hz,2H),3.37-3.33(m,1H),2.54(s,6H),2.48(br s,1H),2.30-2.22(m,2H),2.20-2.11(m,1H).
实施例44:化合物52:4-((3-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由1-溴-3-甲氧基苯合成黄色油状化合物52(32.3mg,64.0％)。
LC-MS m/z(ESI):543.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.15-7.06(m,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.50-6.45(m,1H),6.42(br s,1H),6.38-6.33(m,1H),4.35-4.25(m,1H),3.81-3.73(m,1H),3.71(s,3H),3.68-3.58(m,2H),3.37-3.32(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.49(s,6H),2.26(d,J＝3.3Hz,1H),2.23(br s,2H).
实施例45:化合物53:N,N-二甲基-4-((3-(3-(甲硫基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由1-溴-3-甲硫基苯合成黄色固体状化合物53(28.3mg,54.7％)。
LC-MS m/z(ESI):559.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.85-7.76(m,2H),7.72-7.61(m,3H),7.25-7.13(m,2H),6.91-6.79(m,3H),6.76(d,J＝7.88Hz,1H),6.72-6.63(m,1H),4.40-4.20(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.57-3.49(m,1H),3.48-3.38(m,2H),2.91-2.82(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.68(s,6H),2.64-2.55(m,1H),2.50(s,3H),2.48-2.41(m,1H).
实施例46:化合物49:4-((3-(3-碘代苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由1，3-二碘苯合成黄色固体状化合物49(6.2mg,6.97％)。
LC-MS m/z(ESI):639.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.80(d,J＝8.38Hz,2H),7.70-7.64(m,3H),7.25-7.15(m,3H),7.04-6.96(m,1H),6.91-6.83(m,2H),6.79-6.73(m,1H),4.30(dd,J＝14.13,4.25Hz,1H),3.67-3.59(m,1H),3.51(d,J＝12.26Hz,1H),3.46-3.37(m,2H),2.86-2.79(m,1H),2.76(d,J＝3.13Hz,1H),2.71-2.67(m,6H),2.58(dd,J＝12.07,2.94Hz,1H),2.44(t,J＝10.94Hz,1H).
实施例47:化合物54:N,N-二甲基-4-((3-(3-硝基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由1-溴-3-硝基苯合成黄色固体状化合物54(32.9mg,62.5％)。
LC-MS m/z(ESI):558.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.80(d,J＝8.38Hz,2H),7.73(d,J＝8.00Hz,1H),7.71-7.64(m,4H),7.46-7.38(m,1H),7.22-7.14(m,2H),6.91-6.84(m,1H),6.81-6.75(m,1H),4.34(dd,J＝14.07,4.06Hz,1H),3.72-3.61(m,2H),3.55(d,J＝11.38Hz,1H),3.43(dd,J＝14.07,10.32Hz,1H),2.90-2.81(m,2H),2.69(s,6H),2.61-2.50(m,2H).
实施例48:化合物56:4-((3-(3-(二甲氨基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由3-溴-N,N-二甲基苯胺合成黄色固体状化合物56(31.8mg,61.0％)。
LC-MS m/z(ESI):556.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.79(d,J＝8.38Hz,2H),7.70-7.64(m,3H),7.15(q,J＝8.30Hz,2H),6.84(t,J＝7.63Hz,1H),6.76(d,J＝8.25Hz,1H),6.35(d,J＝7.88Hz,1H),6.26(d,J＝7.88Hz,1H),6.21(br s,1H),4.30(dd,J＝14.13,4.38Hz,1H),3.61(d,J＝12.01Hz,1H),3.53(d,J＝11.88Hz,1H),3.46-3.38(m,2H),2.96(s,6H),2.82-2.70(m,2H),2.68(s,6H),2.59-2.49(m,1H),2.40(t,J＝10.82Hz,1H).
实施例49:化合物57:N,N-二甲基-4-((3-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由1-(3-溴苯基)吡咯烷合成黄色固体状化合物57(19.4mg,35.3％)。
LC-MS m/z(ESI):582.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝7.9Hz,3H),7.21-7.07(m,2H),6.89-6.80(m,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.32-6.12(m,2H),6.10-5.93(m,1H),4.30(dd,J＝4.3,14.1Hz,1H),3.64-3.51(m,2H),3.44(dd,J＝3.9,13.9Hz,2H),3.30(br s,4H),2.81-2.70(m,2H),2.68(s,6H),2.61-2.50(m,1H),2.47-2.34(m,1H),2.02(br s,4H).
实施例50:化合物59:N,N-二甲基-4-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由4-溴-2-(三氟甲基)吡啶合成黄色固体状化合物59(15.9mg,29.8％)。
LC-MS m/z(ESI):582.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.43(d,J＝5.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(s,1H),7.21(s,1H),7.01(s,1H),6.89(s,1H),6.77(d,J＝7.5Hz,2H),4.37(dd,J＝4.1,14.3Hz,1H),3.80-3.73(m,1H),3.70(d,J＝11.6Hz,2H),3.43(dd,J＝10.1,14.1Hz,1H),3.06(br s,1H),2.96(br s,1H),2.75(brs,1H),2.71(s,6H),2.67-2.59(m,1H).
实施例51:化合物40:N,N-二甲基-4-((3-(3-(1-甲基环丙基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺
40-1:1-溴-3-(1-甲基环丙基)苯
向二乙基锌(1.00M,1.01mL,2.00eq)的二氯甲烷(0.60mL)溶液中加入三氟乙酸(115mg,1.01mmol,75.1μL,2.00eq)的二氯甲烷(0.60mL)溶液，在0℃下搅拌半小时。随后加入二碘甲烷(271mg,1.01mmol,81.8μL,2.00eq)的二氯甲烷(0.6mL)溶液，0℃下搅拌半小时。向得到的混合物中加入1-溴-3-异丙烯基苯(0.10g,507μmol,1.00eq)的二氯甲烷(0.2mL)溶液，升至室温搅拌1小时，用液相-质谱监测反应。用饱和氯化铵(5.0mL)溶液淬灭反应，并用二氯甲烷(2.0mL x 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤、浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱分离得到无色油状化合物40-1(19.0mg,17.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.31(t,J＝1.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.07-7.02(m,1H),1.31(s,3H),0.78-0.77(m,2H),0.67(d,J＝2.0Hz,2H).
化合物40:N,N-二甲基-4-((3-(3-(1-甲基环丙基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺
用与化合物32相同的方法，由1-溴-3-(1-甲基环丙基)苯合成黄色固体状化合物40(4.0mg,15.6％)
LC-MS m/z(ESI):567.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(dd,J＝1.4,8.1Hz,1H),7.25-7.13(m,2H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),6.90-6.83(m,1H),6.81-6.79(m,1H),6.78-6.71(m,2H),4.39(dd,J＝3.8,14.3Hz,1H),3.84(d,J＝12.4Hz,1H),3.77-3.60(m,2H),3.46-3.39(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.59-2.58(m,6H),2.41-2.32(m,2H),2.30-2.23(m,1H),1.42(s,3H),0.89-0.84(m,2H),0.79-0.73(m,2H).
实施例52:化合物45:4-((3-(3-乙炔基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
45-1:N,N-二甲基-4-((3-(3-((三甲硅基)乙炔基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺
室温氮气保护下，向4-(1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(60.0mg,137μmol,1.00eq)和2-(3-溴苯基)乙炔基三甲基硅烷(69.6mg,275μmol,2.00eq)的1,4-二氧六环(0.60mL)溶液中加入叔丁醇钠(19.8mg,206μmol,1.50eq),),BINAP(8.56mg,13.7μmol,0.10eq)和Pd2(dba)3(6.29mg,6.87μmol,0.05eq)。反应加热至90℃搅拌16小时，用液相-质谱监测。用水(5.0mL)将反应液稀释，并用乙酸乙酯(2.0mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(2.0mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到白色固体状化合物45-1(45.0mg,53.8％)。
LC-MS m/z(ESI):609.4[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ7.75-7.69(m,2H),7.59(dd,J＝3.8,8.2Hz,3H),7.11(td,J＝8.1,10.8Hz,3H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),6.86(s,1H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),6.72-6.66(m,1H),4.29-4.18(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.41-3.28(m,2H),2.72-2.62(m,2H),2.61-2.57(m,6H),2.45(dd,J＝2.9,11.8Hz,1H),2.37-2.30(m,1H),0.19(s,9H).
化合物45:4-((3-(3-乙炔基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
向45-1(45.0mg,73.9μmol,1.00eq)的N,N-二甲基甲酰胺(0.45mL)和甲醇(0.90mL)的混合溶液中加入碳酸钾(20.4mg,148μmol,2.00eq)，在室温下搅拌1小时，用液相-质谱监测反应。将反应液过滤，浓缩滤液得到粗产品，经制备型薄层色谱纯化后，再经制备型高压液相色谱纯化得到白色固体状化合物45(4.20mg,10.5％)。
LC-MS m/z(ESI):537.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,3H),7.23-7.14(m,2H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.87-6.82(m,2H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),4.29(dd,J＝4.1,14.1Hz,1H),3.62(d,J＝12.1Hz,1H),3.52(d,J＝11.2Hz,1H),3.46-3.38(m,2H),3.06(s,1H),2.77-2.70(m,2H),2.66(s,6H),2.55-2.46(m,1H),2.41(t,J＝11.1Hz,1H).
实施例53:化合物58:N,N-二甲基-4-((3-(3-(哌啶-1-基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由1-(3-溴苯基)哌啶合成黄色固体状化合物58(36.9mg,65.7％)。
LC-MS m/z(ESI):596.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.71-7.62(m,3H),7.16(q,J＝7.6Hz,2H),6.88-6.81(m,1H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),6.53(d,J＝8.3Hz,1H),6.44(br s,1H),6.35(d,J＝7.9Hz,1H),4.30(dd,J＝4.3,14.1Hz,1H),3.61(d,J＝11.8Hz,1H),3.55-3.47(m,1H),3.46-3.35(m,2H),3.19-3.10(m,4H),2.80-2.69(m,2H),2.67(s,6H),2.59-2.47(m,1H),2.38(t,J＝10.7Hz,1H),1.72(d,J＝3.5Hz,4H),1.63-1.58(m,2H).
实施例54:化合物60:N,N-二甲基-4-((3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由4-溴-2-(三氟甲基)吡啶合成黄色固体状化合物60(18.0mg,32.9％)。
LC-MS m/z(ESI):582.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.78-7.72(m,2H),7.70-7.60(m,4H),7.21-7.15(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.89-6.82(m,1H),6.78-6.74(m,2H),4.34(d,J＝4.3Hz,2H),4.12-3.99(m,1H),3.68-3.57(m,1H),3.48-3.33(m,1H),3.12-2.95(m,1H),2.74-2.66(m,1H),2.64(s,6H),2.60-2.52(m,1H),2.51-2.42(m,1H).
实施例55:化合物61:N,N-二甲基-4-((3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由2-溴-4-(三氟甲基)吡啶合成黄色固体状化合物61(18.1mg,33.6％)。
LC-MS m/z(ESI):582.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝5.3Hz,1H),7.86-7.78(m,2H),7.76-7.70(m,2H),7.49(dd,J＝1.4,8.0Hz,1H),7.17(s,2H),6.98-6.90(m,2H),6.79(s,1H),4.34(d,J＝3.6Hz,3H),3.83-3.76(m,1H),3.41-3.34(m,1H),2.94-2.82(m,1H),2.54(m,1H),2.43(s,6H),2.37-2.30(m,1H),2.20(m,1H).
实施例56:化合物62:N,N-二甲基-4-((3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由3-溴-5-(三氟甲基)吡啶合成黄色固体状化合物62(14.3mg,26.8％)。
LC-MS m/z(ESI):582.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝2.6Hz,1H),8.31(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(br s,1H),7.52(d,J＝1.3,8.1Hz,1H),7.20-7.08(m,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(t,J＝7.3Hz,1H),4.36(d,J＝3.6,14.4Hz,1H),4.00-3.78(m,3H),3.40-3.36(m,1H),2.80(t,J＝3.0,12.0Hz,1H),2.54-2.50(m,6H),2.44-2.36(m,2H),2.32-2.23(m,1H).
实施例57:化合物63:N,N-二甲基-4-((3-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由4-溴-2-(三氟甲基)嘧啶合成黄色固体状化合物63(3.3mg,11.9％)。
LC-MS m/z(ESI):583.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.30(d,J＝6.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.58-7.54(m,1H),7.12(s,1H),6.80(t,J＝7.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.51(d,J＝6.3Hz,1H),4.28(dd,J＝4.2,14.1Hz,2H),4.09-3.95(m,1H),3.58(d,J＝12.9Hz,1H),3.34(dd,J＝9.9,14.1Hz,1H),3.07(br s,1H),2.73-2.63(m,2H),2.60(s,6H),2.43(br s,1H).
实施例58:化合物51:4-((3-(3-羟基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
51-1:(3-溴苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向3-溴苯酚(1.00g,5.78mmol,1.00eq)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入咪唑(590mg,8.67mmol,1.50eq)和叔丁基氯二甲基硅烷(1.31g,8.67mmol,1.06mL,1.50eq)，在室温下搅拌16小时，用液相-质谱监测反应。将反应液浓缩得到粗产品，粗产品经柱色谱纯化得到白色液体51-1(1.60g,96.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.12(d,J＝5.1Hz,2H),7.07-7.02(m,1H),6.83-6.76(m,1H),1.02(s,9H),0.24(s,6H).
51-2:4-((3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
在室温氮气保护下，向4-(1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(40.0mg,91.6μmol,1.00eq)和51-1(52.6mg,183μmol,2.00eq)的1,4-二氧六环(0.8mL)溶液中加入叔丁醇钠(13.2mg,137μmol,1.50eq)和Ruphos Pd G3(7.66mg,9.16μmol,0.10eq)。反应加热至100℃搅拌16小时，用液相-质谱监测。用水(5.0mL)稀释反应液，并用乙酸乙酯(2.0mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(2.0mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱纯化得到黄色油状51-2(55.0mg,93.4％)。
LC-MS m/z(ESI):643.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.69-7.65(m,3H),7.20-7.08(m,2H),6.87-6.81(m,1H),6.77-6.72(m,1H),6.52-6.44(m,1H),6.43-6.31(m,2H),4.39-4.23(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.49(d,J＝1.8Hz,1H),3.41(d,J＝4.3Hz,2H),2.85-2.76(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.67(s,6H),2.60-2.49(m,1H),2.44-2.35(m,1H),1.00(s,9H),0.21(s,6H).
化合物51:4-((3-(3-羟基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
在0℃下，向51-2(55.0mg,85.6μmol,1.00eq)的四氢呋喃(0.55mL)溶液中加入三水氟化四丁基铵(1M,171μL,2.00eq)，在室温下搅拌2小时，用液相-质谱监测反应。用水(5.0mL)稀释反应液，并用乙酸乙酯(2.0mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(2.0mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱纯化得到白色固体状化合物51(37.0mg,81.2％)。
LC-MS m/z(ESI):529.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.80-7.76(m,2H),7.67(s,3H),7.27-7.11(m,2H),6.88-6.82(m,1H),6.78-6.73(m,1H),6.49-6.41(m,1H),6.39-6.36(m,1H),6.33(t,J＝2.2Hz,1H),4.84(s,1H),4.34-4.18(m,1H),3.63-3.56(m,1H),3.55-3.48(m,1H),3.45-3.37(m,2H),2.76-2.73(m,2H),2.67(s,6H),2.52(d,J＝2.9Hz,1H),2.41(t,J＝11.0Hz,1H).
实施例59:化合物55:4-((3-(3-氨基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
55-1:(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯
向3-溴苯胺(1.00g,5.81mmol,633μL,1.00eq)和二碳酸二叔丁酯(1.90g,8.71mmol,2.00mL,1.50eq)的水(10.0mL)溶液中加入氢氧化钠(800mg,20.0mmol,3.44eq)，加热至100℃搅拌1小时，用薄层色谱监测反应。用乙酸乙酯萃取反应液(5.0mL x 3)，有机相依次用饱和氯化铵(20.0mL)，水(10.0mL)和饱和食盐水(10.0mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到无色油状化合物55-1(1.57g,89.3％)。
LC-MS m/z(ESI):215.9,217.8[M+H-56]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ7.68(s,1H),7.23-7.19(m,1H),7.19-7.11(m,2H),6.46(br s,1H),1.53(s,9H).
55-2:(3-(6-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向4-(1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(40.0mg,91.6μmol,1.00eq)和55-1(49.9mg,183μmol,20.0μL,2.00eq)的1,4-二氧六环(1.0mL)溶液中加入叔丁醇钠(17.6mg,183μmol,2.00eq)和Ruphos Pd G3(7.66mg,9.16μmol,0.100eq)，加热至100℃在氮气保护下搅拌16小时，用液相-质谱监测反应。将反应液倒入水(5.00mL)中，并用乙酸乙酯(2.00mL x 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱纯化得到深棕色油状化合物55-2(20.0mg,34.8％产率)。
LC-MS m/z(ESI):628.3[M+H]+.
化合物55:4-((3-(3-氨基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
向55-2(20.0mg,47.8μmol,1.00eq)的二氯甲烷(0.50mL)溶液中加入盐酸/1,4-二氧六环溶液(4M,0.50mL)，在室温下搅拌3小时，用液相-质谱监测反应。浓缩反应液，粗产品经制备型高压液相色谱纯化得到黄色固体状化合物55(3.9mg,14.5％,盐酸盐)。
LC-MS m/z(ESI):528.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.66-7.60(m,1H),7.41(t,J＝8.1Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),7.06(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.88-6.80(m,3H),4.36(dd,J＝4.1,14.4Hz,1H),3.78(d,J＝12.1Hz,1H),3.70-3.64(m,2H),3.43(m,1H),2.79(dt,J＝3.3,11.9Hz,1H),2.65(s,6H),2.60-2.51(m,1H),2.49-2.39(m,2H).
实施例60:化合物64:N,N-二甲基-4-((3-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺
用与化合物32相同的方法，由2-溴-6-(三氟甲基)吡嗪合成白色固体状化合物64(8.5mg,30.8％)。
LC-MS m/z(ESI):583.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.40-8.20(m,2H),7.82-7.74(m,2H),7.69(s,3H),7.19(s,1H),6.92-6.82(m,1H),6.80-6.74(m,1H),4.37(dd,J＝4.3,14.2Hz,1H),4.29(d,J＝12.4Hz,1H),4.14(d,J＝13.0Hz,1H),3.74-3.65(m,1H),3.43(dd,J＝10.1,14.2Hz,1H),3.19-3.06(m,1H),2.79(br s,1H),2.67(s,6H),2.66-2.61(m,1H),2.57-2.49(m,1H).
实施例61:化合物65:N,N-二甲基-4-((3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由2-溴-4-(三氟甲基)嘧啶合成黄色固体状化合物65(26.0mg,48.7％)。
LC-MS m/z(ESI):583.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝4.9Hz,1H),7.88-7.83(m,2H),7.78-7.73(m,2H),7.46(dd,J＝1.3,8.0Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),7.10(d,J＝4.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(s,1H),4.55-4.49(m,1H),4.46-4.41(m,1H),4.36-4.30(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.47(s,6H),2.43-2.35(m,1H),2.30-2.22(m,1H).
实施例61A&61B:化合物65A&65B的超临界流体色谱分离:(+)-N,N-二甲基-4-((3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺&(-)-N,N-二甲基-4-((3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]
124mg化合物65经超临界流体色谱SFC(分离柱:Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,5um)；流动相:[0.1％氨水-乙醇]；B％:50％-50％,8min)纯化得到黄色固体状化合物65A(34.4mg,27.7％)和白色固体状化合物65B(40.1mg,32.3％)。
化合物65A
LC-MS m/z(ESI):583.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.45(d,J＝4.8Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,3H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),6.80-6.75(m,2H),6.70(d,J＝8.3Hz,1H),4.60-4.53(m,2H),4.26(d,J＝3.3,14.2Hz,1H),3.56(d,J＝12.4Hz,1H),3.36-3.30(m,1H),2.98-2.91(m,1H),2.56(s,6H),2.55-2.48(m,2H),2.33(d,J＝3.1,11.9Hz,1H).
化合物65B
LC-MS m/z(ESI):583.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.45(d,J＝4.8Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),7.61-7.57(m,3H),7.14-7.07(m,1H),6.81-6.75(m,2H),6.70(d,J＝8.3Hz,1H),4.60-4.54(m,2H),4.27(d,J＝3.7,14.2Hz,1H),3.56(d,J＝2.8,12.4Hz,1H),3.37-3.30(m,1H),2.95(d,J＝3.4,11.7,13.3Hz,1H),2.56(s,6H),2.55-2.48(m,2H),2.33(d,J＝3.3,12.0Hz,1H).
实施例62:化合物66:1-(2-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰胺基)-4-乙基苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的合成
用与化合物21相同的方法，由4-乙基-1-氟-2-硝基苯合成白色固体状化合物66(55.6mg,67.6％)。
LC-MS m/z(ESI):552.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.09(br s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝1.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(dd,J＝1.6,8.1Hz,1H),2.71(s,6H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),2.54-2.44(m,4H),2.33-2.24(m,1H),1.92(dd,J＝2.9,13.0Hz,2H),1.80-1.69(m,2H),1.51-1.47(m,9H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例63:化合物117:7-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰基)-2,3,5,5a,6,7-六氢-[1,4]二氮杂并[1,2-a]喹喔啉-4(1H)-甲酸叔丁酯的合成
117-1:1,4-二苄基-1,4-二氮杂-2-甲酸甲酯
向2,3-二溴丙酸甲酯(100g,406mmol,51.6mL,1.00eq)的二氯乙烷(1000mL)溶液中加入N,N'-二苄基丙烷-1，3-二胺(103.4g,406mmol,1.00eq)和三乙胺(123.4g,1220mmol,169.8mL,3.00eq)，在室温下搅拌12小时，用薄层色谱监测反应。过滤反应液，将滤液减压浓缩，得到粗产品。粗产品经柱色谱纯化得到黄色油状化合物117-1(35.0g,25.1％)。
LC-MS m/z(ESI):339.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.43-7.38(m,2H),7.36(s,1H),7.34(d,J＝1.6Hz,2H),7.32(s,3H),7.29-7.24(m,2H),3.96-3.83(m,2H),3.76-3.73(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.65(s,3H),3.62(d,J＝3.6,7.0Hz,1H),3.31(d,J＝2.0,9.0,13.6Hz,1H),3.16-3.07(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.84-2.68(m,2H),2.67-2.57(m,1H),1.88-1.68(m,2H).
117-2:1-叔丁氧羰基-1,4-二氮杂环庚烷基-3-甲酸甲酯
氩气保护下，向化合物117-1(27.0g,79.8mmol,1.00eq)和Boc2O(16.5g,75.9mmol,17.4mL,0.950eq)的乙醇溶液中加入Pd(OH)2(10％wt,2.7g)。在氢气(50Psi)下加热至45℃搅拌16小时，用薄层色谱监测反应。过滤反应液，将滤液减压浓缩。得到的固体物经柱色谱纯化得到无色油状117-2(6.90g,33.5％)。
LC-MS m/z(ESI):259.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ4.14-3.92(m,1H),3.67(d,J＝7.4Hz,3H),3.62-3.45(m,2H),3.22-3.05(m,3H),2.67-2.51(m,1H),1.92(br s,1H),1.77(d,J＝4.6,18.9Hz,1H),1.65(t,J＝4.9,9.3Hz,1H),1.40(s,9H).
117-3:4-(叔丁氧羰基)-1-(2-硝基苯基)-1,4-二氮杂-2-甲酸
向1-氟-2-硝基苯(1.00g,7.09mmol,746μL,1.00eq)的N,N-二甲基亚砜(80.0mL)溶液中加入117-2(1.83g,7.09mmol,1.00eq)和碳酸铯(6.93g,21.3mmol,3.00eq)，加热至100℃搅拌2小时，用薄层色谱监测反应。用水(500.0mL)稀释反应液，并用乙酸乙酯(100mLx 3)萃取去除杂质。用2.00M盐酸将水相调至pH＝4，再次用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱纯化得到黄色固体状化合物117-3(300mg,9.60％)。
LC-MS m/z(ESI):310.0[M-56]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.52-7.37(m,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.09(m,1H),4.81-4.66(m,1H),4.63-4.50(m,1H),4.20-3.92(m,1H),3.31-3.09(m,3H),2.79-2.62(m,1H),1.51(br s,2H),1.49-1.30(m,9H).
117-4:6-氧代-2,3,5,5a,6,7-六氢-[1,4]二氮杂并[1,2-a]喹喔啉-4(1H)-甲酸叔丁酯
向117-3(100mg,274μmol,1.00eq)的乙酸(1.00mL)溶液中加入铁粉(76.4mg,1.37mmol,5.00eq)，搅拌3小时，用薄层色谱监测反应。将反应液过滤，用水(5.00mL)稀释滤液，用饱和碳酸氢钠调至pH＝7后，用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱纯化得到棕色固体状化合物117-4(77.0mg,81.5％)。
LC-MS m/z(ESI):262.0[M-56]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.07-7.77(m,1H),7.19-7.09(m,1H),7.01-6.78(m,1H),6.63(br s,2H),4.17-3.69(m,2H),3.53-2.95(m,3H),2.41-2.12(m,1H),2.00-1.77(m,1H),1.75-1.56(m,1H),1.55-1.40(m,1H),1.37-1.12(m,9H).
117-5:2,3,5,5a,6,7-六氢-[1,4]二氮杂并[1,2-a]喹喔啉-4(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，向化合物117-4(70.0mg,221μmol,1.00eq)的四氢呋喃(1.40mL)溶液中加入BH3.THF(1.00M,551μL,2.50eq)。将反应液加热至50℃搅拌16小时，用薄层色谱监测反应。随后将反应液冷却至0℃，逐滴加入甲醇(2.00mL)，再在室温下搅拌2小时。浓缩反应液，得到的固体物经制备型薄层色谱纯化得到白色固体状化合物117-5(23.4mg,17.8％)。
LC-MS m/z(ESI):304.0[M+H]+.
化合物117:7-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰基)-2,3,5,5a,6,7-六氢-[1,4]二氮杂并[1,2-a]喹喔啉-4(1H)-甲酸叔丁酯
向化合物117-5(20.0mg,65.9μmol,1.00eq)的吡啶(1.00mL)溶液中加入Int-1(18.7mg,65.9μmol,1.00eq)，在室温下搅拌16小时，用薄层色谱监测反应。用水(5.00mL)稀释反应液，并用乙酸乙酯(2.00mL x 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱纯化得到白色固体状化合物117(2.70mg,7.24％)。
LC-MS m/z(ESI):451.2[M-100]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.88(m,2H),7.87-7.80(m,2H),7.28-7.20(m,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),6.72-6.67(m,1H),6.63(t,J＝7.9Hz,1H),4.05-3.93(m,1H),3.64(d,J＝16.6Hz,1H),3.50(br s,1H),3.43(br s,1H),3.39(br s,1H),3.25-3.16(m,2H),2.94(br s,1H),2.73(br s,1H),2.63(s,6H),1.84(d,J＝7.0Hz,1H),1.72-1.63(m,1H),1.34(d,J＝4.6Hz,9H).
实施例64:化合物42:N,N-二甲基-4-((3-(3-(叔戊基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
42-1:2-(3-溴苯基)丁二醇
在0℃氮气保护下，向甲基溴化镁(3.00M,1.88mL,1.20eq)的四氢呋喃(7.00mL)溶液中加入1-(3-溴苯基)丙-1-酮(1.00g,4.69mmol,1.00eq)的四氢呋喃(3.00mL)溶液。反应在0℃下搅拌2小时，用薄层色谱监测。在0℃下用氯化铵溶液(30.0mL)将反应淬灭，并用乙酸乙酯(10.0mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱纯化得到红色油状化合物42-1(670mg,62.3％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ7.53(s,1H),7.32-7.22(m,2H),7.16-7.03(m,1H),1.79-1.69(m,2H),1.45(s,3H),0.72(t,J＝7.4Hz,3H).
42-2:1-溴-3-(2-氯丁-2-基)苯
在0℃下，向化合物42-1(360mg,1.57mmol,1.00eq)的二氯甲烷(3.60mL)溶液中逐滴加入二氯亚砜(561mg,4.71mmol,342μL,3.00eq)。在0℃氮气保护下搅拌3小时，用薄层色谱检测反应。向反应液中通入氮气使溶剂挥发，得到黄色油状化合物42-2(370mg，粗产品)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
42-3:1-溴-3-(叔戊基)苯
在-78℃氮气保护下，化合物向42-2(350mg,1.41mmol,1.00eq)的二氯甲烷(3.50mL)溶液中加入三甲基铝(2.00M,1.41mL,2.00eq)。反应液在-78℃下搅拌3小时后缓慢升至室温，继续搅拌12小时，用薄层色谱监测。在0℃下，逐滴加入稀盐酸(1.00M,6.00mL)，并用二氯甲烷(4.00mL x 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱纯化得到黄色油状化合物42-3。
1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ7.38(s,1H),7.24(br s,1H),7.13-7.02(m,2H),1.55(q,J＝7.4Hz,2H),1.19(s,6H),0.61(t,J＝7.4Hz,3H).
化合物42:N,N-二甲基-4-((3-(3-(叔戊基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
在氮气保护下，向化合物2(30.0mg,68.7μmol,1.00eq)和42-3(31.2mg,137μmol,2.00eq)的1,4-二氧六环(0.600mL)溶液中加入叔丁醇钠(13.2mg,137μmol,2.00eq)和RuPhos Pd G3(5.75mg,6.87μmol,0.100eq)。反应加热至100℃在氮气保护下搅拌16小时，用液相-质谱监测。用水(5.00mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(2.00mL x 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱纯化得到黄色固体状化合物42(20.7mg,51.0％)。
LC-MS m/z(ESI):583.3[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(dd,J＝1.4,8.0Hz,1H),7.19-7.11(m,2H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.87-6.76(m,3H),6.70(dd,J＝2.0,8.1Hz,1H),4.33(dd,J＝3.8,14.4Hz,1H),3.80(d,J＝12.1Hz,1H),3.69-3.56(m,2H),3.41-3.34(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.53(s,6H),2.34-2.26(m,2H),2.24-2.17(m,1H),1.61(q,J＝7.4Hz,2H),1.23(s,6H),0.63(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例65:化合物104:4-((3-(4-(叔丁基)吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由2-溴-4-叔丁基吡啶合成白色固体状化合物104(24.1mg,44.5％)。
LC-MS m/z(ESI):570.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.03(d,J＝5.5Hz,1H),7.71-7.67(m,2H),7.60(d,J＝1.3,7.9Hz,3H),7.12-7.07(m,1H),6.77(t,J＝7.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.3Hz,2H),6.53(br s,1H),4.33-4.23(m,1H),4.22-4.09(m,1H),3.92(d,J＝11.6Hz,1H),3.60-3.51(m,1H),3.34(d,J＝10.3,14.3Hz,1H),2.90-2.73(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.56(s,6H),2.48-2.36(m,2H),1.23(s,9H).
实施例66:化合物110:4-((2-苄基-1,3,4,10a-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-10(2H)-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
110-1:N-苄基-N-(2-羟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
在室温下，向1H-苯并咪唑-2-甲酸(5.00g,30.8mmol,1.00eq)的DMF(50.0mL)溶液中加入羟基苯并三唑4.58g,33.9mmol,1.10eq)和EDCI(6.50g,33.9mmol,1.10eq)。室温搅拌半小时后，加入2-(苄氨基)乙醇(4.66g,30.8mmol,4.36mL,1.00eq),继续在室温下搅拌15.5小时，用薄层色谱监测反应。用水(150mL)将反应液稀释，并用乙酸乙酯(30.0mL x 5)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(20.0mL x 3)洗涤，经无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱纯化得到白色固体状110-1(2.40g,23.6％)
LC-MS m/z(ESI):296.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.03(s,1H),7.43-7.30(m,8H),4.92(s,2H),4.21(t,J＝4.9Hz,2H),4.06-3.99(m,2H).
110-2:2-苄基-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
将110-1(2.40g,8.13mmol,1.00eq)的DMF(24.0mL)溶液冷却至0-5℃，随后逐滴加入二氯亚砜(1.02g,8.53mmol,619μL,1.05eq)的DMF(12.0mL)溶液。反应加热至160℃搅拌2小时，用液相质谱监测。将反应液浓缩，得到的固体物用10％氢氧化钠溶液(30.0mL)溶解并搅拌半小时。生成的固体物用水(5.00mL x 3)洗后干燥，再用柱色谱纯化的到白色固体状110-2(1.90g,84.1％)。
LC-MS m/z(ESI):278.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.29(m,8H),4.89(s,2H),4.31(t,J＝6.0Hz,2H),3.77(t,J＝5.9Hz,2H).
110-3:2-苄基-1,2,3,4,10,10a-六氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪
在0℃下，将四氢铝锂(41.0mg,1.08mmol,3.00eq)缓慢加入乙醚中，再加入110-2(0.100g,360μmol,1.00eq)，升至室温在氮气下搅拌32小时，用液相质谱监测反应。将反应液倒入水(10.0mL)中，并用甲基叔丁基醚(3mL x 5)洗涤。合并有机相，用饱和食盐水(3mLx 1)洗涤后，经污水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩得到黄色油状粗产品110-3(0.09g,crude)。粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS m/z(ESI):266.2[M+H]+.
化合物110:4-((2-苄基-1,3,4,10a-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-10(2H)-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
室温氮气保护下，向110-3(45.0mg,169μmol,1.00eq)的吡啶(1.00mL)溶液中加入Int 1(57.7mg,203μmol,1.20eq)。反应在室温搅拌16小时，并用液相质谱监测。将反应倒入水(10.0mL)中，用乙酸乙酯(3.00mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(3.00mL x 1)洗涤后，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱纯化，再经制备型高压液相色谱村花得到黄色固体状化合物110(15.0mg,17.1％)。
LC-MS m/z(ESI):513.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.78(m,2H),7.78-7.73(m,2H),7.50-7.46(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.32-7.29(m,3H),7.04-6.98(m,1H),6.76-6.70(m,1H),6.35-6.25(m,1H),5.46-5.35(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.47-3.33(m,2H),3.18-3.08(m,1H),2.92(dd,J＝3.4,11.4Hz,1H),2.74-2.66(m,6H),2.60-2.51(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.07-1.97(m,1H).
实施例67:化合物112:7-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,5,5a,6,7-六氢-[1,4]二氮杂并[1,7-a]喹喔啉-3(4H)-甲酸叔丁酯的合成
112-1:1,4-二苄基-1,4-二氮杂环庚烷基-5-甲酸甲酯
向N,N'-二苄基乙烷-1,2-二胺(50.0g,208mmol,49.0mL,1.00eq)和2,4-二溴丁酸甲酯(56.8g,218mmol,1.05eq)的二氯乙烷(500mL)溶液中加入三乙胺(63.2g,624mmol,86.9mL,3.00eq)。反应液在室温下搅拌2小时，再加热至60℃搅拌14小时，用液相质谱监测。过滤反应液，将滤液浓缩。得到的粗产品经柱色谱纯化得到橙色油状112-1(50.0g,34.3％)。
LC-MS m/z(ESI):339.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.29(s,1H),7.26-7.12(m,9H),3.79-3.69(m,2H),3.62(s,3H),3.55-3.51(m,1H),3.50(s,2H),3.22-3.12(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.58-2.49(m,2H),2.44-2.35(m,1H),2.09-2.01(m,2H).
112-2:1-叔丁杨羰基-1,4-二氮杂环庚烷基-5-甲酸甲酯
室温氮气保护下，向Pd(OH)2/C(1.30g,10％wt)的乙醇悬浊液中加入112-1(13.0g,38.4mmol,1.00eq)和Boc2O(7.96g,36.5mmol,8.38mL,0.95eq)。反应液在氢气(50Psi)下加热至45℃搅拌16小时，用薄层色谱监测。将反应液过滤并浓缩滤液，得到粗产品。粗产品经柱色谱纯化得到淡黄色油状112-2(14.9g,44.0％)。
LC-MS m/z(ESI):259.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ3.79-3.70(m,3H),3.61(dd,J＝6.1,13.3Hz,1H),3.51-3.32(m,2H),3.25-3.07(m,2H),2.81-2.68(m,1H),2.39-2.24(m,1H),2.19(br s,1H),1.83-1.67(m,1H),1.46(d,J＝4.1Hz,9H).
112-3:1-(叔丁氧羰基)-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氮杂-5-甲酸
向112-2(1.00g,3.87mmol,1.00eq)和1-氟-2-硝基苯(655mg,4.65mmol,489μL,1.20eq)的DMSO(50.0mL)溶液中加入碳酸钾(1.61g,11.6mmol,3.00eq)。反应加热至100℃搅拌2小时，用液相质谱监测。反应液用水(200mL)稀释后用乙酸乙酯(50.0mL x 3)萃取去除杂质。用2N盐酸调水相至pH＝4，再用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50.0mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥后过滤、浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱纯化得到橙色固体状112-3(660mg,15.0％)。
LC-MS m/z(ESI):266.1[M-100]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.77(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H),7.56-7.48(m,1H),7.39(br s,1H),7.23-7.14(m,1H),4.31(t,J＝5.6Hz,1H),3.75-3.50(m,4H),3.44-3.34(m,1H),3.33-3.15(m,1H),2.44(br s,2H),1.44(d,J＝15.3Hz,9H).
112-4:6-氧代-1,2,5,5a,6,7-六氢-[1,4]二氮杂并[1,7-a]喹喔啉-3(4H)-甲酸叔丁酯
向112-3(600mg,1.64mmol,1.00eq)的乙酸(6.00mL)溶液中加入铁粉(459mg,8.21mmol,5.00eq)。反应加热至70℃搅拌3小时，用液相质谱监测。将反应液冷却至室温，并倒入冷水(12.0mL)中再搅拌半小时。得到的固体物用二氯甲烷/甲醇(150mL,V/V＝10/1)溶解，依次经饱和碳酸氢钠溶液(50.0mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到棕色固体状112-4(366mg,68.3％)。
LC-MS m/z(ESI):262.0[M-55]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(br s,1H),6.91-6.82(m,1H),6.75(dd,J＝7.7,14.2Hz,2H),6.67-6.61(m,1H),4.01-3.72(m,3H),3.55-3.34(m,2H),3.28-3.10(m,2H),1.89-1.78(m,1H),1.65-1.51(m,1H),1.29(d,J＝10.1Hz,9H).
112-5:1,2,5,5a,6,7-六氢-[1,4]二氮杂并[1,7-a]喹喔啉-3(4H)-甲酸叔丁酯
室温下，向112-4(200mg,630μmol,1.00eq)的四氢呋喃(4.00mL)溶液中加入甲硼烷的四氢呋喃溶液(1M,1.58mL,2.50eq)。将混合物加热至50℃搅拌16小时，用液相质谱监测。随后将反应液冷却至0℃，逐滴加入甲醇(4.00mL)，在室温下搅拌1小时后，浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱纯化得到棕色油状112-5(120mg,43.6％)。
LC-MS m/z(ESI):304.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ6.86-6.32(m,4H),4.07-3.84(m,2H),3.77-3.57(m,2H),3.35(br s,2H),3.27-3.05(m,2H),2.17-1.91(m,3H),1.51-1.37(m,9H).
化合物112:7-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,5,5a,6,7-六氢-[1,4]二氮杂并[1,7-a]喹喔啉-3(4H)-甲酸叔丁酯
向112-5(34.0mg,112μmol,1.00eq)的吡啶(1.00mL)溶液中加入Int 1(31.8mg,112μmol,1.00eq)，在室温下搅拌16小时，用液相质谱监测反应。用水(5.00mL)将反应淬灭，并用乙酸乙酯(2.00mL x 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤、浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱纯化，再经制备型高效液相色谱纯化得到黄色固体状化合物112(17.1mg,27.5％)。
LC-MS m/z(ESI):451.2[M-100]+.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.92(d,J＝1.6Hz,4H),7.33-7.19(m,1H),7.04(t,J＝7.7Hz,1H),6.68(d,J＝8.1Hz,1H),6.61(t,J＝7.5Hz,1H),3.99-3.75(m,3H),3.67-3.50(m,2H),3.42-3.34(m,1H),3.27-3.16(m,2H),2.99-2.83(m,1H),2.72(s,6H),1.85-1.62(m,2H),1.39-1.26(m,9H).
实施例68:化合物102:4-((8-羟基-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-吡啶并[1,2-a]喹喔啉-5-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
102-1:4-氧代哌啶-2-甲酸
1-叔丁氧羰基-4-氧代-哌啶-2-甲酸(18.0g,74.0mmol,1.00eq)的盐酸/1,4-二氧六环溶液(4M,90.0mL)在室温下搅拌3小时，用薄层色谱监测反应。将反应液浓缩至干燥，得到黄色固体状102-1(12.4g,93.3％,盐酸盐)。粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(br s,2H),4.48(dd,J＝4.6,12.1Hz,1H),3.48(ddd,J＝2.6,6.7,12.5Hz,1H),3.31(dt,J＝4.2,12.4Hz,1H),2.91-2.74(m,2H),2.68(dd,J＝3.2,15.8Hz,1H),2.44(d,J＝16.1Hz,1H).
102-2:1-(2-硝基苯基)-4-氧代哌啶-2-甲酸
向102-1(1.00g,6.99mmol,1.00eq)和1-氟-2-硝基苯(986mg,6.99mmol,736μL,1.00eq)的DMSO(10.0mL)溶液中加入碳酸铯(3.41g,10.5mmol,1.50eq)。反应加热至100℃搅拌2小时，用水(20.0mL)稀释反应液并用乙酸乙酯(5.0mL x 3)萃取去除杂质。用2N盐酸调节水相至pH＝4后，再用乙酸乙酯(5.0mL x 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到黑棕色油状102-2(1.03g,36.4％)粗产品。粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS m/z(ESI):265.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.87(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),7.53(dt,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝1.0,8.3Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),4.43(td,J＝2.0,4.0Hz,1H),3.88(dt,J＝3.8,11.4Hz,1H),3.46-3.36(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.82-2.69(m,2H),2.56-2.48(m,1H).
102-3:4-羟基-1-(2-硝基苯基)哌啶-2-甲酸
在0℃下，向102-2(200mg,757μmol,1.00eq)的甲醇(6.00mL)溶液中分批加入硼氢化钠(114mg,3.02mmol,4.00eq)。恢复至室温搅拌2小时，用液相质谱监测。用冷水(10mL)将反应淬灭，随后浓缩去除甲醇。得到的水相，用2N盐酸调节至pH＝4，再用乙酸乙酯(5.00mLx 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤、浓缩得到橙色油状102-3(190mg,54.0％)。粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS m/z(ESI):267.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),3.84(dd,J＝4.0,7.9Hz,1H),3.74(dd,J＝3.9,7.7Hz,1H),3.53-3.40(m,2H),2.77-2.64(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.81-1.65(m,2H).
102-4:8-羟基-7,8,9,10-四氢-5H-吡啶并[1,2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮
向102-3(190mg,714μmol,1.00eq)的乙醇(2.00mL)溶液中加入氯化铵(229mg,4.28mmol,6.00eq)，加热至80℃，加入铁粉并搅拌6小时，用液相质谱监测反应。浓缩反应液后，用二氯甲烷/甲醇(60.0mL,V/V＝10:1)溶解固体物。过滤除去不溶物，再浓缩滤液至干燥，得到黑色固体状102-4(50.0mg,36.0％)。粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS m/z(ESI):219.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(br s,1H),6.94-6.86(m,1H),6.86-6.77(m,2H),6.73(d,J＝6.9Hz,1H),4.87(d,J＝3.6Hz,1H),3.75(d,J＝12.4Hz,1H),3.60(d,J＝3.9Hz,1H),3.49(d,J＝10.3Hz,1H),2.68(t,J＝12.1Hz,1H),2.14(d,J＝11.1Hz,1H),1.84(d,J＝11.4Hz,1H),1.45-1.31(m,1H),1.30-1.15(m,1H).
102-5:6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-吡啶并[1,2-a]喹喔啉-8-醇
在室温下，向102-4(50.0mg,229μmol,1.00eq)的四氢呋喃(1.00mL)溶液中加入甲硼烷的四氢呋喃溶液(1M,573μL,2.50eq)，加热至50℃搅拌16小时，用液相质谱监测反应。在0℃下，向反应液逐滴加入甲醇(1.00mL)，并在室温搅拌2小时。将混合物浓缩至干燥，得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱纯化得到棕色油状102-5(30.0mg,18.7％)。
LC-MS m/z(ESI):205.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.64(dd,J＝1.2,7.9Hz,1H),6.43(dd,J＝7.2,13.3Hz,2H),6.37(d,J＝7.1Hz,1H),4.73(d,J＝4.0Hz,1H),3.76(d,J＝11.1Hz,1H),3.60-3.50(m,1H),3.24(d,J＝9.9Hz,1H),3.11-3.01(m,1H),2.83(d,J＝8.9Hz,1H),2.47-2.41(m,1H),1.91-1.79(m,2H),1.43-1.32(m,1H),1.27-1.21(m,1H).
化合物102:4-((8-羟基-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-吡啶并[1,2-a]喹喔啉-5-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
向102-5(30.0mg,147μmol,1.00eq)的吡啶(0.30mL)溶液中加入Int 1(41.7mg,147μmol,1.00eq)，在室温下搅拌16小时，用液相质谱监测反应。用水(5.00mL)将反应淬灭，并用乙酸乙酯(3.00mL x 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体状化合物102(13.2mg,19.9％)。
LC-MS m/z(ESI):452.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.17-7.10(m,1H),6.83-6.73(m,2H),4.24(dd,J＝4.3,14.3Hz,1H),3.78-3.69(m,1H),3.62-3.49(m,1H),3.32(dd,J＝10.3,14.2Hz,1H),2.72(s,6H),2.56-2.44(m,1H),2.18(dt,J＝2.1,12.8Hz,1H),1.98-1.87(m,2H),1.39(dq,J＝4.4,12.0Hz,1H),1.09(q,J＝11.4Hz,1H).
实施例69:化合物105:4-((3-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由2-溴-6-叔丁基吡啶合成黄色固体状化合物105(35.9mg,68.2％)。
LC-MS m/z(ESI):570.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.69-7.62(m,3H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),6.83(t,J＝7.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),6.40(d,J＝8.3Hz,1H),4.32(dd,J＝4.2,14.0Hz,1H),4.23(d,J＝12.1Hz,1H),4.09(d,J＝12.3Hz,1H),3.60(d,J＝12.1Hz,1H),3.41(dd,J＝10.2,14.1Hz,1H),2.86(dt,J＝3.4,12.2Hz,1H),2.66(t,J＝10.4Hz,1H),2.60(s,6H),2.51-2.40(m,2H),1.31(s,9H).
实施例70:化合物106:4-((3-(4-(叔丁基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
用与化合物32相同的方法，由4-叔丁基-2-氯嘧啶合成棕色固体状化合物106(9.10mg,34.2％)。
LC-MS m/z(ESI):571.3[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.23(d,J＝5.3Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.70-7.64(m,3H),7.21-7.14(m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),6.60(d,J＝5.1Hz,1H),4.67-4.57(m,2H),4.32(dd,J＝3.5,14.4Hz,1H),3.65-3.57(m,1H),3.45-3.35(m,1H),2.99-2.88(m,1H),2.60(s,6H),2.56-2.51(m,2H),2.39(dt,J＝3.1,11.9Hz,1H),1.29(s,9H).
实施例71:化合物107:3-(6-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-基)-N,N，N-三甲基苯胺的合成
室温氮气保护下，向化合物56(30.0mg,54.0μmol,1.00eq)的二氯乙烷(1.00mL)溶液中加入碘甲烷(15.3mg,108μmol,13.5μL,2.00eq)，加热至80℃搅拌16小时，用液相质谱监测。生成的固体物经干燥后得到黄色固体状化合物107(14.1mg,37.3％)。
LC-MS m/z(ESI):570.2[M+H]+.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.76-7.71(m,2H),7.51(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.34(t,J＝2.1Hz,1H),7.27(dd,J＝2.3,8.2Hz,1H),7.21-7.14(m,1H),7.09(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.85-6.79(m,1H),4.36-4.29(m,1H),3.89-3.80(m,3H),3.58(s,9H),3.42(dd,J＝9.7,14.1Hz,1H),2.72-2.66(m,1H),2.53(s,6H),2.41-2.32(m,3H).
实施例72:化合物67:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-甲苯磺酰基-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
67-1:1-叔丁杨羰基-4-(3-(叔丁基)苯基)哌嗪-2-甲酸甲酯
室温下，向1-叔丁氧羰基-哌嗪-2-甲酸甲酯(5.00g,20.467mmol,1.0equiv)和3-叔丁基苯基硼酸(5.47g,30.700mmol,1.5equiv)的二氯甲烷(100mL)溶液中分批加入醋酸铜(1.12g,6.140mmol,0.3equiv)，在氧气下搅拌16小时。用水(200mL)稀释反应液，并用二氯甲烷(3x150mL)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(3x50mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化得到黄色油状67-1(4.50g,11.816mmol,30.700mmol,58.3％)。
LC-MS m/z(ESI):377.2[M+H]+.
67-2:4-(3-(叔丁基)苯基)哌嗪-2-甲酸甲酯盐酸盐
67-1(4.50g,11.952mmol,1.0equiv)的盐酸/1,4-二氧六环溶液(30mL,120mmol,4N)在室温下搅拌1小时，减压浓缩得到粗产品。粗产品经反相色谱纯化得到无色油状67-2(3.80g,13.361mmol,99.3％，盐酸盐)。
LC-MS m/z(ESI):277.1[M+H]+.
67-3:4-(3-(叔丁基)苯基)-1-(2-硝基苯基)哌嗪-2-甲酸
室温氮气保护下，向67-2(3.70g,11.827mmol,1.0equiv)，碘化钠(0.18g,1.183mmol,0.1equiv)和邻氟硝基苯(1.67g,11.827mmol,1.0equiv)的DMF(74mL)溶液中分批加入碳酸铯(7.71g,23.654mmol,2.0equiv)，加热至120℃搅拌16小时。冷却至室温后，用水(100mL)稀释反应液，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用4N盐酸调节水相至pH＝6，再用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(3x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到白色固体状67-3(1.1g,2.156mmol,20.0％)。
LC-MS m/z(ESI):384.2[M+H]+.
67-4:3-(3-(叔丁基)苯基)-2,3,4,4a-四氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-5(6H)-酮
室温氮气保护下，向67-3(1.1g,2.869mmol,1.0equiv)的醋酸(18mL)溶液中分批加入铁粉(0.8g,14.345mmol,5.0equiv)，加热至70℃搅拌3小时。冷却至室温后，用水(100mL)稀释反应液，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(3x50mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到粗产品。用甲基叔丁基醚(16mL)溶解粗产品，在室温下搅拌20分钟后过滤。滤饼经干燥后得到黄色固体状67-4(856mg,2.579mmol,88.8％)。
LC-MS m/z(ESI):336.2[M+H]+.
67-5:3-(3-(叔丁基)苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉
室温氮气保护下，向67-4(856mg,2.552mmol,1.0equiv)的四氢呋喃(16mL)溶液中缓慢加入甲硼烷的四氢呋喃溶液(12.5mL,130.614mmol,51.19equiv)。加热至60℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化得到黄色固体状67-5(720mg,2.191mmol,86.0％)
LC-MS m/z(ESI):322.2[M+H]+.
化合物67:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-甲苯磺酰基-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉
室温氮气保护下，向67-5(50mg,0.156mmol,1.0equiv)的二氯甲烷(5mL)溶液中逐滴加入DMAP(2mg,0.016mmol,0.1equiv)和三乙胺(47mg,0.468mmol,3.0equiv)。冷却至0℃后，缓慢加入对甲苯磺酰氯(38mg,0.203mmol,1.3equiv)，35℃搅拌1小时后减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型高压液相色谱纯化得到白色固体状67(50.7mg,0.106mmol,68.2％)。
LC-MS m/z(ESI):476.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58-7.48(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.37-7.27(m,2H),7.20-7.05(m,2H),6.99-6.89(m,2H),6.90-6.80(m,1H),6.79-6.69(m,2H),4.39-4.29(m,1H),3.85-3.64(m,3H),3.27(m,1H),2.66-2.51(m,2H),2.42-2.32(m,1H),2.32(s,3H),2.28-2.18(m,1H),1.28(s,9H).
实施例73:化合物68:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-(邻甲苯磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
用与化合物67相同的方法，由2-甲基苯磺酰氯合成白色固体状化合物68(15mg,0.031mmol,19.7％)。
LC-MS m/z(ESI):476.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.74(m,1H),7.52-7.42(m,1H),7.37-7.27(m,2H),7.15-7.04(m,3H),6.95-6.73(m,3H),6.69-6.55(m,2H),4.19-4.09(m,1H),3.87-3.77(m,1H),3.64-3.54(m,2H),3.29-3.18(m,1H),2.65-2.50(m,3H),2.21-2.15(m,4H),1.19(s,9H).
实施例74:化合物69:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
用与化合物67相同的方法，由4-甲氧基苯磺酰氯合成白色固体状化合物69(34mg,0.068mmol,43.9％)。
LC-MS m/z(ESI):492.3[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(m,1H),7.49-7.40(m,2H),7.17-6.99(m,3H),6.93(m,2H),6.84(m,1H),6.74(t,J＝7.6Hz,2H),4.33(dd,J＝14.2,3.6Hz,1H),3.86-3.59(m,6H),3.25(dd,J＝14.2,10.5Hz,1H),2.65-2.51(m,2H),2.37(m,1H),2.22(t,J＝11.0Hz,1H),1.27(s,9H).
实施例75:化合物70:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
用与化合物67相同的方法，由3-甲氧基苯磺酰氯合成白色固体状化合物70(23.5mg,0.047mmol,30.7％)。
LC-MS m/z(ESI):492.3[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(m,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.08(m,4H),6.98-6.90(m,2H),6.88-6.82(m,2H),6.80-6.74(m,1H),6.71(m,1H),4.35(dd,J＝14.3,3.7Hz,1H),3.81(m,1H),3.72(m,1H),3.64(s,3H),3.59(d,J＝12.0Hz,1H),3.27(dd,J＝14.3,10.5Hz,1H),2.57(m,1H),2.42(m,1H),2.29(m,1H),2.19(t,J＝11.0Hz,1H),1.27(s,9H).
实施例76:化合物71:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((4-异丙基苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
用与化合物67相同的方法，由4-异丙基苯磺酰氯合成白色固体状化合物71(31.5mg,0.062mmol,39.4％)。
LC-MS m/z(ESI):504.4[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(m,1H),7.39(q,J＝
8.3Hz,4H),7.18-7.06(m,2H),6.95-6.88(m,2H),6.83(d,J＝7.7Hz,1H),6.78-6.67(m,2H),4.30(dd,J＝14.2,3.8Hz,1H),3.73(dd,J＝26.6,11.6Hz,2H),3.60(d,J＝11.9Hz,1H),3.33-3.20(m,1H),2.90(m,1H),2.58(m,1H),2.48-2.39(m,1H),2.34-2.15(m,2H),1.26(s,9H),1.15-1.09(m,6H).
实施例77:化合物72:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
用与化合物67相同的方法，由4-(叔丁基)苯磺酰氯合成白色固体状化合物72(42.1mg,0.080mmol,51.9％)。
LC-MS m/z(ESI):518.4[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.46(m,3H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.18-7.06(m,2H),6.95-6.87(m,2H),6.83(m,1H),6.79-6.66(m,2H),4.28(dd,J＝14.2,3.9Hz,1H),3.80-3.65(m,2H),3.63-3.55(m,1H),3.26(dd,J＝14.2,10.3Hz,1H),2.59(m,1H),2.42(m,1H),2.34-2.16(m,2H),1.26(s,9H),1.21(s,9H).
实施例78:化合物74:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((4-(仲丁基)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉
74-1:4-(仲丁基)苯磺酰氯
在0℃下，向仲丁基苯(134mg,0.948mmol,1equiv)和五氯化磷(250mg,1.141mmol,1.20equiv)的二氯甲烷(5mL)溶液中逐滴加入氯磺酸(230mg,130uL,1.876mmol,1.98equiv)。加热至80℃在氮气保护下搅拌16小时。冷却至室温后，用冰水淬灭反应，并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(3x10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压干燥得到棕色油状74-1(230mg,粗产品)。粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物74:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((4-(仲丁基)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉
用与化合物67相同的方法，由4-(仲丁基)苯磺酰氯合成白色固体状化合物74(28.0mg,0.054mmol,34.7％两步反应)。
LC-MS m/z(ESI):518.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.40(m,2H),7.33(m,2H),7.12(m,2H),6.97-6.87(m,2H),6.87-6.80(m,1H),6.75(m,1H),6.71-6.67(m,1H),4.29(dd,J＝14.3,3.8Hz,1H),3.77(d,J＝12.1Hz,1H),3.66(m,1H),3.58(d,J＝12.0Hz,1H),3.25(dd,J＝14.3,10.4Hz,1H),2.60(m,2H),2.41-2.31(m,1H),2.31-2.15(m,2H),1.58-1.39(m,2H),1.26(d,J＝0.7Hz,9H),1.11(dd,J＝6.9,1.6Hz,3H),0.66(m,3H).
实施例79:化合物75:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((3,4-二甲基苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
用与化合物67相同的方法，由3,4-二甲基苯磺酰氯合成白色固体状化合物75(28.9mg,0.055mmol,46.9％)。
LC-MS m/z(ESI):490.3[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(m,1H),7.31-7.21(m,3H),7.20-7.05(m,2H),6.93(m,2H),6.84(m,1H),6.78-6.68(m,2H),4.30(dd,J＝14.1,3.7Hz,1H),3.77(m,2H),3.61(d,J＝11.9Hz,1H),3.27(dd,J＝14.2,10.3Hz,1H),2.60(m,1H),2.35(m,1H),2.20(m,8H),1.27(s,9H).
实施例80:化合物76:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((2,4-二甲基苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
用与化合物67相同的方法，由2,4-二甲基苯磺酰氯合成白色固体状化合物76(25.5mg,0.052mmol,33.41％)。
LC-MS m/z(ESI):490.3[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.10(m,4H),7.07(td,J＝7.7,7.0,1.6Hz,1H),7.02-6.92(m,2H),6.85(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),6.78-6.63(m,2H),4.20(dd,J＝14.1,3.7Hz,1H),3.90(dd,J＝11.5,3.5Hz,1H),3.72-3.64(m,2H),3.28(m,1H),2.74-2.54(m,3H),2.30(s,3H),2.20(s,3H),1.27(s,9H).
实施例81:化合物77:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((5-环丙基噻吩-2-基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
用与化合物67相同的方法，由5-环丙基噻吩-2-磺酰氯合成白色固体状化合物77(41.3mg,0.081mmol,51.6％)。
LC-MS m/z(ESI):508.4[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.31(d,J＝3.9Hz,1H),7.18-7.10(m,2H),7.03-6.92(m,2H),6.85(q,J＝2.4Hz,2H),6.79-6.71(m,2H),4.28(dd,J＝14.3,3.6Hz,1H),3.89(d,J＝12.0Hz,1H),3.71(dd,J＝20.1,11.6Hz,2H),3.25(dd,J＝14.3,10.6Hz,1H),2.64(td,J＝11.8,3.1Hz,1H),2.50-2.39(m,2H),2.24(t,J＝11.0Hz,1H),2.18-2.05(m,1H),1.27(s,9H),1.01(dt,J＝9.9,3.3Hz,2H),0.67-0.57(m,2H).
实施例82:化合物78:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((4-环丙基苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
用与化合物67相同的方法，由4-环丙基苯磺酰氯合成白色固体状化合物78(35.7mg,0.073mmol,44.15％)。
LC-MS m/z(ESI):502.4[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.22-7.03(m,4H),6.93(dd,J＝6.0,2.6Hz,2H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),6.74(t,J＝7.8Hz,2H),4.32(dd,J＝14.2,3.7Hz,1H),3.80(d,J＝12.5Hz,1H),3.72(d,J＝11.4Hz,1H),3.63(d,J＝11.8Hz,1H),3.26(dd,J＝14.2,10.4Hz,1H),2.58(m,2H),2.32(td,J＝12.0,3.1Hz,1H),2.20(t,J＝11.0Hz,1H),1.95(tt,J＝8.5,5.0Hz,1H),1.27(s,9H),1.00(td,J＝6.6,4.2Hz,2H),0.69(dt,J＝6.6,3.3Hz,2H).
实施例83:化合物79:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((3-环丙基苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
用与化合物67相同的方法，由3-环丙基苯磺酰氯合成白色固体状化合物79(36.1mg,0.071mmol,45.15％)。
LC-MS m/z(ESI):500.3[M-H]-1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.30(m,1H),7.13(m,2H),6.94(dd,J＝5.3,3.1Hz,3H),6.87–6.67(m,3H),4.32(dd,J＝14.3,3.7Hz,1H),3.75(m,2H),3.58(d,J＝11.8Hz,1H),3.25(dd,J＝14.3,10.4Hz,1H),2.56(m,1H),2.38-2.12(m,3H),1.91(m,1H),1.27(s,9H),0.97-0.83(m,2H),0.61-0.40(m,2H).
实施例84:化合物82:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
用与化合物67相同的方法，由4-(三氟甲基)苯磺酰氯合成白色固体状化合物82(32.2mg,0.060mmol,39.05％)。
LC-MS m/z(ESI):530.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.53-7.46(m,1H),7.18-7.09(m,2H),6.97-6.90(m,2H),6.87-6.82(m,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.74-6.69(m,1H),4.38(dd,J＝14.3,4.2Hz,1H),3.80-3.70(m,2H),3.63-3.56(m,1H),3.42-3.32(m,1H),2.67-2.52(m,2H),2.38-2.27(m,1H),2.22(t,J＝11.0Hz,1H),1.26(s,9H).
实施例85:化合物86:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((4-((三氟甲基)硫代)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
86-1:4-((三氟甲基)硫代)苯磺酰氯
在0℃下，向三氟甲基噻吩(300mg,1.600mmol,1equiv)的二氯甲烷(6mL)溶液中逐滴加入氯磺酸(600mg,4.896mmol,3.06equiv)。在室温氮气保护下搅拌3小时。用水将反应淬灭，并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到棕色油状86-1(130mg,粗产品)。粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物86:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((4-((三氟甲基)硫代)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉
在0℃下，向67-5(40mg,0.122mmol)，三乙胺(29mg,0.276mmol)和DMAP(4mg,0.030mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中逐滴加入86-1(127mg,crude)。室温氮气保护下搅拌1小时后浓缩。得到的粗产品经制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体状化合物86(41.7mg,0.074mmol,31.8％)。
LC-MS m/z(ESI):562.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90-7.82(m,2H),7.65-7.57(m,2H),7.49(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.21-7.09(m,2H),6.95-6.89(m,2H),6.87-6.82(m,1H),6.80-6.74(m,1H),6.73-6.69(m,1H),4.35(dd,J＝14.3,4.2Hz,1H),3.79-3.66(m,2H),3.57(d,J＝11.8Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),2.61-2.51(m,2H),2.35-2.26(m,1H),2.22(t,J＝10.9Hz,1H),1.26(s,9H).
实施例86:化合物116:N,N-二甲基-4-((3-苯基-2,3,4,5,5a,6-六氢-[1,4]二氮杂并[1,7-a]喹喔啉-7(1H)-磺酰基)苯磺酰胺的合成
室温氮气保护下，向化合物114(20.0mg,44.39μmol,1.00eq)的1,4-二氧六环(0.400mL)溶液中加入溴苯(13.9mg,88.8μmol,9.35μL,2.00eq)，叔丁醇钠(8.53mg,88.8μmol,2.00eq)和RuPhos Pd G3(3.71mg,4.44μmol,0.100eq)。反应液加热至100℃在氮气保护下搅拌16小时，用薄层色谱监测。用水(5.00mL)稀释反应液，并用乙酸乙酯(2.00mL x 3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱纯化得到黄色固体状化合物116(11.4mg,48.3％)。
LC-MS m/z(ESI):527.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.78-7.74(m,2H),7.73-7.67(m,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.18-7.12(m,2H),7.04-6.98(m,1H),6.70-6.61(m,3H),6.61-6.58(m,1H),6.55(d,J＝8.3Hz,1H),3.89(d,J＝4.5,13.5Hz,1H),3.64-3.58(m,1H),3.57-3.53(m,1H),3.51(d,J＝3.3,6.6Hz,1H),3.46(br s,1H),3.40(d,J＝2.9,10.8Hz,1H),3.36-3.27(m,1H),3.17(d,J＝2.0Hz,1H),2.95-2.81(m,1H),2.65(s,6H),2.06-1.93(m,1H),1.67-1.60(m,1H).
实施例87:化合物103:N,N-二甲基-4-((8-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-吡啶并[1,2-a]喹喔啉-5-基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
向化合物102(45.0mg,99.6μmol,1.00eq)的二氯甲烷(0.900mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(63.4mg,149μmol,46.3μL,1.50eq)，在室温下搅拌4小时，用液相质谱监测反应。用饱和碳酸氢钠溶液(5.00mL)稀释反应并用二氯甲烷(2.00mL x 3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(5.00mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱纯化得到黄色固体状化合物103(7.30mg,16.3％)。
LC-MS m/z(ESI):450.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ7.80-7.71(m,2H),7.69-7.62(m,2H),7.48(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.15-7.07(m,1H),6.80-6.70(m,2H),4.21(dd,J＝4.5,14.3Hz,1H),3.85(ddd,J＝4.0,6.0,12.7Hz,1H),3.31(dd,J＝9.7,14.2Hz,1H),3.10-2.97(m,1H),2.64(s,6H),2.62-2.55(m,1H),2.49-2.38(m,1H),2.36-2.27(m,2H),2.18-2.08(m,1H).
实施例88:化合物108:4-((3-(3-(叔丁基)苯基)-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
108-1:4-((10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
向化合物17(64.0mg,112μmol,1.00eq)的二氯甲烷(0.640mL)溶液中加入盐酸/1,4-二氧六环溶液(4.00M,1.28mL)，在室温下搅拌5小时，用液相质谱监测反应。将反应液浓缩，固体物溶于冰水(1mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝7，并用乙酸乙酯萃取(3mL x 3)。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩得到黄色固体状化合物108-1(52.0mg,90.6％)。
LC-MS m/z(ESI):471.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.82-7.75(m,2H),7.75-7.68(m,2H),7.66(d,J＝1.1,8.3Hz,1H),7.10(d,J＝1.3,8.1Hz,1H),6.82(t,J＝8.1Hz,1H),4.08-4.05(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.76-3.63(m,1H),3.63-3.54(m,1H),2.98(d,J＝3.0,11.9Hz,1H),2.91-2.83(m,2H),2.83-2.77(m,2H),2.64(s,6H).
化合物108:4-((3-(3-(叔丁基)苯基)-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
室温下向108-1(18.0mg,38.22μmol,1.00eq)和1-溴-3-叔丁基苯(16.3mg,76.4μmol,2.00eq)的1,4-二氧六环(0.50mL)溶液中加入叔丁醇钠(7.35mg,76.4μmol,2.00eq)和RuPhos Pd G3(3.20mg,3.82μmol,0.100eq)。反应液加热至100℃，在氮气保护下搅拌16小时，用薄层色谱监测。用水(5.00mL)稀释反应液，并用乙酸乙酯萃取(2.00mL x 3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型高压液相色谱纯化得到白色固体状化合物108(4.00mg,17.2％)。
LC-MS m/z(ESI):603.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.84-7.76(m,2H),7.76-7.64(m,3H),7.17-7.08(m,2H),6.99-6.82(m,3H),6.76-6.61(m,1H),4.27-4.09(m,1H),3.82-3.53(m,1H),3.34-3.24(m,1H),3.23-3.13(m,2H),3.12-3.06(m,1H),3.05(d,J＝5.0Hz,2H),2.68(br s,1H),2.66-2.61(m,6H),1.26(s,9H).
实施例89:化合物111:2-苄基-10-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,10,10a-六氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪的合成
用与化合物67相同的方法，由化合物110-3和4-(三氟甲基)苯磺酰氯合成黄色固体状化合物111(13.9mg,16.4％)。
LC-MS m/z(ESI):474.1[M+H]+.1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.20(m,5H),6.91(dt,J＝0.9,7.7Hz,1H),6.67-6.58(m,1H),6.22(d,J＝7.8Hz,1H),5.34(dd,J＝4.1,9.9Hz,1H),3.52-3.43(m,1H),3.40-3.26(m,2H),3.12-3.01(m,1H),2.85(dd,J＝2.8,11.3Hz,1H),2.47(d,J＝11.4Hz,1H),2.26(t,J＝10.5Hz,1H),2.03-1.90(m,1H).
实施例90:化合物114:4-((2,3,4,5,5a,6-六氢-[1,4]二氮杂并[1,7-a]喹喔啉-7(1H)-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
向化合物112(780mg,1.42mmol,1.00eq)的二氯甲烷(7.80mL)溶液中加入盐酸/1,4-二氧六环溶液(4M,7.80mL)，在室温下搅拌2小时，用液相质谱监测反应。将反应液浓缩，用冰水(10.0mL)稀释，用饱和碳酸氢钠调至pH＝7，再用乙酸乙酯(20.0mL x 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤、浓缩得到黄色固体状化合物114(590mg,91.0％)。
LC-MS m/z(ESI):451.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.89-7.84(m,2H),7.80-7.75(m,2H),7.40(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.14-7.06(m,1H),6.69-6.65(m,1H),6.65-6.61(m,1H),4.13(dd,J＝3.8,13.0Hz,1H),3.42-3.34(m,2H),3.30-3.25(m,1H),2.90-2.85(m,2H),2.84-2.77(m,1H),2.77-2.72(m,2H),2.70(s,6H),1.86-1.83(m,1H),1.72-1.63(m,1H).
实施例91:化合物80:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((4-(2,2-二氟环丙基)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
80-1:(2,2-二氟环丙基)苯
室温氮气保护下，向苯乙烯(0.50g,4.801mmol,1.0equiv)和(氯二氟甲基)三甲基硅烷(2.28g,14.403mmol,3.0equiv)的四氢呋喃溶液中分批加入四丁基氯化铵(80mg,0.288mmol,0.06equiv)。反应液加热至110℃搅拌4小时。降至室温后，用水(70mL)稀释反应液，并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(3x20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到黄色油状粗产品80-1(188mg,1.219mmol,25.38％)。粗产品未经进一步纯化，直接用于后续反应。
80-2:4-(2,2-二氟环丙基)苯磺酰氯
0℃下，向80-1(188mg,1.220mmol,1.0equiv)的二氯甲烷(8.5mL)溶液中加入氯磺酸(284mg,2.440mmol,2.0equiv)的二氯甲烷(6.5mL)溶液，再分批加入五氯化磷(279mg,1.342mmol,1.1equiv)，得到的混合物在10℃搅拌2小时。用水(30mL)稀释反应液，并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(3x15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱液二氯甲烷/石油醚＝5/1)得到黄色油状80-2(70mg,0.277mmol,22.7％)。
LC-MS m/z(ESI):233.0[M-19]-.
化合物80:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((4-(2,2-二氟环丙基)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉
室温氮气保护下，向80-2(62mg,0.248mmol,2.0equiv)和4-二甲氨基吡啶(3mg,0.025mmol,0.2equiv)的二氯甲烷(5mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸(37mg,0.372mmol,3.0equiv)。冷却至0℃后，分批加入67-5(40mg,0.124mmol,1.0equiv)，在35℃下继续搅拌1小时。减压浓缩反应液，得到粗产品。粗产品经制备型高压液相色谱纯化得到灰色固体状化合物80(33.9mg,0.060mmol,49.1％)。
LC-MS m/z(ESI):538.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.39(m,5H),7.19-7.06(m,2H),6.98-6.90(m,2H),6.89-6.82(m,1H),6.80-6.69(m,2H),4.39-4.32(m,1H),3.83-3.76(m,3H),3.36-3.26(m,1H),3.15-3.07(m,1H),2.64-2.51(m,2H),2.39-2.17(m,2H),2.09-1.99(m,2H),1.28(s,9H).
实施例92:化合物81:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((3-(2,2-二氟环丙基)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
81-1:1-溴-3-(2,2-二氟环丙基)苯
室温下，向1-溴-3-乙烯基苯(600mg,3.114mmol,1equiv)和四正丁基氯化铵(55mg,0.187mmol,0.06equiv)的四氢呋喃(8mL)溶液中分批加入(氯二氟甲基)三甲基硅烷(1560mg,9.342mmol,3equiv)。反应加热至110℃在氮气保护下搅拌4小时。冷却至室温后，在冰浴下用水淬灭反应，并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(2x10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压蒸馏得到粗产品。粗产品经硅胶柱色谱纯化后得到黄色油状化合物81-1(300mg,1.080mmol,34.7％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δ7.48-7.38(m,2H),7.28-7.10(m,2H),2.80-2.70(m,1H),1.95-1.80(m,1H),1.70-1.55(m,1H).
81-2:苄基(3-(2,2-二氟环丙基)苯基)硫烷
向81-1(300mg,1.080mmol,1equiv)和苄硫醇(170mg,1.296mmol,1.20equiv)的1,4-二氧六环溶液(5mL)中加入XantPhos(66mg,0.108mmol,0.10equiv),Pd2(dba)3(52mg,0.054mmol,0.05equiv)和二异丙基乙胺(304.15mg,0.41mL,2.236mmol,2.07equiv)。加热至100℃，在氮气保护下搅拌5小时。将反应液冷却至室温并减压浓缩。粗产品经柱色谱纯化得到黄色油状化合物81-2(350mg,0.970mmol,89.8％)。
81-3:3-(2,2-二氟环丙基)苯磺酰氯
0℃氮气保护下，向81-2(300mg,0.832mmol,1equiv)和乙酸(150uL,2.488mmol,2.99equiv)的乙腈(6mL)和水(150uL)的混合溶液中逐滴加入二氯亚砜(575,4.293mmol,5.16equiv)。在氮气保护下继续室温搅拌1小时后浓缩。粗产品经柱色谱纯化得到黄色油状化合物81-3(482mg,0.483mmol,58.0％)。
LC-MS m/z(ESI):233.0[M-19]-
化合物81:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((3-(2,2-二氟环丙基)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉
0℃下，向67-5(50mg,0.152mmol,1equiv)的吡啶(1mL)和二氯甲烷(3mL)的混合溶液中逐滴加入81-3(180mg,0.180mmol,1.18equiv)。混合物在氮气保护下，室温下继续搅拌一小时后浓缩。粗产品经制备型高压液相色谱纯化得到白色固体状化合物81(52.8mg,0.099mmol,64.0％)。
LC-MS m/z(ESI):538.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.43(m,4H),7.34-7.24(m,1H),7.18-7.08(m,2H),6.98-6.92(m,2H),6.90-6.71(m,3H),4.39-4.29(m,1H),3.86-3.74(m,2H),3.61-3.51(m,1H),3.33-3.23(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.41-2.35(m,1H),2.32-2.14(m,2H),1.99-1.89(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.27(s,9H).
实施例93:化合物83:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
83-1:苄基(4-(二氟甲基)苯基)硫烷
室温氮气保护下，向1-溴-4-(二氟甲基)苯(1000mg,4.830mmol,1.0equiv)，苯甲硫醇(659mg,5.313mmol,1.1equiv)，XantPhos(279mg,0.483mmol,0.1equiv)和Pd2(dba)3(221mg,0.242mmol,0.05equiv)的1,4-二氧六环(16mL)溶液中逐滴加入二异丙基乙胺(1248mg,9.660mmol,2.0equiv)。反应液加热至100℃搅拌5小时。冷却至室温后，浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱纯化得到黄色油状83-1(1.2g,4.637mmol,95.8％)。
83-2:4-(二氟甲基)苯磺酰氯
室温氮气保护下，向83-1(900mg,3.596mmol,1equiv)和乙酸(4mL,8.726mmol,2.4equiv)的乙腈溶液中逐滴加入水(4mL)。0℃下缓慢加入二氯亚砜(8mL,12.374mmol,3.44equiv)，室温搅拌1小时后减压浓缩。得到的固体物用水(50mL)稀释后，再用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(3x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。粗产品经柱色谱纯化得到无色油状化合物83-2(580mg,2.564mmol,71.1％)。
LC-MS m/z(ESI):206.9[M-19]-.
化合物83:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉
室温氮气保护下，向67-5(50mg,0.156mmol,1.0equiv)和4-二甲氨基吡啶(2mg,0.016mmol,0.1equiv)的二氯乙烷(5mL)溶液中逐滴加入三乙胺(47mg,0.468mmol,3.0equiv)。冷却至0℃后，向上述溶液中加入83-2(70mg,0.312mmol,2.0equiv)，再在加热至35℃搅拌1小时后浓缩反应液得到粗产物。粗产物经制备型高压液相色谱纯化得到绿色固体状化合物83(31.5mg,0.061mmol,38.5％)。
实施例94:化合物84:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((4-(1，1-二氟乙基)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
用与化合物83同样的方法，由1-溴-4-(1，1-二氟乙基)苯制备白色固体状化合物84(41.2mg,0.078mmol,41.8％)。
LC-MS m/z(ESI):526.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.60(m,4H),7.50(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.13(q,J＝8.0Hz,2H),6.96-6.90(m,2H),6.88-6.82(m,1H),6.81-6.69(m,2H),4.36(dd,J＝14.2,4.0Hz,1H),3.81-3.69(m,2H),3.64-3.57(m,1H),3.33(dd,J＝14.2,10.2Hz,1H),2.65-2.53(m,2H),2.39-2.28(m,1H),2.24(t,J＝11.0Hz,1H),1.90(t,J＝19.0Hz,3H),1.27(s,9H).
实施例95:化合物87:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((1-甲基吲哚啉-5-基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
87-1:1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯
氮气保护下，将1-甲基-2,3-二氢吲哚(200mg,1.426mmol,1equiv)溶于氯磺酸(0.5mL)，加热至75℃搅拌半小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰水。过滤出固体物，并用水(3x1mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到黑色固体状87-1(50mg,0.177mmol,12.4％)。粗产品未经进一步纯化，直接用于后续反应。
化合物87:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((1-甲基吲哚啉-5-基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉
室温下，向67-5(40mg,0.122mmol,1equiv)和87-1(50mg,0.177mmol,1.45equiv)的氯仿(3mL)溶液中加入吡啶(1mL,11.806mmol,96.82equiv)，氮气保护下搅拌1小时。浓缩反应液，粗产品经制备型高压液相色谱纯化得到类白色固体状化合物87(23.6mg,0.043mmol,35.6％)。
LC-MS m/z(ESI):517.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.19-7.04(m,3H),6.99-6.64(m,6H),6.29(s,1H),4.34-4.24(m,1H),3.88-3.72(m,1H),3.67-3.57(m,3H),3.35-3.15(m,3H),2.91-2.81(m,2H),2.73-2.56(m,1H),2.54(s,3H),2.45-2.31(m,1H),2.27-2.17(m,1H),1.27(s,9H).
实施例96:化合物109:5-((3-(3-(叔丁基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基噻吩-2-磺酰胺的合成
109-1:5-溴-N,N-二甲基噻吩-2-磺酰胺
室温氮气保护下，向5-溴噻吩-2-磺酰氯(1000mg,3.824mmol,1.0equiv)，4-二甲氨基吡啶(93mg,0.765mmol,0.2equiv)和二甲胺(0.19mL,0.382mmol,2.0equiv)的二氯甲烷溶液中逐滴加入三乙胺(1000mg,11.472mmol,3.0equiv)，搅拌2小时后减压浓缩。粗产品经硅胶柱色谱纯化得到黄色固体状109-1(1000mg,3.181mmol,98.7％)。
109-2:5-(苄硫基)-N,N-二甲基噻吩-2-磺酰胺
室温氮气保护下，向109-1(350mg,1.296mmol,1.0equiv)，苯甲硫醇(177mg,1.426mmol,1.1equiv),XantPhos(74mg,0.130mmol,0.1equiv),和Pd2(dba)3(59mg,0.065mmol,0.05equiv)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中逐滴加入二异丙基乙胺(334mg,2.592mmol,2.0equiv)。反应液加热至100℃搅拌5小时。冷却至室温后，减压浓缩。粗产品经硅胶柱色谱纯化得到黄色油状109-2(340mg,1.085mmol,83.6％)。
LC-MS m/z(ESI):313.6[M+H]+.
109-3:5-(N,N-二甲基氨磺酰基)噻吩-2-磺酰氯
室温氮气保护下，向109-2(340mg,1.085mmol,1.0equiv)和乙酸(0.5mL,8.726mmol,8.0equiv)的乙腈(2mL)溶液中逐滴加水(0.5mL)，冷却至0℃后，分批加入二氯亚砜(1mL,12.374mmol,11.4equiv)，在室温下搅拌1小时后减压浓缩，得到黄色固体状109-3(280mg,0.543mmol,52.6％)。粗产品未经进一步纯化，直接用于后续反应。
LC-MS m/z(ESI):269.9[M-19]-.
化合物109:5-((3-(3-(叔丁基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基噻吩-2-磺酰胺
室温氮气保护下，向109-3(70mg,0.242mmol,1.0equiv)和4-二甲胺基吡啶(6mg,0.048mmol,0.2equiv)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三乙胺(73mg,0.726mmol,3.0equiv)。冷却至室温，分批加入67-5(155mg,0.484mmol,2.0equiv)。加热至40℃搅拌1小时后减压浓缩。粗产品经制备型高压液相色谱纯化得到蓝绿色固体状化合物109(39.3mg,0.068mmol,27.9％)。
LC-MS m/z(ESI):575.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝4.0Hz,1H),7.58(d,J＝4.0Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.24-7.11(m,2H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.98-6.92(m,1H),6.90-6.71(m,3H),4.40(dd,J＝14.4,3.9Hz,1H),3.89(d,J＝11.7Hz,1H),3.78(d,J＝11.5Hz,1H),3.67(d,J＝11.9Hz,1H),3.40(dd,J＝14.4,10.6Hz,1H),2.69-2.58(m,1H),2.56(s,6H),2.49-2.38(m,2H),2.26(t,J＝11.0Hz,1H),1.27(s,9H).
实施例97:化合物115:4-((3-(3,3-二甲基丁酰基)-2,3,4,5,5a,6-六氢-[1,4]二氮杂并[1,7-a]喹喔啉-7(1H基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
用与化合物9相同的方法，由化合物114合成黄色固体状化合物115(17.5mg,47.5％)。
LC-MS m/z(ESI):549.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝2.3Hz,4H),7.12(dd,J＝8.0,16.9Hz,1H),7.01(dt,J＝3.5,7.6Hz,1H),6.78-6.69(m,1H),6.57(dt,J＝4.1,7.5Hz,1H),3.88-3.83(m,1H),3.83-3.78(m,2H),3.77-3.71(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.47-3.41(m,1H),3.36(dd,J＝1.0,2.0Hz,1H),3.21-3.11(m,1H),3.07-2.83(m,1H),2.65(s,6H),2.25-2.08(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.89-1.69(m,1H),1.55-1.40(m,1H),0.95-0.86(m,9H).
实施例98:化合物73:2-(4-((3-(3-(叔丁基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)苯基)-2-甲基丙腈的合成
用与化合物87相同的方法，由2-甲基-2-苯基丙腈合成白色固体状化合物73(17.6mg,0.033mmol,26.2％)。
LC-MS m/z(ESI):529.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d J＝8.0Hz,2H),7.57(d J＝8.0Hz,2H),7.51-7.45(m,1H),7.20-7.06(m,2H),6.97-6.88(m,2H),6.88-6.81(m,1H),6.81-6.67(m,2H),4.37-4.27(m,1H),3.81-3.71(m,2H),3.63-3.53(m,1H),3.36-3.26(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.40-2.17(m,2H),1.62(s,6H),1.27(s,9H).
实施例99:化合物89:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
89-1:2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯
室温下，向2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃(700mg,4.956mmol,1.0equiv)的二氯乙烷(5mL)溶液中分批加入N,N-二甲基甲酰胺和三氧化硫(959mg,5.947mmol,1.2equiv)，加热至85℃搅拌16小时。冷却至室温后，逐滴加入二氯亚砜(745mg,5.947mmol,1.2equiv)。再加热至75℃搅拌1小时。冷却至室温后，加水(40mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3x40mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3x20mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到淡红色固体状89-1(600.00mg,2.578mmol,48.23％)。
LC-MS m/z(ESI):213.0[M-19]-
化合物89:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-((2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉
室温氮气保护下，向67-5(30mg,0.093mmol,1.0equiv)和89-1(106mg,0.456mmol,4.9equiv)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中分批加入三乙胺(30mg,0.296mmol,3.0equiv)和4-二甲氨基吡啶(4mg,0.030mmol,0.3equiv)，搅拌1小时后浓缩反应液。粗产品经制备型高压液相色谱纯化得到类白色固体状化合物89(9.3mg,0.018mmol 19.0％)。
LC-MS m/z(ESI):518.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.38-7.24(m,2H),7.18-7.04(m,2H),6.97-6.91(m,2H),6.87-6.78(m,2H),6.78-6.69(m,2H),5.05-4.89(m,1H),4.24(dd,J＝14.2,3.7Hz,1H),3.83(d,J＝12.0Hz,1H),3.74-3.60(m,2H),3.30-3.18(m,2H),2.76-2.56(m,2H),2.48-2.35(m,2H),2.22(t,J＝10.9Hz,1H),1.35-1.24(m,12H).
实施例100:化合物93:3-(3-(叔丁基)苯基)-6-(异色满-7-基磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉的合成
用与化合物83相同的方法，由7-溴-3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃合成类白色固体状化合物93(9.6mg,0.017mmol,37.7％)。
LC-MS m/z(ESI):518.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.44(m,1H),7.34-7.22(m,3H),7.18-7.05(m,2H),7.00-6.91(m,2H),6.88-6.81(m,1H),6.78-6.69(m,2H),4.70-4.50(m,2H),4.28(dd,J＝14.2,3.8Hz,1H),3.81(t,J＝5.7Hz,3H),3.74(d,J＝11.7Hz,1H),3.61(d,J＝11.8Hz,1H),3.33-3.19(m,2H),2.78(t,J＝5.8Hz,2H),2.66-2.51(m,1H),2.44-2.33(m,1H),2.22(t,J＝11.0Hz,1H),1.27(s,9H).
实施例101:化合物121:4-((2,3,4,5,5a,6-六氢-[1,4]二氮杂并[1,2-a]喹喔啉-7(1H)-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
将化合物117(55mg,0.100mmol,1.0equiv)溶于盐酸/1,4-二氧六环(5mL,4N)，室温搅拌1小时后，减压浓缩。粗产品经制备型高压液相色谱纯化得到白色固体状化合物121(15mg,0.033mmol,30.0％)。
LC-MS m/z(ESI):451.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.03(m,1H),6.69-6.56(m,2H),4.06-3.96(m,1H),3.47-3.37(m,3H),2.98-2.87(m,2H),2.85-2.69(m,3H),2.62(s,6H),1.81-1.71(m,1H),1.61-1.51(m,1H).
实施例102:化合物118:4-((4-(3-异丙基苯基)-2,3,4,5,5a,6-六氢-[1,4]二氮杂并[1,2-a]喹喔啉-7(1H基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
室温氮气保护下，向化合物121(20mg,0.044mmol,1.0equiv)和1-溴-3-异丙苯(17mg,0.088mmol,2.0equiv)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中分批加入叔丁醇钠(9mg,0.088mmol,2.0equiv)和RuPhos Palladacycle Gen.3(4mg,0.004mmol,0.1equiv)，加热至100℃搅拌16小时。冷却至室温后，减压浓缩。粗产品经制备型高压液相色谱纯化得到黄色固体状化合物118(4mg,0.007mmol,15.7％)。
LC-MS m/z(ESI):569.2[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.77(m,4H),7.35-7.28(m,1H),7.26-7.20(m,1H),7.16-7.07(m,1H),6.86-6.78(m,2H),6.75-6.68(m,2H),6.68-6.61(m,1H),3.99-3.87(m,5H),3.41-3.33(m,1H),3.24-3.20(m,1H),3.19-3.07(m,1H),2.94-2.82(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.64(s,6H),2.30-2.22(m,1H),2.18-2.04(m,1H),1.26(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例103:化合物119:4-((4-(3-(叔丁基)苯基)-2,3,4,5,5a,6-六氢-[1,4]二氮杂并[1,2-a]喹喔啉-7(1H)-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
用与化合物118相同的方法，由1-溴-3-叔丁基苯合成淡黄色固体状化合物103(12.1mg,0.021mmol,46.6％)。
LC-MS m/z(ESI):583.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81-7.72(m,4H),7.41-7.14(m,3H),7.13-6.46(m,5H),4.09-3.72(m,4H),3.50-3.44(m,1H),3.31-2.95(m,3H),2.68-2.55(m,7H),2.06-2.00(m,2H),1.43-1.28(m,9H).
实施例104:化合物120:N,N-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,3,4,5,5a,6-六氢-[1,4]二氮杂并[1,2-a]喹喔啉-7(1H基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
用与化合物118相同的方法，由2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶合成淡黄色固体状化合物120(16.2mg,0.027mmol,64.3％)。
LC-MS m/z(ESI):597.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.78(s,4H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(ddt,J＝8.7,7.4,1.5Hz,1H),6.81(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),6.69(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.62(d,J＝8.3Hz,1H),4.44-4.25(m,1H),4.18-4.01(m,2H),3.82-3.62(m,1H),3.54-3.21(m,3H),2.66(d,J＝1.3Hz,5H),2.62-2.47(m,1H),2.09-1.91(m,2H).
实施例105:化合物113:N,N-二甲基-4-((3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,3,4,5,5a,6-六氢-[1,4]二氮杂并[1,7-a]喹喔啉-7(1H基)磺酰基)苯磺酰胺的合成
用与化合物116相同的方法，由2-溴-4-(三氟甲基)嘧啶合成黄色固体状化合物113(16.2mg,0.027mmol,64.3％)。
LC-MS m/z(ESI):597.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.87-7.82(m,2H),7.82-7.76(m,2H),7.37(dd,J＝1.4,8.1Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),6.76(d,J＝4.8Hz,1H),6.69(t,J＝7.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),4.09-3.96(m,3H),3.81(d,J＝13.8Hz,1H),3.70-3.59(m,3H),3.25(br s,1H),2.94-2.84(m,1H),2.74(s,6H),2.01-1.92(m,1H),1.72-1.63(m,1H).
实施例106:化合物7:4-((3-(叔丁基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-6H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-6-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的合成
向化合物2(0.100g,229μmol,1.00eq)的丙酮(1.00mL)溶液中加入丙酮氰醇(19.5mg,229μmol,20.9μL,1.00eq)，室温下搅拌16小时后加热至50℃搅拌5小时。浓缩反应液得到固体物。将固体物溶于异丙醚(1mL)，冷却至0℃后加入甲基溴化镁(3M,668μL,8.75eq)，室温下搅拌16小时，用液相质谱检测反应。加冰水将反应崔米。并用乙酸乙酯(2.00mL x 5)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后，过滤、浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，和制备型高压液相色谱纯化得到黄色固体状化合物7(24.5mg,21.7％)。
LC-MS m/z(ESI):493.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(m,J＝8.38Hz,2H),7.72(m,J＝8.25Hz,2H),7.49(d,J＝8.00Hz,1H),7.13(t,J＝7.82Hz,1H),6.88(d,J＝8.38Hz,1H),6.77(t,J＝7.57Hz,1H),4.13(dd,J＝14.32,3.94Hz,1H),3.64(d,J＝11.63Hz,1H),3.25-3.31(m,1H),2.86(t,J＝12.07Hz,2H),2.64(s,6H),2.06-2.20(m,1H),1.93-2.05(m,2H),1.63(t,J＝10.32Hz,1H),0.95(s,9H).
实施例107:化合物116:4-((3-苄基-2,3,4,5,5a,6-六氢-[1,4]二氮杂[1,7-a]喹喔啉-7(1H)-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
向化合物114(20.0mg,44.4μmol,1.00eq)和苯甲醛(9.42mg,88.8μmol,8.97μL,2.00eq)的甲醇(0.50mL)溶液中加入乙酸(1.23mg,4.44μmol,1.17μL,0.10eq)，在室温下搅拌1小时，随后加入氰基硼氢化钠(4.18mg,66.6μmol,1.50eq)，并在室温下继续搅拌16小时，用液相质谱监测反应。用水(5.00mL)将反应淬灭，并用乙酸乙酯(2.00mL x 3)萃取。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型高压液相色谱触怒啊得到白色固体状化合物116(9.4mg,38.2％)。
LC-MS m/z(ESI):541.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.80-7.74(m,2H),7.72-7.66(m,2H),7.50(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.31(d,J＝1.3Hz,1H),7.29(d,J＝5.4Hz,2H),7.25-7.22(m,1H),7.14-7.05(m,1H),6.72-6.63(m,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.10(dd,J＝3.9,13.1Hz,1H),3.64-3.43(m,2H),3.38-3.27(m,2H),3.26-3.19(m,1H),3.03-2.91(m,1H),2.70(s,6H),2.52(d,J＝4.1Hz,2H),2.49-2.42(m,2H),1.99-1.80(m,1H),1.66(dt,J＝3.7,7.8Hz,1H).
上述实施例制备的化合物结构汇总于下表：
测试例
FLIPR实验方案
1.制备FLIPR实验稳转TRPML1细胞系：
首先构建表达TRPML1的哺乳动物载体，然后利用293T细胞包被慢病毒颗粒，最后用包被的病毒侵染CHO细胞系；建立起稳定表达TRPML1的CHO-TRPML1细胞可做为FLIPR测试用细胞系。
2.FLIPR测试实验流程：
第一天：吸取25μl CHO-TRPML1细胞铺于384孔板上，并将细胞放置于37℃，5％CO2的培养箱中培养过夜备用；
第二天：1)孵育细胞：首先从FLIPR Calcium 6Assay Kit(Molecular Devices,Cat#R8191)中取出Component A，化冻后用assay buffer(HBSS buffer,Gibco,Cat#14025076)稀释成2X工作液；然后将准备好的CHO-TRPML1细胞从培养箱中取出，放置于室温10分钟；之后将细胞培养液更换成2X工作液20μl,继续在37℃，5％CO2条件下培养细胞2个小时。2)准备5X化合物工作液：本测试设置最高浓度30μM，依次三倍稀释化合物，共计测试10个浓度点。测试时化合物用HBSS buffer稀释成5X终浓度工作液待用；3)上机测试：该测试在Molecular Devices FLIPR Tetra仪器上进行测试，测试时先读取荧光基线20秒，然后取10μl 5X工作液加于细胞中并同时记录荧光信号到180秒。4)FLIPR数据处理：首先计算每一个化合物测试浓度下△F的数值，△F＝Fmax-F0；然后依此数据用Prism Graphpad 5.0计算每个测试化合物的EC50，见表1。
TFEB-GFP入核实验方案
1.制备TFEB-GFP入核实验的稳转细胞系
本实验方案采用Hela细胞制备稳定表达Tet-on mCherry-TRPML1-TFEB-GFP的细胞系。该细胞系的具体建立过程如下描述：首先分别构建Tet-on mCherry-TRPML1和TFEB-GFP的哺乳动物表达载体，然后利用293T细胞包被相应的慢病毒颗粒，之后侵染Hela细胞并用抗生素筛选稳定表达的单克隆细胞系数十个；最后就建立的数十个细胞系进行免疫染色、流式测试并选择合适的细胞系做为后续测试用细胞系。
2.TFEB-GFP入核实验流程：
第一天：取50μl Tet-on mCherry-TRPML1-TFEB-GFP Hela细胞铺于384孔板中(PerkinElmer CellCarrier 384Ultra Microplate，Cat#6007550),同时加入1μg/ml Dox于DMEM培养基(Gbico,Cat#11965092)中，之后将细胞置于37℃，5％CO2的培养箱中培养过夜。
第二天：1)测试化合物处理细胞：使用Echo 520Liquid Handler系统(LabcyteInc)将50nl不同浓度梯度的化合物加入到第一天培养的Hela细胞中，充分混匀后将细胞放回37℃，5％CO2的培养箱中继续培养3个小时。2)免疫荧光染色标记：首先使用4％甲醛固定细胞，接着使用1XPBS缓冲液漂洗Hela细胞三次；最后加入50μl Hoechst(Invitrogen,Cat#H3570)标记Hela细胞核。3)高内涵图像收集：本方案使用PerkinElmer Opera Phenix HCS仪器收集免疫荧光染色的图像，具体设置过程如下：首先使用20倍的镜头找到384孔板中一个孔中的一个特定视野，通过明场通路调整焦距，聚焦清晰后依次设定绿色通道、红色通道和蓝色通道的曝光强度，最后设置整个孔板的采集数量即可开始收集整个384孔板中的图像。4)高内涵图像分析和处理：利用PerkinElmer Opera Phenix HCS仪器自带软件Harmony4.8进行图像分析处理，具体操作步骤如下：Find Nuclei→Find Cytoplasm(绿色通路)→Calculate intensity properties 1(绿色通路细胞质荧光强度)→Calculate intensityproperties 2(绿色通路细胞核荧光强度)→output:formula A-B,A＝Calculateintensity properties 2,B＝Calculate intensity properties 1。5)计算测试化合物EC50：将上述4)中output的数据转入Excel，接着使用XLfit 5.5.0.5拟合量效曲线并计算每一个测试化合物的EC50数值，见表1。
部分对照化合物的结构：
表1
下表2进一步对比了部分化合物的活性：结果表明化合物41显示出比Libra-059更大的效力(x20)；
表2
Cpds ID ML-SA5 Libra-059 33A 35A 37A 41 65
FLIPR EC50(nM) 708 201 61.99 82.44 113.9 40.81 311
TFEB EC50(nM) 50.01 22.9 3.41 2.45 4.06 1.19 4.85
化合物41：本发明化合物作为TRPML1的调节剂。
Libra-059：Libra Therapeutical(WO2021094974A1)中最有效的化合物。
ML-SA5：一种广泛使用的化合物。
FLIPR测定测量TRPML1介导的Ca2+流出的效力。
TFEB测定测量TRPML1诱导的信号通路的效力。
以上对本发明技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药化合物；
其中，p选自1、2或3；q选自1、2或3；r选自0、1或2；
m选自0、1、2、3或4；
X选自N、C＝O或CH；
R1不存在或者选自H、OH、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-20烷基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；每个Ra相同或不同，彼此独立地选自卤素、氧代(＝O)、CN、OH、NO2、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra1取代的下列基团：C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、NH2；每个Ra1相同或不同，彼此独立地选自选自卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基；R11、R12、R13相同或不同，彼此独立地选自C1-20烷基；Y选自卤素；
R2选自R21选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-20烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；每个Rb相同或不同，彼此独立地选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb1取代的下列基团：卤素、氧代(＝O)、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；每个Rb1相同或不同，彼此独立地选自CN、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基；
每个R3相同或不同，彼此独立地选自H、OH、CN、卤素、NO2，无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-20烷基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、COOH、NH2；每个Rc相同或不同，彼此独立地选自OH、CN、卤素、NO2、氧代(＝O)，无取代或任选被一个、两个或更多个Rc1取代的下列基团：C1-20烷基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、COOH、NH2；每个Rc1相同或不同，彼此独立地选自OH、CN、卤素、氧代、NO2、COOH、NH2、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)所示的化合物具有式(I’)或(I”)所示的结构：
优选地，X为N；当r为1时，X为CH或N；当r为2时，X为N。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1不存在或者选自H、OH，无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；每个Ra相同或不同，彼此独立地选自卤素、氧代(＝O)、CN、OH、NO2、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra1取代的下列基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、C3-8环烷基、3-14元杂环基、NH2；每个Ra1相同或不同，彼此独立地选自选自卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基；R11、R12、R13相同或不同，彼此独立地选自C1-8烷基；Y选自Cl、Br、I；
优选地，R1不存在或者选自H、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基C3-8环烷基、C1-6烷基C3-8环烷基-OC(O)O-、C1-6烷基-O-C(O)-、C1-6烷基-NH-C(O)-、以及无取代或被一个、两个或更多个CN、卤素、OH、NO2、NH2、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷基C3-8环烷基、3-8元杂环基取代的下列基团：C6-10芳基、5-10元杂芳基；所述C6-10芳基、5-10元杂芳基优选为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、R11、R12、R13相同或不同，彼此独立地选自C1-6烷基；Y选自Cl、Br、I；
优选地，R1不存在或者选自H、OH、叔丁氧羰基(Boc)、甲基、2-F,4-Cl-Ph、t-Bu、苯基、4-F-Ph、4-Cl-Ph、2-F-Ph、2-Cl-Ph、3-CH3-Ph、4-CH3-Ph、3-CF3-Ph、3,5-CH3-Ph、3-Et-Ph、3-tBu-Ph、3-Cy-Ph、3-CN-Ph、3-F-Ph、3-Cl-Ph、3-Br-Ph、3-I-Ph、3-OH-Ph、3-CH3O-Ph、3-CH3S-Ph、3-NO2-Ph、3-NH2-Ph、3-N(CH3)2-Ph、
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，R2选自R21选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-8烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；每个Rb相同或不同，彼此独立地选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb1取代的下列基团：卤素、氧代(＝O)、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、C3-8环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；每个Rb1相同或不同，彼此独立地选自CN、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基；
优选地，R2选自R21选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb2取代的下列基团：苯基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃、二氢化茚基、苯并二氢异吡喃基；Rb2选自卤素、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、氰基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C3-8环烷基；
或者，R21选自被一个、两个或更多个Rb3取代的下列基团：C1-6烷基、C3-8环烷基；Rb3选自无取代或被一个、两个或更多个卤素、C1-6烷基取代的下列基团：C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-8元杂环基；所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-8元杂环基优选为苯基、萘基、苯并二氢异吡喃基、哌嗪基；
优选地，R2选自：
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，每个R3相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基；
优选地，每个R3相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基；
优选地，R3选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、甲氧基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，式(I)所示化合物选自以下结构：
其中，X、R1、R2、R3具有权利要求1-6任一项所述的定义。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，式(I)所示化合物选自(IA)所示的结构：
优选地，式(I)所示化合物选自(IB)所示的结构：
优选地，式(I)所示化合物选自(IC)所示的结构：
优选地，式(I)所示化合物选自(ID)所示的结构：
优选地，式(I)所示化合物选自(ID)所示的结构：
优选地，式(I)所示化合物选自以下结构：
8.权利要求1-7任一项所述化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物A与R2-Y反应得到式(I)所示化合物；
其中，X、R1、R2、R3具有权利要求1-7任一项所述的定义，Y选自卤素，如Cl、Br、I。
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7任一项化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种。
10.权利要求1-7任一项所述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种在制备药物中的用途；
优选地，所述用途为在制备预防或治疗TRPML1/2相关的疾病的药物中的用途，如在制备TRPML1/2调节剂中的应用；
优选地，所述用途为在制备治疗或预防肌肉疾病、肝脏疾病(如非酒精性脂肪肝)、肾脏疾病、胃酸分泌过少症、心肌缺血再灌注损伤、脑缺血损伤、ALD相关的罕见病、炎症和免疫疾病、代谢性疾病、动脉粥样硬化疾病、炎性肠疾病、动脉粥样硬化性疾病、神经变性疾病、肿瘤疾病或感染性疾病(如病毒和细菌引起的感染、新型冠状病毒引起的肺炎、塞卡病毒感染、登革热病毒感染)的药物中的应用；例如在制备治疗或预防神经退行性疾病(AD、PD、ALS、NPD、黏脂贮积症Ⅳ型、弗里德赖希共济失调、亨廷顿病、路易体病、脊髓性肌萎缩)、杜氏肌营养不良症(DMD)、黑色素瘤、胰腺导管腺癌(PDAC)的药物中的应用；
优选地，所述肿瘤疾病为白血病(如急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、急性B淋巴细胞、弥漫大B细胞淋巴瘤、双费城染色体)、黑色素瘤(如皮肤黑色素瘤、无色素黑色素瘤)、肝癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、乳腺癌(如导管乳腺癌、三阴性乳腺癌)、肺癌(如非小细胞型肺癌、鳞状细胞肺癌)、膀胱癌、结肠腺癌、结直肠腺癌、纤维肉瘤、胶质瘤(如胶质母细胞瘤、脑胶质瘤)、胰腺癌(胰腺导管腺癌)、浸润性导管癌、前列腺癌、卵巢癌(如卵巢浆液性腺癌)。
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