EA015902B1 - Ингибиторы киназ - Google Patents

Ингибиторы киназ Download PDF

Info

Publication number
EA015902B1
EA015902B1 EA200800725A EA200800725A EA015902B1 EA 015902 B1 EA015902 B1 EA 015902B1 EA 200800725 A EA200800725 A EA 200800725A EA 200800725 A EA200800725 A EA 200800725A EA 015902 B1 EA015902 B1 EA 015902B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
hetero
cycloalkyl
group
amino
Prior art date
Application number
EA200800725A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800725A1 (ru
Inventor
Джейсон В. Браун
Санджиб Дас
Цин Дун
Сянчан Гун
Стефен У. Кэлдор
Янь Лю
Бхеема Р. Параселли
Николас Скора
Джеффри А. Стэффорд
Майкл Б. Уоллэйс
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA200800725A1 publication Critical patent/EA200800725A1/ru
Publication of EA015902B1 publication Critical patent/EA015902B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где символы имеют значения, указанные в описании и фармацевтическим композициям для лечения рака на основе указанных выше соединений.

Description

Изобретение относится к соединениям, которые можно применять для ингибирования киназ, а также композициям рассматриваемых соединений.
Изобретение относится к ингибиторам ферментов, которые катализируют перенос фосфорила и/или которые связывают нуклеотиды АТФ/ГТФ, композициям, включающим такие ингибиторы, и способам применения ингибиторов и композиций ингибиторов. Ингибиторы и композиции, включающие их, являются полезными для лечения или модуляции заболевания, в которых могут принимать участие фосфорилтрансферазы, включающие киназы, симптомов такого заболевания или эффекта других физиологических случаев, опосредуемых фосфорилтрансферазами, включающими киназы.
Изобретение относится также к способам получения соединений-ингибиторов и способам лечения заболеваний, в которых принимают участие активности одной или нескольких фосфорилтрансфераз, включающих киназы.
Фосфорилтрансферазы являются большим семейством ферментов, которые переносят фосфорсодержащие группы от одного субстрата к другому. По конвенциям, разработанным Номенклатурным комитетом Международного союза биохимии и молекулярной биологии (ГОВМВ), ферменты этого типа имеют номера Комиссии ферментов (ЕС), начинающиеся с 2.7- (см. Вайосй А., Тйе ΕΝΖΥΜΕ !а!аЬаке ίη Νιιοίοίο Ас1!к Кек. 28:204-305 (2000)). Киназы являются классом ферментов, которые функционируют в катализе переноса фосфорила. Протеинкиназы составляют самое большое подсемейство структурно родственных фосфорилтрансфераз и являются ответственными за регулирование большого числа процессов трансдукции сигналов в клетке (см. НатФе, С. ап! Напкк, 8. (1995) Тйе Рто!еш Кшаке Еас!к Воок, I ап! II, Аса!еш1с Ргекк, 8ап Э1едо, СА). Считается, что протеинкиназы эволюционировали из общего предкового гена вследствие сохранения их структуры и каталитической функции. Почти все киназы содержат сходный каталитический домен с 250-300 аминокислотами. Протеинкиназы можно классифицировать по семействам на основе субстратов, которые они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеинсерин/треонин, гистидин и т.д.). Идентифицированы мотивы последовательности протеинкиназ, которые в общем соответствуют каждому из этих семейств киназ. (см., например, Напкк, 8.К.; Нип1ет, Т., ЕА8ЕВ 1. 9:576-596 (1995); КшдйЮп е! а1., 8степсе, 253:407-414 (1991); Н11ек е! а1., Се11 70:419-429 (1992); Кип/ е! а1., Се11, 73:585-596 (1993); Сатс1а-Вик!ок е! а1., ЕМВО 1., 13:2352-2361 (1994)). Липидкиназы (например, Р13К) составляют отдельную группу киназ со структурным сходством с протеинкиназами.
Протеин- и липидкиназы регулируют многие различные клеточные процессы, включающие, но не ограничивающиеся перечисленным, пролиферацию, рост, дифференциацию, метаболизм, события клеточного цикла, апоптоз, подвижность, транскрипцию, трансляцию и другие процессы передачи сигнала, присоединением фосфатных групп к мишеням, таким как белки или липиды. События фосфорилирования, катализируемые киназами, действуют в качестве молекулярных включателей/выключателей, которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белка-мишени. Фосфорилирование белков-мишеней имеет место в ответ на различные внеклеточные сигналы (гормонов, нейротрансмиттеров, факторов роста и дифференциации и т.д.), события клеточного цикла, стрессы, вызванные окружающей средой или питанием и т.д. Протеин- и липидкиназы могут действовать в путях передачи сигналов для активации или инактивации или модуляции активности (либо непосредственно, либо опосредованно) мишеней. Эти мишени могут включать, например, метаболические ферменты, регуляторные белки, рецепторы, цитоскелетные белки, ионные каналы или насосы или факторы транскрипции. Нерегулируемая передача сигнала вследствие нарушенного регулирования фосфорилирования белка участвовала в ряде заболеваний и патологических состояний, включающих, например, воспаление, рак, аллергию/астму, заболевания и состояния иммунной системы, заболевания и состояния центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистое заболевание, дерматологические заболевания и ангиогенез.
Начальный интерес к протеинкиназам как фармакологическим мишеням был стимулирован открытиями, что многие вирусные онкогены кодируют структурно модифицированные клеточные протеинкиназы с конституитивной ферментативной активностью. Эти открытия направлены на потенциальное участие связанных с онкогенами протеинкиназ в пролиферативных нарушениях человека. Затем нарушенная регуляция активности протеинкиназы, являющаяся результатом различных, более тонких механизмов, принимала участие в патофизиологии ряда важных нарушений человека, включающих, например, рак, состояния ЦНС и иммунологически родственные заболевания. Поэтому разработка селективных ингибиторов протеинкиназы, которые могут блокировать патологии и/или симптомы заболеваний, являющихся результатом аберрантной активности протеинкиназы, вызывала большой интерес.
Рак является результатом нарушенной регуляции нормальных процессов, которые регулируют деление, дифференциацию клеток и апоптическую гибель клеток. Протеинкиназы играют критическую роль в этом регуляторном процессе. Частичный, неограничивающий перечень таких киназ включает аЬ1, Аитота-А, Аитота-В, Аитота-С, АТК, Ьсг-аЬ1, В1к, Вгк, В!к, с-Кй, с-Ме!, с-8гс, СЭК1, СЭК2, СЭК4, СЭК6, сКаГ1, С8Е1К, С8К, ЕСЕК, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4, ЕКК, Еак, Гек, ЕСЕК1, ЕСЕК2, ЕСЕК3, ЕСЕК4, ЕСЕК5, Едт, ЕЬК-4, Е1!-1, Ерк, Егк, Еуп, Нск, 1СЕ-1К, ΙΝ8-Κ, 1ак, КЭК. Ьск, Ьуп, МЕК, р38, РЭСЕК. Р1К, РКС, ΡΥΙΚ2. Кок, Т1е1, Т1е2, Тгк, Υеκ и Ζар70. В биологии млекопитающих такие протеинкиназы включают активированную митогеном протеинкиназу (МАРК), участвующую в путях передачи сигналов. Пути передачи сигналов МАРК неподходящим образом активируются различными обычно связанными с за
- 1 015902 болеваниями механизмами, такими как мутация генов гак и нарушенная регуляция рецепторов фактора роста (Мадпикоп е! а1., 8етшагк ίη Сапсег Βίοίοβν 5:247-252 (1994)). Поэтому ингибирование протеинкиназ является задачей по настоящему изобретению.
Киназы Аигога (Аигога-А, Аигога-В, Аигога-С) являются серин/треонинпротеинкиназами, которые принимают участие в раковом заболевании человека, таком как рак толстой кишки, молочной железы и другие солидные опухоли. Считается, что Аигога-А (иногда также обозначаемая А1К) участвует в событиях фосфорилирования белка, которые регулируют клеточный цикл. В частности, Аигога-А может играть роль в регуляции точной сегрегации хромосом во время митоза. Ошибочная регуляция клеточного цикла может привести к клеточной пролиферации и другим аномальностям. Обнаружено, что в раковой ткани толстой кишки Аигога-А, Аигога-В и Аигога-С сверхэкспрессируются (см. В|8с1юГГ е! а1., ЕМВО 1., 17:3052-3065 (1998); Зсйишасйег е! а1., 1. Се11 Вю1. 143:1635-1646 (1998); К1шига е! а1., 1. Вю1. С1ет., 272:13766-13771 (1997)).
До настоящего времени существует потребность в обнаружении новых терапевтических агентов для лечения заболеваний человека. Протеинкиназы, конкретно, но без ограничения перечисленным, Аигога-А, Аигога-В и Аигога-С, являются особенно аттрактивными мишенями для открытия новых терапевтических средств вследствие их важной роли в раковом заболевании, диабете, болезни Альцгеймера и других заболеваниях.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим активностью для ингибирования киназ. Настоящее изобретение относится также к композициям, изделиям производства и наборам, включающим эти соединения.
В одном варианте осуществления предложена фармацевтическая композиция, включающая ингибитор киназы согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут необязательно включать 0,001-100% одного или нескольких ингибиторов киназ по настоящему изобретению. Эти фармацевтические композиции можно вводить или совместно вводить различными путями, включающими, например, пероральный, парентеральный, внутрибрюшинный, внутривенный, внутриартериальный, чрескожный, сублингвальный, внутримышечный, ректальный, трансбуккальный, интраназальный, липосомальный пути, путь посредством ингаляции, вагинальный, внутриглазной пути, путь посредством местной доставки (например, катетером или стентом), подкожный, внутрижировой, внутрисуставной или подоболочечный путь. Композиции можно также вводить или совместно вводить в дозированных формах с медленным высвобождением.
В одном варианте осуществления соединения и композиции применяют для ингибирования киназ.
В другом варианте осуществления соединения и композиции применяют для лечения патологического состояния, для которого киназы обладают активностью, которая содействует патологии и/или симптомологии патологического состояния.
В другом варианте осуществления соединение вводят субъекту, в результате чего активность киназ у субъекта изменяется, предпочтительно, снижается.
Следует отметить в отношении всех вышеуказанных вариантов осуществления, что, как предполагается, настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые ионизированные формы (например, соли) и сольваты (например, гидраты) соединений, независимо от того, указываются ли такие ионизированные формы и сольваты, поскольку в данной области хорошо известно введение фармацевтических агентов в ионизированной или сольватированной форме. Следует также отметить, что если конкретная стереохимия не указывается, предполагается, что название соединения включает все возможные стереоизомеры (например, энантиомеры или диастереомеры, в зависимости от числа хиральных центров), независимо от того, присутствует ли соединение в виде индивидуального изомера или смеси изомеров. Кроме того, если не оговорено особо, предполагается, что название соединения включает все возможные резонансные формы и таутомеры. Что касается формулы изобретения, предполагается, что выражение соединение, имеющее формулу, включает соединение и все фармацевтически приемлемые ионизированные формы и сольваты, все возможные стереоизомеры и все возможные резонансные формы и таутомеры, если не оговорено особо в конкретном пункте формулы изобретения.
Определения
Если не оговорено особо, нижеследующие термины, применяемые в описании и формуле изобретения, будут иметь следующие значения для целей данной заявки.
Алициклический означает часть, включающую неароматическую циклическую структуру. Алициклические части могут быть насыщенными или частично ненасыщенными с одной, двумя или более двойными или тройными связями. Алициклические части могут также необязательно включать гетероатомы, такие как азот, кислород или сера. Атомы азота могут быть необязательно кватернизованы или окислены и атомы серы могут быть необязательно окислены. Примеры алициклических частей включают, но не ограничиваются перечисленным, части с С3-8-кольцами, такие как циклопропил, циклогексан, циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептен, циклогептадиен, циклооктан, циклооктен и циклооктадиен.
Алифатический означает часть, характеризующуюся структурой неразветвленной или разветв
- 2 015902 ленной цепи, образованной составляющими ее атомами углерода, и такая часть может быть насыщенной или частично ненасыщенной с одной, двумя или более двойными или тройными связями.
Алкокси означает кислородную часть, имеющую дополнительный алкильный заместитель. Алкоксигруппы по настоящему изобретению могут быть необязательно замещены.
Алкил сам по себе означает неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал, имеющий цепь из атомов углерода, необязательно с атомами кислорода (см. оксаалкил), оксоалкил (см. оксоалкил), серы (см. тиоалкил) или азота (см. азаалкил) между атомами углерода. Обычно применяют Сх алкил и Сх-У алкил, где X и Υ указывают число атомов углерода в цепи. Например, С1-6 алкил включает алкилы, которые имеют цепь из 1-6 атомов углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метилаллил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и тому подобное). Алкил, представленный вместе с другим радикалом (например, как в арилалкиле, гетероарилалкиле) означает неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал, имеющий указанное число атомов, или, когда не указано число атомов, означает связь (например, (С6-10)арил (С1-3)алкил включает бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2тиенилметил, 2-пиридинилметил и тому подобное).
Алкенил означает неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры алкенила включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и тому подобное.
Алкинил означает неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры алкинила включают этинил, пропаргил, 3метил-1-пентинил, 2-гептинил и тому подобное.
Алкилен, если не оговорено особо, означает неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал. Обычно применяют С, алкилен и Сх-У алкилен, где X и Υ указывают число атомов углерода в цепи. Например, С1-6алкилен включает метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), триметилен (-СН2СН2СН2-), тетраметилен (-СН2СН2СН2СН2-), 2-бутенилен (-СН2СН=СНСН2-), 2-метилтетраметилен (-СН2СН(СН3)СН2СН2-), пентаметилен (-СН2СН2СН2СН2СН2-) и тому подобное.
Алкенилен означает неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, имеющую одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. Примеры алкенилена включают этен-1,2-диил, пропен1,3-диил, метилен-1,1-диил и тому подобное.
Алкинилен означает неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, имеющую одну или несколько углерод-углеродных тройных связей. Примеры алкинилена включают этин-1,2-диил, пропин-1,3-диил и тому подобное.
Алкилиден означает неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал, соединенный с остальной частью молекулы двойной связью. Обычно применяют Сх алкилиден и Сх-У алкилиден, где X и Υ указывают число атомов углерода в цепи. Например, С1-6 алкилиден включает метилен (=СН2), этилиден (=СНСН3), изопропилиден (=С(СН3)2), пропилиден (=СНСН2СН3), аллилиден (=СН-СН=СН2) и тому подобное.
Амино означает азотную часть, имеющую два дополнительных заместителя, где к атому азота присоединен, например, атом водорода или углерода. Репрезентативные аминогруппы включают, например, -ΝΗ2, -ННСН3, -Ы(СН3)2, -ННС1-10алкил, -Н(С1-10алкил)2, -ΝΗ-арил, -ΝΗ-гетероарил, -Ы(арил)2, -Ы(гетероарил)2, и тому подобное. Два заместителя вместе с атомом азота необязательно могут также образовывать кольцо. Если не оговорено особо, соединения по изобретению, содержащие аминогруппы, могут включать их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и тому подобное.
Азаалкил означает алкил, определение которого указывается выше, за исключением того, что один или несколько атомов углерода, образующих алкильную цепь, заменены замещенными или незамещенными атомами азота (-Ν-). Например, (С1-10)азаалкил относится к цепи, включающей 1-10 атомов углерода и один или несколько атомов азота.
Термин животное включает людей, не относящихся к людям млекопитающих (например, собак, кошек, кроликов, коров, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и тому подобное) и не млекопитающих (например, птиц и тому подобное).
Ароматический означает часть, у которой составляющие ее атомы образуют ненасыщенную циклическую систему, причем все атомы в циклической системе являются кр2-гибридизированными и общее число пи-электронов равно 4п+2. Ароматическое кольцо может быть таким, что атомами кольца являются только атомы углерода или могут включать атомы углерода и не углерода (см. гетероарил).
Арил означает моноциклическую или полициклическую систему колец, где каждое кольцо является ароматическим или при конденсации с одним или несколькими кольцами образует ароматическую систему колец. Если один или несколько атомов кольца не являются атомами углерода (например, Ν, 8), арил является гетероарилом. Обычно применяют обозначения Сх арил и Сх-У арил, где X и Υ означают число атомов в кольце.
- 3 015902
Бициклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную конденсированную бициклическую или мостиковую полициклическую систему колец.
Бициклоарил означает бициклическую систему колец, где кольца соединены одинарной связью или конденсированы и, по меньшей мере, одно из колец, входящих в систему, является ароматическим. Обычно применяют обозначения Οχ бициклоарил и Сх-У бициклоарил, где X и Υ означают число атомов углерода в бициклической системе колец, и бициклоарил присоединен к кольцу непосредственно.
Мостиковое кольцо, применяемое в данном описании, относится к кольцу, которое связано с другим кольцом с образованием соединения, имеющего бициклическую структуру, в которой два атома колец, которые являются общими для обоих колец, не связаны непосредственно друг с другом. Не эксклюзивные примеры обычных соединений, имеющих мостиковое кольцо, включают борнеол, норборнан, 7оксабицикло [2.2.1] гептан и тому подобное. Одно или оба кольца бициклической системы могут включать также гетероатомы.
Карбамоил означает радикал -ОС(О)ЫКаКь, где К, и Кь представляют собой, каждый независимо, два дополнительных заместителя, где к атому азота присоединен атом водорода или углерода.
Карбоцикл означает кольцо, состоящее из атомов углерода.
Карбоциклическое производное кетона означает карбоциклическое производное, где кольцо содержит часть -СО-.
Карбонил означает радикал -СО-. Следует указать, что карбонильный радикал может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных карбонильных групп, включающих кислоты, галогенангидриды кислот, альдегиды, амиды, сложные эфиры и кетоны.
Карбокси означает радикал-СО2-. Следует указать, что соединения изобретения, содержащие карбоксигруппы, могут включать их защищенные производные, т.е. соединения, у которых атом кислорода замещен защитной группой. Подходящие защитные группы для карбоксигрупп включают бензил, третбутил и тому подобное.
Циано означает радикал -СЫ.
Циклоалкил означает неароматическую, насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, конденсированную бициклическую или мостиковую полициклическую систему колец. Обычно применяют обозначение Сх циклоалкил и Сх-У циклоалкил, где X и Υ означают число атомов углерода в системе колец. Например, С3-10циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло [2.2.2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафтил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2.2.1]геп-1-ил и тому подобное.
Циклоалкилен означает двухвалентную насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую или полициклическую систему колец. Обычно применяют обозначение Сдиклоалкилен и Сх-У циклоалкилен, где X и Υ означают число атомов углерода в системе колец.
Термин заболевание конкретно включает любое патологическое состояние животного или его части тела и включает патологическое состояние, которое может быть вызвано медицинской или ветеринарной терапией или которое сопутствует такой терапии, применяемой для указанного животного, т.е. побочными действиями такой терапии.
Термин конденсированное кольцо, применяемое в данном описании, относится к кольцу, которое связано с другим кольцом с образованием соединения, имеющего бициклическую структуру, когда атомы колец, которые являются общими для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом. Неэксклюзивные примеры обычных конденсированных колец включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, фуран, бензофуран, хинолин и тому подобное. Соединения, имеющие конденсированные системы колец, могут быть насыщенными, частично насыщенными, карбоциклами, гетероциклами, ароматическими соединениями, гетероароматическими соединениями и тому подобное.
Галоген означает фтор, хлор, бром или иод.
Галогензамещенный алкил, как отдельная группа или часть большой группы, означает алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, причем такие термины имеют значения, указанные в данном описании. Галогензамещенный алкил включает галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, пергалогеналкил и тому подобное (например, галогензамещенный (С1-3) алкил включает хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1дихлорэтил и тому подобное).
Гетероатом относится к атому, не являющемуся атомом углерода. Конкретные примеры гетероатомов включают, но не ограничиваются перечисленным, атомы азота, кислорода и серы.
Гетероатомная часть включает часть, где атом, которым эта часть присоединена, не является атомом углерода. Примеры гетероатомных частей включают -Ν=, -ЫКС-, -Ν+(О-)=, -О-, -8- или -8(О)2-, где Кс представляет собой дополнительный заместитель.
Гетероалкил означает алкил, значения которого указываются в данном описании, при условии, что один или несколько атомов в алкильной цепи являются гетероатомами.
Гетеробициклоалкил означает бициклоалкил, значения которого указываются в данном описании, при условии, что один или несколько атомов в кольце являются гетероатомами. Например, гетеро(С9-12) бициклоалкил, применяемый в данном описании, включает, но не ограничивается перечисленным, 3
- 4 015902 азабицикло[4.1.0]гепт-3-ил, 2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил и тому подобное.
Гетероциклоалкилен означает циклоалкилен, значения которого указываются в данном описании, при условии, что один или несколько атомов углерода, являющихся членами кольца, заменены гетероатомами.
Гетероарил означает моноциклическую или полициклическую ароматическую группу, где по меньшей мере один атом кольца является гетероатомом и остальные атомы кольца являются атомами углерода. Моноциклические гетероарильные группы включают, но не ограничиваются указанным, циклические ароматические группы, имеющие пять или шесть атомов в кольце, где по меньшей мере один атом кольца является гетероатомом и остальные атомы кольца являются атомами углерода. Атомы азота могут быть необязательно кватернизованы и атомы серы могут быть необязательно окислены. Гетероарильные группы данного изобретения включают, но не ограничиваются перечисленным, группы, образованные из фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксадиазола, оксазола, 1,2,3-оксадиазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пирролина, тиазола, 1,3,4-тиадиазола, триазола и тетразола. Гетероарил включает также, но не ограничивается перечисленным, бициклические или трициклические системы, где гетероарильное кольцо конденсировано с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из группы, состоящей из арильного кольца, циклоалкильного кольца, циклоалкенильного кольца и другого моноциклического гетероарильного или гетероциклоалкильного кольца. Эти бициклические или трициклические гетероарилы включают, но не ограничиваются перечисленным, гетероарилы, образованные из бензо [Ь] фурана, бензо [Ь]тиофена, бензимидазола, имидазо[4,5-с]пиридина, хиназолина, тиено[2,3-с] пиридина, тиено[3,2-Ь]пиридина, тиено[2,3-Ь]пиридина, индолизина, имидазо[1,2-а] пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, нафтиридина, хинолизина, индола, изоиндола, индазола, индолина, бензоксазола, бензопиразола, бензотиазола, имидазо[1,5-а]пиридина, пиразоло[1,5-а] пиридина, имидазо [1,2-а]пиримидина, имидазо[1,2-с]пиримидина, имидазо [1,5-а] пиримидина, имидазо [1,5-с]пиримидина, пирроло[2,3-Ь]пиридина, пирроло[2,3-с]пиридина, пирроло[3,2-с]пиридина, пирроло [3,2-Ь] пиридина, пирроло[2,3-б]пиримидина, пирроло[3,2-б]пиримидина, пирроло[2,3-Ь]пиразина, пиразоло[1,5-а]пиридина, пирроло[1,2-Ь]пиридазина, пирроло[1,2-с] пиримидина, пирроло[1,2-а] пиримидина, пирроло[1,2-а]пиразина, триазо [1,5-а] пиридина, птеридина, пурина, карбазола, акридина, феназина, фенотиазена, феноксазина, 1,2-дигидропирроло[3,2,1-Ы]индола, индолизина, пиридо[1,2-а] индола и 2(1Н)-пиридинона. Бициклические или трициклические гетероарильные кольца могут быть присоединены к основной части молекулы либо посредством самой гетероарильной группы, либо посредством арильной, циклоалкильной, циклоалкенильной или гетероциклоалкильной группы, с которой она конденсирована. Гетероарильные группы по данному изобретению могут быть замещенными или незамещенными.
Гетеробициклоарил означает бициклоарил, значения которого указаны в данном описании, при условии, что один или несколько атомов в кольце являются гетероатомами. Например, гетеро(С4-12) бициклоарил, применяемый в данном описании, включает, но не ограничиваются перечисленным, 2-амино4-оксо-3,4-дигидроптеридин-6-ил, тетрагидроизохинолинил и тому подобное.
Гетероциклоалкил означает циклоалкил, значения которого указаны в данном описании, при условии, что один или несколько атомов, образующих кольцо, являются гетероатомами, выбранными независимо из Ν, О или 8. Не эксклюзивные примеры гетероциклоалкила включают пиперидил, 4-морфолил, 4-пиперазинил, пирролидинил, пергидропирролизинил, 1,4-диазапергидроепинил, 1,3-диоксанил, 1,4диоксанил, тетразолил и тому подобное.
Гидрокси означает радикал -ОН.
1С50 означает молярную концентрацию ингибитора, который вызывает 50% ингибирование фермента-мишени.
Производное иминокетона означает производное, включающее часть -ί.'(ΝΚ.)-. где Я представляет собой атом водорода или углерода, присоединенный к атому азота.
Изомеры означают любые соединения, имеющие идентичные молекулярные формулы, но различающиеся природой или последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, различающиеся расположением их атомов в пространстве, называются стереоизомерами. Стереоизомеры, не являющиеся зеркальными изображениями друг друга, называются диастереомерами и стереоизомеры, являющиеся несовмещаемыми зеркальными изображениями, называются энантиомерами или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя неодинаковыми заместителями, называют хиральным центром. Соединение с одним хиральным центром имеют две энантиомерные формы с противоположной хиральностью. Смесь двух энантиомерных форм называют рацемической смесью. Соединение, имеющее более одного хирального центра, имеет 2П-1 энантиомерных пар, где η равно числу хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать либо в виде индивидуального диастереомера, либо в виде смеси диастереомеров, называемых диастереомерной смесью. Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер можно характеризовать абсолютной конфигурацией этого хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией их хиральных центров и описываются правилами
- 5 015902
В- и 8-рядов Кана, Ингольда и Прелога. Условные обозначения для стереохимической номенклатуры, методы определения стереохимии и разделение стереоизомеров являются хорошо известными в данной области (например, см. Абуаисеб Огдашс СйешЩту, 41Н ебйюи, Матей, 1епу, 1ойи \УПеу & 8ои§, Ν™ Уотк, 1992).
Нитро означает радикал -ΝΟ2.
Оксаалкил означает алкил, значения которого указаны выше, за исключением того, что один или несколько атомов углерода, образующих алкильную цепь, заменены на атомы кислорода (-О-). Например, (С1-1о)оксаалкил относится к цепи, включающей 1-10 атомов углерода и один или несколько атомов кислорода.
Оксоалкил означает алкил, дополнительно замещенный карбонильной группой. В частности, оксоалкил относится к алкилу, значения которого указываются выше, у которого один или несколько атомов углерода, образующих алкильную цепь, замещены оксогруппой (=О). Карбонильная группа может быть у альдегида, кетона, сложного эфира, амида, кислоты или хлорангидрида кислоты. Например, (С2-10) оксоалкил относится в цепи, включающей 2-10 атомов углерода, где один или несколько атомов углерода замещены оксогруппой с образованием карбонила.
Окси означает радикал -О-. Следует указать, что оксирадикал может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных оксигрупп, включающих гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси или карбонилокси.
Фармацевтически приемлемый означает соединение, которое является пригодным для изготовления фармацевтической композиции, которое является обычно безопасным, нетоксичным и ни в биологическом, ни в другом отношении не является нежелательным и включает соединение, являющееся приемлемым для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения для человека.
Фармацевтически приемлемые соли означают соли соединений по настоящему изобретению, которые являются фармацевтически приемлемыми, как указано выше, и которые обладают желательной фармацевтической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорасульфоновая кислота, 4метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичный бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное.
Фармацевтически приемлемые соли включают также основно-аддитивные соли, которые можно получить, когда присутствующие кислотные протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и тому подобное.
Пролекарство означает соединение, которое является метаболическим образом превращаемым ίη νίνο в ингибитор согласно настоящему изобретению. Само пролекарство может или не может обладать также ингибирующей киназы активностью. Например, ингибитор, включающий гидроксигруппу, можно вводить в виде сложного эфира, который превращается гидролизом ίη νίνο в гидроксисоединение. Подходящие сложные эфиры, которые можно превратить ίη νίνο в гидроксисоединение, включают ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метиленбис-в-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты, эфиры аминокислот и тому подобное. Аналогично этому, ингибитор, включающий аминогруппу, можно ввести в виде амида, который превращается гидролизом ίη νίνο в аминовое соединение.
Защищенные производные означает производные ингибиторов, у которых реакционноспособный участок или участки блокированы защитными группами. Защищенные производные являются пригодными при получении ингибиторов или сами могут быть активными в качестве ингибиторов. Полный список подходящих защитных групп можно найти в Т.^. Ошене. Рго1есШ1д Огоирк ίη Огдашс 8ун1йе515. 3гб ебШош 1ойп \УПеу & 8опк, 1пс. 1999.
Кольцо означает карбоциклическую или гетероциклическую систему.
Замещенный или незамещенный означает, что данная часть может содержать только водородные заместители благодаря имеющимся валентностям (незамещенная часть) или может дополнительно вклю
- 6 015902 чать один или несколько неводородных заместителей благодаря имеющимся валентностям (замещенная часть), которые в противном случае не указываются в названии данной части. Например, изопропил является примером этиленовой части, которая замещена -СН3. В общем, неводородным заместителем может быть любой заместитель, который может быть связан с атомом данной части, которая, как указывается, является замещенной. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются перечисленным, альдегид, алициклическую, алифатическую группу, (Сыо) алкил, алкилен, алкилиден, амид, амино, аминоалкил, ароматическую группу, арил, бициклоалкил, бициклоарил, карбамоил, карбоциклил, карбоксил, карбонильную группу, циклоалкил, циклоалкилен, сложный эфир, галоген, гетеробициклоалкил, гетероциклоалкилен, гетероарил, гетеробициклоарил, гетероциклоалкил, оксо, гидрокси, иминокетон, кетон, нитро, оксаалкил, и оксоалкил, каждый из которых также необязательно может быть замещенным или незамещенным. В одном конкретном варианте осуществления примеры заместителей включают, но не ограничиваются перечисленным, водород, галоген, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1_10) алкокси, (С4-!2) арилокси, гетеро(С!-!0) арилокси, карбонил, оксикарбонил, аминокарбонил, амино, (С1_10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонил, сульфинил, (С1-10) алкил, галоген (С1-10) алкил, гидрокси (С1-10) алкил, карбонил (С1-10) алкил, тиокарбонил (С1-10) алкил, сульфонил (С1-10) алкил, сульфинил(С1-10) алкил, (С1-10) азаалкил, имино(Сы0) алкил, (С3-12) циклоалкил (С1.5) алкил, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-10) алкил, арил(С1-10) алкил, гетеро(С1-10)арил (С1.5) алкил, (С9.12) бициклоарил (С1.5) алкил, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1.5) алкил, (С3-12) циклоалкил, гетеро(С3-12) циклоалкил, (С9.12) бициклоалкил, гетеро(С3-12) бициклоалкил, (С432)арил, гетеро(С1-10) арил, (С9.12) бициклоарил и гетеро(С4-12) бициклоарил. Кроме того, заместитель сам необязательно замещен дополнительным заместителем. В одном конкретном варианте осуществления примеры дополнительного заместителя включают, но не ограничиваются перечисленным, водород, галоген, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10) алкокси, (С4-12) арилокси, гетеро(С1-10) арилокси, карбонил, оксикарбонил, аминокарбонил, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонил, сульфинил, (С1-10) алкил, галоген(С1-10) алкил, гидрокси(С1-10) алкил, карбонил(С1-10) алкил, тиокарбонил(С1-10) алкил, сульфонил(С1-10) алкил, сульфинил (С1-10) алкил, (С1-10) азаалкил, имино(С1-10) алкил, (С3-!2) циклоалкил (С1-5) алкил, гетеро(С3-12) циклоалкил(С1-10) алкил, арил(С1-!0) алкил, гетеро(С1-10) арил (С1-5) алкил, (С9.12) бициклоарил (С1-5) алкил, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкил, (С3-12) циклоалкил, гетеро(С3-12) циклоалкил, (С9-12) бициклоалкил, гетеро(С3-12) бициклоалкил, (С4-12)арил, гетеро(С1-10)арил, (С9-12) бициклоарил и гетеро(С4-12) бициклоарил.
Сульфинил означает радикал -8О-. Следует отметить, что сульфинильный радикал может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных сульфинильных групп, включающих сульфиновые кислоты, сульфинамиды, сульфиниловые эфиры и сульфоксиды.
Сульфонил означает радикал -8О2-. Следует отметить, что сульфонильный радикал может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных сульфонильных групп, включающих сульфоновые кислоты, сульфонамиды, сульфонатные эфиры и сульфоны.
Терапевтически эффективное количество означает такое количество, которое при введении животному для лечения заболевания, является достаточным для осуществления такого лечения заболевания.
Тиоалкил означает алкил, значения которого указаны выше, за исключением того, что один или несколько атомов углерода, образующих алкильную цепь, замещены атомами серы (-8-). Например, (С1-10) тиоалкил относится к цепи, включающей 1-10 атомов углерода и один или несколько атомов серы.
Тиокарбонил означает радикал -С8-. Следует отметить, что тиокарбонильный радикал может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных тиокарбонильных групп, включающих тиокислоты, тиоамиды, сложные тиоэфиры и тиокетоны.
Термин лечение означает любое введение соединения по настоящему изобретению и включает (1) профилактику случая заболевания у животного, которое может быть предрасположено к такому заболеванию, но еще не испытывает или не обнаруживает патологию или симптоматологию заболевания, (2) подавление заболевания у животного, которое испытывает или обнаруживает патологию или симптоматологию заболевания (т.е. задерживание дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), или (3) уменьшение интенсивности симптомов заболевания у животного, которое испытывает или обнаруживает патологию или симптоматологию заболевания (т.е. реверсирование патологии и/или симптоматологии).
Следует отметить в отношении всех определений, предложенных в данном описании, что определения должны быть интерпретированы как расширяемые в том смысле, что помимо указанных заместителей могут быть включены дополнительные заместители. Исходя из этого, С1-алкил указывает, что имеется один атом углерода, но не указывает, что у атома углерода имеются заместители. Следовательно, С1-алкил включает метил (т.е. -СН3), а также -СКаКьКс, где каждый из Ка, Кь и Кс независимо может быть водородом или любым другим заместителем, у которого атом, присоединенный к атому углерода является гетероатомом или циано. Так, например СР3, СН2ОН и СН2СИ, все являются С1-алкилами.
- 7 015902
Ингибиторы киназ
В одном варианте осуществления ингибиторы киназ по настоящему изобретению включают соединения формулы
В2 представляет собой -Υ2-Κ.13;
Υι и Υ2, каждый независимо, отсутствуют или представляют собой связывающую группу, обеспечивающую присутствие 1 или 2 атомов между Κ.ι2, или К.в и кольцом, к которому присоединен Υι или Υ2, где атомами связывающей группы, обеспечивающей присутствие указанных выше 1 или 2 атомов, являются атомы углерода, кислорода, азота и серы;
В| выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, (С1-10) алкокси, амино, (С1-5) алкиламино, (С1-5) алкила, галоген (С1-5) алкила, карбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, амино(С1-5) алкила, (С3-6) циклоалкила и гетеро(С3-6) циклоалкила, выбранного из группы, состоящей из пиперидила, |-морфолила, |-пиперазинила, пирролидинила, пергидропирролизинила, 1,|диазапергидроэпинила, 1,3-диоксанила, и 1,4-диоксанила; каждый из которых является замещенным или незамещенным;
В5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и замещенного или незамещенного (С1-5) алкила;
К.6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино и (С1-5) алкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным;
В- выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, амино и замещенного или незамещенного (С1-5) алкила;
К.в и В13, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, (С1-10) алкиламино, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила и гетеро(С3-12) циклоалкила, выбранного из группы, состоящей из пиперидила, 4-морфолила, 4-пиперазинила, пирролидинила, пергидропирролизинила, 1,4-диазапергидроэпинила, 1,3-диоксанила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или В12 и В13, взятые вместе, образуют кольцо; и
В15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, карбонила, сульфонила, амино, (С1-10) алкилаамино, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил (С1-3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила и гетеро(С3-12) циклоалкила, выбранного из группы, состоящей из пиперидила, 4-морфолила, 4-пиперазинила, пирролидинила, пергидропирролизинила, 1,4-диазапергидроэпинила, 1,3-диоксанила и 1,4-диоксанила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или любой из двух В15, взятые вместе, образуют кольцо.
В другом варианте осуществления ингибиторы киназ по настоящему изобретению включают соединения формулы
где η равно числу, выбранному из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
В15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонил, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1.10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(СВ3) алкила, тиокарбонил(СВ3) алкила, сульфонил (С1-3) алкила, сульфинил(СВ3) алкила, амино(СВ10) алкила, имино(СВ3) алкил, (С3.12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С342) циклоалкил (С1.5) алкила, арил (С1.10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1.5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1.5) алкила, (С3.12) циклоалкила, гетеро(Св-в) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С342) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9.12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или любые два К.в. взятые вместе, образуют кольцо, и
В23 выбран из группы, состоящей из водорода, карбонила, (С1.10) алкила, галоген(См0) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1.3) алкила, сульфонил (С1.3) алкила, сульфинил (С1.3) алкила, ами
- 8 015902 но(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3_12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3.12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-10) алкила, гетероарил(С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или К23 и К12, взятые вместе, образуют кольцо.
В следующем варианте осуществления ингибиторы киназ по настоящему изобретению включают соединения формулы
где К15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонил, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкил, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро (С3 -12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, и
К23 выбран из группы, состоящей из водорода, карбонила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил (С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино (С1 -10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-10) алкила, гетероарил(С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или К23 и К12, взятые вместе, образуют кольцо.
В еще одном следующем варианте осуществления ингибиторы киназ по настоящему изобретению включают соединения формулы
где η равно числу, выбранному из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
К15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонил, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкил, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил(С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или любые два К15, взятые вместе, образуют кольцо, и
К27 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10) алкокси, (С4-12) арилокси, гетеро(С1-10) арилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, гидрокси(С1-10) алкила, карбонил(С1-10) алкила, тиокарбонил(С1-10) алкила, сульфонил (С1 -10) алкила, сульфинил(С1-10) алкила, (С1-10) азаалкила, (С1-10) оксаалкила, (С1-10)оксоалкила, имино (С1 -10) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-10) алкила, арил (С1-10) алкила, гетеро(С1-10) арил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, (С4-12) арила, гетеро(С1-10) арила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
В другом варианте осуществления ингибиторы киназ по настоящему изобретению включают соединения формулы
- 9 015902 где каждый из Α, Αχ, А2, А3 и А4 независимо выбран из группы, состоящей из СК25, и
К25 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонил, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1_10) алкила, галоген (СХ-10) алкила, карбонил(Сх_3) алкила, тиокарбонил(Сх_3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкил, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или любые два К25, взятые вместе, образуют кольцо.
Еще в одном варианте осуществления ингибиторы киназ по настоящему изобретению включают соединения формулы
где каждый из А, А1, А2, А3 и А4 независимо выбран из группы, состоящей из СК25;
К23 выбран из группы, состоящей из водорода, карбонила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино (С1 -10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-10) алкила, гетероарил(С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или К23 и К12, взятые вместе, образуют кольцо и
К25 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонил, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил (С1-3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкил, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или любые два К25 взятые вместе образуют кольцо.
Еще в одном другом варианте осуществления ингибиторы киназ по настоящему изобретению включают соединения формулы
где А2 выбран из группы, состоящей из СК25;
К25 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонил, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил (С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил (С1-3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкил, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или любые два К25, взятые вместе, образуют кольцо и
К27 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10) алкокси, (С4-12)арилокси, гетеро(С1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, гидрокси(С1-10) алкила, карбонил(С1-10) алкила, тиокарбонил(С1-10) алкила, сульфонил(С1-10) алкила, сульфинил(С1-10) алкила, (С1-10) азаалкила, (С1-10) оксаалкила, (С1-10) оксоалкила, имино(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкил(С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-10) алкила, арил (С1-10) алкила, гетеро(С1-10) арил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро (С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, (С4-12) арила, гетеро(С1-10) арила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
В следующем варианте осуществления ингибиторы киназ по настоящему изобретению включают соединения формулы
- 10 015902
Ие
где А2 выбран из группы, состоящей из СК25;
К25 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонил, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1_10) алкила, галоген (С1_10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкил, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро (С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или любые два К25 взятые вместе образуют кольцо.
К27 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10) алкокси, (С4-12) арилокси, гетеро(С1-10) арилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, гидрокси (С1-10) алкила, карбонил(С1-10) алкила, тиокарбонил(С1-10) алкила, сульфонил(С1-10) алкила, сульфинил(С1-10) алкила, (С1-10) азаалкила, (С1-10) оксаалкила, (С1-10) оксоалкила, имино(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкил(С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-10) алкила, арил (С1-10) алкила, гетеро(С1-10) арил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, (С4-12) арила, гетеро(С1-10) арила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
В следующем варианте осуществления ингибиторы киназ по настоящему изобретению включают соединения формулы
где А2 выбран из группы, состоящей из СК25;
К25 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонил, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкил, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или любые два К25 взятые вместе образуют кольцо и
К27 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10) алкокси, (С4-12) арилокси, гетеро(С1-10) арилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, гидрокси(С1-10) алкила, карбонил(С1-10) алкила, тиокарбонил(С1-10) алкила, сульфонил(С1-10) алкила, сульфинил(С1-10) алкила, (С1-10) азаалкила, (С1-10) оксаалкила, (С1-10) оксоалкила, имино(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-10) алкила, арил (С1-10) алкила, гетеро(С1-10)арил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, (С4-12) арила, гетеро(С1-10) арила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
Еще в одном другом варианте осуществления ингибиторы киназ по настоящему изобретению включают соединения формулы
- 11 015902 где К16 выбран из группы, состоящей из амино, (С1-ю) алкиламино, (С1-ю) алкила, галоген(С1-ю) алкила, гидрокси(С1-5) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила и гетеро(С3-12) циклоалкила, выбранного из группы, состоящей из пиперидила, 4-морфолила, 4-пиперазинила, пирролидинила, пергидропирролизинила, 1,4-диазапергидроэпинила, 1,3-диоксанила и 1,4-диоксанила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
Еще в одном следующем варианте осуществления ингибиторы киназ по настоящему изобретению включают соединения формулы
где А2 выбран из группы, состоящей из СК25 и Ν;
К.16 выбран из группы, состоящей из амино, (С1-ю) алкиламино, (С1-ю) алкила, галоген(С1-ю) алкила, гидрокси(С1-5) алкила, карбонил(С1-э) алкила, тиокарбонил(С1-э) алкила, сульфонил(С]-э) алкила, сульфинил (С1-э) алкила, амино(С]-ю) алкила, (С342) циклоалкил (С^) алкила, гетеро^^) циклоалкил (С 1-5) алкила, арил(С]-ю) алкила, гетероарил (С1^) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро^^) циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным;
каждый из К23 и К24 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, карбонила, (С1-ю) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-10) алкила, гетероарил(С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или К23 и К24 взятые вместе образуют кольцо, и
К25 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонил, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкил, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
Еще в одном следующем варианте осуществления ингибиторы киназ по настоящему изобретению включают соединения формулы
где А выбран из группы, состоящей из СК25 и Ν;
К16 выбран из группы, состоящей из амино, (С1-ю) алкиламино, (С1-ю) алкила, галоген(С1-ю) алкила, гидрокси (С1-5) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил (С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкил(С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным;
К25 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонил, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил (С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкил, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетероС3-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, и
К26 выбран из группы, состоящей из водорода, карбонила, (С1-ю) алкила, галоген(С1-ю) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино (С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, арила и гете- 12 015902 роарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
В другом варианте осуществления ингибиторы киназ по настоящему изобретению включают соединения формулы
где А выбран из группы, состоящей из СК25 и Ν, и
К25 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонил, амино, (СМо) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1_ю) алкила, галоген (СМо) алкила, карбонил(С1-з) алкила, тиокарбонил(С1-з) алкила, сульфонил(С]_з) алкила, сульфинил (С1-з) алкила, амино(Смо) алкила, имино(С^з) алкил, (С342) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(Сз-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (СЫо) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С^п) бициклоарил (С 1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил(С1-5) алкила, (Сз^) циклоалкила, гетеро(Сз-12) циклоалкила, (С942) бициклоалкила, гетеро(Сз-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С942) бициклоарила и гетеро(Сд-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
Еще в одном другом варианте осуществления ингибиторы киназ по настоящему изобретению включают соединения формулы
Еще в одном варианте осуществления ингибиторы соединения формулы киназ по настоящему изобретению включают
В следующем варианте осуществления ингибиторы киназ по настоящему изобретению включают соединения формулы
где К22 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-1о) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-1о) алкила, галоген(С1-1о) алкила, карбонил(С1-з) алкила, тиокарбонил (С1-з) алкила, сульфонил(С1-з) алкила, сульфинил(С1-1о) алкила, амино(С1-1о) алкила, имино(С1-з) алкила, (Сз-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(Сз-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (СЫо) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9^) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (Сз^) циклоалкила, гетеро(Сз-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(Сз-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(Сд-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, и
К2з выбран из группы, состоящей из водорода, карбонила, (СМо) алкила, галоген (СЫо) алкила, карбонил (С1-з) алкила, тиокарбонил(С1-ю) алкила, сульфонил(Смо) алкила, сульфинил(С^з) алкила, амино(С1-ю) алкила, имино(С^з) алкила, (Сз^) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(Сз-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-ю) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (Сз^) циклоалкила, гетеро(Сз-12) циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или В^з и К22 взятые вместе образуют кольцо.
В другом из его аспектов настоящее изобретение относится к способам получения соединений по
- 1з 015902 настоящему изобретению. В одном варианте осуществления способ включает реакцию соединения, имеющего формулу
с соединением, имеющим формулу
в условиях, при которых образуется первый продукт реакции, имеющий формулу
обработку первого продукта реакции в условиях, при которых образуется второй продукт реакции, имеющий формулу
обработку второго продукта реакции в условиях, при которых образуется третий продукт реакции, имеющий формулу
обработку третьего продукта реакции в условиях, при которых образуется четвертый продукт реакции, имеющий формулу
где Ζ, Ζι, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С и Ν;
Κι представляет собой -Υ1-Κ12, или К1 отсутствует, когда Ζι представляет собой Ν;
К2 представляет собой -Υ2-Κι3 или К2 отсутствует, когда Ζ2 представляет собой Ν, или Κι и К2, взятые вместе, образуют кольцо;
Υ1 и Υ2, каждый независимо, отсутствуют или представляют собой связывающую группу, обеспечивающую присутствие 1 или 2 атомов между К.12 или К.13. и кольцом, к которому присоединен Υ1 или Υ2, где атомы связывающей группы, обеспечивающей присутствие указанных выше 1 или 2 атомов, выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы;
К4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, карбонила, амино, (С1-5) алкиламино, (С1-5) алкила, галоген(С1-5) алкила, карбонил(С!-3) алкила, сульфонил (С1.3) алкила, амино(С!-5) алкила, арил(С!-5) алкила, гетероарил(С!-5) алкила, (С3-6) циклоалкила и гетеро(С3-6) циклоалкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что К4 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
К5 и К6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил (С1.3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3.12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро (С3.12) циклоалкила, (С942) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-!2) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что каждый из К5 и К6 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
- 14 015902
Я7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, алкокси, амино и (С1-5) алкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что Я7 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
Я12 и Я13, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1.3) алкила, сульфонил (С1.3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1.5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1.5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1.5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С942) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или К.12 и К.13 взятые вместе образуют кольцо, и
X выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1_ю) алкокси, (С4-!2) арилокси, гетеро(С1-10) арилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1_ю) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (См0) алкила, галоген (С1_1о) алкила, гидрокси (С1.ю) алкила, карбонил (С1.ю) алкила, тиокарбонил (С1.ю) алкила, сульфонил (С1.ю) алкила, сульфинил(С1-10) алкила, (С1-10) азаалкила, (С1-10) оксаалкила, (С1-10) оксоалкила, имино (С1-10) алкила, (С3.12) циклоалкил(С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-10) алкила, арил (С1-10) алкила, гетеро(С1-10) арил (С1.5) алкила, (С9-12) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро(С1-10) алкила, (С342) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, (С4-12) арила, гетеро(С1-10) арила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
В одном варианте указанного выше варианта осуществления способ дополнительно включает обработку четвертого продукта реакции в условиях, при которых образуется соединение, имеющее формулу
где Υ3 отсутствует или представляет собой связывающую группу, обеспечивающую присутствие 1 или 2 атомов между Я14 и кольцом, к которому присоединен Υ3, где атомы связывающей группы, обеспечивающей присутствие указанных выше 1 или 2 атомов, выбраны из группы, состоящей из атомов угле рода, кислорода, азота и серы, и
К.14 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9.12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил(С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро (С3-12) циклоалкила, (С942) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-!2) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
В другом варианте осуществления способ включает реакцию соединения, имеющего формулу
с соединением, имеющим формулу
в условиях, при которых образуется первый продукт реакции, имеющий формулу
реакцию первого продукта реакции с этинилтриметилсиланом в условиях, при которых образуется второй продукт реакции, имеющий формулу
- 15 015902
таз обработку второго продукта реакции в условиях, при которых образуется третий продукт реакции, имеющий формулу
обработку третьего продукта реакции в условиях, при которых образуется четвертый продукт реакции, имеющий формулу
обработку четвертого продукта реакции в условиях, при которых образуется пятый продукт реакции, имеющий формулу
обработку пятого продукта реакции в условиях, при которых образуется шестой продукт реакции, имеющий формулу
обработку шестого продукта реакции в условиях, при которых образуется седьмой продукт реакции, имеющий формулу
Р-Г4
обработку седьмого продукта реакции в условиях, при которых образуется соединение, имеющее формулу
где Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С и Ν;
К2 представляет собой -Υ2-Κ13 или К2 отсутствует, когда Ζ2 представляет собой Ν;
Υ1 и Υ2, каждый независимо, отсутствуют или представляют собой связывающую группу, обеспечивающую присутствие 1 или 2 атомов между К12 или К13 и кольцом, к которому присоединен Υ2 или Υ3, где атомы связывающей группы, обеспечивающей присутствие указанных выше 1 или 2 атомов, выбра ны из группы, состоящей атомов углерода, кислорода, азота и серы;
К4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, карбонила, амино, (С1-5) алкиламино, (С1-5) алкила, галоген(С1-5) алкила, карбонил (С1-3) алкила, сульфонил (С1-3) алкила, амино(С1-5) алкила, арил (С1-5) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С3-6) циклоалкила и гетеро(С3-6) циклоалкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным,
- 16 015902 при условии, что В4 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
В5 и И6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил (С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро (С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что каждый из В5 и В6 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
К.|3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро (С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро (С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным;
В14 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил (С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным;
Р представляет собой защитную группу; и
Х1 и Х2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10) алкокси, (С4-12) арилокси, гетеро(С1-10) арилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, гидрокси(С1-10) алкила, карбонил(С1-10) алкила, тиокарбонил(С1-10) алкила, сульфонил(С1-10) алкила, сульфинил(С1-10) алкила, (С1-10) азаалкила, (С1-10) оксаалкила, (С1-10) оксоалкила, имино(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил(С1-10) алкила, арил(С1-10) алкила, гетеро(С1-10) арил(С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, (С4-12) арила, гетеро(С1-10) арила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
Еще в одном другом варианте осуществления способ включает реакцию соединения, имеющего формулу
ког с соединением, имеющим формулу
Ο2Ν у СМ в условиях, при которых образуется первый продукт реакции, имеющий формулу
-С обработку первого продукта реакции в условиях, при которых образуется второй продукт реакции, имеющий формулу
- 17 015902
обработку второго продукта реакции в условиях, при которых образуется третий продукт реакции, имеющий формулу
ЕЦ обработку третьего продукта реакции в условиях, при которых образуется четвертый продукт реакции, имеющий формулу
обработку четвертого продукта реакции в условиях, при которых образуется пятый продукт реакции, имеющий формулу
и обработку пятого продукта реакции в условиях, при которых образуется соединение, имеющее формулу
где Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С и Ν;
К2 представляет собой -Υ2-Κ13 или К2 отсутствует, когда Ζ2 представляет собой Ν;
Υ2 и Υ3, каждый независимо, отсутствуют или представляют собой связывающую группу, обеспечивающую присутствие 1 или 2 атомов между К12 или К.13 и кольцом, к которому присоединен Υ2 или Υ3, где атомы связывающей группы, обеспечивающей присутствие указанных выше 1 или 2 атомов, выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы;
К4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, карбонила, амино, (С1.5) алкиламино, (С1-5) алкила, галоген(С1-5) алкила, карбонил (С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, амино(С1-5) алкила, арил(С1-5) алкила, гетероарил (С1.5) алкила, (С3-6) циклоалкила и гетеро(С3-6) циклоалкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что К4 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
К5 и К6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино (С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-1) циклоалкил (С1.5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1.5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1.5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С342) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что каждый из К5 и К6 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
К7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, алкокси, амино и (С1.5) алкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что К- отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
К.13 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил (С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, суль
- 18 015902 фонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, и
К14 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
Еще в одном варианте осуществления способ включает реакцию соединения, имеющего формулу
с соединением, имеющим формулу
в условиях, при которых образуется первый продукт реакции, имеющий формулу н2
I
обработку первого продукта реакции в условиях, при которых образуется второй продукт реакции, имеющий формулу
обработку второго продукта реакции в условиях, при которых образуется третий продукт реакции, имеющий формулу
обработку третьего продукта реакции в условиях, при которых образуется четвертый продукт реакции, имеющий формулу
обработку четвертого продукта реакции в условиях, при которых образуется пятый продукт реакции, имеющий формулу
и реакцию пятого продукта реакции с соединением формулы ΗΝΚ23Κ24 в условиях, при которых образуется соединение, имеющее формулу
- 19 015902
где Ζ, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С и Ν;
К2 представляет собой -Υ2-Ρι3 или К2 отсутствует, когда Ζ2 представляет собой Ν;
Υ2 и Υ3, каждый независимо, отсутствуют или представляют собой связывающую группу, обеспечивающую присутствие 1 или 2 атомов между К13 или К14 и кольцом, к которому присоединен Υ2 или Υ3, где атомы связывающей группы, обеспечивающей присутствие указанных выше 1 или 2 атомов, выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы;
К4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, карбонила, амино, (С1.5) алкиламино, (С1.5) алкила, галоген(С1-5) алкила, карбонил (С1.3) алкила, сульфонил (С1.3) алкила, амино(С1-5) алкила, арил (С1.5) алкила, гетероарил (С1.5) алкила, (С3-6) циклоалкила и гетеро(С3-6) циклоалкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что К4 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
К5 и К6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1.3) алкила, сульфонил(С!-3) алкила, сульфинил(С!-3) алкила, амино(С1-!0) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3.12) циклоалкил (С1.5) алкила, гетеро(С3-!2) циклоалкил (С1.5) алкила, арил (С1.10) алкила, гетероарил (С1.5) алкила, (С9-!2) бициклоарил (С1.5) алкила, гетеро(С8-!2) бициклоарил(С!-5) алкила, (С312) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С342) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что каждый из К5 и К6 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
К7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, алкокси, амино и (С1.5) алкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что К7 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
Ρι3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1.10) алкила, галоген (С1.10) алкила, карбонил(С!-3) алкила, тиокарбонил (С1.3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С!-3) алкила, амино(С1-!0) алкила, имино(С!-3) алкила, (С3.12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-!2) циклоалкил (С1.5) алкила, арил (С1.10) алкила, гетероарил (С1.5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1.5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1.5) алкила, (С3.12) циклоалкила, гетеро (С3-12) циклоалкила, (С942) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным;
Ρι4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил (С1-3) алкила, сульфинил (С1.3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3.12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С342) циклоалкил (С1.5) алкила, арил (С1.10) алкила, гетероарил (С1.5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1.5) алкила, гетеро(С8-!2) бициклоарил (С1.5) алкила, (С3-!2) циклоалкила, гетеро(С3-!2) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С342) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-!2) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, и
К23 и К24, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, карбонила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил (С1.3) алкила, тиокарбонил (С1.3) алкила, сульфонил (С1.3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино(С140) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3.12) циклоалкил (С1.5) алкила, гетеро (С3-12) циклоалкил (С1.5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1.5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или К23 и К22, взятые вместе, образуют кольцо.
В другом варианте осуществления способ включает реакцию соединения, имеющего формулу
с соединением, имеющим формулу
0^27
- 20 015902 в условиях, при которых образуется первый продукт реакции, имеющий формулу
обработку первого продукта реакции в условиях, при которых образуется второй продукт реакции, имеющий формулу
обработку второго продукта реакции в условиях, при которых образуется третий продукт реакции, имеющий формулу
I
Вг\ ,Ζ2...ΝΗ2
обработку третьего продукта реакции в условиях, при которых образуется четвертый продукт реакции, имеющий формулу р Вг
νη2
ОНг? .
и обработку четвертого продукта реакции в условиях, при которых образуется пятый продукт реакции, имеющий формулу
где Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С и Ν;
К2 представляет собой -У2-К13 или К2 отсутствует, когда Ζ2 представляет собой Ν;
Υι и Υ2, каждый независимо, отсутствуют или представляют собой связывающую группу, обеспечивающую присутствие 1 или 2 атомов между К13 или К14 и кольцом, к которому присоединен Υ2 или Υ3, где атомы связывающей группы, обеспечивающей присутствие указанных выше 1 или 2 атомов, выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы;
К5 и К6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С140) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С932) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что каждый из К5 и К6 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
К7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, алкокси, амино и (С!-5) алкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что К7 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
К,13 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С140) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С332) циклоалкил(С1-5) алкила, гетеро(С332) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-10) алкила, гетероарил(С1-5) алкила, (С932) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро (С832) бициклоарил (С1-5) алкила, (С332) циклоалкила, гетеро (С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С342) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-!2) бициклоарила и
- 21 015902 гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным;
Κ27 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10) алкокси, (С4-12) арилокси, гетеро(С1-10) арилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(Сыо) алкила, гидрокси (С1-10) алкила, карбонил(С140) алкила, тиокарбонил (С1-10) алкила, сульфонил(С1-10) алкила, сульфинил(С1-10) алкила, (С1-10) азаалкила, (С1-10) оксаалкила, (С1-10) оксоалкила, имино(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-10) алкила, арил (С1-10) алкила, гетеро(С1-10) арил (С1.5) алкила, (С9_12) бициклоарил (С1.5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1.5) алкила, гетеро(С1-10) алкила, (С3.12) циклоалкила, гетеро(С342) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, (С4-12) арила, гетеро(С1-10) арила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С442) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
В одном варианте указанного выше варианта осуществления способ дополнительно включает обработку пятого продукта реакции в условиях, при которых образуется соединение, имеющее формулу
где Κι представляет собой -Υ1-Κ12;
Υ1 отсутствует или представляют собой связывающую группу, обеспечивающую присутствие 1 или 2 атомов между Κι2 и кольцом, к которому присоединен Υι, где атомы связывающей группы, обеспечивающей присутствие указанных выше 1 или 2 атомов, выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы; и
Κ12 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил (С1-3) алкила, сульфинил (С1.3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3.12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С342) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1.5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1.5) алкила, (С3_12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С342) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
Еще в одном из его аспектов настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным для получения соединений по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления такие соединения имеют формулу
где Х1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10) алкокси, (С4-12) арилокси, гетеро(С1-10) арилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1.10) алкила, гидрокси (С1-10) алкила, карбонил (С1-10) алкила, тиокарбонил (С1-10) алкила, сульфонил (С1-10) алкила, сульфинил (С1-10) алкила, (С1-10)азаалкила, (С1-10) оксаалкила, (С1-10) оксоалкила, имино (С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1.5) алкила, гетеро(С342) циклоалкил (С1-10) алкила, арил (С1-10) алкила, гетеро(С1-10) арил (С1-5) алкила, (С9.12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-!2) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро (С1-10) алкила, (С342) циклоалкила, гетеро(С3-!2) циклоалкил, (С9.12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, (С4.12) арила, гетеро(С1-10) арила, (С9.12) бициклоарила и гетеро(С4-!2) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным;
Ζι, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С и Ν;
Е| представляет собой -Υ1-Κ12 или Κι отсутствует, когда Ζ1 представляет собой Ν;
К2 представляет собой -Υ2-Κ13 или К2 отсутствует, когда Ζ2 представляет собой Ν, или Κι и Κ2, взятые вместе, образуют кольцо;
Υ1 и Υ2, каждый независимо, отсутствуют или представляют собой связывающую группу, обеспечивающую присутствие 1 или 2 атомов между Κι2 или Κι3 и кольцом, к которому присоединен Υι или Υ2, где атомы связывающей группы, обеспечивающей присутствие указанных выше 1 или 2 атомов, выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы;
Κ4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбони
- 22 015902 локси, алкокси, карбонила, амино, (С1.5) алкиламино, (С1.5) алкила, галоген(С1-5) алкила, карбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, амино(С!-5) алкила, арил (С1.5) алкила, гетероарил (С1.5) алкила, (С3-6) циклоалкила и гетеро(С3-6) циклоалкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что К4 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
К6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил (С1.3) алкила, тиокарбонил (С1.3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил(С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро (С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что К6 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
К7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, алкокси, амино и (С1.5) алкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что К- отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν, и
К.12 и Κι3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил (С1.3) алкила, амино(С140) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3.12) циклоалкил (С1.5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1.5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1.5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1.5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1.5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро (С3.12) циклоалкила, (С9.12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или К12 и К13 взятые вместе образуют кольцо.
В другом варианте осуществления такие соединения имеют формулу
где Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С и Ν;
К2 представляет собой -Υ2-Κι3 или К2 отсутствует, когда Ζ2 представляет собой Ν;
Υ2 и Υ3, каждый независимо, отсутствуют или представляют собой связывающую группу, обеспечивающую присутствие 1 или 2 атомов между К13 или К14 и кольцом, к которому присоединен Υ2 или Υ3, где атомы связывающей группы, обеспечивающей присутствие указанных выше 1 или 2 атомов, выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы;
К5 и К6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1.3) алкила, сульфонил (С1.3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3.12) циклоалкил (С1.5) алкила, гетеро(С342) циклоалкил (С1.5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что каждый из К5 и К6 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
К7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, алкокси, амино и (С1.5) алкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что К- отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
Кв выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил (С1.3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил (С1.3) алкила, амино(Сы0) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3.12) циклоалкил(С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1.5) алкила, арил(Сы0) алкила, гетероарил (С1.5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро (С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным;
К14 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил (С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил
- 23 015902 (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1.3) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1.5) алкила, (С9В2) бициклоарил (С1.5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1.5) алкила, (С3-!2) циклоалкила, гетеро(С3-!2) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9.12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, и Р представляет собой защитную группу.
В другом варианте осуществления такие соединения имеют формулу
где Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С и Ν;
В2 представляет собой -Υ2-Κι3 или В2 отсутствует, когда Ζ2 представляет собой Ν;
Υ2 отсутствует или представляет собой связывающую группу, обеспечивающую присутствие 1 или 2 атомов между В13 и кольцом, к которому присоединен Υ2, где атомы связывающей группы, обеспечивающей присутствие указанных выше 1 или 2 атомов, выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы;
В4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, карбонила, амино, (С1.5) алкиламино, (С1.5) алкила, галоген(С1-5) алкила, карбонил(СВ3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, амино(СВ5) алкила, арил(СВ5) алкила, гетероарил(С1-5) алкила, (С3-6) циклоалкила и гетеро(С3-6) циклоалкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что В4 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
и В6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1.10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(СВ3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(СВ3) алкила, (С3В2) циклоалкил(СВ5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (СВ5) алкила, арил (Сыо) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С942) бициклоарил (СВ5) алкила, гетеро(С8-!2) бициклоарил(СВ5) алкила, (С3-!2) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-!2) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арйла, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что каждый из В5 и В6 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
В- выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, алкокси, амино и (СВ5) алкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что К7 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
В13 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (Сыо) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1.ю) алкила, галоген (Сыо) алкила, карбонил (СВ3) алкила, тиокарбонил (СВ3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-!2) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (СВ5) алкила, арил (См0) алкила, гетероарил (СВ5) алкила, (С9.12) бициклоарил (СВ5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил(СВ5) алкила, (С3-!2) циклоалкила, гетеро (С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12)ициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
В другом варианте осуществления такие соединения имеют формулу
где Ζ, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С и Ν;
В2 представляет собой -Υ2-Κι3 или В2 отсутствует, когда Ζ2 представляет собой Ν;
Υ2 и Υ3, каждый независимо, отсутствуют или представляют собой связывающую группу, обеспечивающую присутствие 1 или 2 атомов между В13 или В14 и кольцом, к которому присоединен Υ2 или Υ3, где атомы связывающей группы, обеспечивающей присутствие указанных выше 1 или 2 атомов, выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы;
выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, карбонила, амино, (СВ5) алкиламино, (СВ5) алкила, галоген(С!-5) алкила, карбонил(СВ3) алкила, сульфонил(СВ3) алкила, амино(СВ5) алкила, арил(СВ5) алкила, гетероарил (СВ5) алкила, (С3-6) циклоалкила и гетеро(С3-6) циклоалкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что В4 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
и В6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (Сыо) алкиламино, сульфо
- 24 015902 намидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил (С1-3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино (С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил(С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что каждый из К5 и К6 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
К7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, алкокси, амино и (С1-5) алкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что К7 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
К13 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-30) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил(С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (Сыо) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9.12) бициклоарил (С1.5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил(С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро (С3.12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9.12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, и
К14 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (Сыо) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1.ю) алкила, галоген (Сыо) алкила, карбонил (С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
В другом варианте осуществления такие соединения имеют формулу
где Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С и Ν;
К2 представляет собой -Υ2-Κ13 или К2 отсутствует, когда Ζ2 представляет собой Ν;
Υ2 отсутствует или представляет собой связывающую группу, обеспечивающую присутствие 1 или 2 атомов между К13 и кольцом, к которому присоединен Υ2, где атомы связывающей группы, обеспечивающей присутствие указанных выше 1 или 2 атомов, выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы;
К5 и К6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил (С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил(С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил(С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил(С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что каждый из К5 и К6 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
К7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, алкоси, амино и (С1-5) алкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, при условии, что К7 отсутствует, когда атом, с которым он связан, является Ν;
К13 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил(С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, и
- 25 015902
В27 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-1о) алкокси, (С4-12) арилокси, гетеро(С1-1о) арилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-1о) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-1о) алкила, галоген(С1-1о) алкила, гидрокси(С1-1о) алкила, карбонил (С1-1о) алкила, тиокарбонил (С1-1о) алкила, сульфонил(С1-1о) алкила, сульфинил(С1-1о) алкила, (С1-1о) азаалкила, (С1-1о) оксаалкила, (С1-1о) оксоалкила, имино(С1-1о) алкила, (Сз-12) циклоалкил(Сз-5) алкила, гетеро(Сз-12) циклоалкил (С1-1о) алкила, арил (С1-1о) алкила, гетеро(С1-1о) арил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С1-1о) алкила, (Сз-12) циклоалкила, гетеро(Сз-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(Сз-12) бициклоалкила, (С4-12) арила, гетеро(С1-1о) арила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
В одном варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов А представляет собой СК.25. В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов А1 представляет собой СК.25. Еще в одном другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов А2 представляет собой СВ25. В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Аз представляет собой СК.25. В следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов А4 представляет собой СВ25.
В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Υ1 выбран из группы, состоящей из -СН2-, -ΝΗ-, -О- и -8-.
Еще в одном варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Υ1 выбран из группы, состоящей из -0-, - (СК.19В2о)т-, -ΝΚ21-, -8- и -8-СН2-; т равно числу, выбранному из группы, состоящей из о, 1, 2, з, 4 и 5; В19 и В2о выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-1о) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-1о) алкила, галоген(С1-1о) алкила, карбонил(С1-з) алкила, тиокарбонил (С1-з) алкила, сульфонил(С1-з) алкила, сульфинил(С1-з) алкила, амино(С1-1о) алкила, имино(С1-з) алкила, (Сз-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(Сз-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-1о) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (Сз-12) циклоалкила, гетеро(Сз-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(Сз-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или В19 и В12 взятые вместе образуют замещенное или незамещенное кольцо; и В21 выбран из группы, состоящей из водорода, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, (С1-1о) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-1о) алкила, галоген(С1-1о) алкила, карбонил (С1-з) алкила, тиокарбонил(С1-з) алкила, сульфонил(С1-з) алкила, сульфинил(С1-з) алкила, амино(С1-1о) алкила, имино(С1-з) алкила, (Сз-12) циклоалкил(С1-5) алкила, гетеро(Сз-12) циклоалкил(С1-5) алкила, арил (С1-1о) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (Сз-12) циклоалкила, гетеро(Сз-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(Сз-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(Сз-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или В21 и В12, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо.
Еще в одном варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Υ1 представляет собой -С(0)-ХК2з- и В2з выбран из группы, состоящей из водорода, карбонила, (С1-1о) алкила, галоген(С1-1о) алкила, карбонил(С1-з) алкила, тиокарбонил(С1-з) алкила, сульфонил(С1-з) алкила, суль финил (С1-з) алкила, амино(С1-1о) алкила, имино(С1-з) алкила, (Сз-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(Сз-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-1о) алкила, гетероарил(С1-5) алкила, (Сз-12) циклоалкила, гетеро(Сз-12) циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или В2з и В12 взятые вместе образуют замещенное или незамещенное кольцо.
В следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Υ1 представляет собой -С(О)-О-.
Еще в одном следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Υ1 представляет собой -ХК2з-С(0)- и В2з выбран из группы, состоящей из водорода, карбонила, (С1-1о) алкила, галоген(С1-1о) алкила, карбонил(С1-з) алкила, тиокарбонил(С1-з) алкила, сульфонил (С1-з) алкила, сульфинил (С1-з) алкила, амино(С1-1о) алкила, имино(С1-з) алкила, (Сз-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(Сз-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-1о) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (Сз-12) циклоалкила, гетеро(Сз-12) циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или В2з и В12, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо.
В следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Υ2 выбран из группы, состоящей из -СН2-, -ΝΗ-, -О- и -8-.
В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Υ2 выбран из группы, состоящей из -0-, -(СВ19В2о)т-, -ΝΚ21-, -8- и -8-СН2-; т равно числу, вы
- 26 015902 бранному из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5; Κι9 и К20 выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С!-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3.12) циклоалкил (С1.5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1.5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1.5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1.5) алкила, (С3.12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро (С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или Κι9 и Κι2 взятые вместе образуют замещенное или незамещенное кольцо; и Κ2ι выбран из группы, состоящей из водорода, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, (С1_10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил (С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С!-3) алкила, сульфинил(С!-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С342) циклоалкил (С!-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С!-5) алкила, арил (С!-3) алкила, гетероарил (С!-5) алкила, (С942) бициклоарил (С!-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С!-5) алкила, (С3-!2) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9.12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или Κ2ι и Κι3, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо.
Еще в одном другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Υ3 выбран из группы, состоящей из -СН2-, -ΝΗ-, -О- и -8-.
В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Υ3 выбран из группы, состоящей из -О-, - (СК19К20)т-, -ΝΚ2ι-, -8- и -8-СН2-; т равно числу, выбранному из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5; Κι9 и К20 выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1_10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил (С!-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С342) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил(С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетероС3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным; и Κ2ι выбран из группы, состоящей из водорода, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил (С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (СЫ0) алкила, гетероарил (С!-5) алкила, (С9-!2) бициклоарил (С!-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С!-5) алкила, (С3-!2) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-!2) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-!2) бициклоарила и гетеро(С4-!2) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
В следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Υ3 отсутствует.
Еще в одном следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов -Υ3-Κι4 выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, (С9.12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
Еще в одном следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Ζ представляет собой Ν. В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Ζ1 представляет собой Ν. Еще в одном другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Ζ2 представляет собой Ν. В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Ζ3 представляет собой Ν. В следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Ζ4 представляет собой Ν. Еще в одном следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Ζ5 представляет собой Ν. В следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов каждый из Ζ, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 представляет собой С. В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов каждый из Ζ, Ζ2, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 представляет собой С.
Еще в одном другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Κι выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, алкокси, карбонилокси, аминокарбонила, сульфонила, карбониламино, сульфониламино, (С1-10) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкила и арила, каждый из которых является замещенным или незамещенным. Еще в одном другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К! представляет собой замещенный или незамещенный пиперадинил. В следующем варианте соединений и
- 27 015902 способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К1 представляет собой замещенный или незамещенный 1-метил(пиперадин-4-ил).
Еще в одном следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, алкокси, (С1-10) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкила и арила, каждый из которых является замещенным или незамещенным. В следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В2 представляет собой водород.
В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и замещенного или незамещенного (С1-5) алкила. Еще в одном варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В4 представляет собой метил. В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В4 представляет собой трифторметил. В следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Я4 представляет собой замещенный или незамещенный оксаалкил. Еще в одном следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В4 представляет собой замещенный или незамещенный алкокси. Еще в одном варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В4 представляет собой замещенный или незамещенный арилокси.
В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В4 представляет собой -Υ4-Β27; Υ4 отсутствует или представляет собой связывающую группу, обеспечивающую присутствие 1 или 2 атомов между В27 и кольцом, к которому присоединен Υ4; и В27 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10) алкокси, (С4-12) арилокси, гетеро(С1-10) арилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, гидрокси(С1-10) алкила, карбонил(С1-10) алкила, тиокарбонил(С1-10) алкила, сульфонил(С1-10) алкила, сульфинил(С1-10) алкила, (С1-10) азаалкила, (С1-10) оксаалкила, (С1-10) оксоалкила, имино(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-10) алкила, арил (С1-10) алкила, гетеро(С1-10) арил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, (С4-12) арила, гетеро(С1-10) арила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным. В одном варианте Υ4 выбран из группы, состоящей из СН2-, -ΝΗ-, -О- и -8-. В другом варианте Υ4 отсутствует.
Еще в одном другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В4 представляет собой -ОЯ27 и В27 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10) алкокси, (С4-12) арилокси, гетеро(С1-10) арилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, гидрокси(С1-10) алкила, карбонил(С1-10) алкила, тиокарбонил(С1-10) алкила, сульфонил(С1-10) алкила, сульфинил(С1-10) алкила, (С1-10)азаалкила, (С1-10) оксаалкила, (С1-10) оксоалкила, имино(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-10) алкила, арил(С1-10) алкила, гетеро(С1-10) арил(С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, (С4-12) арила, гетеро (С1-10)арила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
Еще в одном варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В4 представляет собой -§В27 и В27 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10) алкокси, (С4-12) арилокси, гетеро(С1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, гидрокси(С1-10) алкила, карбонил(С1-10) алкила, тиокарбонил(С1-10) алкила, сульфонил(С1-10) алкила, сульфинил(С1-10) алкила, (С1-10)азаалкила, (С1-10) оксаалкила, (С1-10) оксоалкила, имино(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-10) алкила, арил(С1-10) алкила, гетеро(С1-10)арил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, (С4-12) арила, гетеро(С1-10) арила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
В следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В4 представляет собой -Ν-Β28-Β27; В27 выбран из группы, состоящей из водорода; галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10) алкокси, (С4-12) арилокси, гетеро(С1-10) арилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, гидрокси(С1-10) алкила, карбонил(С1-10) алкила, тиокарбонил(С1-10) алкила, сульфонил (С1-10) алкила, сульфинил(С1-10) алкила, (С1-10) азаалкила, (С1-10) оксаалкила, (С1-10) оксоалкила, имино(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12)
- 28 015902 циклоалкил (С1-10) алкила, арил(С1_ю) алкила, гетеро(С1.ю)арил(С1_5) алкила, (С9_12) бициклоарил(С1_5) алкила, гетеро(С8_12) бициклоарил(С1-5) алкила, гетеро(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным; и К28 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10) алкокси, (С4-12)арилокси, гетеро(С1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, гидрокси(С1-10) алкила, карбонил(С1-10) алкила, тиокарбонил(С1-10) алкила, сульфонил(С1-10) алкила, сульфинил(С1-10) алкила, (С1-10) азаалкила, имино(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкил(С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-10) алкила, арил (С1-10) алкила, гетеро(С1-10)арил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10) арила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным. В одном варианте К.28 выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного (С1-5) алкила.
Еще в одном следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К.5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и замещенного или незамещенного (С1-5) алкила. Еще в одном варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К.5 представляет собой водород.
В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К.6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, карбонила, алкокси и (С1-5) алкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным. В следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К.6 представляет собой замещенный или незамещенный (С1-5) алкил. Еще в одном варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К.6 представляет собой галоген. Еще в одном варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К.6 выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и циклопропила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
В следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К.7 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино и (С1-5) алкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным. Еще в одном следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К.7 представляет собой водород.
Еще в одном следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К.12 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, алкокси, карбонилокси, аминокарбонила, сульфонила, карбониламино, сульфониламино, (С1-10) алкила, гетеро(С312) циклоалкила и арила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К.13 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, алкокси, карбонилокси, аминокарбонила, сульфонила, карбониламино, сульфониламино, (С1-10) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкила и арила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
Еще в одном другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К.14 выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, тио, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил(С1-10) алкила, гетероарил(С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро (С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным. В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К.14 выбран из группы, состоящей из (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным. В следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К.14 выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, каждый из которых замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, карбонила, (С1-5) алкила, алкокси, аминокарбонила, амино и сульфонила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
Еще в одном следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов К.15 выбран из группы, состоящей из (С1-10) алкила, -ОК.22, -С(О)-К.22, -ΝΚ23С(О)-К.22, -С(О)-ХК.23-К.22, -§О2-К.22, -ΝΚ23-8Ο2-Κ.22 и -8Ο2-ΝΚ.23Κ.24; К.22 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила,
- 29 015902 карбонил(С1_3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил (С1-3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино(С1_ю) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, и В23 и В24, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, карбонила, (С1-10) алкила, галоген (С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил (С1-3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или В23 и В24 взятые вместе образуют кольцо.
Еще в одном следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В16 представляет собой -ΝΚ^-С (О)-В22; В22 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10) алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С9-12) бициклоарил (С1-5) алкила, гетеро(С8-12) бициклоарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, (С9-12) бициклоалкила, гетеро(С3-12) бициклоалкила, арила, гетероарила, (С9-12) бициклоарила и гетеро(С4-12) бициклоарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, и В23 выбран из группы, состоящей из водорода, карбонила, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, гетеро(С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, арил (С1-10) алкила, гетероарил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила, гетеро(С3-12) циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или В23 и В24 взятые вместе образуют кольцо.
В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В22 представляет собой замещенный или незамещенный (С3-6) циклоалкил. Еще в одном варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В22 представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил.
Еще в одном варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В23 и В24 взяты вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического (С5-10) кольца. В следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В23 и В24 вместе образуют замещенный или незамещенный пиперазин.
Еще в одном следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В23 представляет собой водород.
Еще в одном следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В25 представляет собой водород.
В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В27 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил(С1-3) алкил. Еще в одном другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В27 представляет собой замещенный или незамещенный пиперадинил(С1-3) алкил. Еще в одном другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В27 представляет собой замещенный или незамещенный 1-метил(пиперадин-4-ил) (С1-3) алкил. В следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В27 представляет собой замещенный или незамещенный 1-метил(пиперадин-4-ил)метил. Еще в одном следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В27 представляет собой замещенный или незамещенный амино(С1-5) алкил. Еще в одном следующем варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов В27 представляет собой замещенный или незамещенный диметиламинопропил.
В другом варианте соединений и способов каждого из указанных выше вариантов осуществления и вариантов Р выбран из группы, состоящей из бензила и п-метоксибензила.
Конкретные примеры соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются перечисленным:
5-бром-9Н-пиридо [2,3-Ъ] индол;
5-бром-8-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
5-бром-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ъ]индол; 5-фенил-9Н-пиридо[2,3-Ъ]индол;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ъ]индол; 5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ъ]индол; №(3-(9Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-5-ил)фенил)этансульфонамид;
5-м-толил-9Н-пиридо [2,3-Ъ] индол;
- 30 015902 №циклопропил-3-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил) бензолсульфонамид;
5-(3 -метоксифенил)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол;
5-(3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)-2-метокси-№метилбензолсульфонамид;
3-(3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)-№метилбензолсульфонамид;
3-(3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)А№диметилбензолсульфонамид;
5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-8-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
№(3-(3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-5 -ил)фенил)пропионамид;
№циклопропил-3 -(3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-5 -ил)бензамид;
Ν- (4-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-илтио)фенил)ацетамид;
5-(бензилтио)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол;
5-(фенилтио)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
5-(бензилтио)-8-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол;
5-(бензилтио)-3,8-диметил-9Н-пиридо(2,3-Ь]индол;
7- бензил-5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-7,9-дигидродипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол-8-он;
8- хлор-5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол;
№-[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-ил]А№диметилпропан-1,3 -диамин;
№-[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-ил]А№диметилэтан1,2-диамин;
[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо [2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-ил] -(3 -морфолин-4-илпропил)амин;
[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо [2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-ил] -(1 -метилпиперидин-4ил)амин;
2-[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол-8-иламино]этанол;
[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо [2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-ил] -(1 -метилпиперидин-4илметил)амин;
5-(3-этансульфонилфенил)-3,8-диметил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол;
5-(3-этансульфонилфенил)-8-этил-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол;
5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол-8-карбонитрил;
амид 5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-карбоновой кислоты;
5-(3-этансульфонилфенил)-8-этокси-3-метил-9Н-дипиридо [2,3-Ь;4',3'-б]пиррол;
{3-[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-илокси]пропил}диметиламин;
2- [5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь; 4',3'-б]пиррол-8-илокси]этанол;
5-(3 -этансульфонилфенил)-3-метил-8-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-9Н-дипиридо [2,3-Ь;4',3'-б] пиррол;
3- [5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол-8-илокси]пропан-1-ол;
(Я)-2-[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол-8-илоксиметил]пропан-1,3 -диол;
(8)-2-[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол-8-илоксиметил]пропан-1,3 -диол;
1- [5-(3 -этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо [2,3-Ь;4',3'-б] пиррол-8-илокси ]-2-метилпропан-
2-ол;
5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-8-фенокси-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол;
5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-8-(тиазол-5-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол;
5-(3 -этансульфонилфенил)-8-(1-этилпиперидин-4-илметокси)-3-метил-9Н-дипиридо [2,3-Ь;4',3'ά| пиррол;
(8)-1-[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол-8-илокси]пропан-2-ол; (Я)-1-[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол-8-илокси]пропан-2-ол;
2- [5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол-8-илокси]этиловый эфир Ьвалина;
(Я)-2-[5-(3 -этансульфонилфенил)-3 -метил-9Н-дипиридо [2,3-Ь;4',3'-б] пиррол-8-илокси]-1 -метилэтиловый эфир Ь-аланина;
3- (3-бром-5-хлорпиридин-2-иламино)-5-хлор-1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразин-2-он;
3,8-дихлор-5-(3-этансульфонилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол;
3-хлор-5-(3-этансульфонилфенил)-8-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'фпиррол;
(Я)-1-[3-хлор-5-(3-этансульфонилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол-8-илокси]пропан-2-ол;
2-[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол-8-ил]метиламин;
2-[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь; 4',3'-й]пиррол-8-ил]метантиол;
2-[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол-8-ил]этантиол;
- 31 015902
8- хлор-5-[3-(циклопропилкарбоксамид)фенил]-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол;
2-[5-(3-циклопропилкарбониламинофенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-ил]этантиол;
9- (3-этансульфонилфенил)-5Н-пиразино[2,3-Ь]индол;
ацетат 5- (3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-7-(трифторметил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индола;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоновую кислоту;
№(2-(диметиламино)этил)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7карбоксамид;
№(2-(метиламино)этил)-5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7 карбоксамид;
№(2-(метокси)этил)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7карбоксамид;
№(2-(диметиламино)этил)-№метил-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь] индол-7-карбоксамид;
^№диметил-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-метилкарбоксамид;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-ил)(4-метилпиперазин-1 -ил) метанон;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№(2-пиперазин~1-ил)этил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7карбоксамид;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№(3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоксамид;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-ил)(морфолино)метанон; азетидин-1 -ил-(5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-ил)метанон; (5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-7-ил)(тиазолидин-3-ил)метанон; (К)-5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-№(2-гидроксипропил)-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7 карбоксамид;
(8)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-№(2-гидроксипропил)-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-7карбоксамид;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-№(2-гидроксиэтил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7карбоксамид;
№(2,3-дигидроксипропил)-5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-7 карбоксамид;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7карбоксамид;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-№(1-изопропилпиперидин-4-ил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол7-карбоксамид;
№(1-этилпиперидин-4-ил)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7карбоксамид;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№тиазол-2-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоксамид;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№(2-(2,2,2-трифторэтокси)этил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7карбоксамид;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№(пиперидин-3-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоксамид;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№(пиперидин-4-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоксамид;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№(пиперидин-3-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоксамид;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-№(2-(2-гидроксиэтокси)этил-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7карбоксамид;
5-(3-(циклопропанкарбоксамидо)фенил)-№(2-(диметиламино)этил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь] индол-7-карбоксамид;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№(1-метилпиперидин-4-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7карбоксамид;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-9Н-пиридо[2,3-Ь] индол-7-карбоксамид;
№(3-(диметиламино)пропил)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7карбоксамид;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№(2-(пирролидин-1-ил)этил)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-7 карбоксамид;
(8)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№(1-метилпиперидин-3-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7карбоксамид;
- 32 015902 (К)-5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№(1 -метилпиперидин-3 -ил)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол7-карбоксамид;
5-хлор-3,8-диметил-№( 1-метилпиперидин-4-ил)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-7-карбоксамид;
5-(3-(циклопропанкарбоксамидо)фенил)-3,8-диметил-№(1-метилпиперидин-4-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь] индол-7-карбоксамид;
5-хлор-№(2-(диметиламино)этил)-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-7-карбоксамид;
5-(3-(циклопропилкарбамоил)фенил)-№(2-(диметиламино)этил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоксамид;
5-амино-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-карбонитрил;
5-иод-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-карбонитрил;
5-(3 -этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-карбонитрил;
амид 5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 5-амино-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 5-иод-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоновой кисло ты;
[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-ил]метанол; [5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-илметил]диметиламин; 5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-7-морфолин-4-илметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол; 5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-7-(4-метилпиперазин-1-илметил)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол;
5-(3 -этансульфонилфенил)-3-метил-7-пирролидин-1 -илметил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол; [5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-илметил]этиламин;
5-(3 -этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоновую кислоту;
[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил) мета нон;
(2-диметиламиноэтил)амид 5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоновой кислоты;
(3 -диметиламинопропил)амид 5-(3 -этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-7-карбоновой кислоты;
5-(3 -этансульфонилфенил)-3-метил-7-(2Н-тетразол-5 -ил)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол;
(3 -диметиламинопирролидин-1-ил)-[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7 ил] метанон;
№этил-5 -(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3 -Ь] индол-7-карбоксамид;
метиловый кислоты;
метиловый кислоты;
метиловый кислоты;
метиловый эфир эфир эфир эфир
6-бром-5-(3 -этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоновой
8-бром-5-(3 -этансульфонилфенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоновой
6-хлор-5-(3-этансульфонилфенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоновой
8-хлор-5-(3-этансульфонилфенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоновой кислоты;
5-(бензилтио)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоновую кислоту; 5-(бензилтио)-№(2-(диметиламино)этил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоксамид;
5-(3-(№этилсульфамоил) фенил)-8-метокси-3-метил-№(1-метилпиперидин-4-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь] индол-7-карбоксамид;
5-(3-(циклопропилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоксамид;
5-хлор-8-метокси-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол; 5-(3-(этилсульфонил)фенил-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-8-ол; 8-метокси-3-метил-5-(3-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол; (К)-8-метокси-3 -метил-5-(3-(пирролидин-3 -илсульфонил)фенил)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол; №циклопропил-4-(8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)пиколинамид;
N-(3 -(8-метокси-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-5 -ил) фенил)ацетамид; №(3-(8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)фенил)циклопропанкарбоксамид; №циклопропил-3-(8-метокси-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-5-ил)бензамид; Х^диэтил-3-(8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)бензамид;
5- (бензо [б][ 1,3] диоксол-5-ил)-8-метокси-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол;
6- (8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)-4Н-хромен-4-он; №(2-гидроксиэтил)-3-(8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)бензамид;
(3 -(8-метокси-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-5 -ил)фенил) (пирролидин-1-ил)метанон; №этил-3-(8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)бензолсульфонамид;
- 33 015902
8-этокси-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
8-(дифторметокси)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-8-(2,2,2-трифторэтокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-8-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
№циклопропил-3-(3 -метил-8-((1 -метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-5 ил)бензамид;
5-(3-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-метил-8-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо[2,3Ь]индол;
№метил-3-(3-метил-8-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)бензолсульфонамид;
У№диметил-3-(3-метил-8-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)бензолсульфонамид;
№(3-(3-метил-8-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)фенил)циклопропанкарбоксамид;
5-(3-(этилтио)фенил)-3-метил-8-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
5-(3-этоксифенил)-3 -метил-8-((1 -метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-8-(пиперидин-4-илметокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
(8)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3 -метил-8-((1 -метилпирролидин-3 -ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол;
(В)-5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3-метил-8-((1 -метилпирролидин-3 -ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол;
(8)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-8-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь] индол;
(8)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-8-(пирролидин-3-илметокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
(В)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-8-(пирролидин-3-илметокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
3-(5-хлор-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)-^№диметилпропан-1-амин;
№(3-(8-(3-(диметиламино)пропокси)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)фенил)циклопропанкарбоксамид;
№циклопропил-3-(8-(3-(диметиламино)пропокси)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)бензамид;
3-(8-(3-(диметиламино)пропокси)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)-№метилбензолсульфонамид;
3-(8-(3-(диметиламино)пропокси)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)-№№диметилбензолсульфонамид;
3-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
3-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-(пиперидин-4-илметокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-3-(трифторметил)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол;
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-3карбонитрил;
2- (5-(3-(этилсульфонил)фенил)-7-фтор-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)-^№диметилэтанамин;
3- (3-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-7-фтор-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)-^№диметилпропан-1-амин;
3-(5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)-^№диметилпропан-1амин;
2-(5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)-^№диметилэтанамин; 5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-(2-метоксиэтокси)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
2- (5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)ацетонитрил;
3- (5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)пропаннитрил;
(В)-8-( 1 -трет-бутилдифенилсилилокси)пропан-2-илокси)-(5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3 -метил-9Нпиридо[2,3-Ь]индол;
(В)-2-(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)пропан-1-ол;
(8)-2-(5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)пропан-1-ол;
1- (5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)пропан-2-ол;
(8)-4-(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)-2-метилпентан-2-ол;
2- (5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)этанол;
3- (5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)пропан-1-ол;
3-(3 -хлор-5 -(3-(этилсульфонил)фенил)-8-метокси-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-8-ол;
(3-хлор-5-(3-(зтилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-ол;
3-(3-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)-^№диметилпропан-1амин;
2-(3-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)-^№диэтилэтанамин;
- 34 015902
2- (3-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)-^№диметилэтанамин;
3- хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
3-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
2- (3-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)этанол;
3- (3 -хлор-5 -(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-8-илокси)пропан-1-ол; (8)-2-(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)этил-2-аминопро- паноат;
(8)-3-(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)пропил-2-аминопропаноат;
(8)-3-(3-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)пропил-2-аминопропаноат;
(Κ)-8-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси-5-(3 -этилсульфонил)фенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол;
(8)-3-(5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)пропан-1,2-диол; (Κ)-3-(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)пропан-1,2-диол;
(К)-1-(диметиламино)-3-(5-(3-(зтилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси) пропан-2-ол;
(Κ)-1-(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)пропан-2-ол;
(8)-1-(5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)пропан-2-ол; 5-бром-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-амин;
(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-амин; №(3-(7-амино-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)фенил)циклопропанкарбоксамид; 3-(диметиламино)-№(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7ил)пропанамид;
№(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-ил)циклопропанкарбоксамид;
1-ацетил-№(5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-7-ил)пиперидин-4-карбоксамид;
3-(7-амино-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)-№циклопропилбензамид;
3-(7-(циклопропанкарбоксамидо)-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)-№ циклопропилбензамид;
7-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;
7-хлор-5 -(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3 -Ь] индол-8-ол;
3-(7-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)пропан-1-ол; №(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-ил)-№ метилциклопропанкарбоксамид;
3- (диметиламино)-№(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7ил)-№метилпропанамид;
5-(3-(циклопропилкарбамоил)фенил)-3,8-диметил-№(1-метилпиперидин-4-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь] индол-7-карбоксамид;
4- (2-(3-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)этил)морфолин; 3-(3-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)пропаннитрил; 3-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-(1 -метилпиперидин-4-илокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол; 3-(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-(трифторметил)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)-^№ диметилпропан-1-амин;
(3 -(8-метокси-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-5-ил)фенил)(морфолино)метанон;
№метокси-3 -(8-метокси-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-5-ил)бензамид;
5- (3-этансульфонилфенил)-8-(циклопропилметокси)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3-б]пиррол; №(2-(диэтиламино)этил)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7- карбоксамид и
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№(3-морфолинопропил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7карбоксамид.
Конкретные примеры соединений согласно настоящему изобретению включают также, но не ограничиваются перечисленным:
соль НС1 5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№( 1-метилпиперидин-4-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь] индол-7-карбоксамида;
соль НС1 5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3-метил-8-((1 -метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индола;
соль НС1 3 -хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-((1 -метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индола;
соль НС1 3 -(5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)-^№ диметилпропан-1-амина;
- 35 015902 соль НС1 3-(3-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)-Ы/Ыдиметилпропан-1-амина и соль НС1 Ν-циклопропил-3 -(3-метил-8-((1 -метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол5-ил)бензамида.
Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут быть в форме их фармацевтически приемлемой соли, биогидролизуемого сложного эфира, биогидролизуемого амида, биогидролизуемого карбамата, сольвата, гидрата или пролекарства. Например, соединение необязательно включает заместитель, который способен превратиться ίη νίνο в другой заместитель, такой как водород.
Далее следует отметить, что соединение по настоящему изобретению может быть только или преимущественно в форме енольного таутомера в его активном состоянии. Далее следует отметить, что соединение может присутствовать в смеси стереоизомеров или соединение включает индивидуальный изомер.
Изобретение предлагает также фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления и вариантов. Кроме того, композиция может быть твердым или жидким препаратом, адаптированным для перорального введения. В следующем варианте фармацевтическая композиция может быть таблеткой. Еще в одном варианте фармацевтическая композиция может быть жидким препаратом, адаптированным для парентерального введения.
В одном варианте осуществления в данном описании предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления и вариантов, где композиция адаптирована для введения путем, выбранным из группы, состоящей из перорального, парентерального, внутрибрюшинного, внутривенного, внутриартериального, чрескожного, сублингвального, внутримышечного, ректального, трансбуккального, интраназального, липосомного путей, посредством ингаляции, вагинального, внутриглазного путей, посредством локальной доставки (например, катетером или стентом), подкожного, внутрижирового, внутрисуставного и подоболочечного путей.
Изобретение предлагает также набор, включающий соединение или композицию согласно любому из указанных выше вариантов осуществления и вариантов, и инструкции, которые включают одну или несколько форм информации, выбранных из группы, состоящей из показаний патологического состояния, для которого следует вводить соединение, информацию по хранению соединения, информацию по дозировке и инструкций в отношении того, как вводить композицию. В одном варианте набор включает соединение или композицию в форме многократных доз.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает изделие производства, включающее соединение или композицию согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления и вариантов и упаковочные материалы. В одном варианте упаковочный материал включает контейнер для помещения соединения или композиции. Контейнер необязательно включает этикетку, указывающую патологическое состояние, для которого следует вводить соединение или композицию, информацию по хранению, информацию по дозировке и/или инструкции, относящиеся к тому, как вводить соединение или композицию. Что касается указанных выше вариантов осуществления и вариантов, изделие производства необязательно включает соединение или композицию в форме многократных доз.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает терапевтический способ, включающий введение субъекту соединения или композиции согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления и вариантов.
Еще в одном другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ ингибирования киназы, включающий контактирование киназы с соединением или композицией согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления и вариантов.
Еще в одном другом варианте осуществления в данном описании предложен способ ингибирования киназы, включающий присутствие соединения или композиции согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления и вариантов в организме субъекта для ингибирования киназы ίη νίνο.
Настоящее изобретение предлагает также способ ингибирования киназы, включающий введение субъекту первого соединения, которое превращается ίη νίνο во второе соединение, где второе соединение ингибирует киназу ίη νίνο, причем второе соединение является соединением согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления и вариантов.
Еще в одном другом варианте осуществления в данном описании предложен способ профилактики или лечения патологического состояния, для которого киназа обладает активностью, которая содействует патологии и/или симптомологии патологического состояния, причем способ включает присутствие соединения или композиции согласно любому из указанных выше вариантов осуществления и вариантов в организме субъекта в терапевтически эффективном для патологического состояния количестве.
Настоящее изобретение предлагает также способ профилактики или лечения патологического состояния, для которого киназа обладает активностью, которая содействует патологии и/или симптомологии патологического состояния, причем способ включает введение субъекту первого соединения, которое превращается ίη νίνο во второе соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления и вариантов, где второе соединение присутствует в организме субъекта в терапевтически эффек
- 36 015902 тивном для патологического состояния количестве.
Кроме того, в данном описании предложен способ профилактики или лечения патологического состояния, для которого киназа обладает активностью, которая содействует патологии и/или симптомологии патологического состояния, причем способ включает введение субъекту соединения или композиции согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления и вариантов, где соединение или композиция присутствует в организме субъекта в терапевтически эффективном для патологического состояния количестве.
В каждом из указанных выше вариантов осуществления и вариантов киназой необязательно является киназа Аигога. В конкретных вариантах каждого из вышеуказанных вариантов осуществления и вариантов киназой является киназа Аигога-В.
В другом варианте осуществления в данном описании предложен способ лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения или композиции по настоящему изобретению нуждающемуся в этом виду млекопитающих. В одном варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из плоскоклеточной карциномы, астроцитомы, саркомы Капоши, глиобластомы, немелкоклеточного рака легких, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи, меланомы, рака яичников, рака простаты, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легких, глиомы, колоректального рака, рака мочеполовых путей, желудочно-кишечного рака, рака щитовидной железы и рака кожи.
В другом варианте осуществления в данном описании предложен способ лечения воспаления, воспалительного заболевания кишечника, псориаза или отторжения трансплантата, включающий введение нуждающемуся в этом виду млекопитающего терапевтически эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления в данном описании предложен способ профилактики или лечения бокового амиотрофического склероза, кортикобазальной дегенерации, синдрома Дауна, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, постэнцефалитического паркинсонизма, прогрессирующего надъядерного паралича, болезни Пика, болезни Ниманна-Пика, мозгового кровоизлияния, травмы головы и других хронических нейродегенеративных заболеваний, биполярного заболевания, аффективных расстройств, депрессии, шизофрении, нарушений познавательной способности, выпадения волос и противозачаточного лекарственного лечения, включающий введение нуждающемуся в этом виду млекопитающих терапевтически эффективного количества соединения или композиции согласно любому из указанных выше вариантой осуществления.
Еще в одном варианте осуществления в данном описании предложен способ профилактики или лечения слабого когнитивного нарушения, связанного с возрастом ухудшения памяти, связанного с возрастом снижения познавательной способности, когнитивного нарушения без деменции, слабого снижения познавательной способности, слабого нейрокогнитивного нарушения, забывчивости в старческом возрасте, ухудшения памяти и когнитивного нарушения, включающий введение млекопитающему, в том числе человеку, нуждающемуся в такой профилактике и/или лечении, терапевтически эффективного количества соединения или композиции согласно любому из указанных выше вариантов осуществления.
В следующем варианте осуществления в данном описании предложен способ профилактики или лечения связанных с деменцией заболеваний, болезни Альцгеймера и состояний, связанных с киназами, включающий введение нуждающемуся в этом виду млекопитающего терапевтически эффективного количества соединения или композиции согласно любому из указанных выше вариантов осуществления. В одном конкретном варианте осуществления связанные с деменцией заболевания выбраны из группы, состоящей из лобно-височной деменции паркинсоновского типа, комплекса Сиат деменции при болезни Паркинсона, деменции при ВИЧ, заболеваний с ассоциированными патологиями нейрофибриллярных клубков, состояний предеменции, васкулярной деменции, деменции, связанной с болезнью телец Леви, лобно-височной деменции и деменции боксера.
В другом варианте осуществления в данном описании предложен способ лечения артрита, включающий введение нуждающемуся в этом виду млекопитающего терапевтически эффективного количества соединения или композиции согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления.
Еще в одном варианте осуществления в данном описании предложено соединение согласно любому из указанных выше вариантов осуществления и вариантов для применения в качестве лекарственного средства.
В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение согласно любому из указанных выше вариантов осуществления и вариантов для применения для изготовления лекарственного средства для ингибирования киназы.
В следующем варианте осуществления в данном описании предложено соединение согласно любому из указанных выше вариантов осуществления и вариантов для применения для изготовления лекарственного средства для лечения патологического состояния, для которого киназа обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптомологии патологического состояния.
Еще в одном следующем варианте осуществления в данном описании предложено соединение согласно любому из указанных выше вариантов осуществления и вариантов для применения для изготовления лекарственного средства для лечения рака, воспаления, воспалительного заболевания кишечника,
- 37 015902 псориаза, отторжения трансплантата, бокового амиотрофического склероза, кортикобазальной дегенерации, синдрома Дауна, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, постэнцефалитического паркинсонизма, прогрессирующего надъядерного паралича, болезни Пика, болезни Ниманна-Пика, мозгового кровоизлияния, травмы головы и других хронических нейродегенеративных заболеваний, биполярного заболевания, аффективных расстройств, депрессии, шизофрении, нарушений познавательной способности, выпадения волос, контрацепции, слабого когнитивного нарушения, связанного с возрастом ухудшения памяти, связанного с возрастом снижения познавательной способности, когнитивного нарушения без деменции, слабого снижения познавательной способности, слабого нейрокогнитивного нарушения, забывчивости в старческом возрасте, ухудшения памяти, когнитивного нарушения, облысения по мужскому типу у женщин, связанных с деменцией заболеваний и болезни Альцгеймера.
Соли, гидраты и пролекарства ингибиторов киназ
Должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению могут присутствовать и необязательно могут быть введены в форме солей, гидратов и пролекарств, которые превращаются ίη угуо в соединения по настоящему изобретению. Например, в объем по настоящему изобретению входит превращение соединений по настоящему изобретению в форму их фармацевтически приемлемых солей и применение их в форме таких солей, образованных из различных органических и неорганических кислот и оснований согласно методикам, хорошо известным в данной области.
Когда соединения по настоящему изобретению имеют форму свободного основания, соединения можно получить в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли реакцией формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, например, с образованием гидрогалогенидов, таких как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид; другими минеральными кислотами с образованием их соответствующих солей, таких как сульфат, нитрат, фосфат и так далее; и алкил- и моноарилсуфонаты, такие как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами с образованием их соответствующих солей, таких как ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат и аскорбат. Следующие кислотноаддитивные соли по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются перечисленным, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорасульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, фумарат, галактерат (из слизиевой кислоты), галактуронат, глюкогептаоат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, иодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат и фталат. Должно быть понятно, что формы свободных оснований обычно до некоторой степени отличаются от их соответствующих форм солей по физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но до некоторой степени соли являются эквивалентными их соответствующим формам свободных оснований для целей по настоящему изобретению.
Когда соединения по настоящему изобретению имеют форму свободной кислоты, фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль можно получить реакцией соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включающие гидроксиды калия, натрия и лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксиды бария и кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия; и различные органические основания, такие как гидроксид аммония, пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин. Включены также алюминиевые соли соединений по настоящему изобретению. Дополнительные соли оснований по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются перечисленным, соли меди, железа(Ш), железа (II), лития, магния, марганца(Ш), марганца(П), калия, натрия и цинка. Соли органических оснований включают, но не ограничиваются перечисленным, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих существующие в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин). Должно быть понятно, что формы свободных кислот обычно до некоторой степени отличаются от их соответствующих форм солей по физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но до некоторой степени соли являются эквивалентными их соответствующим формам свободных кислот для целей по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению, которые включают основные азотсодержащие группы, можно кватернизовать такими агентами, как (С1-4) алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропили трет-бутилхлориды, -бромиды и -иодиды; ди(С1-4) алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; (С10-18) алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлори
- 38 015902 ды, -бромиды и -иодиды; и арил(С1-4) алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид. Такие соли делают возможным получение как водорастворимых, так и маслорастворимых соединений по настоящему изобретению.
Ν-Оксиды соединений согласно настоящему изобретению можно получить способами, известными среднему специалисту в данной области. Например, Ν-оксиды можно получить обработкой неокисленной формы соединения окисляющим агентом (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, мета-хлорпероксибензойной кислотой или тому подобное) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) приблизительно при о°С. В альтернативном случае, Ν-оксиды соединений можно получить из Ν-оксида подходящего исходного вещества.
Пролекарственные производные соединений согласно настоящему изобретению можно получить модификацией заместителей соединений по настоящему изобретению, которые затем превращают ίη νίνο в другие заместители. Следует отметить, что во многих случаях сами пролекарства также находятся в объеме диапазона соединений согласно настоящему изобретению. Например, пролекарства можно получить реакцией соединения с карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбонохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или тому подобное) или ацилирующим агентом. Дополнительные примеры методов получения пролекарств описаны в 8аи1шег с1 а1. (1994), Вюогдашс ап' Ме'юБ па1 С11еш151гу Ьейегк, Уо1. 4, р. 1985.
Можно также получить защищенные производные соединений по настоящему изобретению. Примеры методик, пригодных для введения защитных групп и их удаления можно найти в Т.^. Сгеепе, Рго1ес(1пд Сгоирк ίη 0гдап1с 8уп111е515. з'1 е'йюп, Ιοίιη \УПеу & 8опк, 1пс. 1999.
Соединения по настоящему изобретению можно также пригодным образом получать или образовывать во время проведения способа изобретения в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений по настоящему изобретению можно пригодным образом получать перекристаллизацией из смеси водного/органического растворителей с применением таких органических растворителей, как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.
Предполагается, что термин фармацевтически приемлемая соль, применяемый в данном описании, включает любое соединение согласно настоящему изобретению, которое применяют в форме его соли, особенно, когда соль придает соединению улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой соединения или формой другой соли соединения. Форма фармацевтически приемлемой соли может также вначале придать желательные фармакокинетические свойства соединению, которыми оно ранее не обладало, и может даже позитивно влиять на фармакодинамику соединения в отношении его терапевтической активности в организме. Примером фармакокинетического свойства, на которое оказывается благоприятное воздействие, является метод, которым соединение переносится через мембраны клеток, которые, в свою очередь, могут непосредственно и положительно влиять на абсорбцию, распределение, биопревращение и экскрецию соединения. Хотя путь введения фармацевтической композиции является важным и различные морфологические, физиологические и патологические факторы могут критически влиять на биологическую доступность, растворимость соединения обычно зависит от характера его формы конкретной соли, которую применяют. Специалист в данной области должен понимать, что водный раствор соединения может обеспечить самую быструю абсорбцию соединения в организме подвергаемого лечению субъекта, тогда как растворы и суспензии в липидах, а также твердые лекарственные формы могут привести к менее быстрой абсорбции соединения.
Получение ингибиторов киназ
Для синтеза соединений согласно настоящему изобретению могут быть разработаны различные способы. Репрезентативные способы синтеза этих соединений предложены в примерах. Следует отметить, однако, что соединения по настоящему изобретению можно также синтезировать другими синтетическими путями, которые могут разработать другие исследователи.
Должно быть легко понятно, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению имеют атомы со связями к другим атомам, которые придают конкретную стереохимию соединению (например, хиральные центры). Понятно, что синтез соединений согласно настоящему изобретению может привести к образованию смесей различных стереоизомеров (энантиомеров и диастереомеров). Предполагается, что, если не указывается конкретная стереохимия, название соединения включает все из различных возможных стереоизомеров.
В данной области известны различные методы разделения смесей различных стереоизомеров. Например, рацемическую смесь соединения можно подвергнуть реакции с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений. Диастереомеры можно затем разделить для выделения оптически чистых энантиомеров. Для разделения энантиомеров (например, кристаллических диастереоизомерных солей) можно также применять диссоциируемые комплексы. Диастереомеры обычно имеют достаточно различные физические свойства (например, точки плавления, точки кипения, растворимости, реакционные способности и так далее), так что их можно легко разделить использованием выгоды этих различий. Например, диастереомеры обычно разделяют хроматографией или методиками разделения/расщепления на основе различий в растворимости. Более подробное описание ме
- з9 015902 тодик, которые можно применять для выделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в 1еап 1асцис5 Апйге СоПеЕ 8атие1 Н. Уйеп, Епапйотегк, Ваеста1с5 апй КекоМопк, Ιοίιη ХУйеу & 8опк, 1пс. (1981).
Композиции, включающие ингибиторы киназ
В случае ингибиторов киназ по настоящему изобретению можно применять большое число композиций и методов введения. Такие композиции могут включать помимо ингибиторов киназ по настоящему изобретению общепринятые фармацевтические эксципиенты и другие общепринятые фармацевтически неактивные агенты. Кроме того, композиции могут включать активные агенты помимо ингибиторов киназ по настоящему изобретению. Эти дополнительные активные агенты могут включать дополнительные соединения согласно данному изобретению и/или один или несколько других фармацевтически активных агентов.
Композиции могут быть в газообразной, жидкой, полужидкой или твердой форме, изготовленные способом, подходящим для применяемого пути введения. Для перорального введения обычно применяют капсулы и таблетки. Для парентерального введения обычно применяют пересоздание лиофилизованного порошка, полученного, как в данном описании описано.
Композиции, включающие ингибиторы киназ по настоящему изобретению, можно вводить или совместно вводить пероральным, парентеральным, внутрибрюшинным, внутривенным, внутриартериальным, чрескожным, сублингвальным, внутримышечным, ректальным, трансбуккальным, интраназальным, липосомальным путем, посредством ингаляции, вагинальным, внутриглазным путем, посредством локальной доставки (например, катетером или стентом), подкожным, внутрижировым, внутрисуставным или внутриоболочечным путем. Соединения и/или композиции согласно изобретению можно также вводить или совместно вводить в лекарственных формах с медленным высвобождением.
Ингибиторы киназ и композиции, включающие их, можно вводить или совместно вводить в любой общепринятой лекарственной форме. Подразумевается, что совместное введение в контексте данного изобретения означает введение более чем одного терапевтического агента, один из которых включает ингибитор киназы, в ходе согласованного лечения для достижения улучшенного клинического результата. Такое совместное введение может быть также соэкстенсивным, т. е. имеющим место во время перекрывающихся периодов времени.
Растворы или суспензии, применяемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, могут необязательно включать один или несколько следующих компонентов: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекция, солевой раствор, жирное масло, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другой синтетический растворитель; антимикробные агенты, такие как бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатообразователи, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΑ); буферы, такие как ацетаты, цитраты и фосфаты: агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза, и агенты для регулирования кислотности или щелочности композиции, такие как щелочные или подкисляющие агенты или буферы, подобные карбонатам, бикарбонатам, фосфатам, хлористоводородной кислоте и органическим кислотам, подобным уксусной и лимонной кислоте. Парентеральные препараты можно необязательно заключать в ампулы, шприцы одноразового применения или пузырьках для одной или множества доз, изготовленных из стекла, пластика или другого подходящего материала.
Когда ингибиторы киназ согласно настоящему изобретению проявляют недостаточную растворимость, можно применять методы солюбилизации соединений. Такие методы известны специалистам в данной области и включают, но не ограничиваются перечисленным, применение сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), применение поверхностно-активных веществ, таких как твин, или растворение в водном бикарбонате натрия. Производные соединений, такие как пролекарства соединений, можно также применять для изготовления эффективных фармацевтических композиций.
При смешивании ингибиторов киназы согласно настоящему изобретению с композицией или добавлении их к композиции может образовываться раствор, суспензия, эмульсия или тому подобное.
Форма образовавшейся композиции будет зависеть от ряда факторов, включающих предполагаемый метод введения и растворимость соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективную концентрацию, необходимую для уменьшения интенсивности симптомов подвергаемого лечению заболевания, можно определить эмпирически.
Композиции согласно настоящему изобретению необязательно предназначены для введения людям и животным в унифицированных лекарственных формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, сухие порошки для ингаляторов, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии и пероральные растворы или суспензии и эмульсии типа масло-вода, содержащие подходящие количества соединений, особенно фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно их натриевых солей. Фармацевтически терапевтически активные соединения и их производные обычно изготовляют и вводят в однодозовых формах или многодозовых формах. Однодозовые формы, применяемые в данном описании, относятся к физически дискретным унифицированным дозам, подходящим для субъектов-людей и животных, и упакованным по отдельности, как известно в данной области. Каждая унифицированная доза содержит предопределенное количество терапевтически активного соединения, достаточное для дости
- 40 015902 жения требуемого терапевтического действия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем, наполнителем или разбавителем. Примеры однодозовых форм включают ампулы и шприцы, упакованные по отдельности таблетки или капсулы. Однодозовые формы можно вводить по частям или можно вводить несколько однодозовых форм. Многодозовая форма содержит множество идентичных однодозовых форм, упакованных в одном контейнере, каждую однодозовую форму вводят в изолированном виде. Примеры многодозовых форм включают ампулы, флаконы таблеток или капсул или сосуды объемом в пинтах или галлонах. Исходя из этого, многодозовая форма представляет собой множество унифицированных доз, которые не изолированы в упаковке.
Помимо одного или нескольких ингибиторов киназы согласно настоящему изобретению композиция может включать разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальцийфосфат или карбоксиметилцеллюлоза; смазывающее вещество, такое как стеарат магния, стеарат кальция и тальк, и связывающее вещество, такое как крахмал, природные камеди, такие как аравийская камедь, желатин, глюкоза, меласса, поливинилпирролидин, целлюлозы и их производные, повидон, кросповидоны и другие такие связывающие вещества, известные специалистам в данной области. Жидкие фармацевтически вводимые композиции можно, например, приготовить растворением, диспергированием или же смешиванием активного соединения, описываемого выше, и необязательных фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, солевой раствор, водная декстроза, глицерин, гликоли, этанол и тому подобное, с образованием раствора или суспензии. При желании, вводимая фармацевтическая композиция может содержать также небольшие количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты или солюбилизирующие агенты, рН-буферные агенты и тому подобное, например, ацетат, цитрат натрия, производные циклодекстрина, монолаурат сорбитана, триэтаноламин, ацетат натрия, олеат триэтаноламина и другие такие агенты. Существующие методы получения таких лекарственных форм являются известными в данной области или будут известны специалистам в данной области; см., например, Кетшдои'к Рйагтасеибса1 8с1еисе5, Маск РиЫщЫид Сотрапу, Еайоп, Ра., 15(Н Εάίΐίοη, 1975. Композиция или препарат, который вводят, будет в любом случае содержать достаточное количество ингибитора киназ по настоящему изобретению для снижения активности киназ ίη νίνο, чтобы тем самым осуществить лечение патологического состояния субъекта.
Лекарственные формы или композиции могут необязательно включать один или несколько ингибиторов киназ согласно настоящему изобретению в диапазоне 0,005-100% (мас./мас.), причем остальное количество составляют дополнительные вещества, такие как вещества, описанные в данном описании. Для перорального введения фармацевтически приемлемая композиция может необязательно включать любой один или несколько обычно применяемых эксципиентов, таких как, например, маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, производные целлюлозы, натриевая соль кроскармеллозы, глюкоза, сахароза, карбонат магния, натриевая соль сахарина, тальк, все фармацевтических сортов. Такие композиции включают растворы, суспензии, таблетки, капсулы, порошки, сухие порошки для ингаляторов и препараты со стойко поддерживаемым высвобождением, такие как, но без ограничения перечисленным, имплантаты и микрокапсулированные системы доставки, и биоразрушаемые, биосовместимые полимеры, такие как коллаген, этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, полиортоэфиры, полимолочная кислота и другие. Методы получения этих препаратов известны специалистам в данной области. Композиции могут необязательно содержать 0,01-100% (мас./мас.) одного или нескольких ингибиторов киназ, необязательно 0,1-95% и необязательно 1-95%.
Соли, предпочтительно натриевые соли ингибиторов киназ, можно получать с носителями, которые защищают соединение против быстрой элиминации из организма, например, изготовлением препаратов с пролонгированным высвобождением или с покрытиями. Препараты могут дополнительно включать другие активные соединения для достижения требуемых комбинаций свойств.
Препараты для перорального введения
Пероральные фармацевтические дозированные формы могут быть твердыми, гелеобразными или жидкими. Примеры твердых дозированных форм включают, но не ограничиваются перечисленным, таблетки, капсулы, гранулы и насыпные порошки. Более определенные примеры пероральных таблеток включают прессованные, жевательные лепешки и таблетки, которые могут быть иметь энтеросолюбильное, сахарное или пленочное покрытие. Примеры капсул включают твердые или мягкие желатиновые капсулы. Гранулы и порошки могут быть представлены в виде нешипучих и шипучих форм. Каждая может быть комбинирована с другими ингредиентами, известными специалисту в данной области.
В некоторых вариантах осуществления ингибиторы киназ согласно настоящему изобретению представлены в виде твердых дозированных форм, предпочтительно капсул или таблеток.
Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобное могут необязательно содержать один или несколько следующих ингредиентов или соединений подобной природы; связывающее вещество; разбавитель, дезинтегрирующий агент; лубрикант; агент, придающий скольжение; подслащивающий агент и ароматический агент.
Примеры связывающих веществ, которые можно применять, включают, но не ограничиваются перечисленным, микрокристаллическую целлюлозу, трагакантовую камедь, раствор глюкозы, клейкое вещество акации, раствор желатина, сахарозу и крахмальный клейстер.
- 41 015902
Примеры лубрикантов, которые можно применять, включают, но не ограничиваются перечисленным, тальк, крахмал, стеарат магния или кальция, ликоподий и стеариновую кислоту.
Примеры разбавителей, которые можно применять, включают, но не ограничиваются перечисленным, лактозу, сахарозу, крахмал, каолин, соль, маннит и дикальцийфосфат.
Примеры агентов, придающих скольжение, которые можно применять, включают, но не ограничиваются указанным, коллоидальный диоксид кремния.
Примеры дезинтегрирующих агентов, которые можно применять, включают, но не ограничиваются перечисленным, натриевую соль кросскармеллозы, натриевую соль гликолята крахмала, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, бентонит, метилцеллюлозу, агар и карбоксиметилцеллюлозу.
Примеры окрашивающих агентов, которые можно применять, включают, но не ограничиваются перечисленным, любой из разрешенных сертифицированных водорастворимых красителей ΕΌ и С, их смеси и водонерастворимые красители ΕΌ и С, суспендированные на гидрате оксида алюминия.
Примеры подслащивающих агентов, которые можно применять, включают, но не ограничиваются перечисленным, сахарозу, лактозу, маннит и искусственные подслащивающие агенты, такие как цикламат натрия и сахарин, и любое число высушенных распылением вкусовых веществ.
Примеры ароматических агентов, которые можно применять, включают, но не ограничиваются перечисленным, природные корригенты, экстрагированные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые придают приятное ощущение, такие как, но без ограничения перечисленным, перечная мята и метилсалицилат.
Примеры увлажняющих агентов, которые можно применять, включают, но не ограничиваются перечисленным, моностеарат пропиленгликоля, моноолеат сорбитана, монолаурат диэтиленгликоля и лауриловый простой эфир полиоксиэтилена.
Примеры противорвотных покрытий, которые можно применять, включают, но не ограничиваются перечисленным, жирные кислоты, жиры, воски, шеллак, аммонированный шеллак и ацетат-фталат целлюлозы.
Примеры пленочных покрытий, которые можно применять, включают, но не ограничиваются перечисленным, гидроксиэтилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленгликоль 4000 и ацетат-фталат целлюлозы.
Если требуется пероральное введение, соль соединения можно необязательно ввести в композицию, которая защищает ее от кислотной окружающей среды желудка. Например, композиция может быть изготовлена в энтеросолюбильном покрытии, которое сохраняет ее целостность в желудке и высвобождает активное соединение в кишечнике. Композицию можно также изготовить в комбинации с антацидом или другим таким ингредиентом.
Когда унифицированной дозированной формой является капсула, она может необязательно дополнительно включать жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, унифицированные дозированные формы могут необязательно дополнительно включать различные другие материалы, которые модифицируют физическую форму унифицированной дозированной формы, например, покрытия из сахара и других энтеросолюбильных агентов.
Соединения согласно настоящему изобретению можно также вводить в качестве компонента эликсира, суспензии, сиропа, облатки, состава для опрыскивания, жевательной резинки или тому подобное. Сироп может необязательно включать помимо активных соединений сахарозу в качестве подслащивающего агента и некоторые консерванты, красители и красящие агенты и корригенты.
Ингибиторы киназ по настоящему изобретению можно также смешивать с другими активными веществами, которые не ослабляют требуемое действие, или с веществами, которые дополняют требуемое действие, такими как антациды, блокаторы Н2 и диуретики. Например, если соединение применяют для лечения астмы или гипертензии, его можно применять с другими бронхолитическими средствами и гипотензивными агентами, соответственно.
Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые можно включить в таблетки, включающие ингибиторы киназ по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленным, связывающие вещества, смазывающие вещества, разбавители, дезинтегрирующие агенты, красящие агенты, корригенты и увлажняющие агенты. Таблетки с энтеросолюбильными покрытиями вследствие энтеросолюбильного покрытия являются резистентными к действию кислоты желудка и растворяются или дезинтегрируются в нейтральном или щелочном кишечнике. Покрытые сахаром таблетки могут быть прессованными таблетками, на которые наносят различные слои фармацевтически приемлемых веществ. Покрытыми пленками таблетками могут быть прессованные таблетки, которые покрыты полимерами или другим подходящим покрытием. Многократно прессованными таблетками могут быть прессованные таблетки, изготовленные более чем одним циклом прессования с применением ранее указанных фармацевтически приемлемых веществ. В таблетках можно также применять красящие агенты. Корригенты и подслащивающие агенты можно применять в таблетках, особенно полезными являются они для изготовления жевательных таблеток и лепешек.
Примеры жидких пероральных дозированных форм, которые можно применять, включают, но не
- 42 015902 ограничиваются перечисленным, водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, пересозданные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, пересозданные из шипучих гранул.
Примеры водных растворов, которые можно применять, включают, но не ограничиваются перечисленным, эликсиры и сиропы. Применяемые в данном описании эликсиры относятся к прозрачным, подслащенным, водно-спиртовым препаратам. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые можно применять в эликсирах, включают, но не ограничиваются растворителями. Конкретные примеры растворителей, которые можно применять, включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Применяемые в данном описании сиропы относятся к концентрированным водным растворам сахара, например сахарозы. Сиропы могут необязательно дополнительно включать консервант.
Эмульсии относятся к двухфазным системам, в которых одна жидкость диспергирована в форме маленьких шариков на всем протяжении другой жидкости. Эмульсии могут быть необязательно эмульсиями типа масло-в-воде или вода-в-масле. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые можно применять в эмульсиях, включают, но не ограничиваются неводными жидкостями, эмульгирующими агентами и консервантами.
Примеры фармацевтически приемлемых веществ, которые можно применять в нешипучих гранулах, которые пересоздают в жидкую пероральную дозированную форму, включают разбавители, подслащивающие вещества и увлажняющие агенты.
Примеры фармацевтически приемлемых веществ, которые можно применять в шипучих гранулах, которые пересоздают в жидкую пероральную дозированную форму, включают органические кислоты и источник диоксида углерода.
Во всех вышеуказанных дозированных формах можно необязательно применять красящие агенты и корригенты.
Конкретные примеры консервантов, которые можно применять, включают глицерин, метил- и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт.
Конкретные примеры неводных жидкостей, которые можно применять в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло.
Конкретные примеры эмульгирующих агентов, которые можно применять, включают желатин, аравийскую камедь, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана.
Конкретные примеры суспендирующих агентов, которые можно применять, включают натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, пектин, трагакант, вигум и аравийскую камедь. Разбавители включают лактозу и сахарозу. Подслащивающие агенты включают сахарозу, сиропы, глицерин и искусственные подслащивающие агенты, такие как цикламат натрия и сахарин.
Конкретные примеры увлажняющих агентов, которые можно применять, включают моностеарат пропиленгликоля, моноолеат сорбитана, монолаурат диэтиленгликоля и лауриловый простой эфир полиоксиэтилена.
Конкретные примеры органических кислот, которые можно применять, включают лимонную и винную кислоту.
Источники диоксида углерода, которые можно применять в шипучих композициях, включают бикарбонат натрия и карбонат натрия. Красящие агенты включают любой из разрешенных сертифицированных водорастворимых красителей ΕΏ и С их смеси.
Конкретные примеры ароматических агентов, которые можно применять, включают природные ароматизаторы, экстрагированные из растений, таких как плодоносящие растения, и синтетические смеси соединений, которые вызывают приятное вкусовое ощущение.
Для получения твердой дозированной формы раствор или суспензию, например, в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах, предпочтительно капсулируют в желатиновую капсулу. Такие растворы и их получение и капсулирование описаны в патентах США 4328245; 4409239 и 4410545. Для получения жидкой дозированной формы раствор, например, в полиэтиленгликоле, можно разбавить достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например, воды, чтобы можно было легко измерить объем для введения.
В альтернативном случае жидкие или полутвердые пероральные препараты можно получить растворением или диспергированием активного соединения или соли в растительных маслах, гликолях, триглицеридах, сложных эфирах пропиленгликоля (например, пропиленкарбонате) и других таких носителях и капсулированием этих растворов или суспензий в капсулах из твердых или мягких желатиновых оболочек. Другие пригодные препараты включают препараты, описанные в патентах США №№ Ве 28819 и 4358603.
Инъецируемые композиции, растворы и эмульсии
Настоящее изобретение относится также к композициям, разработанным для введения ингибиторов киназ по настоящему изобретению парентеральным введением, обычно характеризующимся либо подкожной, внутримышечной, либо внутривенной инъекцией. Инъецируемые композиции можно изготовить в любой общепринятой форме, например, в виде жидких растворов или суспензий, твердых форм, подходящих для превращения в раствор или суспензию в жидкости перед инъекцией, или в виде эмуль
- 43 015902 сий.
Примеры эксципиентов, которые можно применять в сочетании с инъецируемыми композициями согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленным, воду, солевой раствор, декстрозу, глицерин или этанол. Инъецируемые композиции могут также необязательно включать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, рН-буферные агенты, стабилизаторы, средства, повышающие растворимость, и другие такие агенты, такие как, например, ацетат натрия, монолаурат сорбитана, олеат триэтаноламина и циклодекстрины.
Рассматривается в данном описании также имплантация системы с медленным высвобождением или стойко поддерживаемым высвобождением, так чтобы поддерживался постоянный уровень дозы (см., например, патент США № 3710795). Процент активного соединения, содержащегося в таких парентеральных композициях, в большой степени зависит от его специфической природы, а также активности соединения и потребностей субъекта.
Парентеральное введение препаратов включает внутривенное, подкожное и внутримышечное введение. Препараты для парентерального введения включают стерильные растворы, готовые для инъекции, стерильные сухие растворимые продукты, такие как лиофилизованные порошки, описанные в данном описании, готовые для сочетания с растворителем непосредственно перед применением, включая таблетки для подкожных инъекций, стерильные суспензии, готовые для инъекции, стерильные сухие нерастворимые продукты, готовые для сочетания с наполнителем непосредственно перед применением, и стерильные эмульсии. Растворы могут быть либо водными, либо неводными.
При введении внутривенно примеры подходящих носителей включают, но не ограничиваются перечисленным, физиологический солевой раствор или фосфатно-солевой буферный раствор (РВ8) и растворы, содержащие загущающие и солюбилизирующие агенты, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и их смеси.
Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые можно необязательно применять в парентеральных препаратах, включают, но не ограничиваются перечисленным, водные наполнители, неводные наполнители, антимикробные агенты, изотонические агенты, буферы, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, эмульгирующие агенты, пассивирующие или хелатирующие агенты и другие фармацевтически приемлемые вещества.
Примеры водных наполнителей, которые можно необязательно применять, включают раствор хлорида натрия для инъекции, раствор Рингера для инъекции, изотонический раствор декстрозы для инъекции, стерильную воду для инъекции, раствор декстрозы и содержащий лактат раствор Рингера для инъекции.
Примеры неводных парентеральных наполнителей, которые можно необязательно применять, включают жирные масла растительного происхождения, хлопковое масло, кукурузное масло, кунжутное масло и арахисовое масло.
Антимикробные агенты в бактериостатических или фунгистатических концентрациях можно добавить к парентеральным препаратам, особенно, когда препараты упаковывают в многодозовые контейнеры и таким образом разработаны так, чтобы их можно было хранить, и можно было отбирать из них много аликвот. Примеры антимикробных агентов, которые можно применять, включают фенолы или крезолы, ртутные препараты, бензиловый спирт, хлорбутанол, метиловый и пропиловый эфиры п-гидроксибензойной кислоты, тимерозал, хлорид бензалкония и хлорид бензетония.
Примеры изотонических агентов, которые можно использовать, включают хлорид натрия и декстрозу. Примеры буферов, которые можно использовать, включают фосфат и цитрат. Примеры антиоксидантов, которые можно использовать, включают бисульфат натрия. Примеры местных анестетиков, которые можно применять, включают гидрохлорид прокаина. Примеры суспендирующих и диспергирующих агентов, которые можно использовать, включают натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Примеры эмульгирующих агентов, которые можно использовать, включают полисорбат 80 (твин 80). Пассивирующий или халатирующий ионы металлов агент включает ЕЭТА.
Фармацевтические носители могут также необязательно включать этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль для смешиваемых с водой наполнителей и гидроксид натрия, хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту или молочную кислоту для регулирования рН.
Концентрацию ингибитора киназ в парентеральном препарате можно регулировать так, чтобы при инъекции ввести фармацевтически эффективное количество, достаточное для достижения требуемого фармакологического действия. Точная концентрация ингибитора и/или доза, которую применяют, будет значительно зависеть от возраста, массы и состояния пациента или животного, как известно в данной области.
Однодозовые парентеральные препараты можно упаковывать в ампулу, пузырек или шприц с иглой. Все препараты для парентерального введения должны быть стерильными, как известно и как практикуется в данной области.
Инъецируемые препараты могут быть разработаны для местного или системного введения. Обычно
- 44 015902 изготовляют терапевтически эффективную дозу, которая имеет концентрацию, по меньшей мере, от приблизительно 0,1 мас./мас.% до приблизительно 90 мас./мас.% или больше, предпочтительно, больше чем 1 мас./мас.% ингибитора киназы для обрабатываемой ткани(ей). Дозу ингибитора киназы можно ввести сразу или ее можно разделить на ряд более мелких доз, чтобы вводить через интервалы времени. Понятно, что точная доза и продолжительность лечения будут функцией места, в которое парентерально вводят композицию, носителя и других факторов, которые можно определить эмпирически с применением известных протоколов испытания или экстраполяцией из данных тестирования ίη νίνο или ίη νίίτο. Следует отметить, что концентрации и величины доз могут также варьировать с возрастом подвергаемого лечению индивидуума. Должно быть далее понятно, что для любого конкретного субъекта определенные схемы приема лекарственного средства может быть необходимо регулировать на протяжении времени согласно потребностям индивидуума и профессиональной оценке персоны, вводящей или руководящей введением препаратов. Поэтому предполагается, что диапазон концентраций, указанный в данном описании, является примерным и не предполагается, что он ограничивает объем или практику применения заявленных препаратов.
Ингибитор киназ можно необязательно суспендировать в микронизированной или другой подходящей форме или можно превратить в производное для получения более растворимого активного продукта или для получения пролекарства. Форма образовавшейся смеси зависит от ряда факторов, включающих предполагаемый способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективная концентрация является достаточной для уменьшения интенсивности симптомов патологического состояния и может быть определена эмпирически.
Лиофилизованные порошки
Ингибиторы киназ по настоящему изобретению можно также получить в виде лиофилизованных порошков, которые можно пересоздать для введения в виде растворов, эмульсий и других смесей. Лиофилизованные порошки можно также изготовить в виде твердых веществ или гелей.
Стерильный, лиофилизованный порошок можно получить растворением соединения в буферном растворе фосфата натрия, содержащем декстрозу или другой подходящий эксципиент. Последующее стерильное фильтрование раствора с последующей лиофилизацией в стандартных условиях, известных специалисту в данной области, дает требуемый препарат. Вкратце, лиофилизованный порошок можно необязательно получить растворением декстрозы, сорбита, фруктозы, кукурузного сиропа, ксилита, глицерина, глюкозы, сахарозы или другого подходящего агента в количестве приблизительно 1-20%, предпочтительно, приблизительно 5-15%, в подходящем буфере, таком как цитрат, фосфат натрия или калия или другом таком буфере, известном специалисту в данной области, обычно приблизительно при нейтральном рН. Затем ингибитор киназ добавляют к образовавшейся смеси, предпочтительно при температуре, выше комнатной, более предпочтительно, приблизительно при 30-35°С и смесь перемешивают до ее растворения. Образовавшуюся смесь разбавляют добавлением дополнительного количества буфера до требуемой концентрации. Образовавшуюся смесь стерильно фильтруют или обрабатывают для удаления частиц и обеспечения стерильности и распределяют по пузырькам для лиофилизации. Каждый пузырек может содержать одну дозу или множество доз ингибитора киназ.
Местное введение
Ингибиторы киназ по настоящему изобретению можно также вводить в виде смесей для местного применения. Смеси для местного применения можно применять для локального и системного введения. Образовавшаяся смесь может быть раствором, суспензией, эмульсией или тому подобным и ее изготовляют в виде кремов, гелей, мазей, эмульсий, растворов, эликсиров, лосьонов, суспензий, настоек, паст, пен, аэрозолей, ирригаторов, спреев, суппозиториев, повязок, кожных пластырей или любых других препаратов, подходящих для местного введения.
Ингибиторы киназ можно изготовить в виде аэрозолей для местного применения, например, ингаляцией (см. патенты США №№ 4044126, 4414209 и 4364923, в которых описаны аэрозоли для доставки стероида, полезного для лечения воспалительных заболеваний, особенно астмы). Эти препараты для введения в дыхательные пути могут быть в форме аэрозоля или раствора для распылителя или в виде тонкоизмельченного порошка для инсуффляции, как такового или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза. В таком случае частицы препарата обычно имеют диаметры меньше чем 50 мкм, предпочтительно меньше чем 10 мкм.
Ингибиторы киназ можно также изготовить для локального или местного применения, например для местного нанесения на кожу и слизистые оболочки, такие как в глазах, в форме гелей, кремов и лосьонов и для нанесения на глаза или для внутриполостного или внутриспинального применения. Местное введение предполагается для чрескожной доставки, а также для введения в глаза или слизистую оболочку или для ингаляционных терапий. Можно также вводить назальные растворы ингибитора киназ, как такового или в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Препараты для других путей введения
В зависимости от подвергаемого лечению патологического состояния можно также применять другие пути введения, такие как местное применение, чрескожные пластыри и ректальное введение. Например, фармацевтическими дозированными формами для ректального введения являются ректальные суп
- 45 015902 позитории, капсулы и таблетки для системного действия. Ректальные суппозитории, применяемые в данном описании, означают твердые тела для введения в прямую кишку, которые плавятся или размягчаются при температуре тела, высвобождая один или несколько фармакологически или терапевтически активных ингредиентов. Фармацевтически приемлемые вещества, применяемые в ректальных суппозиториях, являются основами или наполнителями и агентами для повышения точки плавления. Примеры основ включают какао-масло (ХЬеоЬгота οίΐ), смесь глицерин-желатин, карбовакс, полиоксиэтиленгликоль и подходящие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот. Можно применять комбинации различных основ. Агенты для повышения точки плавления суппозиториев включают спермацет и воск. Ректальные суппозитории можно получать либо методом прессования, либо формованием. Обычной массой ректального суппозитория является приблизительно 2-3 г. Таблетки и капсулы для ректального введения можно изготовить с применением того же фармацевтически приемлемого вещества и такими же методами, как для препаратов для перорального введения.
Примеры препаратов
Ниже указываются конкретные примеры пероральных, внутривенных и таблетированных препаратов, которые можно необязательно применять с соединениями по настоящему изобретению. Следует отметить, что эти препараты можно изменять в зависимости от конкретного применяемого соединения и показания, для которого намечается применять препарат. Пероральный препарат:
Соединение по настоящему 10-100 мг изобретению
Моногидрат лимонной кислоты
Гидроксид натрия
105 мг мг
Корригент
Вода
Сколько нужно для получения
100 мл
Внутривенный препарат:
Соединение по настоящему 0,1-10 мг изобретению
Моногидрат декстрозы
Сколько нужно для придания изотоничности
Моногидрат лимонной кислот
1,05 мг
Гидроксид натрия
0,18 мг
Вода для инъекции
Сколько нужно для получения 1,0 мл
Препарат в форме таблетки:
Соединение по настоящему 1% изобретению
Микрокристаллическая целлюлоза
73%
Стеариновая кислота
25%
Коллоидальный диоксид кремния
1%
Наборы, включающие ингибиторы киназ
Изобретение относится также к наборам и другим изделиям производства для лечения заболеваний, связанных с киназами. Следует отметить, что, как предполагается, заболевания охватывают все состояния, для которых киназы обладают активностью, которая способствует патологии и/или симптомологии состояния.
В одном варианте осуществления предложен набор, который включает композицию, включающую, по меньшей мере, один ингибитор киназы по настоящему изобретению в комбинации с инструкциями. Инструкции могут указывать патологическое состояние, для которого следует вводить композицию, информацию по хранению, информацию по дозированию и/или информацию относительно того, как вводить композицию. Набор может включать также упаковочные материалы. Упаковочный материал может включать контейнер для помещения композиции. Набор может также необязательно включать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может включать композицию в формах одной или множества доз.
В другом варианте осуществления предложено изделие производства, которое включает композицию, включающую, по меньшей мере, один ингибитор киназ по настоящему изобретению, в комбинации с упаковочными материалами. Упаковочный материал может включать контейнер для помещения композиции. Контейнер может необязательно включать этикетку, указывающую патологическое состояние,
- 46 015902 для которого следует вводить композицию, информацию по хранению, информацию по дозированию и/или инструкции, относящиеся к тому, как вводить композицию. Набор может также необязательно включать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может включать композицию в формах одной или множества доз.
Следует отметить, что упаковочный материал, применяемый в наборах и изделиях производства согласно настоящему изобретению, может образовывать множество разделенных контейнеров, таких как разделенный пузырек или разделенный пакет из фольги. Контейнер может быть в любом общепринятом виде или форме, известной в данной области, которая изготовлена из фармацевтически приемлемого материала, например, в виде бумажной или картонной коробки, стеклянного или пластикового пузырька или банки, повторно герметизируемого мешка (например, чтобы вмещать пополнение таблеток для размещения в другой контейнер) или блистерной упаковки с отдельными дозами для выдавливания дозы из упаковки согласно терапевтической схеме применения. Тип контейнера, который применяют, будет зависеть от конкретной включенной лекарственной формы, например, общепринятую картонную коробку обычно не применяют для хранения жидкой суспензии. Возможно, что более чем один контейнер применяют вместе в одной упаковке для продажи однодозовой формы препарата. Например, таблетки могут содержаться в пузырьке, который, в свою очередь, содержится в коробке. Обычно набор включает указание для введения отдельных компонентов. Форма набора является особенно подходящей, когда отдельные компоненты набора предпочтительно вводят в разных лекарственных формах (например, формах для перорального, местного, чрескожного и парентерального введения), вводят при разных интервалах времени дозирования или когда титрование индивидуальных компонентов комбинации требует прописывающий лекарственное средство врач.
Одним конкретным примером набора согласно настоящему изобретению является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в промышленности упаковок и их широко применяют для упаковки фармацевтических унифицированных дозированных форм (таблеток, капсул и тому подобное). Блистерная упаковка обычно состоит из пластинки относительно плотного материала, покрытой фольгой предпочтительно прозрачного пластикового материала. Во время процесса упаковки в пластиковой фольге образуются углубления. Углубления имеют размер и форму отдельных таблеток или капсул, которые упаковывают, или могут иметь размер и форму для вмещения многих предназначенных для упаковки таблеток и/или капсул. Затем таблетки или капсулы в соответствии с этим помещают в углубления и пластинку относительно плотного материала герметизируют на пластиковой фольге со стороны фольги, которая является противоположной направлению, в котором были образованы углубления. В результате этого таблетки или капсулы, как и требуется, становятся по отдельности или все вместе герметизированы в углублениях между пластиковой фольгой и пластинкой. Прочность пластинки предпочтительно является такой, чтобы таблетки или капсулы можно было удалить из блистерной упаковки вручную надавливанием на углубления, в результате чего в пластине на месте углубления образуется отверстие. Таблетку или капсулу можно затем удалить через указанное отверстие.
Другим определенным вариантом осуществления набора является дозирующее устройство, разработанное для подачи суточных доз за один раз в порядке предполагаемого применения суточных доз. Дозирующее устройство предпочтительно снабжают вспомогательным средством для памяти, так чтобы дополнительно облегчить соответствие со схемой приема лекарственных средств. Примером такого вспомогательного средства для памяти является механический счетчик, который указывает число суточных доз, которые были поданы. Другим примером такого вспомогательного средства для памяти является снабжаемое энергией аккумулятора запоминающее устройство в виде микрочипа, соединенное с жидкокристаллическим отсчетным устройством или устройством для звукового сигнала, которое, например, снимает показание даты, когда была взята последняя суточная доза и/или напоминает, когда должна быть взята следующая доза.
Примеры
1. Получение ингибиторов киназ.
Для синтеза соединений согласно настоящему изобретению можно разработать различные способы. Репрезентативные способы синтеза этих соединений представлены в примерах. Следует отметить, однако, что соединения по настоящему изобретению можно также синтезировать другими синтетическими путями, которые могут разработать другие исследователи.
Должно быть легко понятно, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению имеют атомы со связями к другим атомам, которые придают конкретную стереохимию соединению (например, хиральные центры). Понятно, что синтез соединений согласно настоящему изобретению может привести к образованию смесей различных стереоизомеров (т.е. энантиомеров и диастереомеров). Предполагается, что если не указывается конкретная стереохимия, название соединения включает все из различных возможных стереоизомеров.
В данной области известны различные методы разделения смесей различных стереоизомеров. Например, рацемическую смесь соединения можно подвергнуть реакции с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений. Диастереомеры можно затем разделить для выделения оптически чистых энантиомеров. Для разделения энантиомеров (например, кристал
- 47 015902 лических диастереоизомерных солей) можно также применять диссоциируемые комплексы. Диастереомеры обычно имеют достаточно различные физические свойства (например, точки плавления, точки кипения, растворимости, реакционную способность и так далее), так что их можно легко разделить на основе использования этих различий. Например, диастереомеры обычно разделяют хроматографией или методиками разделения/расщепления на основе различия в растворимости. Более подробное описание методик, которые можно применять для выделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в 1еап 1асс.|иек Апбге Со11е1. 8атие1 Η. XVПеп. Епапботегк, Касета1ек апб К.еко1и1юпк, 1оНп νίΕγ & 8опк, 1пс. (1981).
Соединения согласно настоящему изобретению можно также получить в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли реакцией формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. В альтернативном случае фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль соединения можно получить реакцией формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей соединений, указываются в разделе определений данной заявки. В альтернативном случае формы солей соединений можно получить с применением солей исходных соединений или промежуточных соединений.
Формы свободных кислот и свободных оснований соединений можно получить из соответствующей формы основно-аддитивной соли или кислотно-аддитивной соли. Например, соединение в форме кислотно-аддитивной соли можно превратить в соответствующее свободное основание обработкой подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и тому подобное). Соединение в форме соли основно-аддитивной соли можно превратить в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.д.).
Ν-Оксиды соединений согласно настоящему изобретению можно получить способами, известными среднему специалисту в данной области. Например, Ν-оксиды можно получить обработкой неокисленной формы соединения окисляющим агентом (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, мета-хлорпероксибензойной кислотой или тому подобное) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) приблизительно при 0°С. В альтернативном случае Ν-оксиды соединений можно получить из Ν-оксида подходящего исходного соединения.
Соединения в неокисленной форме можно получить из Ν-оксидов соединений обработкой восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом фосфора или тому подобное) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или тому подобное) при 0-80°С.
Пролекарственные производные соединений можно получить способами, хорошо известными среднему специалисту в данной области (например, для дополнительных подробностей см. 8аи1шег е! а1. (1994), Вюогдашс апб Меб1сша1 СНепикИу Ьейегк, Уо1. 4, р. 1985). Например, подходящие пролекарства можно получить реакцией недериватизированного соединения с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбонохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или тому подобное).
Защищенные производные соединений можно получить способами, известными среднему специалисту в данной области. Подробное описание методик, подходящих для образования защитных групп и их удаления, можно найти в публикации Τ.ν. Сгеепе, Рго1ес1тд Сгоирк ш Огдашс 8уп1йек1к, 3гб ебйюп, 1оНп ΧνίΕ\' & 8опк, 1пс. 1999.
Соединения согласно настоящему изобретению можно пригодным образом получить или синтезировать в виде сольватов (например, гидратов) во время проведения способа изобретения. Гидраты соединений по настоящему изобретению можно пригодным образом получить перекристаллизацией из смеси вода/органический растворитель с применением таких органических растворителей, как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения согласно настоящему изобретению можно также получить в виде их индивидуальных стереоизомеров реакцией рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделением диастереомеров и выделением оптически чистого энантиомера. Хотя разделение энантиомеров можно проводить с применением ковалентных диастереомерных производных соединений, предпочтительными являются диссоциируемые комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереомеры имеют различные физические свойства (например, точки плавления, точки кипения, растворимости, реакционную способность и так далее), и их можно легко разделить с использованием этих различий. Диастереомеры можно разделить хроматографией или, предпочтительно, методиками разделения/расщепления на основе различий в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем выделяют вместе с разделяющим агентом любым практическим методом, который не может привести к рацемизации. Более подробное описание методик, применимых для выделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в 1еап 1асдиек Апбге Со11е!, 8атие1 Η. Χνί^ΐ'ΐ, Епапйотегк, Касета!ек апб К.еко1и1юпк, 1оНп ΧνίΕ\· &
- 48 015902
8оп8, 1пс. (1981).
Символы и условные обозначения, применяемые в данном описании в этих способах, схемах и примерах, являются согласованными с символами и условными обозначениями, применяемыми в современной научной литературе, например, в (Не 1оигпа1 о£ (Не Ашепсап СНеш1са1 8ос1с1у или (Не 1оита1 о£ Βίο1од1са1 СНешийгу. Стандартные аббревиатуры из одной буквы или трех букв обычно применяют для обозначения аминокислотных остатков, которые, как предполагается, имеют Ь-конфигурацию, если не оговорено иначе. Если не оговорено особо, все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и применяли без дополнительной очистки. В можно применять следующие аббревиатуры:
частности, в примерах и на всем протяжении описания
мг (миллиграммы) л (литры) дюйм квадратный дюйм) мМ (миллимолярныи)
Гц (Герцы) ммоль (миллимоли) моль (моли) мин минуты ;
(тонкослойная
МеОН (метанол)
ТЕА (триэтипамин) хроматография)
ОФ (обращенная фаза)
ТФУКА
1-РтОН (изопропанол) ангидрид)
ДМСО диме тилсупьфоксид
ТФУК (трифторуксусная кислота)
ТГФ (тетрагидрофуран
Е£ОАс этилацетат
ОСЕ (дихлорэтан)
ГСМ (дихлорметан)
ОМРО
ДМФА (Ν, Ν- диметил формамид) (изобутилхлорформиат)
С01 (1,1-карбонилдиимидазол)
1ВСЕ
НО5и
НОАс (уксусная кислота
ВОС (трет-бутилоксикарбонил)
НОВТ (1-гидроксибензотриазол) (гидрохлорид
ЕОС1 (дициклогексил карбо ди имид) этилкарбодиимида)
Ас ацетил гмос (2- (триметилсилил) этил) флуоренилметоксикарбонил)
ΤΜΞΕ (бензилоксикарбонил;
триизопропилсилил) (4-диметиламинопиридин)
ОМАР (триме тилсилил)
ОМе (метокси (трет-бутилдиметилсилил)
Ме метил)
Е£ этил
ЪВи (трет-бутил) жидкостная хроматография) (высокоэффективная (фторид тетра-н-бутиламмония) [И-гидроксисукцинимид) (диэтиловыи эфир) мкл (микролитры)
М (молярный) мл (миллилитры фунт/кв.
г (граммы) бис-(2-оксо-З-оксазолидинил)фосфиновси (хлорангидрид окружающей !температура
- 49 015902
Все ссылки на простой эфир или Е12О являются ссылками на диэтиловый простой эфир и насыщенный раствор соли относится к насыщенному водному раствору №С1. Если не указано иначе, все температуры выражены в °С (градусы по стоградусной шкале). Все реакции проводят в инертной атмосфере при к.т., если не оговорено особо.
ЯМР-спектры регистрировали на Вгикег Ауапсе 400. Химические сдвиги выражают в частях на миллион (м.д.). Константы взаимодействия указываются в герцах (Гц). Картины расщепления описывают видимые мультиплетности и обозначают как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв. (квартет), м (мультиплет), ушир.(уширенный).
Масс-спектр (МС) низкого разрешения и данные чистоты соединения регистрировали на системе Уа1егк ΖΟ ЖХ/МС с одним квадруполем, снабженной источником ионизации электрораспылением (Ε8Ι), УФ-детектором (220 и 254 нм) и детектором испарительного рассеяния света (ΕΕ8Ό). Тонкослойную хроматографию проводили на пластинках (60Е-254) силикагеля Е. Мегск 0,25 мм, визуализованных УФсветом, 5% раствором фосфомолибденовой кислоты в этаноле, нингидрином или раствором п-анисового альдегида. Колоночную флэш-хроматографию проводили на силикагеле (230-400 меш, Мегск).
Исходные вещества и реагенты, применяемые при получении этих соединений, являются либо доступными от коммерческих поставщиков, таких как (Не А1йпс11 Сйет1са1 Сотрапу (Мй^аикее, У1), ВасНет (Тоггапсе, СА), 81дта (81. Ьошк, МО), либо могут быть получены методами, хорошо известными среднему специалисту в данной области, по методикам, описанным в таких стандартных ссылках, как Иекег апй Иекег'к Веадеп1к ког Огдашс 8уп1йек1к, уо1к. 1-17, 1ойп \Уйеу апй 8опк, №\ν Уогк, ΝΥ, 1991; Войй'к Сйет1к1гу ок СагЬоп Сотроипйк, уо1к. 1-5 апй киррк., Е1кеу1ег 8с1епсе РиЬйкйегк, 1989; Огдашс Веасйопк, уо1к. 1-40, 1ойп \Уйеу апй 8опк, №\ν Υο^к, ΝΥ, 1991; Магсй 1.: Айуапсей Огдашс Сйетщйу, 41Н ей., 1ойп \Уйеу апй 8опк, №\ν Υο^к, ΝΥ; апй Ьагоск: Сотргейепыуе Огдашс Тгапккогтайопк, УСН РиЬйкйегк, №\ν Υο^к, 1989.
Полное описание всех публикаций, цитированных на всем протяжении данной заявки, включено в данном описании в качестве ссылки.
2. Синтетические схемы для ингибиторов киназ по настоящему изобретению.
Ингибиторы киназ согласно настоящему изобретению можно синтезировать согласно схемам реакций, показанных ниже. Другие схемы реакций могут быть легко разработаны специалистами в данной области. Должно быть также понятно, что для оптимизации выходов реакций можно применять различные другие растворители и варьировать температуры и другие условия реакции.
В реакциях, описанных ниже, может быть необходимо защитить реакционноспособные функциональные группы, например, гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигруппы, когда они являются необходимыми в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательное участие в реакциях. Общепринятые защитные группы можно применять согласно стандартной практике, см., например, Т.У. Сгеепе апй Р. С. М. \Уи1к 1п РгоВсЙуе Сгоирк ш Огдашс СйетщБу 1ойп \Уйеу апй 8опк, 1991.
Экспериментальные методы
Общие синтетические пути для получения соединений по настоящему изобретению показаны на схемах 1-5.
Схема 1
XI предспгшитТ 4о6ой гагоган, ария, гжтероарнп[1ия1юалк»1гтит.д.
Что касается схемы 1, соединение А и соединение В смешивают и подвергают действию различных условий, получая при этом соединение С. Например, смесь соединения А и соединения В можно подвергнуть микроволновой обработке, либо в неразбавленном виде, либо в подходящем растворителе при температурах от 80 до 200°С. Нитрогруппу в соединении С восстанавливают, например, каталитическим гидрированием или восстановлением металлами (например, 8пС12), получая при этом соединение Ό. Соединение Ό превращают в соединение Е с применением NаNО3 в подходящих условиях (например, АсОН). Соединение Е обрабатывают кислотой (например, ортофосфорной кислотой) или в условиях флэш-вакуума нагревают при 150-350°С, получая при этом соединение Е. Если X в соединении Г представляет собой галоген. Соединение Е можно далее превратить в соединение С либо обработкой спиртом, амином, тиолом, либо реакцией типа сочетания Сузуки.
- 50 015902
Что касается схемы 2, соединение Н подвергают реакции с соединением I, получая при этом соединение Ч. Соединение Ч подвергают реакции с этинилтриметилсиланом в подходящих условиях (например, опосредуемой Рй реакцией в присутствии или в отсутствие основания) с получением соединения К. Соединение К превращают в соединение Ь в условиях реакции Дильса-Альдера (например, нагреванием до температуры между 100 и 200°С). Группу ТМ8 в соединении Ь превращают в галогенную группу с получением соединения М. Соединение М далее превращают в соединение Ν либо обработкой спиртом, амином, тиолом, либо реакцией типа сочетания Сузуки. Снятие защиты у соединения Ν дает соединение О. Соединение О обрабатывают РОХ3 с получением соединения Р. Соединение Р далее превращают в соединение О либо обработкой спиртом, амином, тиолом, либо реакцией типа сочетания Сузуки.
Что касается схемы 3, сочетание соединения К по реакции Ульмана с соединением 8 дает соединение Т. Нитрогруппу в соединении Т восстанавливают (например, каталитическим гидрированием или восстановлением металлами, такими как Ее), получая при этом соединение и. Соединение и циклизуют с получением соединения V. Соединение V подвергают условиям реакции Сандмейера для получения соединения Соединение далее превращают в соединение X либо обработкой спиртом, амином, тиолом, либо реакцией типа сочетания Сузуки. Соединение X обрабатывают основанием (например, КОН), получая при этом соединение Υ.
Схема 4
Что касается схемы 4, реакция сочетания Ульмана соединения К с соединением Ζ дает соединение АА. Соединение АА далее превращают в соединение АВ либо обработкой спиртом, амином, тиолом,
- 51 015902 либо реакцией типа сочетания Сузуки. Нитрогруппу в соединении АВ восстанавливают (например, каталитическим гидрированием или восстановлением металлами, такими как Ее), получая при этом соединение АС. Соединение АС циклизуют с получением соединения АО. Соединение АО обрабатывают кислотой, получая при этом соединение АЕ. Пептидное сочетание соединения АЕ с амином дает соединение АЕ.
Что касается схемы 5, реакция сочетания Сузуки соединения АΥ с бороновой кислотой (соединение АΖ) в условиях, опосредуемых Р! (например, тетракиспроизводным Р! в присутствии основания, такого как №2СО3, в подходящем растворителе при температурах от 50 до 200°С) дает соединение ВА. Соединение ВА подвергают условиям нитрования (например, НNО3/Н28О4) для получения соединения ВВ. Нитрогруппы в соединении ВВ восстанавливают (например, каталитическим гидрированием или восстановлением металлами, такими как Ее), получая при этом соединение ВС. Соединение ВС циклизуют с получением соединения ВО. Соединение ВО далее превращают в соединение ВЕ либо обработкой спиртом, амином, тиолом, либо реакцией типа сочетания Сузуки. Соединение ВЕ можно превратить в галогенид реакцией Сандмейера или можно превратить в амиды пептидным сочетанием с подходящими кисло тами.
В каждой из указанных выше методик или схем реакций различные заместители можно выбрать из числа различных заместителей, указанных в данном описании иным образом.
В данном описании приводятся описания синтезов конкретных соединений согласно настоящему изобретению, основанных на вышеуказанных схемах реакций.
3. Примеры ингибиторов киназ.
Настоящее изобретение далее иллюстрируется, но не ограничивается, нижеследующими примерами, в которых описан синтез конкретных соединений согласно изобретению.
Соединение 1. №(3-Бромфенил)-3-нитропиридин-2-амин.
ОртофосфорНЙЯ
КШЩОТв
15043,1»ч.
2-Хлор-3-нитропиридин (2,0 г, 12,6 ммоль, 1 экв.) подвергают реакции с 5-броманилином (4,12 мл, 37,8 ммоль, 3 экв.) в течение 20 мин при 180°С в микроволновом реакторе. Продукт выделяют колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде красного твердого вещества (4,9 г). [М+Н] вычисл. для СиН8В^3О2, 293; найдено 293.
Соединение 2. №-(3-бромфенил)пиридин-2,3-диамин.
Соединение 1 (4,9 г, 16,6 ммоль) растворяют в этаноле (20 мл). Добавляют дигидрат хлорида олова(11) (7,5 г, 33,3 ммоль) и раствор перемешивают при 70°С в течение 4 ч, получая при этом указанное в заголовке соединение. Строение продукта подтверждают ЖХ-МС. Добавление избыточного триэтиламина вызывает образование твердого вещества. Твердое вещество отделяют фильтрованием и раствор упаривают, получая остаток в виде белого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывают из этанола с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 86%). [М+Н] вычисл. для СпИц^Вг^,
- 52 015902
265; найдено 265.
Соединение з. з-(з-Бромфенил)-зН-[1,2,з]триазоло[4,5-Ь]пиридин.
Соединение 2 (з,8 г, 14,4 ммоль) растворяют в смеси уксусной кислоты (4 мл), воды (4 мл) и метиленхлорида (4 мл). Смесь охлаждают до о°С, затем медленно добавляют нитрат натрия (1,29 г, 18,7 ммоль). После завершения добавления нитрата натрия смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2о мин. Строение предполагаемого продукта подтверждают ЖХ-МС. К раствору добавляют метиленхлорид (зо мл) и раствор затем промывают водой (зхзо мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и затем упаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,9 г, 7з%). [М+Н] вычисл. для СпН7ВгЩ, 274; найдено 274.
Соединение 4. 5-Бром-9Н-пиридо[2,з-Ь] индол.
Соединение з (2,8 г, 1о,2 ммоль) растворяют в ортофосфорной кислоте (4о мл). Смесь нагревают до 15о°С в течение 18 ч и строение предполагаемого продукта подтверждает ЖХ-МС. Смесь охлаждают до о°С и кислоту нейтрализуют концентрированным №10Н. Экстракция метиленхлоридом дает смесь соединений 4 и 4', которую затем очищают ВЭЖХ, получая при этом соединение 4 (18о мг, 9%). 1Н ЯМР (4оо МГц, СЭз0Э): δ 9,16 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=5,8 Гц, 1Н) 7,44 (м, 2Н). [М+Н] вычисл. для Οι7Η12Ν2, 245; найдено 245.
Соединение 5. 5-Фенил-9Н-пиридо[2,з-Ь]индол.
Соединение 4 (2о мг, о,о81 ммоль) смешивают с фенилбороновой кислотой (2о мг, о,16 ммоль) и катализатором тетракис Р'(о) (19 мг, о,о16 ммоль) в растворе, включающем диоксан (з мл) и насыщенный раствор К2С0з (1 мл). Смесь нагревают в микроволновом реакторе при 15о°С в течение 2о мин. Очистка ВЭЖХ дает указанное в заголовке соединение в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (4 мг, 22%). 1Н ЯМР (4оо МГц, СЭз0Э): δ 8,з9 (с, 1Н), 8,1о (д, 1=7,84 Гц, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,бо (м, 5Н),
7,27 (м, 2Н). [М+Н] вычисл. для С17Н12Ы2, 245; найдено 245.
Соединение 6. 5-Бром-8-метил-9Н-пиридо[2,з-']индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной на схеме 1, за исключением того, что в качестве исходного соединения применяют 5-бром-2метиланилин. 1Н ЯМР (4оо МГц, СЭз0Э): δ 9,16 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 2,27 (с, зН). [М+Н] вычисл. для С17Н12^, 257; найдено 257.
Соединение 7. 5-Бром-з,8-диметил-9Н-пиридо[2,з-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной на схеме 1. 1Н ЯМР (4оо МГц, ДМСО-'6): δ м.д. 2,48 (с, зН), 2,52 (с, зН), 7,18 (д, 1=7,8з Гц, 1Н), 7,з1 (д, 1=7,8з Гц, 1Н), 8,з7 (д, 1=2,о2 Гц, 1Η), 8,65 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 12,о1 (с, 1Н). [Μ+Η] вычисл. для С1зНцВгК2 275, 277; найдено 275,2, 277,2.
Соединение 8. 5-(з-(Метилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,з-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике,
- 5з 015902 описанной для получения соединения 7, с применением 3-метилсульфонилфенилбороновой кислоты. Выход=27%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,40 (д, 1=0,076 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,56 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 7,68 (д, 1=6,04, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,19 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 3,32 (с, 3Н). [М+Н] вычисл. для С18Н14^О28, 323; найдено 323.
Соединение 9. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ъ]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 7, с применением 3-этилсульфонилфенилбороновой кислоты. Выход=48%. 1Н ЯМР (400 МГц, С11;О1)): δ 8,46 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,09 (т, 2Н), 8,02 (д, 1=7,84 Гц, 1Н), 7,88 (т, 1Н) 7,74 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 3,30 (с, 2Н), 1,28 (д, 3Н). [М+Н] вычисл. для С19Н1(Ц2О28, 337; найдено 337.
Соединение 10. N-(3 -(9Н-пиридо [2,3-Ъ] индол-5 -ил)фенил)этансульфонамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 7, с применением 3-(метансульфониламино)фенилбороновой кислоты. Выход=63%. 1Н ЯМР (400 МГц, СН3ОЭ): δ 8,42 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=4,04 Гц, 2Н), 7,57 (т, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=7,32 Гц 1Н), 7,24 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 2,93 (с, 3Н). [М+Н] вычисл. для Ο8Η15Ν3δ, 338; найдено 338.
Соединение 11. 5-м-Толил-9Н-пиридо[2,3-Ъ]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 7, с применением м-толилбороновой кислоты. Выход=18%. 1Н ЯМР (400 МГц, СН3ОО): δ 8,35 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=7,84 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,45 (т, 1Н) 7,39 (м, 3Н), 7,21 (т, 1Н), 7,16 (м, 1Н) 3,30 (м, 3Н). [М+Н] вычисл. для С18Н14^ 259; найдено 259.
Соединение 12. №Циклопропил-3-(9Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-5-ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 7, с применением 3-Щ-циклопропилсульфамоил)фенилбороновой кислоты. Выход=19%. 1Н ЯМР (400 МГц, СН3ОО): δ 8,38 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=7,84 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,28 (д, 1=6,32 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 2,26 (м, 1Н),
1,28 (с, 2Н), 0,53 (м, 2Н). [М+Н] вычисл. для С20Н17^О28 364; найдено 364.
Соединение 13. 5-(3-метоксифенил)-9Н-пиридо[2,3-Ъ]индол.
о-
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 7, с применением 3-метоксифенилбороновой кислоты. Вы
- 54 015902 ход=42%. '11 ЯМР (400 МГц, СН3ОИ) δ 8,02 (д, 1=7,08, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,48 (т, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 7,10 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н). [М+Н] вычисл. для С18Н14Ы2О 275; найдено 275.
Соединение 14. 5-(3,8-Диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)2-метокси-Ы-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 7. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,27 (с, 3Н), 2,53 (д, 1=5,05 Гц, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 7,00 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,18 (кв, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 1=8,34, 2,27 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 11,91 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С21Н21Ы3О38 396; найдено 396,3.
Соединение 15. 3-(3,8-Диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь ] индол-5-ил)-Ы-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 7. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,26 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 7,06 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,60 (кв, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,86-7,93 (м, 2Н), 8,00 (т, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 11,96 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С20Н19Ы3О28 366; найдено 366,3.
Соединение 16. 3-(3,8-Диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)-Ы,М-диметилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 7. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,27 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 2,70 (с, 6Н), 7,08 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,86-7,96 (м, 4Н), 8,31 (ушир.с, 1Н), 12,11 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С21Н21Ы3О28 380; найдено 380,3.
Соединение 17. 5-(3 -(Этилсульфонил)фенил)-8-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 7. Выход=51%. 'Н ЯМР (400 МГц, СН3ОИ): δ 8,41 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,99 (т, 2Н), 7,86 (т, 1Н), 7,52 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 2,70 (с, 3Н), 1,28 (м, 3Н). [М+Н] вычисл. для С20Н18Ы2О28 351; найдено 351.
Соединение 18. 5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3 -Ь] индол.
- 55 015902
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 7. 1Н ЯМР (400 МГц, СН3ОЭ): δ 8,27 (с, 1Н), 8,17 (т, 1=3,83 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,86 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 2,68 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,33 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С21Н2ф2О28; найдено 364.
Соединение 19. №(3-(3,8-Диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил) фенил)пропионамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 7. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ м.д. 1,20 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 1,93 (с, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,68 (с, 3Н), 7,21 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,31 (дт, 1=7,07, 1,64 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1=3,41, 1,64 Гц, 2Н), 7,97 (т, 1=1,64 Гц, 1Н), 8,29 (ушир.с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С22Н2Щ3О, 344; найдено 344.
Соединение 20. №Циклопропил-3-(3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 7. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ м.д. 0,65 (дд, 1=3,79, 2,02 Гц, 2Н), 0,82 (дд, 1=7,20, 2,15 Гц, 2Н), 1,93 (с, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,68 (с, 3Н), 2,88 (тд, 1=7,20, 4,04 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=7,58, 0,76 Гц, 1Н), 7,53-7,59 (м, 1Н), 7,66 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,77 (дт, 1=7,64, 1,48 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=0,76 Гц, 1Н), 7,95 (дт, 1=7,64, 0,98 Гц, 1Н), 8,05 (т, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,24 (ушир.с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С23Н2Щ3О, 355; найдено 355.
Соединение 21. №(4-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-илтио)фенил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют смешиванием соединения 4 (25 мг, 0,10 ммоль), бензолтиола (21 мкл, 0,20 ммоль), карбоната цезия (33 мг, 0,10 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладия(11) (7 мг, 0,01 ммоль) в ДМФА и нагреванием смеси при 170°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Продукт очищают ВЭЖХ (выход=42%). 1Н ЯМР (400 МГц, СН3ОЭ) δ 8,97 (д, 1=7,84, 1Н), 8,41 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,50 (т, 1Н), 7,40 (кв, 1Н), 7,36 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=7,36 Гц, 1Н), 2,11 (с, 3Н). [М+Н] вычисл. для С19Н15№,О8 334; найдено 334.
Соединение 22. 5-(Бензилтио)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 21. Выход=39%. 1Н ЯМР (400 МГц, СН3ОЭ): δ 8,40 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=7,84 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,87 (т, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 7,32 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 7,24 (кв, 1Н), 1,28 (т, 2Н). [М+Н] вычисл. для Ο8Η4Ν;8 291; найдено 291.
Соединение 23. 5-(Фенилтио)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол.
- 56 015902
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 21. Выход=18%. 1Н ЯМР (400 МГц, СН3ОЭ): δ 8,66 (д, 1=7.84 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,25 (м, 3Н), 7,21 (д, 1=7,93 Гц, 2Н), 7,14 (кв, 1Н),
1,30 (т, 2Н). [М+Н] вычисл. для Ο17Η12Ν28 277; найдено 277.
Соединение 24. 5-(Бензилтио)-8-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 21. Выход=14%. 1Н ЯМР (400 МГц, СН3ОЭ): δ 8,88 (д, 1=7,84 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,19 (м, 6Н), 7,11 (д, 1=7,56 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 2,28 (с, 3Н). [М+Н] вычисл. для С19Н16^8 305; найдено, 305.
Соединение 25. 5-(Бензилтио)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 21. Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ м.д. 2,54 (с, 4Н), 2,59 (с, 3Н), 4,27 (с, 2Н), 7,18 (дд, 1=7,45, 1,39 Гц, 1Н), 7,16-7,19 (м, 1Н), 7,21 (дд, 1=6,19, 1,39 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,22 (ушир.с, 1Н), 8,91 (д, 1=1,52 Гц, 1Н). [М+Н] вычисл. для С20Н1!8Ы28, 319; найдено 319.
Соединение 26. 1-Бензил-3-(3-бром-5-метилпиридин-2-иламино)-5-хлор-1Н-пиразин-2-он.
2-Амино-3-бром-5-метилпиридин (1,0 г, 5,35 ммоль) добавляют к раствору гидрида натрия (60%, 321 мг, 8,0 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при к.т. в атмосфере азота. Спустя 30 мин добавляют 1-бензил3,5-дихлор-2(1Н)-пиразинон (см. Уекетаик, е1. а1., I. Не1егосус11с Сйет., 20, (1983), 919-923) (1,36 г, 5,35 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 72°С в течение 4 ч. Раствор концентрируют в вакууме и остаток растворяют в СН2С12. Органический раствор промывают Н2О и насыщенным раствором соли, сушат (Μ§8Ο.·ι) и концентрируют. Очистка хроматографией на силикагеле (2:1:1, гексаны/ЕЮЛс/СН2С12) дает 860 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР
- 57 015902 (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,51 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,29-7,39 (м, 5Н), 5,07 (с, 2Н),
2,29 (с, 3Н). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С17Н14ВгСШ4О, 405, 407; найдено 405, 407.
Соединение 27. 1-Бензил-5-хлор-3-(5-метил-3-триметилсиланилэтинилпиридин-2-иламино)-1Нпиразин-2-он.
’М8
Соединение 26 (2,0 г, 4,9 ммоль), трифенилфосфин (52 мг, 0,2 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) (173 мг, 0,25 ммоль), триэтиламин (1,03 мл, 7,4 ммоль) и ТМ8-ацетилен (1,05 мл, 7,4 ммоль) смешивают в ТГФ (20 мл) при к.т. в атмосфере азота. После перемешивания 10 мин добавляют иодид меди (40 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЧОЛс, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (2:1:2, гексаны/ЕЮЛс/СН2С12) дает 2,0 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С21Н23СШ4О81, 423, 425; найдено 423, 425.
Соединение 28. 7-Бензил-3-метил-5-триметилсиланил-7,9-дигидродипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол-8он.
Соединение 27 (3,5 г, 8,29 ммоль) растворяют в бромбензоле (150 мл). Раствор нагревают при 140°С в атмосфере Ν2 и мониторинг реакции проводят ЖХ каждый час. Реакцию завершают через 7 ч. Раствор упаривают и очищают флэш-хроматографией (3% МеОН/СН2С12), получая при этом 2,5 г (83%) требуемого продукта в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СГОСЬ): δ 8,22 (с, 1Н), 7,27-7,39 (м, 6Н), 5,40 (с, 2Н), 2,57 (с, 3Н). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С21Н23№,О81, 362; найдено 362.
Соединение 29. 7-Бензил-5-иод-3-метил-7,9-дигидродипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол-8-он.
Соединение 28 (2,5 г, 6,93 ммоль) растворяют в сухом этаноле (200 мл) и раствор перемешивают в атмосфере азота при 0°С. Добавляют тетрафторборат серебра (1,45 г, 7,45 ммоль) и раствор перемешивают в течение 10 мин. Добавляют иод (1,85 г, 7,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 1 ч, когда начинает образовываться осадок. После выпаривания растворителя твердое вещество растворяют в СН2С12 и промывают водой, что вызывает образование нерастворимого осадка. Твердое вещество собирают фильтрованием и промывают этилацетатом, получая при этом 2,5 г (87%) требуемого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб): δ 12,74 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,25-7,36 (м, 5Н), 5,26 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С18Н14ГО3О, 416; найдено 416.
Соединение 30. 7-Бензил-5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-7,9-дигидродипиридо[2,3-Ь;4',3'й]пиррол-8-он.
Соединение 29 (2,82 г, 6,79 ммоль), 3-этансульфонилбороновую кислоту (1,59 г, 7,46 ммоль) и насыщенный раствор карбоната калия (2 мл) смешивают в диоксане (8 мл) в колбе, продутой азотом. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,57 г, 1,36 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 150°С в микроволновом устройстве в течение 20 мин. Раствор фильтруют и твердое вещество промывают водой и затем СН2С12, получая при этом 1,7 г (55%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (небольшое количество продукта остается в органическом слое). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,73 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,92-7,99 (м, 2Н), 7,83 (т, 1Н, 4=7,6
- 58 015902
Гц), 7,68 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,23-7,40 (м, 5Н), 5,34 (с, 2Н), 3,39 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,27 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для СаЦи^О^, 458; найдено 458.
Соединение 31. 5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-7,9-дигидродипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-он.
Соединение 30 (24 мг, 0,053 ммоль) перемешивают в уксусном ангидриде (2 мл) при кипячении с обратным холодильником на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают гидрированию с 20% гидроксидом палладия на угле (25 мг) в уксусной кислоте (5 мл) при подаче водорода из баллона при 36°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ дает 4,6 мг (24%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО-б^СОС^): δ 8,41 (ушир.с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,92 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,80 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,67 (с, 1Н), 7,30 (ушир.с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 3,25 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,35 (с, 3Н), 1,31 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для 368; найдено 368.
Соединение 32. 8-Хлор-5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол.
Соединение 31 (50 мг, 0,136 ммоль) перемешивают в РОСЕ, (2 мл) с диметиланилином (0,1 мл) при 108°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Раствор концентрируют и растворяют в СН2С12. Добавляют лед и насыщенный раствор NаΗСОз и органический слой экстрагируют (2х) СН2С12, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (3% МеОН/СН2С12) дает 36 мг (69%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭб4/СОС13): δ 8,46 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 8,01 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,89 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,84 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 3,28 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,38 (с, 3Н), 1,31 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С19Н16СШ3О28, 386, 388; найдено 386, 388.
В альтернативном случае соединение 32 синтезируют из соединения 33, как указано ниже.
Соединение 33. 2-(4-Метоксибензиламино)ацетонитрил-НС1.
ТМ8 37 38
32
В подходящей круглодонной колбе 4-метоксибензиламин (50,57 г, 3 68,66 ммоль) сначала суспендируют в безводном ТГФ (800 мл), обрабатывают триэтиламином (39,05 г, 385,89 ммоль) и охлаждают на бане лед/вода. В конце добавляют бромацетонитрил (41,33 г, 344,54 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревают до температуры окружающей среды в атмосфере Ν2. Спустя 3 ч реакционную смесь
- 59 015902 концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом (500 мл) и переносят в делительную воронку на 1 л, содержащую 400 мл воды. После разделения двух слоев водный слой промывают дополнительным этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2x300 мл), сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом мутное белое твердое вещество. Хроматография на силикагеле с применением смеси этилацетат/гексаны (2/3) дает прозрачное масло (46,4 г=выходу 76, строение подтверждают 1Н ЯМР и аналитической ЖХ-МС). После суспендирования прозрачного масла в диэтиловом эфире добавляют смесь 1,4 экв. 4н. НС1/диоксан (92,1 мл, 368,63 ммоль) и смесь концентрируют в вакууме, получая при этом белое твердое вещество, которое применяют как таковое без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,94 (т, 1=6.06 Гц, 1Н), 3,54 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,67 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 6,88 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,59 Гц, 2Н). Е81-МС: т/ζ 177,3 (т +Н)+.
Соединение 34. 3,5-Дихлор-1-(4-метоксибензил)пиразин-2-(1Н)-он.
В круглодонную колбу на 1 л, содержащую 2-(4-метоксибензиламино)ацетонитрил-НС1 (55,6 г, 261,43 ммоль), в атмосфере Ν2 добавляют хлорбензол (414 мл) с последующим добавлением оксалилхлорида (99,54 г, 784,27 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 30 минут добавляют триэтиламин-НС1 (179,9 г, 1307,13 ммоль) и смеси предоставляют возможность для перемешивания на протяжении ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и неочищенный продукт растворяют в ЭСМ (700 мл) и переносят в делительную воронку на 2 л. Органический слой затем промывают водой (2x600 мл) и насыщенным раствором соли (2x500 мл). После сушки Мд8О4 органический слой фильтруют и концентрируют, получая при этом прозрачное, коричневое масло. Хроматография на силикагеле с применением смеси этилацетат/ОСМ (3/97) дает светло-желтое кристаллическое твердое вещество (63,1 г, выход 84,6%). Строение требуемого продукта подтверждают 1Н ЯМР и аналитической ЖХ-МС и применяют как таковое. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 3,73 (с, 3Н), 5,02 (с, 2Н), 6,92 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 8,24 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 307,2 (М + N1)'.
Соединение 35. 3 -(3 -Бром-5-метилпиридин-2-иламино)-5-хлор-1-(4-метоксибензил)пиразин-2(1Н) он.
В высушенную в печи трехгорлую, круглодонную колбу на 2 л загружают №1Н (60% дисперсия в масле, 11,9 г, 298,11 ммоль), суспендируют в безводном тетрагидрофуране (500 мл) и охлаждают на ледяной бане. К охлажденной смеси добавляют раствор 2-амино-3-бром-5-метилпиридина (39,4 г, 210,433 ммоль, 150 мл безводного ТГФ). Ледяную баню убирают и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении периода в 1 ч. При помощи капельной воронки быстро, по каплям добавляют раствор 3,5-дихлор-1-(4-метоксибензил)пиразин-2(1Н)-она (50,0 г, 175,36 ммоль, 150 мл безводного тетрагидрофурана), присоединяют парциальный конденсатор горячего орошения и смесь перемешивают на масляной бане, нагреваемой при 72°С (при нагревании имеет место экзотермическая реакция). Через 3 ч колбу убирают из масляной бани, охлаждают до комнатной температуры, гасят изопропанолом (15 мл) и ВНТ (0,075 г) и концентрируют в вакууме, получая при этом темный неочищенный продукт. Хроматография на силикагеле с применением смеси этилацетат/ОСМ (3/97) дает требуемый продукт в виде светло-рыжевато-коричневого твердого вещества. Смешанные фракции объединяют, концентрируют и требуемый продует очищают перекристаллизацией из смеси этилацетат/диэтиловый эфир и выделяют фильтрованием в вакууме. Две порции твердых веществ объединяют (43 г, выход 56%) и строение продукта подтверждают 1Н ЯМР и аналитической ЖХ-МС. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,30 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 5,00 (с, 2Н), 6,93 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,39 (с, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 437,2 (М +Н)+.
Соединение 36. 5 -Хлор-1 -(4-метоксибензил)-3-(5-метил-3 -((триметилсилил)этинил)пиридин-2иламино)пиразин-2(1Н)-он.
- 60 015902
В круглодонной колбе на 1 л смешивают 3-(3-бром-5-метилпиридин-2-иламино)-5-хлор-1-(4метоксибензил)пиразин-2(1Н)-он (51,90 г, 119,12 ммоль), трифенилфосфин (1,56 г, 5,96 ммоль), (Рй3Р)РбС12 (4,18 г, 5,96 ммоль) и смесь суспендируют в безводном ТГФ (450 мл). Затем добавляют триэтиламин (18,08 г, 178,68 ммоль) и триметилсилилацетилен (35,10 г, 357,36 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2 в течение 10 мин. Последним добавляют иодид меди (каталит. количество) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды. Мониторинг реакции проводят аналитической ЖХ-МС через интервалы времени один час и Си1 добавляют до завершения реакции. Реакционную смесь после завершения реакции концентрируют в вакууме, экстрагируют этилацетатом (700 мл) и насыщенным раствором соли (300 мл) и отделяют фильтрованием нерастворенные твердые вещества перед экстрагированием смеси. Органический слой промывают дополнительным насыщенным раствором соли (4x300 мл), сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на пробке силикагеля с применением смеси этилацетат/гексаны (1/9), два пропускания, дает требуемый продукт (43,36 г, выход 81%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 0,11 (с, 9Н), 2,26 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 5,00 (с, 2Н), 6,91 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 9,51 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 453,3 (М+Н)+.
Соединение 37. 7-(4-Метоксибензил)-3-метил-5-триметилсилил-7,9-дигидро-8Н-пиридо[4',3':4,5] пирроло [2,3-Ь] пиридин-8-он.
В круглодонной колбе на 2 л 5-хлор-1-(4-метоксибензил)-3-(5-метил-3-((триметилсилил)этинил) пиридин-2-иламино)пиразин-2(1Н)-он (35,2 г, 77,85 ммоль) растворяют в безводном толуоле (880 мл), присоединяют парциальный конденсатор горячего орошения и колбу устанавливают на масляную баню, которую нагревают до 130°С. Реакционную смесь перемешивают на масляной бане в течение 94 ч и концентрируют в вакууме, получая при этом коричневое твердое вещество. Неочищенный продукт суспендируют в этилацетате (200 мл) и нагревают для слабого кипения. Продукт (светло-желтый порошок, 27,4 г, выход 89%) собирают фильтрованием, промывают дополнительным этилацетатом, диэтиловым эфиром и сушат в высоком вакууме. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ м.д. 0,43 (с, 9Н), 2,56 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 6,89 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 7,35 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,52 (д, 1=1,52 Гц, 1Н). Е81-МС: т/ζ 392,4 (М+Н)+.
Соединение 38. 5-Иод-7-(4-метоксибензил)-3-метил-7,9-дигидро-8Н-пиридо [4',3':4,5]пирроло[2,3-Ь] пиридин-8-он.
В круглодонной колбе на 2 л 7-(4-метоксибензил)-3-метил-5-триметилсилил-7,9-дигидро-8Нпиридо[4',3':4,5]пирроло [2,3-Ь]пиридин-8-он (18,6 г, 47,505 ммоль) суспендируют в этаноле (1 л) и ЭСМ (150 мл), затем охлаждают на ледяной бане. К охлажденной смеси добавляют тетрафторборат серебра (АдВГ4, 10,17 г, 52,255 ммоль) и после 15 мин перемешивания добавляют иод (18,08 г, 71,257 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение одного часа с последующим перемешиванием в течение 5 ч при температуре окружающей среды. Неочищенное желтое твердое вещество собирают фильтрованием, суспендируют в 10 мас.% №282О3 (700 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Твердое вещество собирают фильтрованием и снова промывают 10 мас.% №282О3. Продукт (светло-желтое твердое вещество) собирают фильтрованием, промывают фильтрованием, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат в высоком вакууме. Вещество далее применяют без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ м.д. 2,59 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 5,26 (с, 2Н), 6,90 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 446,2 (М+Н)+.
Соединение 39. 5-[3-(Этилсульфонил)фенил]-7-(4-метоксибензил)-3-метил-7,9-дигидро-8Н-пиридо [4',3':4,5]пирроло[2,3-Ь]пиридин-8-он.
- 61 015902
В подходящий микроволновый реакционный сосуд помещают 5-иод-7-(4-метоксибензил)-3-метил7,9-дигидро-8Н-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-Ь]пиридин-8-он (8,0 г, 17,967 ммоль), 3-(этилсульфонил) фенилбороновую кислоту (4,62 г, 21,562 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)Р!(0) (6,23 г, 5,390 ммоль). Твердые вещества затем суспендируют в смеси диоксан/насыщенный раствор К2СО3 (40,0 мл, 4/1) и смесь нагревают в микроволновом реакторе СЕМ для больших количеств в течение 20 мин при 150°С. Реакционную смесь разбавляют ЭСМ (400 мл), затем нерастворенные твердые вещества отделяют фильтрованием. Органический слой промывают насыщенным раствором соли (300 мл), сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом оранжевое твердое вещество. Сырое твердое вещество промывают горячим раствором этилацетат/гексаны (400 мл, 1/1) с последующим промыванием горячим раствором этанол/ЭСМ (400 мл, 4/1). Продукт выделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, получая при этом не совсем белое твердое вещество (6,83 г, 78%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-!): δ м.д. 1,36 (т, 1=7,45 Гц, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 3,20 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 5,37 (с, 2Н), 6,90 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=8,59 Гц, 3Н), 7,75 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,787,87 (м, 2Н), 8,03 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 488,3 (М +Н)+.
Соединение 32. 8-Хлор-5-[3-(этилсульфонил)фенил]-3-метил-9Н-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-Ь] пиридин.
В круглодонную колбу на 500 мл, снабженную впускным отверстием для Ν2 и парциальным конденсатором горячего орошения, загружают 5-[3-(зтилсульфонил)фенил]-7-(4-метоксибензил)-3-метил7,9-дигидро-8Н-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-Ь]пиридин-8-он (19,3 г, 39,584 ммоль), хлорид тетраметиламмония (4,77 г, 43,542 ммоль) и РОС13 (249,5 г, 1626,905 ммоль) при комнатной температуре, колбу устанавливают на масляную баню и нагревают при 100°С. Мониторинг реакции проводят ВЭЖХ и, как установлено, она завершается через 2 ч. Смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды. Другую 3-горлую колбу на 3 л снабжают термометром для низких температур и двумя капельными воронками. В эту колбу добавляют 33 мас.% водный раствор К3РО4 (1500 мл), раствор охлаждают на бане сухой лед/ацетон с последующим добавлением по каплям суспензии арилхлорида. Внутреннюю температуру поддерживают между 5 и 20°С и осторожно проводят мониторинг рН и поддерживают значение рН при 11,5 во время гашения медленным добавлением, когда необходимо, 10 М КОН. Суспензию перемешивают в течение 10 мин при 5°С после завершения добавления и при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Неочищенный продукт экстрагируют из водного слоя ЭСМ (5x500 мл), сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме до общего объема приблизительно 500 мл. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Осадок собирают фильтрованием, промывают дополнительным ЭСМ и сушат, получая при этом светло-серое твердое вещество (9,79 г), строение которого подтверждают аналитической ЖХ-МС и Ή ЯМР как свободное основание. Маточный раствор в ЭСМ концентрируют и растворяют в смеси метанол/ОСМ (300 мл, 15/85). К светло-зеленому раствору медленно добавляют 30 мл 4н. НС1 в диоксане и смесь перемешивают в течение одного часа при температуре окружающей среды. Медленно добавляют 1200 мл МТВЕ и образовавшуюся суспензию фильтруют. Хроматография на пробке силикагеля с применением смеси метанол/ОСМ (3/97) дает желтое твердое вещество. Твердое вещество промывают теплым метанолом (30 мл) и образовавшийся продукт собирают фильтрованием и промывают дополнительным диэтиловым эфиром, получая при этом дополнительно 1,7 г продукта в виде свободного основания (9,79 + 1,7=11,49 г, выход 75%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-!6): δ м.д. 1,18 (т,, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 3,44 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,93 (т,, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,04-8,15 (м, 2Н), 8,21 (д, 1=10,61 Гц, 2Н), 8,53 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 12,78 (ушир.с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 386,3 (М+Н)+.
Соединение 40. №-[5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-!]пиррол-8-ил]Д№диметилпропан-1,3 -диамин.
Соединение 32 (16 мг, 0,041 ммоль) нагревают с 3-диметиламино-1-пропиламином (1 мл) при 206°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Очистка препаративной ВЭЖХ дает 10,2 (55%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ-!.4): δ 8,65
- 62 015902 (ушир.с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,98 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,91 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,67 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 3,80 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,28-3,43 (м, 4Н), 2,96 (с, 6Н), 2,29-2,38 (м, 5Н), 1,28 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С24Н2^5О28, 452; найдено 452.
Соединение 41. Ν'-[5-(3 -Этансульфонилфенил)-3 -метил-9Н-дипиридо [2,3-Ъ;4',3'-4]пиррол-8-ил]^№диметилэтан-1,2-диамин.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 77% с применением Ν,Ν-диметилэтилендиамина по методике, описанной для получения соединения 40. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО-й4): δ 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,97 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,88 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,73 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 4,11 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,66 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,32 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,06 (с, 6Н), 2,37 (с, 3Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,6 Гц). МС (Е8) [га+Н] вычисл. для С23Н2^5О28, 438; найдено 438.
Соединение 42. [5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;4',3'-4]пиррол-8-ил]-(3морфолин-4-ил-пропил)амин.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 81% с применением 1-(3-аминопропил) морфолина по методике, описанной для получения соединения 40. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО-й4): δ 8,52 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,99 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,90 (т,, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,66 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 3,82-4,03 (м, 4Н), 3,81 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,20-3,55 (м, 8Н), 2,32-2,40 (м, 5Н), 1,29 (т, 6Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С26Н3^5О38, 494; найдено 494.
Соединение 43. [5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;4',3'-4]пиррол-8-ил]-(1метилпиперидин-4-ил)амин.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 31% с применением 4-амино-1метилпиперидина по методике, описанной для получения соединения 40. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО-й4): δ 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,01 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,90 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,72 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 4,23-4,31 (м, 1Н), 3,69-3,77 (м, 2Н), 3,20-3,38 (м, 4Н), 2,97 (с, 3Н), 2,46-2,54 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,01-2,15 (м, 2Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С25Н2<ЛО28, 464; найдено 464.
Соединение 44. 2-[5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;4',3'-4]пиррол-8-иламино]этанол.
'ОН
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% с применением этаноламина по методике, описанной для получения соединения 40. 'Н ЯМР (400 МГц, МеОО-й4): δ 8,51 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,00 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,90 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,64 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 3,99 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,82 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,33 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,35 (с, 3Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С21Н22ЩО38, 411; найдено 411.
Соединение 45. [5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;4',3'-4]пиррол-8-ил]-(1метилпиперидин-4-илметил)амин.
- 63 015902
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 55% с применением 4-аминометил-1метилпиперидина по методике, описанной для получения соединения 4о. 1Н ЯМР (4оо МГц, Ме0О-'4): δ 8,55 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,оз (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,94 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,69 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), з,6о-з,7о (м, 4Н), з,зз (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), з,оз-з,12 (м, 2Н), 2,92 (с, зН), 2,з9 (с, зН), 2,21-2,зо (м, зН), 1,69-1,79 (м, 2Н), 1,з1 (т, зН, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С26Нз1Щ028, 478; найдено 478.
Соединение 46. 5-(з-Этансульфонилфенил)-з,8-диметил-9Н-дипиридо[2,з-Ь;4',з'-']пиррол.
Триметилалюминий (2,о М, 7о мкл, о,14 ммоль) добавляют к раствору соединения з2 (9,о мг, о,о2з ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(о) (1з,з мг, о,о12 ммоль) в диоксане (1 мл) в атмосфере азота в герметизируемой ампуле.
Реакционную смесь нагревают при 12о°С в микроволновом устройстве в течение 2о мин и затем концентрируют в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ дает 8,2 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (4оо МГц, Ме0О-'4): δ 8,68 (с, . 1Н), 8,4з (с, 1Н), 8,з2 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,11 (д, 1Н, 1=7, 6 Гц), 7,97 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,81 (с, 1Н), з,з4 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), з,14 (с, зН), 2,з9 (с, зН), 1,29 (т, зН, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С2ОН19Щ028, з66; найдено з66.
Соединение 47. 5-(з-Этансульфонилфенил)-8-этил-з-метил-9Н-дипиридо[2,з-Ь;4',з'-']пиррол.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 68% с применением триэтилалюминия по методике, описанной для получения соединения 46. 1Н ЯМР (4оо МГц, Ме0О-'4): δ 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,з1 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,12 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,98 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,8о (с, 1Н), з,51 (кв., 2Н, 1=7,6 Гц), з,зз (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,з9 (с, зН), 1,57 (т, зН, 1=7,6 Гц), 1,29 (т, зН, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С21Н21Щ028, з8о; найдено з8о.
Соединение 48. 5-(з-Этансульфонилфенил)-з-метил-9Н-дипиридо[2,з-Ь;4',з'-']пиррол-8-карбонитрил.
Цианид цинка (5,о мг, о,оз7 ммоль) добавляют к раствору соединения з2 (12,о мг, о,оз1 ммоль) и тетракис (трифенилфосфин)палладия(о) (11 мг, о,оо9 ммоль) в ДМФА (1 мл) в атмосфере азота в герметизируемой ампуле. Реакционную смесь нагревают при 16о°С в микроволновом устройстве в течение зо мин и затем концентрируют в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ дает 1о мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (4оо МГц, Ме0О-'4) : δ 8,76 (ушир.с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,о2 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,91 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,81 (с, 1Н), з,29 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,4о (с,зН), 1,з5 (т, зН, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С2оН1&Ы4028, з77; найдено з77.
Соединение 49. Амид 5-(з-этансульфонилфенил)-з-метил-9Н-дипиридо[2,з-Ь;4',з'-']пиррол-8карбоновой кислоты.
- 64 015902
Соединение 48 (10 мг, 0,027 ммоль) перемешивают в ТГФ (1 мл). Добавляют раствор КОН (25 мг, 0,44 ммоль) в 30% Н2О2 (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при к.т. Очистка препаративной ВЭЖХ дает 8,2 мг (77%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, МеОО-Т): δ 8,49 (ушир.с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,06 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,92 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,85 (с, 1Н), 3,32 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,39 (с, 3Н), 1,31 (т, 3Н, 1=7,6 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С20Н1^4О38, 395; найдено 395.
Соединение 50. 5-(3-Этансульфонилфенил)-8-этокси-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол.
Соединение 32 (4 мг, 0,01 ммоль) нагревают в растворе этоксида натрия в этаноле (21 мас.%, 0,5 мл) при 200°С в микроволновом устройстве в течение 30 мин. Очистка препаративной ВЭЖХ дает 3,2 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ-б4): δ 8,47 (ушир.с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,96 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,81-7,89 (м, 3Н), 4,63 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,26 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,38 (с, 3Н), 1,56 (т, 3Н, 1=7,6 Гц), 1,32 (т, 3Н, 1=7,6 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С21Н2^3О38, 396; найдено 396.
Соединение 51. {3-[5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-илокси] пропил}диметиламин.
3-Диметиламино-1-пропанол (100 мл, 0,84 ммоль) добавляют к раствору гидрида натрия (60%, 34 мг, 0,84 ммоль) в сухом диоксане (1 мл) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 20 мин добавляют соединение 32 (30 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 180°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Раствор концентрируют и очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом 30 мг (69%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ-б4): δ 8,42 (ушир.с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,03 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,90 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,89 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 4,75 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,46-3,54 (м, 2Н), 3,34 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,01 (с, 6Н), 2,38-2,46 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 1,32 (т, 3Н, 1=7,6 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С24Н2^4О38, 453; найдено 453.
Соединение 52. 2-[5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-илокси] этанол.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 18% с применением этиленгликоля по методике, описанной для получения соединения 51. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ-б4): δ 8,47 (ушир.с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,02-8,09 (м, 2Н), 7,97 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,94 (с, 1Н), 7,88 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 4,68 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 4,05 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,31 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,41 (с, 3Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,6 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С21Н2^3О48, 412; найдено 412.
Соединение 53. 5-(3 -Этансульфонилфенил)-3 -метил-8-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)-9Ндипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол.
- 65 015902
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 78% с применением 1-метилпиперидин-3метанола по методике, описанной для получения соединения 51. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО-б4): δ 8,42 (ушир.с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,99 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,81-7,89 (м, 3Н), 4,51 (д, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,57-3,63 (м, 2Н), 3,32 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,02-3,13 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,24-2,32 (м, 3Н), 1,61-1,73 (м, 2Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С26Н30ЩО38, 479; найдено 479.
Соединение 54. 3-[5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-илокси] пропан-1-ол.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 30% с применением 1,3-пропандиола по методике, описанной для получения соединения 51. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО-б4): δ 8,52 (ушир.с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,96-8,03 (м, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 7,89 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 4,75 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,88 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,34 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,41 (с, 3Н), 2,16-2,22 (м, 2Н), 1,32 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С22Н2ф3О48, 426; найдено 426.
Соединение 55. (К)-2-[5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8илоксиметил]пропан-1,3 -диол.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 68% с применением (8)-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-метанола по методике, описанной для получения соединения 51, с последующим снятием защиты в смеси ТФУК/Н2О/ТГФ (1:1:5) в течение 3 ч. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,37 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,96-8,04 (м, 2Н), 7,80-7,88 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 4,40-4,90 (м, 4Н), 3,91-3,99 (м, 1Н), 3,52-3,60 (м, 2Н), 3,55 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,29 (с, 3Н), 1,18 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С22Н2ф3О58, 442; найдено 442.
Соединение 56. (8)-2-[5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8илоксиметил]пропан-1,3 -диол.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 65% с применением (К)-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-метанола по методике, описанной для получения соединения 51, с последующим снятием защиты в смеси ТФУК/Н2О/ТГФ (1:1:5) в течение 3 ч. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 12,37 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,96-8,04 (м, 2Н), 7,80-7,88 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 4,40-4,90 (м, 4Н), 3,91-3,99 (м, 1Н), 3,52-3,60 (м, 2Н), 3,55 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,29 (с, 3Н), 1,18 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С22Н2ф3О58, 442; найдено 442.
Соединение 57. 1-[5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-илокси]2-метилпропан-2-ол.
- 66 015902
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 16% с применением 2-бензилокси-2-метил1-пропанола (см. Иешшд, с1 а1., Сап. б. СНсш.. 52, (1974), 888-892) по методике, описанной для получения соединения 51, с последующим снятием бензильной защиты гидрированием при 1 атм с 10% Рб/С в МеОН в течение 1 ч. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,40 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,98-8,05 (м, 2Н), 7,82-7,89 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 3,40 (кв, 2Н, 6=7,2 Гц), 2,31 (с, 3Н), 1,30 (с, 6Н), 1,17 (т, 3Н, 6=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С23Н25ЩО48, 440; найдено 440.
Соединение 58. 5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-8-фенокси-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 30% с применением фенола по методике, описанной для получения соединения 51. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ-б4): δ 8,40 (ушир.с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н, 6=7,6 Гц), 7,92 (д, 1Н, 6=7,6 Гц), 7,77-7,85 (м, 3Н), 7,40-7,48 (м, 2Н), 7,21-7,29 (м, 3Н), 3,21 (кв, 2Н, 6=7,2 Гц), 2,38 (с, 3Н), 1,31 (т, 3Н, 6=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С25Н21ЩО38, 444; найдено 444.
Соединение 59. 5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-8-(тиазол-5-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3Ь;4',3'-б]пиррол.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 20% с применением тиазол-5-метанола по методике, описанной для получения соединения 51. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ-б4): δ 8,98 (ушир.с, 1Н), 8,34 (ушир.с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,96-8,07 (м, 3Н), 7,90 (с, 1Н), 7,80-7,87 (м, 2Н), 5,91 (с, 2Н), 3,26 (кв, 2Н, 6=7,2 Гц), 2,35 (с, 3Н), 1,32 (т, 3Н, 6=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С23Н20ЩО382, 465; найдено 465.
Соединение 60. 5-(3 -этансульфонилфенил)-8-(1 -этилпиперидин-4-илметокси)-3-метил-9Н-дипиридо [2,3-Ь;4',3'-б]пиррол.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 24% с применением 1-этилпиперидин-3метанола по методике, описанной для получения соединения 51. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ-б4): δ 8,49 (ушир.с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,03-8,10 (м, 2Н), 7,99 (д, 1Н, 6=7,6 Гц), 7,95 (с, 1Н), 7,89 (т, 1Н, 6=7,6 Гц), 4,56 (д, 2Н, 6=6,4 Гц), 3,65-3,73 (м, 2Н), 3,21-3,36 (м, 4Н), 3,02-3,12 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,24-2,40 (м, 3Н), 1,801,90 (м, 2Н), 1,43 (т, 3Н, 6=7,2 Гц), 1,31 (т, 3Н, 6=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С27Н32ЩО38, 493; найдено 493.
Соединение 61. (8)-1-[5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8илокси]пропан-2-ол.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 13% с применением (8)-2-бензилокси-1пропанола (см. Мк1оте, еб а1., 6. Ат. Сйет. 8ос, 82, (1960), 5512-5513) по методике, описанной для получения соединения 51, с последующим снятием бензильной защиты гидрированием при 1 атм с 10% Рб/С в МеОН в течение 1 ч. Ή ЯМР (400 МГц, МеОО-б4): δ 8,43 (ушир с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н, 6=7,6 Гц), 8,02 (д, 1Н, 6=7,6 Гц), 7,82-7,90 (м, 3Н), 4,29-4,59 (м, 3Н), 3,36 (кв, 2Н, 6=7,66 Гц), 2,39 (с, 3Н), 1,38 (д, 3Н, 6=6,4 Гц), 1,30 (т, 3Н, 6=7,6 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С22Н23ЩО48, 426; найдено 426.
Соединение 62. (Κ)-1-[5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-илокси]пропан-2-ол.
- 67 015902
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 56% с применением (8)-2-бензилокси-1пропанола (см. Микег, е! а1., Тейайебгои Ьей., 24, (1983), 2483-2846) по методике, описанной для получения соединения 51, с последующим снятием бензильной защиты гидрированием при 1 атм с 10% Рб/С в МеОН в течение 1 ч. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,40 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,00-8,07 (м, 2Н), 7,85-7,92 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 4,30-4,40 (м, 2Н), 4,08-4,15 (м, 1Н), 3,43 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,31 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,18 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С22Н23Ы3О48, 426; найдено 426.
Соединение 63. 2-[5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-илокси]этиловый эфир Ь-валина.
ВОС-Ь-валин (51 мг, 0,23 ммоль) и соединение 52 (80 мг, 0,19 ммоль) перемешивают в СН2С12 (6 мл) при к.т. Добавляют ΌΙΕΆ (51 мкл, 0,29 ммоль) и НЛТИ (110 мг, 0,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч. Органический слой промывают 0,1н. НС1 и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме. Остаток перемешивают в 33% растворе ТФУК/СН2С12 (3 мл) в течение 1 ч, концентрируют и очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом 68 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка. 'Н ЯМР (400 МГц, МеОИ-б4): δ 8,40 (ушир.с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,97 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,81-7,88 (м, 3Н), 4,69-4,96 (м, 4Н), 3,97 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 3,33 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,35 (с,3Н), 2,20-2,30 (м, 1Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 0,93-1,02 (м, 6Н). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С26Н30М4О58, 511; найдено 511.
Соединение 64. (В)-2-[5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-илокси]-1-метилэтиловый эфир Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 7 9% с применением ВОС-Ь-аланина и соединения 62 по методике, описанной для получения соединения 63. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ-б4): δ 8,46 (ушир.с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,98 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,79-7,88 (м, 3Н), 5,51-5,59 (м, 1Н), 4,60-4,85 (м, 2Н), 4,12 (кв, 1Н, 1=7,2 Гц), 3,33 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,34 (с, 3Н), 1,55 (д, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,51 (д, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,29 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С25Н28М4О58, 497; найдено 497.
Соединение 65. 3-(3-Бром-5-хлорпиридин-2-иламино)-5-хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразин-2он.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 58% из 2-амино-3-бром-5-хлорпиридина и 3,5-дихлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразин-2-она методикой, аналогичной методике для получения соединения 26. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,58 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,40 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,51 (с, 1Н), 7,36 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,92 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 5,00 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С17Н13ВгС12Ы4О2, 455, 457, 459; найдено 455, 457, 459.
Соединение 66. 5-Хлор-3 -(5-хлор-3 -триметилсиланилэтинилпиридин-2-иламино)-1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразин-2-он.
таз
- 68 015902
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 89% из соединения 65 согласно методике, описанной для получения соединения 27. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ,): δ 9,68 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,07 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,54 (с, 1Н), 7,37 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,90 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 5,00 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 0,16 (с, 9Н). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С22Н22С1А4О281, 473, 475; найдено 473, 475.
Соединение 67. 3-Хлор-7-(4-метоксибензил)-5-триметилсиланил-7,9-дигидродипиридо [2,3-Ь;4',3'-й] пиррол-8-он.
Οι-
Соединение 66 (5,8 г, 12,3 ммоль) и ΌΙΕΆ (3,2 мл, 18,4 ммоль) растворяют в толуоле (600 мл) и раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение четырех дней. Раствор концентрируют и очищают флэш-хроматографией (30% ЕЮЛс/СН2С12), получая при этом 4,4 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): δ 12,98 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,20 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,37 (с, 1Н), 7,32 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,90 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 5,25 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 0,39 (с, 9Н). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С21Н22СШ3О281, 412, 414; найдено 412, 414.
Соединение 68. 3-Хлор-5-иод-7-(4-метоксибензил)-7,9-дигидродипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол-8-он.
а-
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом из соединения 67 согласно методике, описанной для получения соединения 29. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 13,12 (с, 1Н), 8,84 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,59 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,94 (с, 1Н), 7,34 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,89 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 5,19 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С18Н13С1Ш3О2, 466, 468; найдено 466, 468.
Соединение 69. 3-Хлор-5-(3-этансульфонилфенил)-7-(4-метоксибензил)-7,9-дигидродипиридо[2,3Ь;4',3'-й]пиррол-8-он.
АЛ ’Ы О Н
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 48% из соединения 68 согласно методике, описанной для получения соединения 30. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ,): δ 13,12 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,06 (д, 1Н, 1=2,4Гц), 7,80-7,99 (м, 3Н), 7,73 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,39 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,89 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 5,27 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,39 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,15 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С26Н22СШ3О48, 508, 510; найдено 508, 510.
Соединение 70. 3,8-Дихлор-5-(3-этансульфонилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол.
С|-
ния (380 мг, 2,28 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 108°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и гасят льдом. Осадок собирают фильтрованием и промывают Н2О и холодным МеОН, получая при этом 660 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ): δ 13,12 (с, 1Н), 8,69 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,25 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,04-8,10 (м, 2Н), 7,93 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,80 (с, 1Н), 3,42 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,17 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С18Н13С1А3О28, 406, 408; найдено 406, 408.
Соединение 71. 3-Хлор-5-(3-этансульфонилфенил)-8-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-й]пиррол.
- 69 015902
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 14% с применением соединения 70 и 1метилпиперидин-3-метанола по методике, описанной для получения соединения 51. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО-б4) : δ 8,49 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,08 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,99 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,82-7,90 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 4,52 (д, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,56-3,62 (м, 2Н), 3,33 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,02-3,11 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,25-2,33 (м, 3Н), 1,60-1,72 (м, 2Н), 1,31 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С25Н27СШ4О38, 499, 501; найдено 499, 501.
Соединение 72. (К)-1-[3-хлор-5-(3-этансульфонилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8илокси]пропан-2-ол.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 15% с применением (8)-2-бензилокси-1пропанола (см. МиНег, е! а1., Тебайебгоп Ьей., 24, (1983), 2483-2846) и соединения 70 по методике, описанной для получения соединения 51, с последующим снятием бензильной защиты гидрированием при 1 атм с 10% Рб/С в МеОН в течение 1 ч. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОП-б4): δ 8,49 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,97 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,80-7,89 (м, 3Н), 4,30-4,59 (м, 3Н), 3,32 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,32-1,40 (м, 6Н). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С21Н20СШ3О48, 446, 448; найдено 446, 448.
Соединение 73. 2-[5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-ил]метиламин.
Указанное в заголовке соединение получают с применением метиламина по методике, описанной для получения соединения 40. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 1,30 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 7,64 (с, 1Н), 7,66 (дд, 1=2,02, 0,76 Гц, 1Н), 7,91 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,01-8,04 (м, 1=7,71, 1,14, 0,88, 0,88 Гц, 1Н), 8,15 (ддд, 1=7,89, 1,83, 1,14 Гц, 1Н), 8,22 (т, 1=1,64 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С20Н2(7Ы4О28, 381; найдено 381.
Соединение 74. 2-[5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-ил]метантиол.
Указанное в заголовке соединение получают с применением метантиола по методике, описанной для получения соединения 40. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО): δ м.д. 1,28-1,31 (м, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 7,82 (с, 1Н), 7,92 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 8,05-8,08 (м, 1=7,71, 1,14, 0,88, 0,88 Гц, 1Н), 8,14 (ддд, 1=7,64, 1,20, 1,01 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 1=3,66, 0,63 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С20Н19Ы3О282, 398; найдено 398.
Соединение 75. 2-[5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б]пиррол-8-ил] этантиол.
- 70 015902
Указанное в заголовке соединение получают с применением этантиола по методике, описанной для получения соединения 40. 1Η ЯМР (400 МГц, МеОО): δ м.д. 1,30 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,45 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,93 (с, 3Н), 2,37 (с, 2Н), 3,44 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 7,92 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,07 (дт, 1=7,77, 1,42 Гц, 1Н), 8,13 (дт, 1=7,83, 1,52 Гц, 1Н), 8,27 (т, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,50 (ушир.с, 1Н). [М+Н] вычисл. для Ο2ιΗ2ιΝ3Θ282, 412; найдено 412.
Соединение 76. 5-[3-(Циклопропилкарбоксамид)фенил]-7-(4-метоксибензил)-3-метил-7,9-дигидро8Н-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-Ь]пиридин-8-он.
Указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 39. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ м.д. 0,63 (ддд, 1=3,79, 1,77, 1,52 Гц, 2Н), 0,81 (дд, 1=7,33, 2,02 Гц, 2Н), 2,31 (с, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 6,89 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,60 (т, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=7,96, 1,14 Гц, 1Н), 8,00 (т, 1=1,64 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=2,02 Гц, 1Н). [М+Н] вычисл. для С29Н2&И4Оз, 479; найдено 479.
Соединение 77. 8-Хлор-5-[3-(циклопропилкарбоксамид)фенил]-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б] пиррол.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 76 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 32. [М+Н] вычисл. для С21Н17СШ4О, 377,1; найдено 377,2.
Соединение 78. 2-[5-(3-Циклопропилкарбониламинофенил)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-б] пиррол-8-ил]этантиол.
Указанное в заголовке соединение получают с применением этантиола по методике, описанной для получения соединения 40. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО): δ м.д. 0,88 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 0,97 (т, 1=2,40 Гц, 2Н), 1,44 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 3,41 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,56 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,48 (ушир.с, 1Н), 10,26 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С23Н22И4О8, 403; найдено 403.
Соединение 79. 1-Ацетил-4-бром-1,2-дигидроиндол-3-он.
- 71 015902
4-Бром-1Н-индол-3-карбальдегид (4,0 г, 17,8 ммоль) перемешивают в уксусном ангидриде (20 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Добавляют холодный МеОН для осаждения белого твердого вещества, которое собирают фильтрованием, получая при этом 3,5 г (74%) 1-ацетил-4-бром-1Н-индол-3-карбальдегида. МС (Е8) [т+Н] вычисл. для СПН8В^О2, 266, 268; найдено 266, 268.
1-Ацетил-4-бром-1Н-индол-3-карбальдегид (3,5 г, 13,2 ммоль) растворяют в СН2С12 (50 мл). Добавляют 3-хлорпербензойную кислоту (3,9 г, 15,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 16 ч при к.т. Раствор промывают NаНСΟз и насыщенным NаНСΟз и насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4) и концентрируют. Остаток перемешивают с К2СО3 (100 мг) в МеОН (50 мл) в течение 2 мин. Раствор концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (100% СН2С12), получая при этом 880 мг (26%) указанного в заголовке соединения в виде светло-голубого твердого вещества. МС (Е8) [М+Н] вычисл. для С10Н8В^О2, 254, 256; найдено 254, 256.
Соединение 80. 9-Бром-5Н-пиразино[2,3-Ь]индол.
1-Ацетил-4-бром-1,2-дигидроиндол-3-он (460 мг, 1,81 ммоль) растворяют в СН2С12 (8 мл). Медленно добавляют бром (111 мкл, 2,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ТГФ (8 мл). Добавляют этилендиамин (244 мкл, 3,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при к.т. Добавляют триэтиламин (2 мл) и МеОН (4 мл) и реакционную смесь перемешивают на открытом воздухе в течение 24 ч. Раствор концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (8% МеОН/СН2С12), получая при этом 248 мг (55%) указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества. МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С|0Н6ВгЖ 248, 250; найдено 248, 250.
Соединение 81. 9-(3-Этансульфонилфенил)-5Н-пиразино[2,3-Ь]индол.
Соединение 80 (50 мг, 0,2 ммоль), 3-этансульфонилфенилбороновую кислоту (65 мг, 0,3 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (116 мг, 0,1 ммоль) и карбонат калия (83 мг, 0,6 ммоль) смешивают в диоксане (2 мл) и Н2О (0,2 мл) в герметизируемой ампуле в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при 150°С в микроволновом устройстве в течение 20 мин и затем концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (5% МеОН/СН2С12) дает 46 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого твердого вещества.1Н ЯМР (400 МГц, СН3ОО): δ 8,42 (т, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,31 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,24 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,06 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,96 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,60-7,75 (м, 3Н), 7,31 (дд, 1Н, 1=7,2, 1,2 Гц), 3,33 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,37 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С18Н15^О28, 338; найдено 338.
- 72 015902
Соединение 82. 3-(6-Хлор-3-метил-2-нитро-4-(трифторметил)фенил)-2-фтор-5-метилпиридин.
2-Фтор-3-иод-5-пиколин (15,0 г, 63 ммоль) добавляют по каплям в течение 2 ч в виде раствора в NМР (20 мл) к перемешиваемой суспензии 3,4-дихлор-2-нитро-6-(трифторметил) толуола (52,1 г, 190 ммоль) и меди (12,1 г, 190 ммоль) в NМР (115 мл) при 190°С. После завершения реакции (2,5 ч) смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, промывают NМР (3x5 мл) с последующим промыванием ЕЮАс (1x100 мл). Фильтрат разбавляют ЕЮАс (400 мл), получая при этом мутный раствор. Органический слой обрабатывают насыщ. NаНСΟз (150 мл), получая при этом суспензию/эмульсию. Для повышения растворимости добавляют Н2О (50 мл) и МеОН (50 мл). Водный слой промывают ЕЮАс (5x150 мл). Органические слои объединяют, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Две очистки хроматографией на силикагеле (98:2, толуол:ЕЮАс) дают 11,4 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,34 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,867,89 (м, 1Н), 2,4 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С14Н9С1Е^2О2, 349; найдено 349,2.
Соединение 83. 3-(3'-Этилсульфонил)-4-метил-3-нитро-5-(трифторметил)бифенил-2-ил)-2-фтор-5метилпиридин.
Смесь 3-(6-хлор-3-метил-2-нитро-4-(трифторметил)фенил)-2-фтор-5-метилпиридина (6,0 г, 17,2 ммоль), 3-этилсульфонилфенил)бороновой кислоты (4,79 г, 22,4 ммоль), бис(дибензилиденацетон)Рб(0) (1,48 г, 2,6 ммоль), трициклогексилфосфина (1,45 г, 5,2 ммоль), Ск2СО3 (14,0 г, 43 ммоль) и диоксана (60 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4,5 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, промывают диоксаном и концентрируют в вакууме. Образовавшееся масло пересоздают ЕЮАс (75 мл), промывают Н2О (1x30 мл) и насыщенным раствором соли (1x30 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (4:1, гексаны/ЕЮАс) дает 6,5 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 8,15 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,907,93 (м, 1Н), 7,80-7,82 (м, 1Н), 7,60-7,70 (м, 3Н), 3,1-3,2 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 0,85 (т, 3Н). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С22Н18Е^2О48, 483; найдено 483,3.
Соединение 84. 3'-(Этилсульфонил)-2-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-4-метил-5-(трифторметил) бифенил-3-амин.
Смесь 3-(3'-(этилсульфонил)-4-метил-3-нитро-5-(трифторметил)бифенил-2-ил)-2-фтор-5-метилпиридина (6,4 г, 13,3 ммоль), железа (3,7 г, 66,3 ммоль), НОАс (32 мл) и Н2О (11 мл) нагревают при 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток пересоздают в дихлорметане (100 мл), фильтруют и промывают дихлорметаном (3x30 мл). Органическую фазу промывают насыщ. NаНСΟ3 (1x100 мл) и насыщенным раствором соли (1x50 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (1:1, гексаны/ЕЮАс)
- 73 015902 дает 5,0 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,93 (с, 1Н), 7,67-7,71 (м, 2Н), 7,53 (т, 1Н), 7,46-7,48 (м, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 3,11 (кв, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 0,85 (т, 3Н). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С22Н20Р4^О28, 453; найдено 453,3.
Соединение 85. Ацетат 5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-7-(трифторметил)-9Н-пиридо[2,3Ь] индола.
3'-(Этилсульфонил)-2-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-4-метил-5-(трифторметил)бифенил-3-амин (4,9 г, 10,8 ммоль) растворяют в НОАс (35 мл) и раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, получая при этом кристаллический продукт. Образовавшуюся суспензию фильтруют, промывают НОАс (3x5 мл) с последующим промыванием Н2О (3x10 мл) и твердое вещество сушат в вакууме, получая при этом 3,73 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Анализ ЯМР подтверждает, что продукт выделяют в виде моноацетатной соли. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,35 (с, 1Н), 12,0 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,04-8,09 (м, 2Н), 7,90 (т, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 3,43 (кв, 2Н), 2,76 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 1,91 (с, 3Н), 1,18 (т, 3Н). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С22Н19Р^2О28, 433; найдено 433,3.
Соединение 86. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоновая кислота.
Ацетат 5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-7-(трифторметил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индола (3,6 г, 7,3 ммоль) растворяют в концентрированной Н28О4 (30 мл) и нагревают при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед, получая при этом белый осадок. Образовавшуюся суспензию фильтруют, промывают Н2О (3x30 мл) с последующим промыванием 1РА (3x10 мл) и сушат в вакууме до массы 3,2 г (количеств, выход), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,20 (с, 1Н),
8,36 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,02-8,07 (м, 2Н), 7,89 (т, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 3,43 (кв, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 1,18 (т, 3Н). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С22Н20^О48, 409; найдено 409,3.
Соединение 87. №(2-(диметиламино)этил)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7 -карбоксамид.
Смесь 5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоновой кислоты (3,0 г, 73 ммоль), Ν,Ν-диметилэтилендиамина (г, ммоль), НАТи (г, ммоль), триэтиламина (г, ммоль) и ДМФА (мл) перемешивают при комнатной температуре в течение двух дней. Реакционную смесь выливают на лед, получая при этом осадок. Образовавшуюся суспензию фильтруют, промывают Н2О и сушат в вакууме до г (%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6)^ 12,04 (с, 1Н), 8,28-8,31 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,01-8,05 (м, 2Н), 7,89 (т, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 3,43 (кв, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н), 1,17 (т, 3Н). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С26Н30Ы4О38, 479; найдено 479,4.
Соединение 88: №(2-(метиламино)этил)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3Ь] индол-7-карбоксамид.
с
Указанное в заголовке соединение синтезируют применением методики, аналогичной методике,
- 74 015902 описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,63 (т, 1=5,31 Гц, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 3,12 (ддд, 1=11,87, 6,32, 6,06 Гц, 2Н), 3,42 (кв, 1=7,41 Гц, 2Н), 3,56 (кв, 1=6,15 Гц, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,91 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,04 (ддд, 1=16,36, 7,77, 1,14 Гц, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,43 (ушир.с, 1Н), 8,57 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 12,09 (с, 1Н). Е81-МС: ш/ζ 465 (ш +Н)+.
Соединение 89. №(2-(Метокси)этил)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3Ь]индол-7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 3,29 (с, 3Н), 3,37-3,51 (м, 6Н), 7,12 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,89 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,99-8,06 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,43 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 12,05 (с, 1Н). Е81-МС: ш/ζ 466 (ш +Н)+.
Соединение 90. №(2-(Диметиламино)этил)-№метил-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Нпиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,20 Гц, 3Н),
2,26 (с, 3Н), 2,64 (ушир.с, 3Н), 2,86 (с, 3Н), 2,91 (с, 3Н), 3,35-3,45 (м, 6Н), 7,06 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,89 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,00-8,09 (м, 3Н), 8,31 (с, 1Н), 9,49 (ушир.с, 1Н), 12,11 (с, 1Н). Е81-МС: ш/ζ 493 (ш +Н)+.
Соединение 91. ^№Диметил-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо [2, 3-Ь] индол-7метилкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н),
2,27 (с, 3Н), 2,46 (ушир.с, 3Н), 2,84 (с, 3Н), 3,05 (ушир.с, 3Н), 3,33-3,50 (м, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,87 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,02 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 12,08 (с, 1Н). Е81-МС: ш/ζ 436 (ш +Н)+.
Соединение 92. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-ил)(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,18 (т, 1=7,33 Гц, 3Н),
2,27 (с, 3Н), 2,57 (ушир.с, 3Н), 2,82-2,85 (ушир, 3Н), 3,10-3,68 (м, 9Н), 4,77 (м, 1Н), 7,10 (ушир.д, 1Н), 7,51 (ушир.д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,90 (т, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,99-8,13 (м, 3Н), 8,32 (с, 1Н), 9,96 (ушир.с, 1Н), 12,15 (с, 1Н). Е81-МС: ш/ζ 491 (ш +Н)+.
Соединение 93. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№(2-пиперазин-1-ил)этил)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7 -карбоксамид.
- 75 015902
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 3,17-3,45 (м, 12Н), 3,59 (кв, 1=5,64 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,90 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,04 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,56 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 8,99 (ушир.с, 1Н), 12,10 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 520 (т +Н)+.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,83 Гц, 3Н), 1,87 (ушир.с, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 2,82 (ушир.с, 3Н), 3,03 (ушир.с, 4Н), 3,31-3,49 (м, 8Н), 7,15 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,90 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,00-8,07 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,49-8,53 (м, 1Н), 12,08 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 548 (т +Н)+.
Соединение 95. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-ил)(морфолино)метанон
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ м.д. 1,38 (т, 1=7,33 Гц, 3Н),
2,37 (с, 3Н), 2,71 (с, 3Н), 3,23 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 3,64 (д, 1=13,14 Гц, 1Н), 3,64 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 3,80-4,01 (м, 4Н), 7,04 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,78 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,93 (дт, 1=7,77, 1,42 Гц, 1Н), 8,07 (ддд, 1=7,71, 1,64, 1,52 Гц, 1Н), 8,24 (т, 1=1,64 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 10,97 (ушир.с, 1Н). Е81МС: т/ζ 478 (т +Н)+.
Соединение 96. Азетидин-1-ил-(5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7 ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ м.д. 1,37 (т, 1=7,45 Гц, 3Н), 2,28-2,41 (м, 5Н), 2,75 (с, 3Н), 3,23 (кв, 1=7,58 Гц, 2Н), 4,03 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 4,30 (т, 1=7,96 Гц, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,77 (т, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,94 (ддд, 1=7,89, 1,45, 1,26 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 1=8,21, 1,39 Гц, 1Н), 8,22 (т, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 10,25 (ушир.с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 448 (т +Н)+.
Соединение 97. (5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-ил)(тиазолидин-3-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-й2): δ м.д. 1,18 (т, 1=7,33 Гц,
- 76 015902
3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,99 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 3,43-3,51 (м, 3Н), 3,89 (м, 1Н), 4,32 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,52 (ушир.с, 1Н), 7,88 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,98-8,07 (м, 2Н), 8,12 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 12,11 (ушир.с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 480 (т +Н)+.
Соединение 98. (К)-5-(3-(Этилсулъфонил)фенил)-№(2-гидроксипропил)-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-!6): δ м.д. 1,13 (д, 1=6,82 Гц, 3Н),
1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 3,30-3,45 (м, 2Н), 3,41 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 4,00-4,06 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,89 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,99-8,05 (м, 2Н), 8,11 (м, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 12,04 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 466 (т +Н)+.
Соединение 99. (8)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-№(2-гидроксипропил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3Ь] индол-7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-!6): δ м.д. 1,10 (д, 1=6,32 Гц, 3Н),
1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 3,22 (т, 1=6,06 Гц, 2Н), 3,42 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,72-3,88 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,89 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,03 (м, 2Н), 8,13 (т, 1=1,64 Гц, 1Н),
8,31 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,34 (т, 1=5,94 Гц, 1Н), 12,09 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 466 (т +Н)+.
Соединение 100. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-№(2-гидроксиэтил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь] индол-7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-!6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н),
2,27 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 3,34 (кв, 1=6,23 Гц, 2Н), 3,42 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,53 (т, 1=6,19 Гц, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,89 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,03 (м, 2Н), 8,13 (т, 1=1,64 Гц, 1Н), 8,34 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 12,05 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 452 (т +Н)+.
Соединение 101. №(2,3-Дигидроксипропил)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-!6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н),
2,27 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 3,22 (ддд, 1=13,14, 6,44, 6,19 Гц, 1Н), 3,35-3,45 (м, 5Н), 3,66 (квд, 1=5,60, 5,43 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,89 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,03 (м, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 8,29-8,35 (м, 2Н), 12,09 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 482 (т +Н)+.
Соединение 102. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,8-диметил-9Нпиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоксамид.
- 77 015902
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,17-1,14 (м, 9Н), 2,27 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 3,26 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 3,41 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,89 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 8,13 (т, 1=1,64 Гц, 1Н), 8,25 (т, 1=5,94 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 12,07 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 480 (т +Η)+.
Соединение 103. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-И-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-3,8-диметил-9Нпиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,13-1,27 (м, 9Н), 1,72-1,84 (м, 2Н), 2,05-2,17 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,63 (с, 3 Н, ) 3,13 (м, 3Н), 3,42 (м, 4Н), 4,08 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,89 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,04 (м, 2Н), 8,09-8,14 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 9,11 (ушир.с, 1Н), 12,11 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 533 (т +Η)+.
Соединение 104. №(1-Этилпиперидин-4-ил)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,14-1,25 (м, 6Н), 1,73 (м, 2Н), 2,00 -2,12 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 3,00-3,17 (м, 4Н), 3,42 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,53 (м, 2Н),
7,12 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,89 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,99-8,07 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,53 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 9,17 (ушир.с, 1Н), 12,08 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 519 (т +Н)+.
Соединение 105. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-И-тиазол-2-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,18 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 3,42 (кв, 1=7,41 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,90 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=7,59 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 12,25 (с, 1Н), 12,66 (ушир.с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 491 (т+Н)+.
Соединение 106: 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-Н-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этил-9Нпиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н),
2,27 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 3,41 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,47 (кв, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,75 (т, 1=5,68 Гц, 2Н), 4,11 (кв, 1=9,52 Гц, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,91 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,99-8,06 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,49 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 12,10 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 534 (т +Η)+.
Соединение 107. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-И-(пиперидин-3-ил)-9Н-пиридо[2,3Ь]индол-7-карбоксамид.
- 78 015902
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,56-1,69 (м, 2Н), 1,96-1,88 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,82 (м, 2Н), 3,22 (м, 1Н), 3,42 (м, 3Н), 4,16 (м, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,90 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,99-8,08 (м, 2Н), 8,11 (т, 1=1,64 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,58-8,74 (м, 2Н), 12,09 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 491 (т +Н)+.
Соединение 108. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№(пиперидин-4-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь] индол-7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 1,18 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,60-1,77 (м, 2Н), 2,05-2,03 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 3,04 (кв, 1=9,85 Гц, 2Н), 3,33-3,29 (м, 2Н), 3,42 (кв, 1=7,49 Гц, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,89 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,99-8,08 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,34-8,42 (м, 1Н), 8,51 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,60-8,66 (м, 1Н), 12,08 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 491 (т+Н)+.
Соединение 109. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№(пиперидин-3-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь] индол-7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,45 Гц, 3Н), 1,57-1,69 (м, 2Н), 1,83-2,01 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,74-2,90 (м, 2Н), 3,21 (м, 1Н), 3,42 (м, 3Н),
4,17 (м, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,90 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,03 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,58-8,71 (м, 2Н), 12,09 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 491 (т +Н)+.
Соединение 110. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-№(2-(2-гидроксизтокси)этил-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,20 Гц, 3Н),
2,27 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 3,37-3,58 (м, 11Н), 7,14 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,88 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,04-8,03 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,41 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 12,08 (с, 1Н). Е81-МС: т/ζ 496 (т +Н)+.
Соединение 111. 5-(3-(Циклопропанкарбоксамидо)фенил)-№(2-(диметиламино)этил)-3,8-диметил9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 0,75-0,84 (м, 4Н), 1,80 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 2,87 (д, 1=4,55 Гц, 6Н), 3,29 (кв, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,61 (кв, 1=5,64 Гц, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н),
- 79 015902
7,99 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,58 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 9,39 (ушир.с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 11,99 (с, 1Н); Е81-МС: т/ζ вычисл. для С28Н3^5О2 469,25; найдено 470,4 (т+Н)+.
Соединение 112. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)-9Нпиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,18 (т, 1=7,45 Гц, 3Н), 1,72-1,75 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 2,10 (д, 1=14,65 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 2,77 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 3,06-3,17 (м, 2Н), 3,39-3,48 (м, 4Н), 7,11 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,89 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=14,91, 7,83 Гц, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 9,28 (ушир.с, 1Н), 12,08 (с, 1Н); Е81МС: т/ζ вычисл. для С28Н32Ы4О38 504,22; найдено 505,4 (М+Н)+.
Соединение 113. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-Ы-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-9Нпиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,18 (т, 1=7,33 Гц, 3Н),
1,38 (д, 1=10,86 Гц, 2Н), 1,78 (ушир.с, 1Н), 1,91 (д, 1=13,39 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,75 (д,
1=4,80 Гц, 3Н), 2,86-2,97 (м, 2Н), 3,20 (т, 1=6,19 Гц, 2Н), 3,42 (кв, 1=7,33 Гц, 4Н), 7,14 (с, 1Н), 7,51 (д,
1=1,26 Гц, 1Н), 7,89 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=10,61, 8,59 Гц, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,50 (кв, 1=6,06 Гц, 1Н), 9,18 (ушир.с, 1Н), 12,08 (с, 1Н); Е81-МС: т/ζ вычисл. для С29Н34^О38 518,24; найдено 519,4 (М+Н)+.
Соединение 114. №(3-(Диметиламино)пропил)-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Нпиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,18 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,85-1,95 (м, 1Н), 1,91 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 2,80 (д, 1=4,80 Гц, 6Н), 3,13 (дт, 1=10,36, 5,18 Гц, 2Н), 3,34 (кв, 1=6,32 Гц, 2Н), 3,42 (кв, 1=7,41 Гц, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,90 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,04 (т, 1=9,09 Гц, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,53 (т, 1=5,81 Гц, 1Н), 9,35 (ушир.с, 1Н), 12,08 (с, 1Н); Е81-МС: т/ζ вычисл. для С27Н32Ы4О38 492,22; найдено 493,4 (М+Н)+.
Соединение 115. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-Ы-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-9Нпиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,87 (дд, 1=7,20, 4,93 Гц, 2Н), 2,03 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 3,08 (дд, 1=10,48, 7,45 Гц, 2Н), 3,36 (кв, 1=5,89 Гц, 2Н), 3,42 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,63 (тд, 1=12,88, 5,56 Гц, 4Н), 7,24 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,90 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=14,27, 7,71 Гц, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,62 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 9,53 (ушир.с, 1Н), 12,10 (с, 1Н); Е81-МС: т/ζ вычисл. для С28Н32Ы4О38 504,22; найдено 505,4 (М+Н)+.
Соединение 116. (8)-5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-Ы-(1-метилпиперидин-3-ил)-9Нпиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоксамид.
- 80 015902
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (4оо МГц, ДМСО-'6): δ м.д. 1,18 (т, 1=7,45 Гц, зН), 1,2о-2,о (д, 6Н), 2,27 (с, зН), 2,62 (с, зН), 2,7о-4,4 (м, 8Н), 7,12 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,о1 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,о6 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,зз (с, 1Н), 8,62 (д, 1=7,8з Гц, 1Н). [М+Н] вычисл. для С28Нз2Ы2028 5о5; найдено 5о5,4.
Соединение 117. (К.)-5-(з-(Этилсульфонил)фенил)-з,8-диметил-Ы-(1-метилпиперидин-з-ил)-9Нпиридо [2,з-Ь] индол-7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (4оо МГц, ДМСО-'6): δ м.д. 1,18 (т, 1=7,45 Гц, зН), 1,2о-2,о (м, 6Н), 2,27 (с, зН), 2,62 (с, зН), 2,7о-4,4о (м, 8Н), 7,1з (с, 1Н), 7,5з (д, 1=1,Θ1 Гц, 1Н), 7,9о (т, 1=7,8з Гц, 1Н), 8,о4 (дд, 1=17,4з, 8,з4 Гц, 2Н), 8,11 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,зз (с, 1Н), 8,62 (д, 1=7,8з Гц, 1Н), 12,11 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С28Нз2Ы2028 5о5; найдено 5о5,4.
Соединение 118. 5-Хлор-з,8-диметил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)-9Н-пиридо[2,з-Ь]индол-7карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-хлор-з,8-диметил-9Н-пиридо[2,з-Ь]индол-7карбоновой кислоты и 1-метилпиперидин-4-амина с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (4оо МГц, ДМСО-'6 с ΤΕΌ): δ м.д. 1,7о-2,2 (м, 4Н), 2,5з (ушир.с, зН), 2,58 (с, зН), 2,74-2,82 (м, зН), 2,8о-4,1о (м, 5Н), 7,29 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,7о (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для ί.’2Η|8Ν2028 з71; найдено з71,4.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-хлор-з,8-диметил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)9Н-пиридо[2,з-Ь]индол-7-карбоксамида и з-(циклопропанкарбоксамидо)фенилбороновой кислоты с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 8з. 1Н ЯМР (4оо МГц, ДМСО-'6): δ м.д. о,77-о,82 (м, 4Н), 1,5з (квд, 1=11,66, з,41 Гц, 2Н), 1,79-1,82 (м, зН), 1,95 (т, Э=Ю,86 Гц, 2Н), 2,15 (с, зН), 2,27 (с, зН), 2,59 (с, зН), 2,74 (д, 1=11,12 Гц, 2Н), з,75 (м, 1Н), 6,98 (с, 1Н),
7,27 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=2,о2 Гц, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 8,25-8,зо (м, 2Н), 1о,з7 (с, 1Н), 11,92 (ушир.с, 1Н); [М+Н] вычисл. для СзоНз4Н502, 496,з; найдено 496,4.
Соединение 12о. 5-Хлор-И-(2-(диметиламино)этил)-з,8-диметил-9Н-пиридо[2,з-Ь]индол-7карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-хлор-з,8-диметил-9Н-пиридо[2,з-Ь]индол-7карбоновой кислоты и ^№диметилэтан-1,2-диамина с применением методики, аналогичной методике,
- 81 015902 описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,20 (с, 6Н), 2,42 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 2,49 (ушир.с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 3,35 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 8,31 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 12,14 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С18Н21СШ4О 345; найдено 345,4.
Соединение 121. 5-(3-(Циклопропилкарбамоил)фенил)-Ы-(2-(диметиламино)этил)-3,8-диметил-9Нпиридо [2,3-Ь] индол-7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-хлор-Ы-(2-(диметиламино)этил)-3,8-диметил9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоксамида и 3-(циклопропилкарбамоил)фенилбороновой кислоты с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 83. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 0,57 (дд, 1=3,92, 2,40 Гц, 2Н), 0,71 (дд, 1=6,95, 2,40 Гц, 2Н), 1,23 (с, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 2,87 (д, 1=5,05 Гц, 6Н), 3,29 (кв, 1=5,98 Гц, 2Н), 3,61 (кв, 1=6,15 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,66 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,57-8,61 (м, 1Н), 8,59 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 12,05 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С28Н31^О2 470; найдено 470,4.
Соединение 122. 4-(2-Фтор-5-метилпиридин-3-ил)-3,5-динитробензонитрил.
4-Хлор-3,5-динитробензонитрил (200 мг, 0,88 ммоль), 2-фтор-3-иод-5-пиколин (208 мг, 0,88 ммоль) и медь (порошок 45 мкм, 168 мг, 2,6 ммоль) смешивают в ДМФА (2 мл) в герметизируемой ампуле, продутой азотом. Реакционную смесь нагревают при 150°С в течение 30 мин в микроволновом устройстве. Реакционную смесь разбавляют ацетоном и твердое вещество удаляют фильтрованием. Раствор концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (80% раствор СН2С12/гексаны) дает 119 мг (45%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества, которое медленно кристаллизуется. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,50 (с, 2Н), 8,16 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,42 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,0 Гц), 2,38 (с, 3Н). МС (Е8) : [т+Н] вычисл. для С13Н7Е^О4, 303; найдено 303.
Соединение 123. 3,5-Диамино-4-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)бензонитрил.
Соединение 122 (119 мг, 0,39 ммоль) растворяют в НОАс (3 мл) с Н2О (0,5 мл) и перемешивают при 76°С. Добавляют порошок железа (~325 меш, 88 мг, 1,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Раствор концентрируют в вакууме, разбавляют ЕЮАс (30 мл) и делают основным насыщ. NаНСΟ3. Смесь затем фильтруют через целит и органический слой отделяют, сушат (Мд§О4) и концен
- 82 015902 трируют в вакууме, получая при этом 148 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С13НПЕ^, 243; найдено 243.
Соединение 124. 5-Амино-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбонитрил.
Соединение 123 (148 мг, 0,61 ммоль) растворяют в диоксане (2 мл) с хлоридом пиридиния (80 мг) и раствор нагревают при 180°С в микроволновом устройстве в течение 15 минут. Раствор концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (20% раствор ацетон/СН2С12) дает 118 мг (87%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. М8 (Е8) [т+Н] вычисл. для С13Н10Щ, 223; найдено 223.
Соединение 125. 5-Иод-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбонитрил.
Соединение 124 (148 мг, 0,53 ммоль) растворяют в НОАс (2 мл) с Н2О (1 мл) и раствор перемешивают при 0°С. Добавляют концентрированный НС1 (120 мкл) в Н2О (120 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. По каплям добавляют нитрит натрия (54 мг, 0,78 ммоль) в Н2О (120 мкл) и красный раствор перемешивают в течение 10 мин. По каплям добавляют раствор иода (10 мг) и иодида калия (129 мг, 0,78 ммоль) в Н2О (300 мкл) и коричневый, пенящийся раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С и затем 30 мин при нагревании до к.т. Реакционную смесь разбавляют Н2О (5 мл) и экстрагируют СНС13. Органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле дает 108 мг (61%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С13Н81Ж 334; найдено 334.
Соединение 126. 5-(3 -Этансульфонилфенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-карбонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 43% из соединения 125 согласно методике, описанной для получения соединения 81. 1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8,34 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,00 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,89-7,98 (м, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 3,35 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,33 (с, 3Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С21Н17ЩО28, 376; найдено 376.
Соединение 127. Амид 5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоновой кислоты.
Соединение 126 (30 мг, 0,08 ммоль) перемешивают в диоксане (2 мл) при к.т. Добавляют раствор гидроксида калия (25 мг, 0,44 ммоль) в 30% растворе Н2О2 (1 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 час. Раствор нейтрализуют 1н. НС1 и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (5-8% раствор МеОН/СН2С12) дает 14,8 мг (47%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,28 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,02 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,88 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,68 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 3,34 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц),
2,31 (с, 3Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для СдН^АС, 394; найдено 394.
Соединение 128. Метиловый эфир 4-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-3,5-динитробензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 4-хлор-3,5-динитробензойной кислоты с выходом 94% согласно методике, описанной для получения соединения 122. МС (Е8) [т+Н]
- 83 015902 вычисл. для С14Н10ЕЩО6, 336; найдено 336.
Соединение 129. Метиловый эфир 3,5-диамино-4-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)бензойной кислоты.
Соединение 128 (2,02 г, 6,03 ммоль) перемешивают в МеОН (150 мл) с 10% Рб/С (200 мг) при подаче водорода из баллона в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют, получая при этом 1,64 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С14Н14Р^О2, 276; найдено 276.
Соединение 130. Метиловый эфир 5-амино-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% из соединения примера 128 согласно методике, описанной для получения соединения 124. МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С14Н4ф3О2, 256; найдено 256.
Соединение 131. Метиловый эфир 5-иод-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 69% из соединения 130 согласно методике, описанной для получения соединения 125. МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С^Щп^Ог, 367; найдено 367.
Соединение 132. Метиловый эфир 5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 65% из соединения примера 131 согласно методике, описанной для получения соединения 81. МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С22Н2СЦ2О48, 409; найдено 409.
Соединение 133. [5-(3 -Этансульфонилфенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-7-ил]метанол.
Восстановление при помощи ЬЛН соединения 132 дает указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО): δ м.д. 1,29 (т, 1=7,45 Гц, 5Н), 2,40 (с, 4Н), 7,34 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=0,51 Гц, 1Н), 7,90 (т, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 8,03 (ддд, 1=7,71, 1,39, 1,26 Гц, 2Н), 8,11 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 8,22 (т, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,27 (ушир.с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С21Н2ф2О38, 381; найдено 381.
Соединение 134. [5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-илметил]диметиламин.
Метансульфонилхлорид (18 мкл, 0,24 ммоль) добавляют к раствору соединения 133 (46 мг, 0,12 ммоль) и диизопропилэтиламина (43 мкл, 0,25 ммоль) в ТГФ (1 мл) при 0°С. После перемешивания в
- 84 015902 течение 3 ч добавляют диметиламин (2 М, 1 мл, 2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Раствор концентрируют в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом 32 мг (65%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 8,36 (ушир.с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,05 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,88-7,94 (м, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 3,33 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,94 (с, 6Н), 2,39 (с, 3Н), 1,30 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С23Н25М3О28, 408; найдено 408.
Соединение 135. 5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-7-морфолин-4 -илметил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 133 и морфолина согласно методике, описанной для получения соединения 134. 1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8,42 (ушир.с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,03 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,97 (с, 1Н), 7,90 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,87 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н),
4,62 (с, 2Н), 4,00-4,09 (м, 2Н), 3,71-3,80 (м, 2Н), 3,41-3,50 (м, 2Н), 3,27-3,32 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н), 1,29 (т,
3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С25Н27М3О38, 450; найдено 450.
Соединение 136. 5-(3 -Этансульфонилфенил)-3 -метил-7-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-9Н-пиридо [23-Ь] индол.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 133 и морфолина согласно методике, описанной для получения соединения 134. 1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8,39 (ушир.с, 1Н), 8,23 (с, 1Н),
8,12 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,05 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,90 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,83 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 3,48-3,56 (м, 2Н), 3,26-3,40 (м, 6Н), 2,95 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С26Н30Ы4О28, 463; найдено 463.
Соединение 137. 5 -(3 -Этансульфонилфенил)-3 -метил-7-пирролидин-1-илметил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 133 и морфолина согласно методике, описанной для получения соединения 134. 1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8,36 (ушир.с, 1Н), 8,23 (с, 1Н),
8,13 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,04 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,96 (с, 1Н), 7,91 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,87 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н),
4,62 (с, 2Н), 3,51-3,60 (м, 2Н), 3,20-3,36 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н), 2,15-2,23 (м, 2Н), 1,99-2,07 (м, 2Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С25Н27М3О28, 434; найдено 434.
Соединение 138. [5-(3 -Этансульфонилфенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-илметил] этиламин.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 133 и морфолина согласно методике, описанной для получения соединения 134. 1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8,19 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,97 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,84 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,64 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 3,34 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,99-3,07 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,20-1,29 (м, 6Н). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С23Н25Ы3О28, 408; найдено 408.
Соединение 139. 5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоновая кислота.
о
- 85 015902
Соединение 132 (260 мг, 0,64 ммоль) перемешивают с 1н. №ОН (1 мл) в МеОН (2 мл) при 60°С в течение 2 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться и подкисляют 1н. НС1 и экстрагируют СНС13. Органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют, получая при этом 228 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 8,34 (ушир.с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,01 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,90 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,87 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 3,31 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,35 (с, 3Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С21Н^2О48, 395; найдено 395.
Соединение 140. [5-(3-Этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-7-ил]-(4метилпиперазин-1-ил)метанон.
о
Соединение 139 (40 мг, 0,1 ммоль) и НОВТ ((17 мг, 0,11 ммоль) перемешивают в СН2С12 (2 мл) при к.т. Добавляют ЕЭС (29 мг, 0,15 ммоль) и 1-метилпиперазин (45 мл, 0,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат Ща28О4) и концентрируют в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ дает 32 мг (6.7%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 8,36 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,03 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,87-7,95 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 3,39-
3,62 (м, 4Н), 3,31 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,16-3,30 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С26Н2^4О38, 477; найдено 477.
Соединение 141. (2-Диметиламиноэтил)амид 5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ъ] индол-7-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 65% согласно методике, описанной для получения соединения 140. Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,38 (ушир.с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,12 (м, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,04 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,91 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,84 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 3,80-3,86 (м, 2Н), 3,42 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,34 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,01 (с, 6Н), 2,38 (с, 3Н), 1,30 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С25Н2^4О3С, 465; найдено 465.
Соединение 142. (3-Диметиламинопропил)амид 5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3Ъ]индол-7-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 63% согласно методике, описанной для получения соединения 140. Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,39 (ушир.с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,04 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,88-7,96 (м, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 3,56 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,20-3,35 (м, 4Н), 2,93 (с, 6Н), 2,39 (с, 3Н), 2,02-2,11 (м, 2Н), 1,30 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С26Н30^О3С, 478; найдено 478.
Соединение 143. 5-(3 -Этансульфонилфенил)-3 -метил-7-(2Н-тетразол-5 -ил)-9Н-пиридо [2,3-Ъ] индол.
О
сь А
Ν''
Н \ ΝΗ
Ν’ν
Соединение 126 (14 мг, 0,037 ммоль), азид натрия (9,7 мг, 0,15 ммоль) и хлорид аммония (8,0 мг, 0,15 ммоль) смешивают в ДМФА (1 мл) и смесь нагревают при 158°С в микроволновом устройстве в течение 1 ч. Очистка препаративной ВЭЖХ дает 12 мг (77%) указанного в заголовке соединения в виде
- 86 015902 белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,35 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,02-8,11 (м, 2Н), 7,94 (т, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,83 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 3,44 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,27 (с, 3Н), 1,17 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С21Н18^О2С, 419; найдено 419.
Соединение 144. (3 - Диметиламинопирролидин-1-ил)-[5 -(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-ил] метанон.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 71% согласно методике, описанной для получения соединения 140. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,33 (ущир.с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,03 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,90 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,81 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 3,71-4,16 (м, 5Н),
3,32 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,85-3,05 (м, 6Н), 2,45-2,55 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,16-2,24 (м, 1Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,2 Гц).
МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С27Н30^О3С, 491; найдено 491.
Соединение 145. №Этил-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбокса мид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 140. Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 1,28 (дт, 1=10,29, 7,23 Гц, 7Н), 2,37 (с, 3Н), 3,32-3,36 (м, 2Н), 3,48 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,91 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,06 (ддд, 1=7,70, 1,39, 1,26 Гц, 1Н), 8,11-8,14 (м, 1Н), 8,12 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,24 (т, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С23Н27Ц3О38, 422; найдено 422.
Соединение 146. Метиловый эфир 6-бром-5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоновой кислоты.
Ν-Бромсукцинимид (59 мг, 0,33 ммоль) добавляют к раствору соединения 132 (128 мг, 0,31 ммоль) в СН2С12 (3 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 30°С и затем концентрируют в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ дает 36 мг (24%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 12,28 (ушир.с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,15-8,19 (м, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 7,87 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,72 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,08 (с, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,22 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,34 (с, 3Н), 1,33 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С22Н19Вг^О48, 487, 489; найдено 487, 489.
Соединение 147. Метиловый эфир 8-бром-5-{3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь] индол-7-карбоновой кислоты.
вг о
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 8% указанной выше реакцией для получения соединения 146. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 13,32 (ушир.с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,10-8,20 (д, 3Н), 7,94 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,79-7,88 (м, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 3,22 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,49 (с, 3Н), 1,35 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С22Н19В^2О48, 487, 489; найдено 487, 489.
Соединение 148. Метиловый эфир 6-хлор-5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоновой кислоты.
- 87 015902
Ν-Хлорсукцинимид (79 мг, 0,59 ммоль) добавляют к раствору соединения 132 (220 мг, 0,54 ммоль) в СН2С12 (3 мл) с НОАс (1 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 32°С и затем концентрируют в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ дает 88 мг (37%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 14,20 (ушир.с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,11-8,19 (м, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 7,87 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,74 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,28 (с, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,23 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,37 (с, 3Н), 1,34 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С22Н19СШ2О48, 443, 445; найдено 443, 445.
Соединение 149. Метиловый эфир 8-хлор-5-(3-этансульфонилфенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 5% указанной выше реакцией для получения соединения 146. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 13,70 (ушир.с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,11-8,26 (м, 3Н), 7,94 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,80-7,88 (м, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 3,23 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,50 (с, 3Н), 1,36 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). МС (Е8) [т+Н] вычисл. для С22Н19С1Ы2О48, 443, 445; найдено 443, 445.
Соединение 150. 5-(Бензилтио)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 21. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ м.д. 2,52 (с, 3Н), 4,39 (с, 2Н), 7,157,29 (м, 3Н), 7,34 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,87 (с, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,75 (ушир.с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С20Н1&Ы2О28, 349; найдено 349.
Соединение 151. 5 -(Бензилтио)-Ы-(2-(диметиламино)этил)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7 карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 150 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 140. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ м.д. 2,53 (с, 3Н), 3,02 (с, 6Н), 3,43 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,82 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 7,16-7,26 (м, 3Н), 7,31 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С24Н2&Ы4О8, 419; найдено 419.
Соединение 152. 5-(3-(№Этилсульфамоил)фенил)-8-метокси-3-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)-
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,28 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,04 (м, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,81 (т, 1=7,84 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 3,62 (м, ушир., 2Н),
- 88 015902
3,22 (м, 2Н), 3,01 (кв, 1=7,32 Гц, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,36 (м, 5Н), 1,93 (м, 2Н), 1,11 (т, 1=7,32 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С28НзА5О38, 520; найдено 520.
Соединение 153. 5-(3-(Циклопропилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)-
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,32 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,3 (с, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,64 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 2,93 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,36 (м, 5Н), 1,93 (м, 2Н), 1,28 (м, 2Н), 1,14 (м, 2Н). [М+Н] вычисл. для С29Н33^О38, 517; найдено 517.
Соединение 154. 3-Бром-№(5-хлор-2-метоксифенил)-5-метилпиридинамин.
В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу на 50 мл последовательно добавляют 4хлор-2-иод-1-метоксибензол (1,13 г, 4,2 ммоль), 3-бром-5-метилпиридин-2-амин (945 мг, 5,05 ммоль), Рй2(йЬа)3 (192 мг, 0,21 ммоль), ксантфос (146 мг, 0,06 ммоль) и №1'ВиО (605 мг, 6,3 ммоль) при комнатной температуре. Твердое вещество выдерживают в вакууме в течение 5 мин и затем колбу заполняют азотом. Данный процесс повторяют трижды перед добавлением сухого, дегазированного диоксана (10 мл).
Гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре течение 15 мин и затем при 100°С в течение 1 ч. Наконец, после завершения реакции, реакционную смесь разбавляют простым эфиром и фильтруют через невысокий слой силикагеля с несколькими промываниями. Все промывочные жидкости и фильтрат концентрируют в вакууме и неочищенный остаток дополнительно очищают флэшхроматографией, получай при этом указанное в заголовке соединение (1,16 г, 84%).
Соединение 155. 5-Хлор-8-метокси-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол.
К перемешиваемому раствору соединения 154 (1,0 г, 3,05 ммоль) в безводном и дегазированном ДМФА (10 мл) добавляют Рй(ОЛс)2 (69 мг, 3,1 ммоль) и ΌΒυ (1,37 мл, 9,15 ммоль) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 6 ч при 155°С реакционную смесь гасят добавлением воды (20 мл). Осажденное твердое вещество отделяют фильтрованием и тщательно промывают водой. Остаток сушат в вакууме и очищают флэш-хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (488 мг, 65%).
Соединение 156. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол.
К перемешиваемому раствору соединения 155 (400 мг, 1,62 ммоль) и 3-(зтилсульфонил)фенилбороновой кислоты (694 мг, 3,24 ммоль) в безводном и дегазированном диоксане (8 мл) добавляют Рй(йЬа)2
- 89 015902 (140 мг, 0,24 ммоль), РСу3 (0,68 мл, 20 масс.% раствор в толуоле, 0,49 ммоль) и С§2СО3 (1,32 г, 4,05 ммоль) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником (температура масляной бани 125°С) реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и фильтруют через невысокий слой целита. Остаток тщательно промывают ЕЮАс и 10% МеОН в СН2С12. Все промывочные жидкости и фильтрат концентрируют в вакууме, и неочищенный остаток растирают с эфиром и затем с МеОН. Сырую массу сушат в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (493 мг, 80%), которое применяют непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 157. 5-(3 -(Этилсульфонил)фенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-ол.
Соединение 156 (450 мг, 1,18 ммоль) и гидрохлорид пиридина (2,73 г, 23,6 ммоль) загружают в герметизируемую ампулу и нагревают при 215°С в течение 12 ч. Черную массу растворяют в воде и раствор экстрагируют дважды 5% Е1ОН в СН2С12. Объединенные органические экстракты концентрируют и остаточную массу очищают флэш-хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (259 мг, 60%). Ή ЯМР(400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 3,40 (кв, 1=7,49 Гц, 2Н), 6,97 (с, 2Н), 7,54 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,83 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,94-7,98 (м, 2Н), 8,06 (т, 1=1,64 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 10,08 (с, 1Н) 11,73 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С20Н18^О38 367; найдено 367,1.
Соединение 158. 8-Метокси-3 -метил-5 -(3-(пирролидин-1 -илсульфонил)-9Н-пиридо [2,3 -Ь] индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 155 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 156. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,721,68 (м, 4Н), 2,25 (с, 3Н), 3,23-3,19 (м, 4Н), 4,02 (с, 3Н), 7,07 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,90-7,94 (м, 3Н), 8,26 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 12,03 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С;!Н;ХО38, 422,2; найдено 422,3.
Соединение 159. (К)-8-Метокси-3-метил-5-(3-(пирролидин-3-илсульфонил)фенил)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 155 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 156. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,922,02 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,74-2,87 (м, 2Н), 3,03 (дд, 1=8,0, 8,1 Гц, 1Н), 3,11 (дд, 1=5,31, 8,0 Гц, 1Н), 3,17 (д, 1=5,31 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 7,09 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=7,96 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 12,04 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С23Н23№,О38, 422,2; найдено 422,3.
Соединение 160. №Циклопропил-4-(8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)пиколинамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 155 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 156. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ м.д. 0,74 (ушир.с, 2Н), 0,88 (д, 1=9,35 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 4,11 (с, 3Н), 7,22 (с, 2Н), 7,82 (ушир.с, 1Н), 7,94 (с, 1Н),
8,26 (ушир.с, 1Н), 8,36 (ушир.с, 1Н), 8,76 (ушир.с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С22Н2^4О2, 373; найдено 373.
- 90 015902
Соединение 161. №(3-(8-Метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)фенил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 155 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 156. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,24 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,52 (т, 1=7,56 Гц, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,08 Гц, 1Н),
7,18 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н). [М+Н] вычисл. для С21Н20Ы3О2, 346; найдено 346.
Соединение 162. №(3-(8-Метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)фенил) циклопропанкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 155 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 156. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,44 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,27 (м, 3Н), 4,11 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 1,80 (м, 1Н), 0,95 (м, 2Н), 0,88 (м, 2Н). [М+Н] вычисл. для С23Н22И3О2, 372; найдено 372.
Соединение 163. №Циклопропил-3 -(8-метокси-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-5-ил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 155 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 156. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,26 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 7,77 (м, 1Н), 7,66 (т, 1=7,56 Гц, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 4,12 (с, 3Н), 2,80 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 0,82 (м, 2Н), 0,66 (м, 2Н). [М+Н] вычисл. для С23Н22№,О2, 372; найдено 372.
Соединение 164. ^№Диэтил-3-(8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 155 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 156. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,26 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 7,77 (м, 1Н), 7,66 (т, 1=7,56 Гц, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 4,12 (с, 3Н), 3,99 (кв, 1=7,52 Гц 1Н), 2,38 (с, 3Н), 1,35 (т, 1=7,52 Гц, 6Н). [М+Н] вычисл. для С24Н25^О2, 387; найдено 387,2.
Соединение 165. 5-(Бензо[б] [1,3]диоксол-5-ил)-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 155 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 156. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,14 (с,
1Н), 7,20 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 7,04 (м, 4Н), 6,10 (с, 2Н), 4,11 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
- 91 015902 [М+Н] вычисл. для С20Н17^О3, 333; найдено 333.
Соединение 166. 6-(8-Метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 155 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 156. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,37 (с, 1Н), 8,29 (м, 2Н), 8,07 (м, 2Н), 7,84 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 6,48 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,15 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н). [М+Н] вычисл. для С22Н17^О3, 357; найдено 357.
Соединение 167. №(2-Гидроксиэтил)-3-(8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 155 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 156. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,30 (с, 1Н), 8,12 (м, 2Н), 8,00 (м, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,70 (т, 1=7,84 Гц, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 4,14 (с, 3Н), 3,75 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,56 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н). [М+Н] вычисл. для С22Н22^О3, 376; найдено 376.
Соединение 168. (3-(8-Метокси-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-5-ил)фенил)(пирролидин-1 -ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 155 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 156. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,27 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,70 (м, 4Н), 7,26 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 4,12 (с, 3Н), 3,64 (т, 1=6,84 Гц, 2Н), 3,58 (т, 1=6,84 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,95 (м, 4Н). [М+Н] вычисл. для С22Н22№,О3, 376; найдено 376.
Соединение 169. №Этил-(3-(8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 155 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 156. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,00 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,86 (дд, 1=7,33, 5,81 Гц, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 7,07 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,12-7,18 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,69 (т, 1=5,81 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 12,06 (с, 1Н); Е81-МС: т/ζ вычисл. для С21Н21№,О38 395,13; найдено 396,3 (М+Н)+.
Соединение 170. 8-Этокси-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической последовательности, аналогичной синтетической последовательности, описанной для получения соединения 156. 1Н ЯМР (400
- 92 015902
МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,48 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 3,41 (кв, 1=7,49 Гц, 2Н), 4,31 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 7,07-7,11 (м, 1Н), 7,09 (д, 1=6,32 Гц, 1Н), 7,12-7,17 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,85 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,97 (дд, 1=3,41, 1,64 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 12,03 (ушир.с, 1Н); Е81-МС: т/ζ вычисл. для С22Н2ф2О38 394,14; найдено 395,3 (М+Н)+.
Соединение 171. 8-( Дифторметокси)-5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической последовательности, аналогичной синтетической последовательности, описанной для получения соединения 156. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=73,6 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,89 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,0-8,1 (м, 2Н), 8,11 (т, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,33 (ушир.с, 1Н), 12,36 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С21Н18Еф2О38 417; найдено 417,3.
Соединение 172. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3-метил-8-(2,2,2-трифторэтокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической последовательности, аналогичной синтетической последовательности, описанной для получения соединения 156. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,45 Гц, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 3,42 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 5,03 (кв, 1=9,01 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,87 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,00 (тд, 1=8,72, 1,26 Гц, 2Н), 8,09 (т, 1=1,64 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 12,23 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С22Н19Еф2О38 449; найдено 449,3.
Соединение 173. 4-((4-Хлор-2-иодфенокси)метил)-1-метилпиперидин.
, РСуд, СзцСО^ Диоксан, 120°Сг 3-5 ч.
К перемешиваемому раствору 4-хлор-2-иодфенола (1,72 г, 6,75 ммоль) в безводном ТГФ (10,0 мл) последовательно добавляют (1-метилпиперидин-4-ил)метанол (1,31 г, 10,14 ммоль) и трифенилфосфин (2,66 г, 10,14 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и к ней добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (1,96 мл, 10,14 ммоль). После завершения добавления перемешивание продолжают в течение еще 0,5 ч при 0°С и затем в течение 12 ч при комнатной температуре. Растворители удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая при этом соединение 173 (1,85 г, 75%).
Соединение 174. 3-Бром-№(5-хлор-2-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)фенил)-5-метилпиридин-2амин.
В высушенную в сушильном шкафу колбу на 50 мл последовательно добавляют соединение 173 (620 мг, 1,69 ммоль), 3-бром-5-метилпиридин-2-амин (381 мг, 2,03 ммоль), Рб2(бЬа)3 (77 мг, 0,08 ммоль),
- 93 015902 ксантфос (59 мг, 0,10 ммоль) и Ыа1ВиО (244 мг, 2,53 ммоль) при комнатной температуре. Твердые вещества выдерживают в вакууме в течение 5 мин и затем колбу заполняют азотом. Этот процесс повторяют трижды перед добавлением сухого, дегазированного диоксана (8 мл). Гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем при 100°С в течение 2 ч. Наконец, после завершения реакции реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и фильтруют через невысокий слой силикагеля с несколькими промываниями. Все промывочные жидкости и фильтрат концентрируют в вакууме, и неочищенный остаток дополнительно очищают флэш-хроматографией, получая при этом чистое соединение 174 (574 мг, 80%).
Соединение 175. 5 -Хлор-3-метил-8-((1 -метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол.
К перемешиваемому раствору соединения 174 (450 мг, 1,06 ммоль) в безводном и дегазированном ДМФА (3 мл) добавляют Р!(ОАс)2 (59 мг, 0,26 ммоль) и ЭВЫ (0,48 мл, 3,18 ммоль) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 6 ч при 155°С реакционную смесь гасят добавлением воды (5 мл). Твердый осадок отделяют фильтрованием и тщательно промывают водой. Остаток сушат в вакууме и очищают флэш-хроматографией, получая при этом соединение 175 (237 мг, 65%).
Соединение 176. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3-метил-8-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Нпиридо [2,3-Ь] индол.
К перемешиваемому раствору соединения 175 (170 мг, 0,49 ммоль) и 3-(этилсульфонил)фенилбороновой кислоты (265 мг, 1,24 ммоль) в безводном и дегазированном диоксане (5 мл) добавляют Р!(!Ьа)2 (70 мг, 0,12 ммоль), РСу3 (0,34 мл, 20 масс.% раствор в толуоле, 0,24 ммоль) и С§2СО3 (479 мг, 1,47 ммоль) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником (температура масляной бани 123°С) реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и фильтруют через невысокий слой целита. Остаток тщательно промывают ЕЮАс и 10% МеОН в СН2С12. Все промывочные жидкости и фильтрат концентрируют в вакууме, и неочищенный остаток растирают с эфиром и затем с МеОН и затем очищают посредством препаративной ВЭЖХ, получая при этом соединение 176 (176 мг, 75%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-!6): δ м.д. 1,20 (т, 1=7,34 Гц, 3Н), 1,50-1,61 (м, 2Н), 2,18 (ушир.с, 1Н), 2,13-2,20 (м, 1Н), 2,23-2,31 (м, 5Н), 2,82 (с, 3 Н), 2,98-3,09 (м, 2Н), 3,39 (кв, 1=7,34 Гц, 2Н), 3,54 (д, 1=10,60 Гц, 2Н), 4,12 (д, 1=6,52 Гц, 2Н), 7,06-7,17 (м, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,85 (т, 1=7,74 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=7,66 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=7,66 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=1,47 Гц, 1Н), 11,83 (ушир.с, 1Н), [М+Н] вычисл. для С27Н32Ы3О38, 478,2; найдено 478,4; [М+Н+ТЕА] вычисл. для С29Н3Ж3О5Е38, 592,2; найдено 592,4.
Соединение 177. Ν-Циклопропил-Л -(3-метил-8-((1 -метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3 -Ь] индол-5 -ил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 176. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-!4) δ 8,28 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,92 (м, 3Н), 7,79 (м, 1Н), 7,67 (т, 1=7,56 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=6,08 Гц, 2Н), 3,65 (м, ушир., 2Н), 3,14 (м, 2Н), 2,94 (м, 4Н), 2,38 (м, 6Н), 1,75 (м, 2Н), 0,83 (м, 2Н), 0,66 (м, 2Н). [М+Н] вычисл. для С29Н3Ж4О2, 469; найдено 469.
Соединение 178. 5-(3-(Циклопропилсульфонил)фенил)-3-метил-8-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол.
- 94 015902
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 176. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,28 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,05 (м, 2Н), 7,93 (м, 1Н), 7,85 (т, 1=7,56 Гц, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 4,21 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,65 (м, ушир., 2Н), 3,14 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,85 (м, 1Н), 2,40 (м, 6Н), 1,75 (м, 2Н), 1,29 (м, 2Н), 1,14 (м, 2Н). [М+Н] вычисл. для С28Н32И3О38, 490; найдено 490.
Соединение 179. №Метил-3 -(3-метил-8-((1 -метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол5-ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 176. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,28 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,05 (м, 2Н), 7,93 (м, 1Н), 7,85 (т, 1=7,56 Гц, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 4,21 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,65 (м, ушир., 2Н),
3,14 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,85 (м, 1Н), 2,47 (д, 1=6,2 Гц 3Н), 1,75 (м, 2Н), 1,29 (м, 2Н), 1,14 (м, 2Н). [М+Н] вычисл. для С26Н30Ы4О38, 479; найдено 479,2.
Соединение 180: ^№диметил-3-(3-метил-8-((1 -метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3 Ь] индол-5 -ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 176. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,28 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,05 (м, 2Н), 7,93 (м, 1Н), 7,85 (т, 1=7,56 Гц, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 4,21 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,65 (м, ушир., 2Н),
3,14 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,85 (м, 1Н), 2,66 (с, 3Н), 1,75 (м, 2Н), 1,29 (м, 2Н), 1,14 (м, 2Н). [М+Н] вычисл. для С27Н32ЩО38, 493; найдено 493,2.
Соединение 181. Ν-(3-(3 -Метил-8-((1 -метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-5 ил)фенил) циклопропанкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 176. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 0,78-0,80 (м, 4Н), 1,451,55 (м, 2Н), 1,75-1,84 (м, 1Н), 2,09-2,18 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,80 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 2,96-3,08 (м, 2Н), 3,53 (д, 1=11,37 Гц, 2Н), 4,08 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,34 Гц, 1Н),
7,22 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 9,23 (ушир.с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 11,89 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С29Н33^О2, 469,3; найдено 469,5; [М+Н+ТЕА] вычисл. для С31Н34Ы4О4Е3, 583,3; найдено 583,5.
Соединение 182. 5-(3 -(Этилтио)фенил)-3-метил-8-((1 -метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 176. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,28 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,48-1,56 (м, 2Н), 2,09-2,20 (м, 1Н), 2,25 (ушир.с, 2Н) 2,27 (с, 3Н), 2,80 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 3,03 (кв, 1=7,16 Гц, 4Н), 3,53 (д, 1=11,37 Гц, 2Н), 4,08 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,34 Гц, 1Н.), 7,36-7,52 (м, 4Н), 7,59 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 9,41 (ушир.с, 1Н), 11,95 (с, 1Н);
- 95 015902 [М+Н] вычисл. для С27Н32^О8, 446,2; найдено 446,4; [М+Н+ТЕА] вычисл. для С29Н33№О3Е38, 5 60,2; найдено, 560,4.
Соединение 183. 5-(3 -Этоксифенил)-3-метил-8-(( 1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 176. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 1,35 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 1,44-1,56 (м, 2Н), 2,10-2,18 (м, 1Н), 2,25 (ушир.с, 5Н), 2,80 (д, 1=4,80 Гц, 3Н), 2,97-3,07 (д, 2Н), 3,52 (д, 1=11,62 Гц, 2Н), 4,06-4,09 (м, 4Н), 6,98-7,14 (м, 5Н), 7,44 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 9,28 (ушир.с, 1Н), 11,87 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С27Н32^О2, 430,2; найдено, 430,5; [М+Н+ТЕА] вычисл. для С29Н33^О4Е3, 544,2; найдено 544,4.
Соединение 184. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3-метил-8-(пиперидин-4-илметокси)-9Н-пиридо[2,3Ь] индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической последовательности, аналогичной синтетической последовательности, описанной для получения соединения 176. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО): δ м.д. 1,29 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,71 (д, 1=11,37 Гц, 2Н), 2,27-2,40 (м, 6Н), 3,11 (т, 1=12,25 Гц, 2Н), 3,51 (д, 1=12,88 Гц, 2Н), 4,20 (ушир.с, 2Н), 7,28 (ушир.с, 2Н), 7,86 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 7,92-8,00 (м, 1Н), 8,00-8,08 (д, 2Н), 8,18 (ушир.с, 1Н), 8,29 (ушир.с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С26Н2^3О38, 464; найдено 464.
Соединение 185. (8)-5-(3 -(Этилсульфонил)фенил)-3-метил-8-((1 -метилпирролидин-3-ил)метокси)9Н-пиридо [2,3-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической последовательности, аналогичной синтетической последовательности, описанной для получения соединения 176. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,31 (с, ушир., 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,27 (м, 2Н), 4,38 (м, 2Н), 3,91 (м, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,35 (т, 1=7,32 Гц, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,6-2,25 (м, 6Н), 1,31 (т, 1=7,32 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С26Н3^3О38, 464; найдено 464.
Соединение 186. (К)-5-(3 -(Этилсульфонил)фенил)-3 -метил-8-((1 -метилпирролидин-3-ил)метокси)9Н-пиридо [2,3-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической последовательности, аналогичной синтетической последовательности, описанной для получения соединения 176. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,31 (с, ушир., 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,27 (м, 2Н), 4,38 (м, 2Н), 3,91 (м, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,35 (т, 1=7,32 Гц, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,6-2,25 (м, 6Н), 1,31 (т, 1=7,32 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С26Н30^О38, 464; найдено 464.
Соединение 187. (8)-5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3-метил-8-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)9Н-пиридо [2,3-Ь]индол.
- 96 015902
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической последовательности, аналогичной синтетической последовательности, описанной для получения соединения 176. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,71-1,77 (м, 4Н), 2,12 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,78 (ушир.с, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 3,41 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 4,07 (дд, 1=9,60, 6,32 Гц, 1Н), 4,28 (дд, 1=9,85, 5,05 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,01 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,84 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,98 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 12,06 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С^Н^О^, 464,2,; найдено, 464,4.
Соединение 188. (8)-5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3-метил-8-(пирролидин-3-илметокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической последовательности, аналогичной синтетической последовательности, описанной для получения соединения 176. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,29-8,21 (м, 2Н),8,07 (м, 1Н), 8,00-7,92 (м, 2Н), 7,86 (м, 1Н), 7,27 (м, 2Н),4,50-4,12 (м, 4Н), 3,70-3,48 (м, 1Н), 3,35 (т, 1=7,32 Гц, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 2,58 (м, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 1,31 (т, 1=7,32 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С^Н^ЩО^, 450; найдено 450.
Соединение 189. (К)-5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3-метил-8-(пирролидин-3-илметокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической последовательности, аналогичной синтетической последовательности, описанной для получения соединения 176. 1Н ЯМР (400
МГц, метанол-б4): δ 8,29-8,21 (м, 2Н), 8,07 (м, 1Н), 8,00-7,92 (м, 2Н), 7,86 (м, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 4,50-4,12 (м, 4Н), 3,70-3,48 (м, 1Н), 3,35 (т, 1=7,32 Гц, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 2,58 (м, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 1,31 (т, 1=7,32 Гц,
3Н). [М+Н] вычисл. для С^Н^ЩО^, 450; найдено 450.
Соединение 190. 3 -(5-Хлор-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)-N,N-диметилпропан-1 -амин.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической последовательности, аналогичной синтетической последовательности, описанной для получения соединения 175. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 0,75-0,81 (м, 4Н), 1,80 (м, 1Н) 2,22 (дд, 1=9,98, 5,43 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н), 3,46-3,51 (м, 2Н), 4,28 (т, 1=5,56 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,08 Гц, 1Н),
7,23 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н),
8,27 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 9,63 (ушир.с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 11,90 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С17Н20СШ3О, 317; найдено 317,2.
Соединение 191. №(3-(8-(3-(Диметиламино)пропокси)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)фенил) циклопропанкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 190 с применением методики, анало- 97 015902 гичной методике, описанной для получения соединения 176. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 0,750,81 (м, 4Н), 1,80 (м, 1Н), 2,22 (дд, 1=9,98, 5,43 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н), 3,46-3,51 (м, 2Н), 4,28 (т, 1=5,56 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 9,63 (ушир.с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 11,90 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С27Н31Ы4О2, 443,2; найдено 443,3.
Соединение 192. Ы-Циклопропил-3 -(8-(3 -(диметиламино)пропокси)-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-5-ил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 190 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 176. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 0,540,58 (м, 2Н), 0,66-0,73 (м, 2Н), 2,21-2,24 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,85 (м, 1Н), 2,88 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н), 3,473,52 (м, 2Н), 4,29 (т, 1=5,43 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,62 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,55 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 9,60 (ушир.с, 1Н), 11,93 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С27Н31Ы4О2, 4 43,2; найдено 443,3.
Соединение 193. 3-(8-(3-(Диметиламино)пропокси)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)-Ыметилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 190 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 176. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,21-
2,24 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н), 3,47-3,52 (м, 2Н), 4,29 (т, 1=5,43 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,62 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,55 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 9,60 (ущир.с, 1Н), 11,93 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С24Н28Ы4О38, 453,2; найдено 453,4.
Соединение 194. 3 -(8-(3 -(Диметиламино)пропокси)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-5-ил)-Ы,Мдиметилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 190 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 176. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,21-
2,24 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), (м, 2Н), 2,66 (с, 6Н), 2,88 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н), 3,47-3,52 (м, 2Н), 4,29 (т, 1=5,43 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,62 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,55 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 9,60 (ушир.с, 1Н), 11,93 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С25Н30М4О38, 4 67,2; найдено 467,2.
Соединение 195. 3'-(Этилсульфонил) бифенил-4-ол.
Соединение 196. 3'-(Этилсульфонил)-3-иодбифенил-4-ол.
Соединение 197. 4-((3'-(Этилсульфонил)-3-иодбифенил-4-илокси)метил)-1-метилпиперидин.
Соединение 198. 3-Бром-5-хлор-Ы-(3'-(этилсульфонил)-4-( (1-метилпиперидин-4-ил)метокси) бифенил-3-ил)пиридин-2-амин.
Соединение 199. 3-Хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Нпиридо[2,3-Ь]индол.
- 98 015902
195 №1, НаОС1
196
197
ЫаОН, МеОН о-з’с.г-зч.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,41 (квд, 1=11,62, 3,03 Гц, 2Н), 1,861,96 (м, 5Н), 2,19 (с, 3Н), 2,84 (ушир.д, 1=10,86 Гц, 2Н), 3,41 (кв, 1=7,49 Гц, 2Н), 4,09 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 7,11-7,21 (м, 2Н), 7,62 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,87 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,00 (т, 1=7,83 Гц, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 12,45 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С26Н29СШ3О38, 498,2; найдено, 498,2; [М+Н+ТЕА] вычисл. для С28Н30СШ3О5Е38, 612,2; найдено 612,1.
Соединение 200. 3-Хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-(пиперидин-4-илметокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь] индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической последовательности, аналогичной синтетической последовательности, описанной для получения соединения 199. Ή ЯМР (400 МГц, МеОО): δ м.д. 1,32 (т, 1=7,33 Гц, 4Н), 1,60-1,72 (м, 1Н), 2,31 (д, 1=13,89 Гц, 2Н), 3,11 (тд, 1=12,82, 2,40 Гц, 2Н), 3,51 (д, 1=12,63 Гц, 2Н), 4,19 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 7,11-7,15 (м, 1Н), 7,16-7,20 (м, 1Н), 7,64 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,95 (ддд, 1=7,71, 1,39, 1,26 Гц, 1Н), 8,05 (ддд, 1=8,08, 1,52, 1,26 Гц, 1Н), 8,13 (т, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н).
Соединение 201. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-8-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-3-(трифторметил)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической последовательности, аналогичной синтетической последовательности, описанной для получения соединения 199. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,72 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,88 (т, 1=7,6 Гц, 1Н),
7,28 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 3,65 (м, ушир., 2Н), 3,43 (кв, 1=7,32 Гц, 2Н), 3,14 (м, ушир., 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,38 (м, ушир., 3Н), 1,68 (м, ушир., 2Н), 1,31 (т, 1=7,32 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С27Н29Е3^О38, 532; найдено 532.
Соединение 202. 5-(3-(Ээтилсульфонил)фенил)-8-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3 -Ь] индол-3 -карбонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической последовательности, аналогичной синтетической последовательности, описанной для получения соединения 199. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,63 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,94 (м, 2Н), 7,89 (т, 1=7,84 Гц,
- 99 015902
1Н), 7,26 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=6,28 Гц, 2Н), 3,65 (м, ушир., 2Н), 3,38 (кв, 1=7,32 Гц, 2Н), 3,15(м, ушир., 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,42 (м, ушир., 3Н), 1,72 (м, ушир., 2Н), 1,31 (т, 1=7,32 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С27Н29^О38, 489; найдено 489.
Соединение 203. 2-(5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-7-фтор-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)-Ы,№диметилэтанамин.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической последовательности, аналогичной синтетической последовательности, описанной для получения соединения 199. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ м.д. 1,29 (т, 1=7,45 Гц, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 3,13 (с, 6Н), 3,74 (т, 2Н), 4,64 (т, 1=4,80 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1=12,63 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,88 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,98 (дд, 1=6,82, 2,02 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=7,45, 1,64 Гц, 1Н), 8,16 (т, 1=1,64 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С24Н26Е№О38, 456; найдено 456.
Соединение 204. 3-(3-Хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-7-фтор-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)У№диметилпропан-1 -амин.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической последовательности, аналогичной синтетической последовательности, описанной для получения соединения 199. Н ЯМР (400
МГц, МеОЭ): δ м.д. 1,31 (т, 1=7,45 Гц, 3Н), 2,34 (ушир.с, 2Н), 3,00 (с, 6Н), 3,54 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 4,46 (т, 1=6,19 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=12,63 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 8,09-8,14 (м, 2Н), 8,35 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С^Н^СШ^О^, 490; найдено 490.
Соединение 205. 3-(5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)-Ы,№ диметилпропан-1-амин.
В ампулу на 5 мл для микроволновой реакции загружают соединение 157 (290 мг, 0,79 ммоль), 3(диметиламино)пропил-4-метилбензолсульфонат (224 мг, 0,87 ммоль), карбонат калия (218 мг, 1,58 ммоль) и 2 мл безводного ДМФА в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при 200°С в течение 30 мин в микроволновом устройстве с высоким поглощением. Реакцию гасят добавлением воды, и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и очищают при помощи препаративной ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (1438 мг, 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3 Н, 1,99 (квд, 1=6,61, 6,44 Гц, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 2,26 (с, 3Н), 2,53-2,56 (м, 2Н), 3,41 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 4,25 (т, 1=6,19 Гц, 2Н), 7,05-7,09 (м, 1Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,98 (т, 1=6, 95 Гц, 2Н), 8,06-8,08 (м, 1Н), 8,27 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 12,13 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С25Н30^О38, 452,2; найдено 452,4.
Соединение 206. 2-(5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)-Ы,№ диметилэтанамин.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 157 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 205. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ м.д. 1,29 (т,
- 100 015902
1=7,33 Гц, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,91 (т, 1=5,31 Гц, 2Н), 4,34 (т, 1=5,43 Гц, 2Н), 7,07-7,14 (м, 2Н), 7,65 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,82 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,94-7,98 (м, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,33, 1,52 Гц, 1Н), 8,15 (т, 1=1,64 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=2,02 Гц, 1Н). [М+Н] вычисл. для С24Н2А3О38, 438; найдено 438.
Соединение 207. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-8-(2-метоксиэтокси)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 157 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 205. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,22 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,28 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 4,44 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 3,23 (кв, 1=7,32 Гц, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 1,37 (т, 1=7,32 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С23Н25^О48, 425; найдено 425.
Соединение 208. 2-(5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси) ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 157 и 2-бромацетонитрила с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 205. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ м.д. 1,36 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 3,22 (кв, 1=7,33 Гц, 3Н), 5,14 (с, 2Н), 7,31-7,37 (м, 2Н), 7,82 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,11-8,15 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 14,04 (ушир.с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С22Н1^3О38, 406; найдено 406.
Соединение 209. 3-(5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси) пропаннитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 157 и 3-бромпропионитрила с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 205. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО): δ м.д. 1,28 (д, 1=14,65 Гц, 2Н), 1,28 (с, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 3,10 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 5,12 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=2,02, 0,76 Гц, 1Н), 7,81 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,92 (ддд, 1=7,89, 1,45, 1,26 Гц, 1Н), 8,02 (дт, 1=7,83, 1,52 Гц, 1Н), 8,10 (т, 1=1,89 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=2,02 Гц, 1Н). [М+Н] вычисл. для С23Н2^3О38, 421; найдено 421.
Соединение 210. (Я)-8-(1-трет-Бутилдифенилсилилокси)пропан-2-илокси)-(5-(3-(этилсульфонил) фенил)-3~метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол.
К перемешиваемому раствору соединения 157 (75 мг, 0,204 ммоль) в безводном ТГФ (3,0 мл) последовательно добавляют (Я)-(трет-бутилдифенилсилилокси)пропан-2-ол (77 мг, 0,245 ммоль) и трифенилфосфин (81 мг, 0,31 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям к ней добавляют диизопропилазодикарбоксилат (60 мкл, 0,31 ммоль). После завершения добавления перемешивание продолжают в течение еще 0,5 ч при 0°С и затем в течение 12 ч при комнатной температуре. Растворители удаляют в вакууме, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (108 мг, 80%).
Соединение 211. (Я)-2-(5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси) пропан-1-ол.
- 101 015902
Соединение 21о (1оо мг, о,15 ммоль) растворяют в ТГФ (з мл) и раствор перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре с ТВАР (о,19 мл, о,19 ммоль, 1 М раствор в ТГФ). Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают водным ΝΗ4Ο и насыщенным раствором соли. Органический экстракт сушат над №2804, концентрируют и очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (5о мг, 7з%). Ή ЯМР (4оо МГц, ДМСО-'6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,45 Гц, зН), 1,з6 (д, 1=6,о6 Гц, зН), 2,26 (с, зН), з,4о (кв, 1=7,41 Гц, 2Н), з,6з-з,72 (м, 2Н), 4,6з (м, 1Н), 4,9о (т, 1=6,19 Гц, 1Н), 7,о7 (д, 1=8,о8 Гц, 1Н), 7,15-7,19 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,85 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,97-7,99 (м, 2Н), 8,о7-8,1о (м, 1Н), 8,27 (д, 1=2,о2 Гц, 1Н), 11,82 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для ^Η25Ν2048, 425,2,; найдено 425,з.
Соединение 212. (8)-2-(5-(з-(Этилсульфонил)фенил)-з-метил-9Н-пиридо[2,з-Ь]индол-8-илокси) пропан-1-ол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 157 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 211. 1Н ЯМР (4оо МГц, ДМСО-'6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,45 Гц, зН), 1,з6 (д, 1=6,о6 Гц, зН), 2,26 (с, зН), з,4о (кв, 1=7,41 Гц, 2Н), з,6з-з,72 (м, 2Н), 4,6з (м, 1Н), 4,9о (т, 1=6,19 Гц, 1Н), 7,о7 (д, 1=8,о8 Гц, 1Н), 7,15-7,19 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,85 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,977,99 (м, 2Н), 8,о7-8,1о (м, 1Н), 8,27 (д, 1=2,о2 Гц, 1Н), 11,82 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для ^Η25Ν2048, 425,2; найдено 425,з.
Соединение 21 з. 1-(5-(з -(Этилсульфонил)фенил)-з-метил-9Н-пиридо [2,з -Ь] индол-8-илокси)пропан2-ол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 157 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 211. 1Н ЯМР (4оо МГц, метанол-'4): δ 8,28 (с, 1Н), 8,19 (м, 1Н), 8,о6 (м, 1Н), 8,оо (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,87 (т, 1=8,о Гц, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 4,з1 (м, 2Н), 4,1о (м, 1Н), з,зо (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,4о (с, зН), 1,4о (д, 1=8 Гц, зН), 1,з1 (т, 1=7,5 Гц, зН). [М+Н] вычисл. для ^Η25Ν2048, 425; найдено 425.
Соединение 214. (8)-4-(5-(з-(Этилсульфонил)фенил)-з-метил-9Н-пиридо[2,з-Ь]индол-8-илокси)-2метилпентан-2-ол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 157 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 211. 1Н ЯМР (4оо МГц, ДМСО-'6): δ м.д. 1,16 (т, Э=7,зз Гц, зН), 1,17 (д, 1=6,2 Гц, зН), 1,4з (с, зН), 1,46 (с, зН), 1,9з (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 2,26 (с, зН), з,41 (кв, Э=6,зз Гц, 2Н), 4,о5 (м, 1Н), 7,о7 (д, 1=8,о8 Гц, 1Н), 7,2з (д, 1=8,о8 Гц, 1Н), 7,5з (с, 1Н), 7,86 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,оо (дд, 1=7,71, 1,64 Гц, 2Н), 8,о9-8,11 (м, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 11,95 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для СЩ^ЮА 467,2; найдено 467,з.
Соединение 215. 2-(5-(з-(Этилсульфонил)фенил)-з-метил-9Н-пиридо[2,з-Ь]индол-8-илокси)этанол.
- 1Θ2 015902
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 157 и 2-(бензилокси)этанола с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 210, с последующим дебензилированием с применением Рй/С-Н2. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,30 (с, 1Н), 8,19 (м, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 7,87 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 4,38 (т, 1=4 Гц, 2Н), 4,08 (т, 1=4 Гц, 2Н), 3,30 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,31 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С22Н23^О48, 411; найдено 411.
Соединение 216. 3-(5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)пропан1-ол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 157 и 3- (бензилокси)пропан-1-ола с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 210, с последующим дебензилированием с применением Рй/С-Н2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 1,18 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,01 (т, 1=6,19 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 3,41 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,72 (кв, 1=5,98 Гц, 2Н), 4,30 (т, 1=6,19 Гц, 2Н), 4,57 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 7,06-7,17 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,00 (ушир.с, 1Н) 7,98 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 11,99 (с, 1Н); Е81-МС: т/ζ вычисл. для С23Н24^О48 424,15; найдено 425,3 (М+Н)+.
Соединение 217. 3-(3-Хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-метокси-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-ол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической схемы, аналогичной синтетической схеме, описанной для получения соединения 199. [М+Н] вычисл. для ^сНпСГ^О^, 400; найдено, 400,2.
Соединение 218. (3 -Хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 217 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 157. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,35 (с, 1Н), 8,15(м, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 7,88 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,23 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,72 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,43 (кв, 1=7,32 Гц, 2Н), 3,03 (с, 6Н), 2,41 (м, 2Н), 1,34 (т, 1=7,32 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С24Н27СШ3О38, 472; найдено 472.
Соединение 219. 3 -(3 -Хлор-5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)-Ы,№ диметилпропан-1-амин.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 218 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 205. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,35 (с, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 7,88 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,23 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,72 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,43 (кв, 1=7,32 Гц, 2Н), 3,03 (с, 6Н), 2,41 (м, 2Н), 1,34 (т, 1=7,32 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С24Н27СШ3О38, 472; найдено 472.
Соединение 220. 2-(3-Хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)-Ы,№ диэтилэтанамин.
- 103 015902
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 218 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 205. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,37 (с, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 7,88 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,30 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,67 (т, 1=4,0 Гц, 2Н), 3,80 (т, 1=4,0 Гц, 2Н), 3,51 (м, 4Н), 3,41 (кв, 1=8,0 Гц, 2Н), 1,45 (т, 1=7,36 Гц, 6Н), 1,33 (т, 1=8,0 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С25Н29СШ3О38, 486; найдено 486.
Соединение 221. 2-(3 -Хлор-5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)-^№ диметилэтанамин.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 218 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 205. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,40 (с, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,89 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,68 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,80 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,43 (кв, 1=7,32 Гц, 2Н), 3,13 (с, 6Н), 1,33 (т, 1=7,32 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С23Н25СШ3О38, 458; найдено 458.
Соединение 222. 3-Хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-9Нпиридо [2,3-Ь] индол.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 218 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 205. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,40 (с, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,90 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 4,65 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,87 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,40 (кв, 1=7,32 Гц, 2Н), 3,25 (ушир., 4Н), 2,25 (ушир., 4Н), 1,33 (т, 1=7,32 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С25Н27СШ3О38, 484; найдено 484.
Соединение 223. 3 -Хлор-5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-8-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-9Нпиридо [2,3-Ь] индол.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 218 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 205. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,47 (с, 1Н), 7,90 (м, 3Н), 7,88 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,46 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,75-3,0 (м, ушир., 10Н), 2,80 (с, 3Н), 1,18 (т, 1=7,6 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С26Н30СШ4О38, 513; найдено 513.
Соединение 224. 2-(3-Хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)этанол.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 218 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 215. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,39 (с, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,87 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц,
- 104 015902
1Н), 7,16 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,36 (т, 1=4 Гц, 2Н), 4,07 (т, 1=4 Гц, 2Н), 3,30 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,31 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С21Н20СШ2О48, 431; найдено 431.
Соединение 225. 3-(3-Хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)пропан1-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 218 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 215. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,45 (с, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 8,01 (м, 2Н), 7,87 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,23 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 4,34 (т, 1=6,32 Гц, 2Н), 3,72 (т, 1=6,32 Гц, 2Н), 3,43 (кв, 1=7,32 Гц, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 1,18 (т, 1=7,32 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С22Н22СШ2О48, 4 45; найдено 445.
Соединение 226. (8)-2-(5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси) этил-2-аминопропаноат.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 215 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 64. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 1,18 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,40 (д, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 3,42 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 4,20 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 4,53 (т, 1=4,42 Гц, 2Н), 4,58-4,69 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,87 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 1=12,63, 7,58 Гц, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,33 (ушир.с, 2Н), 11,95 (с, 1Н). [М+Н] вычисл. для С25Н2^3О58, 482; найдено 482.
Соединение 227. (8)-3 -(5-(3 -(Этилсульфонил)фенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси) пропил-2-аминопропаноат.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 216 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 64. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,39 (д, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,20-2,24 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 4,14 (м, 1Н), 4,32 (т, 1=5,68 Гц, 2Н), 4,56 (м, 2Н), 7,08-7,11 (м, 1Н), 7,12-7,16 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,98 (дд, 1=10,23, 8,46 Гц, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 8,28 (ушир.с, 3Н), 12,07 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С26Н3(№О58, 496,2; найдено 496,4.
Соединение 228. (8)-3-(3-Хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)пропил-2-аминопропаноат
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 225 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 64. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,36 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 7,88 (т, 1=7,84 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 4,65 (м, 2Н), 4,42 (т, 1=6,08 Гц, 2Н), 4,14 (кв, 1=7,32 Гц, 1Н), 3,36 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 1,55 (д, 1=7,32 Гц, 3Н), 1,33 (т, 1=7,6 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С^Н^СШ^, 516; найдено 516.
Соединение 229. (К)-8-((2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси-5-(3-этилсульфонил)фенил)-3- 105 015902 метил-9Н-пиридо [2,3-Ъ] индол.
К перемешиваемому раствору соединения 157 (160 мг, 0,4 4 ммоль) в безводном ТГФ (2,5 мл) последовательно добавляют (В)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (82 мкл, 0,66 ммоль) и трифенилфосфин (173 мг, 0,66 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и к ней по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (128 мкл, 0,66 ммоль). После завершения добавления перемешивание продолжают в течение еще 0,5 ч при 0°С и затем в течение 12 ч при комнатной температуре. Растворители удаляют в вакууме, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (148 мг, 70%). [М+Н] вычисл. для С26Н2^2О58, 481,1; найдено 481,3.
Соединение 230. (8)-3 -(5-(3 -(Этилсульфонил)фенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ъ]индол-8-илокси) пропан-1,2-диол.
Соединение 229 (120 мг, 0,25 ммоль) растворяют в смеси ТГФ-ТФУК-Н2О (3:1:1, 5 мл) и раствор перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают водным NаΗСОз и насыщенным раствором соли. Органический экстракт сушат над №28О4, концентрируют и очищают, получая при этом указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 3,41 (кв, 1=7,41 Гц, 2Н), 3,60 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,96 (м, 1Н), 4,11 (дд, 1=9, 60, 6,06 Гц, 1Н), 4,27 (дд, 1=9,60, 4,29 Гц, 1Н), 4,73 (т, 1=5, 68 Гц, 1Н), 4,99 (д, 1=5,31 Гц, 1Н), 7,07-7,15 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,97 (т, 1=1,64 Гц, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 8,09 (т, 1=1,64 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 11,93 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С23Н25^О58, 441,1; найдено 441,3.
Соединение 231. (В)-3-(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-8-илокси) пропан-1,2-диол.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 157 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 230. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 3,41 (кв, 1=7,41 Гц, 2Н), 3,60 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,96 (м, 1Н), 4,11 (дд, 1=9,60, 6,06 Гц, 1Н), 4,27 (дд, 1=9,60, 4,29 Гц, 1Н), 4,73 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 4,99 (д, 1=5,31 Гц, 1Н), 7,07-7,15 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,97 (т, 1=1,64 Гц, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 8,09 (т, 1=1,64 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 11,93 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С;;11;Л О,8. 441,1; найдено 441,4.
Соединение 232. (К)-1 -(Диметиламино)-3-(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ъ] индол-8-илокси)пропан-2-ол.
231 232
К раствору соединения 231 (75 мг, 0,17 ммоль) в смеси ДМФА и СН2С12 (5 мл, 2:3) последовательно добавляют триэтиламин (5 мкл, 0,34 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (50 мг, 0,26 ммоль) при 0°С. Температуру реакционной смеси медленно повышают до комнатной температуры и перемешивают смесь в течение 12 ч.
- 106 015902
Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и органический слой последовательно промывают раствором ΝΉ4Ο и насыщенным раствором соли. Раствор сушат над №ь8О4 и растворители удаляют в вакууме. Остаточную массу применяют непосредственно для следующей стадии.
Неочищенную массу растворяют в 1 мл МеОН и раствор обрабатывают 0,5 мл диметиламина в герметизированной ампуле при 80°С в течение 6 ч. Растворители удаляют и остаток непосредственно подвергают очистке препаративной ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (22 мг, выход 27% после двух стадий). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,45 Гц, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,32 (с, 6Н), 2,66-2,73 (м, 2Н), 4,05-4,16 (м, 2Н), 4,25 (дд, 1=9,09, 3,28 Гц, 1Н), 7,07-7,16 (м, 4Н), 7,57 (с, 1Н), 7,85 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,98 (дт, 1=7,77, 1,80 Гц, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 12,02 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С25Н30Ы3О48, 468,2; найдено 468,3.
Соединение 233. (К)-1 -(5-(3 -(Этилсульфонил)фенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси) пропан-2-ол.
В ампулу на 5 мл для микроволновой обработки загружают соединение 157 (200 мг, 0,545 ммоль), (К)-2-метилоксиран (191 мкл, 2,72 ммоль), триэтиламин (8 мкл, 0,054 ммоль) и 2 мл Е1ОН. Реакционную смесь нагревают при 140°С в течение 30 мин в микроволновом устройстве. Растворители удаляют в вакууме, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (46 мг, 20%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,25 (д, 1=6,06 Гц, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 3,41 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,94 (м, 1Н), 4,09-4,16 (м, 2Н), 4,97 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 7,07-7,14 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,85 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,96-8,00 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 11,94 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С23Н25^О48, 425,2; найдено 425,3.
Соединение 234. (8)-1-(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси) пропан-2-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 157 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 233. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5 м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,25 (д, 1=6,06 Гц, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 3,41 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,94 (м, 1Н), 4,09-4,16 (м, 2Н), 4,97 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 7,07-7,14 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,85 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,96-8,00 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 11,94 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С23Н25^О48, 425,2; найдено 425,3.
Соединение 235. 3-(2-Бром-5-метоксифенил)-2-фтор-5-метилпиридин.
- 107 015902
К смеси 2-фтор-3-иод-5-метилпиридина (4,65 г, 19,6 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (2,26 г, 1,96 ммоль) в ОМЕ (200 мл) добавляют раствор 2-бром-5-метоксифенилбороновой кислоты (4,99 г, 21,6 ммоль) в ЕЮН (15 мл). К указанной выше смеси добавляют водный раствор Ыа2СО3 (3 М, 39,2 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор фильтруют через слой целита, концентрируют и оставшийся водный слой экстрагируют эфиром, промывают последовательно водой, 5% водным №ЮН. 10% водным НС1, насыщенным водным ЫаНСО3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (Ыа28О4) и концентрируют и очищают флэш-хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (5,3 г, 91%).
Соединение 236. 3-(6-Бром-3-метокси-2,4-динитрофенил)-2-фтор-5-метилпиридин.
Соединение 235 (2,0 г, 6,75 ммоль) добавляют к смеси конц. НЫО3 (90%) и конц. Н28О4 (95-98%) (20 мл, 2:3) при -20°С. Реакционную смесь медленно нагревают до -5°С и перемешивают в течение еще 1,5 ч. Неочищенную смесь выливают в смесь лед-вода, осаждаются твердое вещество, его собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и сушат в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,08 г, 80%).
Соединение 237. 5-Бром-4-(2-фтор-5 -метилпиридин-3-ил)метоксибензол-1,3 -диамин.
К соединению 236 (1,02 г, 2,65 ммоль) в АсОН-Н2О (8 мл, 3:1) при 80°С добавляют порошок железа (1,48 г, 26,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2,0 ч. Растворители удаляют в вакууме, и остаток растворяют в СН2С12 и раствор промывают водным ЫаНСО3 и насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушат (Ыа28О4) и концентрируют и очищают флэш-хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (830 мг, 96%).
Соединение 238. 5-Бром-8-метокси-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-амин.
Соединение 237 (5,0 г, 15,32 ммоль) добавляют в смесь диоксан-Н2О (100 мл, 1:4) и к смеси добавляют водный НС1 (9,6 мл, 1,6н. в воде). Реакционную смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают водным ЫаНСО3 и насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушат (Ыа28О4) и концентрируют и очищают флэшхроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,2 г, 89%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,41 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 5,36 (с, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 11,65 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С13Н13ВгЫ3О, 306,02; найдено 306,2.
Соединение 239. (5-(3 -(Этилсульфонил)фенил)-8-метокси-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-7-амин.
В ампулу на 5 мл для микроволновой обработки загружают соединение 238 (500 мг, 1,63 ммоль), 3(этилсульфонил)фенилбороновую кислоту (419 мг, 1,96 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (188 мг, 0,16 ммоль). К смеси добавляют диоксан (5 мл) и насыщенный водный раствор К2СО3 (2,5 мл). Реакционную смесь нагревают при 140°С в течение 20 мин в микроволновом устройстве. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушат (Ыа28О4) и концентрируют и очищают флэш-хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (528 мг, 82%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,16 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,78 (ушир.с, 1Н) 7,87 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 8,07 (ушир.с, 1Н) 8,23 (ушир.с, 1Н) 9,88 (ушир.с, 1Н) 12,07 (ушир.с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С21Н21Ы3О48, 396,2; найдено 396,3.
Соединение 240. 3-(Диметиламино)-Ы-(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо [2,3 -Ь] индол-7-ил)пропанамид.
- 108 015902
К суспензии соединения 239 (150 мг, 0,38 ммоль) в пиридине (2,0 мл) добавляют 3-(диметиламино) пропаноилхлорид (71 мг, 0,38 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 105°С в течение 5 ч и гасят водным раствором ΝΉ4Ο. Органическое вещество экстрагируют СН2С12 (с 10% ЕЮН) и промывают насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушат (№ь8О4) и концентрируют и очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (103 мг, 55%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-!6): δ м.д. 1,16 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,33 (с, 6Н), 2,56 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 2,62 (т, 1=5,31 Гц, 2Н), 3,41 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 7,41 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,87 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,937,97 (м, 1Н), 8,03 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,06 (с, 2Н), 8,22 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 10,99 (ушир.с, 1Н), 12,07 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С26Н3Ж4О48, 495,2; найдено 495,4.
Соединение 241. №(3-(7-Амино-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)фенил)циклопропанкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 238 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 239. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-!6): δ м.д. 0,770,81 (д, 4Н), 1,79 (р, 1=6,06 Гц, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,45-7,41 (м, 2Н), 7,63 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 10,31 (с, 1Н), 11,47 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С23Н22^О2, 387,17; найдено 387,13.
Соединение 242. №(5-(3-Этилсульфонил)фенил)-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-ил) циклопропанкарбоксамид.
н ОСНз
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 239 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 241. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-!6): δ м.д. 0,82 (ушир.с, 4Н), 1,16 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,17 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,78 (ушир.с, 1Н), 7,87 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 8,07 (ушир.с, 1Н), 8,23 (ушир.с, 1Н), 9,88 (ушир.с, 1Н), 12,07 (ушир.с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С25Н2Ж3О48, 464,2; найдено 464,3.
Соединение 243. 1-Ацетил-№(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь] индол-7-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 239 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 241. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-!6): δ м.д. 1,16 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,45 (квд, 1=12,25, 3,92 Гц, 1Н), 1,60 (квд, 1=12,08, 3,92 Гц, 1Н), 1,86 (т, 1=12,13 Гц, 1Н), 1,85 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 2,01 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,57-2,65 (м, 1Н) 2,87 (м, 1Н), 3,08 (т, 1=13,89 Гц, 1Н), 3,41 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,88 (д, 1=13,89 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 4,42 (д, 1=13,39 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,87 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 12,09 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С29Н3Ж4О58, 549,2; найдено 549,43.
Соединение 244. 3-(7-Амино-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)-№циклопропил- 109 015902 бензамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 238 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 239. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 0,55 (м, 2Н), 0,68 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,87 (м, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 7,40 (с, 1Н), 7,63 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,72-7,71 (м, 2Н), 7,94 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 9,84 (с, 1Н), 12,00 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С23Н22И4О2, 387,2; найдено 387,4.
Соединение 245. 3 -(7-(Циклопропанкарбоксамидо)-8-метокси-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-5 ил)-И-циклопропилбензамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 244 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 241. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 0,55 (м, 2Н), 0,68 (м, 2Н), 0,81 (ушир.м, 4Н), 2,17 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,87 (м, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 7,40 (с, 1Н), 7,63 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,72-7,71 (м, 2Н), 7,94 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 9,84 (с, 1Н), 12,00 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С27Η27N4О3, 455,2; найдено 455,4.
Соединение 246. 7-Хлор-5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-8-метокси-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол.
239 246
К суспензии соединения 239 (19,0 мг, 0,05 ммоль) в СН3С№ (1 мл) добавляют СиС12 (9,7 мг, 0,072 ммоль) и ίΒиОNО (12,6 мл, 0,096 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 65°С в течение 30 мин и гасят водным раствором ΝΠ-ιΟ. Органическое вещество экстрагируют ЕЮАс и промывают насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушат (№128О4) и концентрируют и очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,2 мг, 21%). 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон): δ м.д. 1,16 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 7,24 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,88 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,01 (дт, 1=1,26, 8,02 Гц, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С21Н20СШ2О3, 415,1; найдено 415,3.
Соединение 247. 7-Хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 246 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 157. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,16 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 3,41 (кв, 1=7,58 Гц, 2Н), 4,26 (т, 1=6,44 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,87 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,03 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 12,27 (ушир.с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С20Н17СШ2О38, 401,1; найдено 401,3.
Соединение 248. 3-(7-Хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси) пропан-1-ол.
- 110 015902
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 247 и 3-(бензилокси)пропан-1-ола с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 210, с последующим дебензилированием с применением Рб/С-Н2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,16 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,99-2,06 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 3,41 (кв, 1=7,58 Гц, 2Н), 3,71 (ушир.с, 2Н), 4,26 (т, 1=6,44 Гц, 2Н), 4,81 (ушир.с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,87 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,03 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 12,27 (ушир.с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С23Н24СШ2О48, 459,1; найдено 459,3.
Соединение 249. трет-Бутил-5-бром-7-(трет-бутоксикарбониламино)-8-метокси-3-метил-9Нпиридо [2,3-Ь]индол-9-карбоксилат.
К раствору соединения 238 (660 мг, 2,15 ммоль) в смеси СН2С12-ТГФ (4 мл, 1:1) добавляют (Вос)2О (1,24 мл, 5,38 ммоль) и смесь нагревают в герметизированной ампуле в течение 24 ч при температуре 50°С. Растворители удаляют в вакууме и неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией, получая при этом соединение 249 (762 мг, 70%).
Соединение 250. трет-Бутил-5-бром-7-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-8-метокси-3-метил-9Нпиридо[2,3-Ь]индол-9-карбоксилат.
К раствору соединения 249 (610 мг, 1,2 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл) добавляют №1Н (60 мг, 1,51 ммоль) при 0°С и смесь перемешивают в течение 20 мин. К этой охлажденной льдом реакционной смеси добавляют Ме1 (0,72 мл, 1,44 ммоль, 2 М раствор) и смесь перемешивают в течение еще 30 мин при 0°С. Температуру медленно повышают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительного часа. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О4 и, наконец, очищают флэш-хроматографией, получая при этом соединение 250 (468 мг, 75%).
Соединение 251. трет-Бутил-5-бром-7-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-5-(3-(этилсульфонил) фенил)-8-метокси-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-9-карбоксилат.
В ампулу на 5 мл для микроволновой обработки загружают соединение 250 (520 мг, 1,0 ммоль), 3(этилсульфонил)фенилбороновую кислоту (321 мг, 1,5 ммоль) и Рб(РРй3)4 (116 мг, 0,10 ммоль). К смеси добавляют диоксан (2 мл) и насыщенный водный раствор К2СО3 (1 мл). Реакционную смесь нагревают
- 111 015902 при 140°С в течение 20 мин в микроволновом устройстве. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушат (Ыа28О4) и концентрируют и сырое соединение 251 далее применяют для снятия Вос-защиты.
Соединение 252. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-8-метокси-Ы,3-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7амин.
Неочищенный остаток из предыдущей стадии (соединение 251) растворяют в 3 мл СН2С12 и к раствору последовательно добавляют 0,2 мл анизола и 1 мл ТФУК. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток делают основным насыщенным водным ЫаНСО3 и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4 и, наконец, очищают флэш-хроматографией, получая при этом соединение 252 (287 мг, выход после 2 стадий 70%).
Соединение 253. Ы-(5-(3-Этилсульфонил)фенил)-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-ил)Ν-метилциклопропанкарбоксамид.
К раствору соединения 252 (150 мг, 0,37 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавляют циклопропилкарбонилхлорид (34 мкл, 0,37 ммоль) при 0°С. Температуру медленно повышают до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительного часа. Реакцию гасят водным раствором NаНСΟ3 и смесь экстрагируют ЕЮАс, промывают насыщенным раствором соли, сушат над №128О4 и, наконец, очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом соединение 253 (132 мг, 75%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 0,63 (ушир.д, 1=8,1 Гц, 2Н), 0,80 (ушир.с, 2Н), 1,18 (т, 1=7,45 Гц, 3Н), 1,48 (тд, 1=8,02, 3,92 Гц, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н), 3,41 (кв, 1=7,45 Гц, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 7,17 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,88 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 12,31 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С26Н2^зО48, 478,2; найдено 478,3.
Соединение 254. 3-(Диметиламино)-№(5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-метокси-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-7-ил)-№метилпропанамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 252 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 241. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,33 Гц, 4Н), 2,02 (ушир.с, 6Н), 2,19-2,33 (м, 7Н), 3,26 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 7,14 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,88 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 12,31 (с, 1Н); [М+Н] вычисл. для С27Нзз№|О48, 509,2; найдено 509,3.
Соединение 255. 5-(3-(Циклопропилкарбамоил)фенил)-3,8-диметил-№(1-метилпиперидин-4-ил)-
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-хлор-3,8-диметил-№(1-метилпиперидин-4-ил)9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоксамида и 3-(циклопропилкарбамоил)фенилбороновой кислоты с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 83. [М+Н] вычисл. для С30Н33^О2, 496,3; найдено, 496,5.
Соединение 256. 4-(2-(3-Хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)этил)
- 112 015902 морфолин.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 218 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 205. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,12 (с, 1Н), 8,00(м, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,74 (т, 1=7,84 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,40 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 4,11 (ушир., 4Н), 3,80 (ушир., 4Н), 3,55 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,30 (кв, 1=7,32 Гц, 2Н), 1,27 (т, 1=7,32 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С25Н27С1Ы3О48, 500; найдено 500.
Соединение 257. 3-(3-Хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси) пропаннитрил.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 218 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 205. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,39 (д, 1=2,24 Гц, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,84 (т, 1=7,56 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=2,24 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 5,13 (т, 1=6,84 Гц, 2Н), 3,30 (кв, 1=7,32 Гц, 2Н), 3,13 (т, 1=6,84 Гц, 2Н), 1,27 (т, 1=7,32 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С22Н19СШ3О38, 440; найдено 440.
Соединение 258. 3-Хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-(1-метилпиперидин-4-илокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 218 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 205. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,44 (ушир., 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,05 (м, 2Н), 7,90 (т, 1=7,84 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 4,76 (ушир., 1Н), 3,56 (м, ушир., 2Н), 3,33 (м, 4Н), 3,12 (с, 3Н), 2,80 (м, 2Н), 1,30 (м, 5Н). [М+Н] вычисл. для С25Н27С1Ы3О38, 484; найдено 484.
Соединение 259. 3-(5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3-(трифторметил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8илокси)-Ы,№диметилпропан-1-амин.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением синтетической последовательности, аналогичной синтетической последовательности, описанной для получения соединения 199. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,72 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,88 (т, 1=7,6 Гц, 1Н),
7,28 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,72 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,43 (кв, 1=7,32 Гц, 2Н), 3,03 (с, 6Н), 2,41 (м, 2Н), 1,34 (т, 1=7,32 Гц, 3Н). [М+Н] вычисл. для С25Н27Е3№,О38, 506; найдено 506.
Соединение 260. (3-(8-Метокси-3-метил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)фенил)(морфолино)метанон.
- 113 015902
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 155 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 156. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,30 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,69 (м, 2Н), 7,34 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 4,14 (с, 3Н), 3,63-3,85 (м, 4Н), 2,44 (с, 3Н). [М+Н] вычисл. для С24Н24Н3О3, 402; найдено 402.
Соединение 261. Н-Метокси-3 -(8-метокси-3-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-5-ил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 155 с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 156. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,24 (с, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,68 (т, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,08 Гц, 1Н),
7,18 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н). [М+Н] вычисл. для 3 62; найде- но 362.
Соединение 262. 5-(3-Этансульфонилфенил)-8-(циклопропилметокси)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3Ь;4',3'-б]пиррол.
Указанное в заголовке соединение получают с применением циклопропанамина по методике, описанной для получения соединения 51. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,35 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,02 (м, 2Н), 7,83 (м, 3Н), 3,43 (кв, 1=7,32 Гц, 2Н), 3,0 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 1,31 (т, 1=7,32 Гц, 3Н), 0,93 (м, 2Н), 0,67 (м, 2Н). [М+Н] вычисл. для С22Н23Н4О28, 407; найдено 407.
Соединение 263. Ν-(2-( Диэтиламино)этил)-5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо [2,3 -Ь] индол-5 -ил)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. Е81-МС: ш/ζ вычисл. для С28Н34Н4О38 506,242; найдено 507,4 (М+Н)+.
Соединение 264. 5-(3-(Этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-Н-(3-морфолинопропил)-9Н-пиридо[2,3Ь]индол-7-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с применением методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 87. Е81-МС: ш/ζ вычисл. для С29Н34Н4О48 534,6; найдено 535,7 (М+Н)+.
Соединения согласно настоящему изобретению можно получить в виде фармацевтически приемлемых солей. Соли соединений по настоящему изобретению можно получить с применением, например, следующих солей: бензойной кислоты, фумаровой кислоты, НВг, НС1, гиппуровой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, М8А, фосфорной кислоты, р-Т8А, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты и тому подобное. Соли указанных выше кислот можно получить добавлением 0,5-2,0 эквивалентов подходящей кислоты в любом из различных растворителей (таких как МеСН Е1ОН, МеОН, ОМА, ТГФ, АсОН и тому подобное или их смеси) при температуре между приблизительно 10 и 75°С.
Например, моносоль с НС1 5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)
- 114 015902
9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоксамида (соединение 112) получают следующим образом. К раствору 5(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-7-карбоксамида (2,105 г) в МеОН (20 мл) добавляют 4,38 мл 1н. водного НС1. Смесь перемешивают в течение 15-30 мин при 25°С. Растворитель удаляют почти досуха и образовавшееся белое твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат, получая при этом 2,23 г указанного в заголовке соединения. С применением аналогичной методики получают также моносоли с НС1 следующих соединений:
5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3-метил-8-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индола (соединение 176 и 182);
3-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индола (соединение 199);
3-(5-(3 -(этилсульфонил)фенил)-3 -метил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-8-илокси)-Ы,№диметилпропан-1амина (соединение 205);
3-(3-хлор-5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-8-илокси)-Ы,№диметилпропан-1амина (соединение 219) и №циклопропил-3-(3 -метил-8-((1 -метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индол-5 ил)бензамида (соединение 177).
Биологическое испытание
Активность соединений в качестве ингибиторов протеинкиназ можно анализировать ш У11го, ш у1уо или в клеточной линии. Анализы ш У11го включают анализы, которые определяют ингибирование либо активности фосфорилирования, либо активности АТФазы активированной протеинкиназы. В других анализах ш νίΙΐΌ количественно определяют способность ингибитора связываться с протеинкиназой. Связывание ингибитора можно измерить радиомечением ингибитора перед связыванием, выделением комплекса ингибитор/протеинкиназа и определением количества связанной радиометки. В альтернативном случае связывание ингибитора можно определить выполнением эксперимента по конкуренции, в котором новые ингибиторы инкубируют с протеинкиназой, связанной с известными радиолигандами.
A. Определение ингибирования ΑΙΚ.
Ингибирующие свойства соединений относительно ΑΙΚ можно определить прямым флуоресцентно-поляризационным методом (ЕР) детекции с применением формата черного 384-луночного планшета Сгетег с лунками небольшого объема в следующих условиях реакции: 50 мМ Нерек, рН 7,3, 10 мМ МдС12, 10 мМ №С1, 1 мМ ΌΤΤ, 0,01% Вгу35, 100 нМ комплекс флуоресцеин-пептид ЬВВА8ЬС (предоставлен 8УNРΕР), 5% ДМСО, 2,5 мкМ АТФ. Детекцию продукта реакции проводят добавлением связывающего 1МАР реагента (Мо1еси1аг Оеу1сек). Продукт реакции можно определить количественно ЕР с применением аппарата для прочтения планшетов Апа1ук1 НТ (Мо1еси1аг Оеу1сек) с длиной волны возбуждения при 485 нм и испускания при 530 нм и с применением дихроичного зеркала Е1иогексет 505.
Реакцию анализа можно инициировать следующим образом: 2 мкл (3х) смеси 300 нМ Е1-пептид/7,5 мкМ АТФ добавляют к каждой лунке планшета с последующим добавлением 2 мкл (3х) ингибитора (2,5кратные серийные разведения для 11 точек данных для каждого ингибитора), содержащего 15% ДМСО. Для инициации реакции можно добавлять 2 мкл (3х) 7,5 нМ раствора А1К (конечная концентрация фермента 2,5 нМ для А1К). Реакционную смесь можно затем инкубировать при комнатной температуре в течение 45 мин и гасить, и проявлять добавлением 20 мкл разведенного в 1-400 раз связывающего 1МАР реагента в 1х подходящем буфере для связывания 1МАР. Флуоресцентно-поляризационные показатели образовавшихся реакционных смесей можно измерить после 60-минутной инкубации при комнатной температуре.
Величины 1С50 можно вычислить построением нелинейной кривой концентраций соединений и флуоресцентно-поляризационных величин для стандартного уравнения 1С50. В качестве точки отсчета для данного анализа стауроспорин показал 1С50<10 нМ.
B. Определение ингибирования с-ΚΙΤ.
Ингибирующие свойства соединений относительно с-К11 можно определить методом переноса флуоресцентной резонансной энергии с разрешением по времени с применением формата черного 384-луночного планшета (Сгетег) с лунками небольшого объема в следующих условиях реакции: 50 мМ Нерек, рН 7,3, 10 мМ МдС12, 10 мМ №С1, 1 мМ ΌΤΤ, 0,01% Вгу35, 250 нМ биотин-пептид ΕСРУ^ΕΕΕΕΕΑΥСУМ^Е (предоставлен 8УNРΕР), 5% ДМСО, 100 мкМ АТФ. Детекцию продукта реакции можно проводить добавлением комплекса стрептавидин-АРС (прозим) и Еи-антифосфотирозинантитела (Регкш Е1тег). Продукт реакции можно количественно определить по показателям ΤΒ-ΕΒΗΤ с применением аппарата для прочтения планшетов Апа1ук1 НΤ (Мо1еси1аг Оеу1сек) с длиной волны возбуждения при 330 нм и испускания при 615 нм (европий) по сравнению с возбуждением при 330 нм (европий) и испусканием при 665 нм (АРС) и с применением дихроичного зеркала европий 400.
Реакцию анализа можно инициировать следующим образом: 4 мкл (2,5х) смеси 625 нМ биотинпептид/250 мкМ АТФ добавляют к каждой лунке планшета с последующим добавлением 2 мкл (5х) ингибитора (2,5-кратные серийные разведения для 11 точек данных для каждого ингибитора), содержащего 25% ДМСО. Для инициации реакции можно добавлять 4 мкл (2,5х) раствора с-К11 (конечная концентра
- 115 015902 ция фермента 0,13 нМ для с-Κίΐ). Реакционную смесь можно затем инкубировать при комнатной температуре в течение 30 мин и гасить, и проявлять добавлением 10 мкл (2ж) 3,2 нМ Еи-антитела и 25 нМ стрептавидин-АРС в 50 мМ Нерек, рН 7,3, 30 мМ ЕЭТА, буфера 0,1% тритон Х-100. Показатели ТКЕКЕТ образовавшихся реакционных смесей можно измерять после 60-минутной инкубации при комнатной температуре на Лпа1у51 НТ.
Величины 1С50 можно вычислить построением нелинейной кривой концентраций соединений и метрических величин отношений Еи:АРС для стандартного уравнения 1С50. В качестве точки отсчета для данного анализа стауроспорин показал 1С50<5 нМ. Величины 1С50 для выбранных соединений изобретения представлены в табл. 1.
Таблица 1. 1С50 выбранных в качестве примеров соединений против А1К
СОЕДИНЕНИЕ
120 >100
154 <20
161 50-100
174 <20
175 50-100
197 <20
199 20-50
203 <20
217 <20
240 20-50
Применяли следующие аббревиатуры: АТФ
ВЗА
ΕΩΤΑ
С5КЗ
МОР5
ΞΡΑ
Аденозинтрифосфат
Бычий сывороточный альбумин
Этилендиаминтетрауксусная кислота
Гликогенсинтазакиназа 3
Морфолинпропансульфоновая кислота
Сцинтилляционный проксимальный анализ
Специалисту в данной области должно быть очевидно, что можно сделать различные модификации и варианты к соединениям, композициям, наборам и способам по настоящему изобретению, не выходящие за пределы сущности и объема изобретения. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение включает модификации и варианты данного изобретения, при условии, что они находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу
    К2 представляет собой -Υ2-Κ13;
    - 116 015902
    Υ1 и Υ2, каждый независимо, отсутствуют или представляют собой связывающую группу, обеспечивающую присутствие 1 или 2 атомов между К12 или К43 и кольцом, к которому присоединен Υ1 или Υ2, где атомами связывающей группы, обеспечивающей присутствие указанных выше 1 или 2 атомов, являются атомы углерода, кислорода, азота и серы;
    К4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, (С1_ю) алкокси, амино, (С1_5) алкиламино, (С1_5) алкила, галоген(С1_5) алкила, карбонил(С1_3) алкила, сульфонил(С]_3) алкила, амино(С1_5) алкила, (С3_6) циклоалкила и гетеро(С3_6) циклоалкила, выбранного из группы, состоящей из пиперидила, 4-морфолила, 4-пиперазинила, пирролидинила, пергидропирролизинила, 1,4диазапергидроэпинила, 1,3-диоксанила, и 1,4-диоксанила; каждый из которых является замещенным или незамещенным;
    выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и замещенного или незамещенного (С1_5) алкила;
    К6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино и (С1_5) алкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным;
    К- выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, амино и замещенного или незамещенного (С1-5) алкила;
    К12 и Кв, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, (С1-10) алкиламино, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила и гетеро(С3-12) циклоалкила, выбранного из группы, состоящей из пиперидила, 4-морфолила, 4-пиперазинила, пирролидинила, пергидропирролизинила, 1,4-диазапергидроэпинила, 1,3-диоксанила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или К12 и К43, взятые вместе, образуют кольцо; и
    К15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, карбонила, сульфонила, амино, (С1-10) алкилаамино, (С1-10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила и гетеро(С3-12) циклоалкила, выбранного из группы, состоящей из пиперидила, 4-морфолила, 4-пиперазинила, пирролидинила, пергидропирролизинила, 1,4-диазапергидроэпинила, 1,3-диоксанила и 1,4-диоксанила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или любой из двух К15, взятые вместе, образуют кольцо.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу где К16 выбран из группы, состоящей из амино, (С1_ю) алкиламино, (С1_ю) алкила, галоген(С1_ю) алкила, гидрокси(С1-5) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил (С1-3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкил (С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила и гетеро(С3-12) циклоалкила, выбранного из группы, состоящей из пиперидила, 4-морфолила, 4-пиперазинила, пирролидинила, пергидропирролизинила, 1,4-диазапергидроэпинила, 1,3-диоксанила и 1,4-диоксанила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
  3. 3. Соединение по п.1, имеющее формулу
    К16 выбран из группы, состоящей из амино, (С1_ю) алкиламино, (С1_ю) алкила, галоген(С1_ю) алкила, гидрокси(С1-5) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил (С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, (С3-12) циклоалкил(С1-5) алкила, (С3-12) циклоалкила и гетеро(С3-12) циклоалкила, выбранного из группы, состоящей из пиперидила, 4-морфолила, 4-пиперазинила, пирролидинила, пергидропирролизинила, 1,4-диазапергидроэпинила, 1,3-диоксанила и 1,4-диоксанила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где Υ1 выбран из группы, состоящей из -СН2-, -N4-, -О- и -8-.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3, где Υ1 выбран из группы, состоящей из -О-, -(СК19К20)т-, -ΝΚ21-, -8- и -8-СН2-;
    т равно числу, выбранному из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
    - 117 015902
    Я19 и Я20 выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гидрокси, амино, (С1-10) алкиламино, (С1_10) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил(С!-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С!-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-!2) циклоалкил (С1-5) алкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или Я19 и Я12, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо; и
    Я21 выбран из группы, состоящей из водорода, (Сы0) алкила, галоген(С1-10) алкила, карбонил(С1-3) алкила, тиокарбонил (С1-3) алкила, сульфонил(С1-3) алкила, сульфинил(С1-3) алкила, амино(С1-10) алкила, имино(С1-3) алкила, (С3-12) циклоалкил(С1-5) алкила, каждый из которых является замещенным или незамещенным, или Я21 и Я12,взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где Κι выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, (С1-10) алкила и гетеро(С3-12) циклоалкила, выбранного из группы, состоящей из пиперидила, 4морфолила, 4-пиперазинила, пирролидинила, пергидропирролизинила, 1,4-диазапергидроэпинила, 1,3диоксанила и 1,4-диоксанила, каждый из которых является замещенным или незамещенным.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где Я2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, замещенного или незамещенного (С1-10) алкила и замещенного или незамещенного гетеро(С3-12) циклоалкила, выбранного из группы, состоящей из пиперидила, 4-морфолила, 4-пиперазинила, пирролидинила, пергидропирролизинила, 1,4-диазапергидроэпинила, 1,3-диоксанила и 1,4-диоксанила.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где Я4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и замещенного или незамещенного (С1-5) алкила.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-7, где Я4 представляет собой метил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-7, где Я4 представляет собой трифторметил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где К.12 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, замещенного или незамещенного (С1-10) алкила и замещенного или незамещенного гетеро(С3-12) циклоалкил, выбранного из группы, состоящей из пиперидила, 4-морфолила, 4-пиперазинила, пирролидинила, пергидропирролизинила, 1,4-диазапергидроэпинила, 1,3-диоксанила и 1,4-диоксанила.
  12. 12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    5-фенил-9Н-пиридо [2,3-Ь]индола;
    5-(3-(метилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индола;
    5-(3-(этилсульфонил)фенил)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индола;
    №(3-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)фенил)этансульфонамида;
    5-м-толил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индола;
    №циклопропил-3-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-5-ил)бензолсульфонамида;
    5-(3-метоксифенил)-9Н-пиридо [2,3-Ь] индола;
    5-(3-(этилсульфонил)фенил)-8-метил-9Н-пиридо [2,3-Ь] индола и
    5-(3-(этилсульфонил)фенил)-3,8-диметил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индола.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-12.
EA200800725A 2005-10-07 2006-10-10 Ингибиторы киназ EA015902B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72461905P 2005-10-07 2005-10-07
PCT/US2006/039667 WO2007044779A1 (en) 2005-10-07 2006-10-10 Kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800725A1 EA200800725A1 (ru) 2009-02-27
EA015902B1 true EA015902B1 (ru) 2011-12-30

Family

ID=37622078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800725A EA015902B1 (ru) 2005-10-07 2006-10-10 Ингибиторы киназ

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8119655B2 (ru)
EP (2) EP1931669A1 (ru)
JP (1) JP5150878B2 (ru)
KR (1) KR20080051153A (ru)
CN (1) CN101356172B (ru)
AT (1) ATE495173T1 (ru)
AU (1) AU2006302135B2 (ru)
BR (1) BRPI0616950A2 (ru)
CA (1) CA2624610A1 (ru)
CR (1) CR9886A (ru)
CY (1) CY1111346T1 (ru)
DE (1) DE602006019651D1 (ru)
DK (1) DK2133349T3 (ru)
EA (1) EA015902B1 (ru)
ES (1) ES2358006T3 (ru)
GE (1) GEP20125368B (ru)
HK (1) HK1138842A1 (ru)
HR (1) HRP20110220T1 (ru)
IL (1) IL190306A0 (ru)
MA (1) MA29796B1 (ru)
MY (1) MY146989A (ru)
NO (1) NO20081564L (ru)
NZ (1) NZ566866A (ru)
PL (1) PL2133349T3 (ru)
PT (1) PT2133349E (ru)
RS (1) RS51897B (ru)
SI (1) SI2133349T1 (ru)
WO (1) WO2007044779A1 (ru)
ZA (1) ZA200802820B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2712187C2 (ru) * 2015-05-25 2020-01-24 Хатчисон Медифарма Лимитед Фармацевтические композиции и их применение
US11773093B1 (en) 2023-01-19 2023-10-03 King Faisal University N-(pyrimido[2,3-b]indol-7-yl)acetamide compounds as antibacterial agents

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP2049535A1 (en) * 2006-08-02 2009-04-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alpha-carboline derivatives and methods for preparation thereof
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2008054956A2 (en) * 2006-10-09 2008-05-08 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
EA200970361A1 (ru) * 2006-10-09 2010-02-26 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы киназы
US8513270B2 (en) * 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
US8618121B2 (en) 2007-07-02 2013-12-31 Cancer Research Technology Limited 9H-pyrimido[4,5-B]indoles, 9H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-D]pyridines, and 9H 1,3,6,9 tetraaza-fluorenes as CHK1 kinase function inhibitors
CL2009000453A1 (es) * 2008-02-28 2010-08-13 Takeda Pharmaceuticals Co Composicion farmaceutica que comprende i) compuesto derivado triciclico nitrogenado, tal como pirido[2,3-b]indol, ii) al menos un derivado de ciclodextrina y iii) agua, util para prevenir o tratar cancer e inflamacion, entre otras; metodo para mejorar la solubilidad y estabilidad en agua de dichos compuestos.
WO2009129401A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP2297145A2 (en) * 2008-04-16 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polymorphs of 5-(3-(ethylsulfonyl)phenyl)-3,8-dimethyl-n- (1-methylpiperidin-4-yl)-9h-pyrido[2, 3-b]indole-7-carboxamide and methods of use therefor
CA2721595A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polymorphs of hydrochloride salt of 5-(3-(ethylsulfonyl)phenyl)-3,8-dimethyl-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-9h-pyrido[2,3-b]indole-7-carboxamide andmethods of use therefor
DK2300475T3 (en) * 2008-06-11 2014-12-08 Genentech Inc Diazacarbazoler and methods of using
AU2009258115B2 (en) * 2008-06-11 2015-01-29 Genentech, Inc. Diazacarbazoles and methods of use
AR072084A1 (es) * 2008-06-12 2010-08-04 Sanofi Aventis Derivados de azacarbolinas, su preparacion y su utilizacion terapeutica como inhibidores de las quinasas pim
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
EP2367822B1 (en) * 2008-12-18 2016-10-05 Merck Patent GmbH Tricyclic azaindoles
MX2011010062A (es) 2009-03-24 2011-11-18 Sanofi Sa Derivados de azacarbolinas 9h-pirrolo [2,3-b:5,4-c´] dipiridina, su preparacion y su uso en terapeutica.
FR2943674B1 (fr) * 2009-03-24 2013-02-22 Sanofi Aventis Derives d'azacarbolines,leur preparation et leur utilisation therapeutique
FR2950891B1 (fr) * 2009-10-06 2012-11-09 Sanofi Aventis Derives d'azacarbolines 9h-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, leur preparation et leur utilisation therapeutique
FR2953838B1 (fr) * 2009-12-10 2012-02-24 Sanofi Aventis Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique
FR2953837B1 (fr) * 2009-12-10 2012-03-09 Sanofi Aventis Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique
US20110183938A1 (en) * 2009-12-16 2011-07-28 Genentech, Inc. 1,7-diazacarbazoles and methods of use
CN102372707B (zh) * 2010-08-16 2015-08-19 上海药明康德新药开发有限公司 6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法
JP6073910B2 (ja) 2011-11-09 2017-02-01 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ５−（ピリジン−２−イル−アミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル化合物及びその治療使用
KR102090792B1 (ko) 2012-05-15 2020-03-18 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 5-[[4-[[모르폴린-2-일]메틸아미노]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피라진-2-카보니트릴 및 그의 치료적 용도
EP2810931B1 (en) 2013-06-06 2018-04-25 Solvay SA Process for the preparation of halogenated carboxylic anhydrides
US10183934B2 (en) 2015-02-02 2019-01-22 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
WO2016126721A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. 3-aryl-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors
US10555935B2 (en) 2016-06-17 2020-02-11 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as HDAC inhibitors
HRP20220331T1 (hr) 2018-03-08 2022-05-13 Incyte Corporation Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
WO2020037001A1 (en) 2018-08-14 2020-02-20 Osteoqc Inc. FLUORO β-CARBOLINE COMPOUNDS
JP2022504011A (ja) * 2018-08-14 2022-01-13 オステオーク インコーポレイティド ピロロ－ジピリジン化合物

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1134221A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-19 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors
EP1209158A1 (en) * 2000-11-18 2002-05-29 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines
WO2005012307A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
WO2005012304A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
WO2005123672A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
WO2006040451A2 (fr) * 2004-10-11 2006-04-20 Universite Claude Bernard Lyon I Nouveaux derives de 9h-pyrido (2, 3-b) indole en tant qu'inhibiteurs de cdk et gsk3 , leur procede de preparation, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant de tels composes
WO2006131552A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alpha-carboline als cdk-1 inhibitoren

Family Cites Families (295)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB828847A (en) 1956-12-14 1960-02-24 Ilford Ltd Improvements in or relating to cyanine dyes
FR1242962A (fr) 1959-08-25 1960-10-07 Kodak Pathe Nouveau procédé pour la préparation de colorants sensibilisateurs de la série des cyanines et des mérocyanines et produits obtenus
GB1268773A (en) 1968-03-15 1972-03-29 Glaxo Lab Ltd NOVEL alpha-CARBOLINE DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF AND COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
USRE28819E (en) 1972-12-08 1976-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same
IT7919536A0 (it) * 1978-01-25 1979-01-23 Bayer Ag Coloranti eterociclici.
DE2844606A1 (de) 1978-10-13 1980-04-24 Bayer Ag Heterocyclische farbstoffe
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4358603A (en) 1981-04-16 1982-11-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Acetal stabilized prostaglandin compositions
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
DK0836605T3 (da) * 1995-07-06 2002-05-13 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling
US7119174B2 (en) 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
ATE315654T1 (de) 1995-12-18 2006-02-15 Sugen Inc Diagnose und behandlung von mit aur-1 und/oder aur-2 assoziierten erkrankungen
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2000516231A (ja) * 1996-08-09 2000-12-05 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 免疫調節物質としての４―置換β―カルボリン
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998028281A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU8649698A (en) * 1997-08-15 1999-03-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cell cycle-regulating proteins
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US7462605B2 (en) * 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
US6143480A (en) 1998-09-03 2000-11-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Leuco dye and image recording medium containing the same
US6706491B1 (en) * 1999-04-09 2004-03-16 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Reagents and methods for identifying and modulating expression of genes regulated by p21
US20050113460A1 (en) * 1999-04-30 2005-05-26 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
AU6237700A (en) 1999-07-21 2001-02-13 University Of Massachusetts Kinase blocking polypeptides and uses thereof
AU6473600A (en) 1999-08-23 2001-03-19 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities
CA2384291A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU763242B2 (en) 1999-09-21 2003-07-17 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU770600B2 (en) 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
US6455525B1 (en) 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
CA2699568C (en) 1999-12-24 2013-03-12 Aventis Pharma Limited Azaindoles
US6977259B2 (en) * 2000-01-28 2005-12-20 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
IL145756A0 (en) * 2000-02-05 2002-07-25 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
CN1362953A (zh) * 2000-02-05 2002-08-07 沃泰克斯药物股份有限公司 用作erk抑制剂的吡唑组合物
HUP0300894A3 (en) * 2000-03-15 2008-05-28 Sanofi Aventis Deutschland Substituted beta-carbolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
JP2001294772A (ja) 2000-04-10 2001-10-23 Fuji Photo Film Co Ltd 着色組成物、インクジェット用インク及びインクジェット記録方法
JP2001302667A (ja) * 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
US6555329B2 (en) * 2000-06-09 2003-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for identifying compounds altering higher-order chromatin-dependent chromosome stability
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
NZ522696A (en) 2000-06-28 2004-08-27 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
WO2002006280A2 (en) 2000-07-13 2002-01-24 Millennium Pharamaceuticals, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
US20050009876A1 (en) * 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
PT1320531E (pt) 2000-08-10 2010-10-27 Pfizer Italia Srl Biciclo-pirazoles activos como inibidores da cinase, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas compreendendo estes
US6352858B1 (en) * 2000-09-11 2002-03-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of BTAK expression
CN100355750C (zh) 2000-09-15 2007-12-19 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2002215053A1 (en) * 2000-11-27 2002-06-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
US6455559B1 (en) 2001-07-19 2002-09-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
EE200300247A (et) 2000-11-28 2003-10-15 Pfizer Products Inc. Isotiasool-4-karboksamiidi soolad ja nende kasutamine hüperproliferatsioonivastaste vahenditena
FR2818278B1 (fr) 2000-12-20 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Inhibiteurs de kinases dependantes des cyclines (cdk) et de la glycogene synthase kinase-3 (gsk-3)
US20040048849A1 (en) * 2000-12-20 2004-03-11 Gregoire Prevost Cyclin-dependent kinase (cdk) and glycolene synthase kinase-3 (gsk-3) inhibitors
ATE326462T1 (de) * 2000-12-21 2006-06-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinase- inhibitoren
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
US6864255B2 (en) 2001-04-11 2005-03-08 Amgen Inc. Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
KR100551184B1 (ko) * 2001-05-14 2006-02-13 화이자 프로덕츠 인크. 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 타르타르산염 및 그의 제약 조성물
JPWO2002094809A1 (ja) 2001-05-24 2004-09-09 山之内製薬株式会社 ３−キノリン−２（１ｈ）−イリデンインドリン−２−オン誘導体
AU2002310187A1 (en) 2001-05-30 2002-12-09 Lg Biomedical Institute Inhibitors of protein kinase for the treatment of disease
MXPA03010961A (es) * 2001-05-31 2004-02-27 Vertex Pharma Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
ATE339418T1 (de) 2001-06-01 2006-10-15 Vertex Pharma Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
CA2447885C (en) 2001-06-22 2009-05-12 The Procter & Gamble Company Fabric care compositions for lipophilic fluid systems
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
CZ2004107A3 (cs) 2001-07-19 2004-04-14 Pharmacia Italia S. P. A. Fenylacetamido-thiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako protinádorových farmaceutických prostředků
US20040235867A1 (en) 2001-07-24 2004-11-25 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003012046A2 (en) 2001-07-27 2003-02-13 The Regents Of The University Of California Stk15 (stk6) gene polymorphism and methods of determining cancer risk
US6916798B2 (en) * 2001-08-03 2005-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of GSK-3 and uses thereof
IL159926A0 (en) * 2001-08-06 2004-06-20 Pharmacia Italia Spa Aminoisoxazole derivatives active as kinase inhibitors
US20030073692A1 (en) * 2001-08-07 2003-04-17 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6927293B2 (en) 2001-08-30 2005-08-09 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6806272B2 (en) 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US6849653B2 (en) * 2001-09-19 2005-02-01 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation
BR0212611A (pt) 2001-09-19 2004-08-17 Pharmacia Corp Compostos de pirazolila substituìdos para o tratamento da inflamação
US20030109550A1 (en) * 2001-09-19 2003-06-12 Michael Clare Substituted indazole compounds for the treatment of inflammation
ES2286275T3 (es) * 2001-09-19 2007-12-01 Pharmacia Corporation Compuestos de pirazolo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
JP4542338B2 (ja) 2001-09-26 2010-09-15 ファイザー イタリア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ キナーゼ阻害因子として活性なアミノインダゾール誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物
GB0124299D0 (en) 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
CA2463989C (en) 2001-10-17 2012-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and process for the preparation thereof
US20040010027A1 (en) * 2001-12-17 2004-01-15 Pharmacia & Upjohn Spa Hydroxphenyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical comositions comprising them
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
BRPI0215312B8 (pt) * 2001-12-24 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e processo para a preparação de um composto
KR100956195B1 (ko) 2002-02-01 2010-05-06 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 인 함유 화합물 및 이의 용도
FR2836914B1 (fr) 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
EP1485100B1 (en) * 2002-03-15 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
ATE433973T1 (de) 2002-03-15 2009-07-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als inhibitoren von proteinkinasen
AU2003218215A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
US6846928B2 (en) * 2002-03-15 2005-01-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0200979D0 (sv) 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds
CA2480880C (en) 2002-04-08 2011-03-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
AU2003244978A1 (en) 2002-04-15 2003-10-27 Inserm Methods to identify anti-tumoral agents inhibiting rasgap / aurora kinase interactions
AU2003237121A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
AU2003231232A1 (en) 2002-05-01 2003-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of aurora-2 protein and binding pockets thereof
MXPA04011417A (es) 2002-05-17 2005-02-14 Pharmacia Italia Spa Derivados de aminoindazol activos como inhibidores de cinasa, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
WO2003101983A1 (fr) * 2002-05-31 2003-12-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive tetrahydropyrane
US6989451B2 (en) * 2002-06-04 2006-01-24 Valeant Research & Development Heterocyclic compounds and uses thereof
FR2840905B1 (fr) 2002-06-12 2006-07-07 Centre Nat Rech Scient Anticorps monoclonal anti-aurora-a, son procede d'obtention, et ses utilisations dans le diagnostic et le traitement des cancers
AU2002311176A1 (en) 2002-06-12 2003-12-31 Axia Biosciences, Inc. Chfr protein-catalyzed polyubiquitination of aurora kinase a and aurora kinase b
US7301028B2 (en) 2002-06-14 2007-11-27 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
US7361665B2 (en) * 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
WO2004006838A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Sugen, Inc. Novel kinases
CA2492673A1 (en) 2002-07-17 2004-01-22 Pharmacia Italia S.P.A. Heterobicyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors
WO2004013144A1 (en) 2002-07-25 2004-02-12 Pharmacia Italia Spa Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JP4533138B2 (ja) 2002-07-25 2010-09-01 ファイザー イタリア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ キナーゼ阻害剤としての縮環ヘテロ環式ピラゾール誘導体
BR0312924A (pt) 2002-07-25 2005-07-12 Pharmacia Italia Spa Biciclo-pirazóis ativos como inibidores de quinase, processo para sua preparação e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos
NZ538715A (en) * 2002-08-14 2007-07-27 Vertex Pharma Protein kinase inhibitors and uses thereof
CA2499756C (en) * 2002-09-23 2011-07-12 Schering Corporation Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
AU2003301439A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pre-organized tricyclic integrase inhibitor compounds
AU2003286711A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
US20040102360A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-27 Barnett Stanley F. Combination therapy
GB0226583D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
US6909001B2 (en) 2002-12-12 2005-06-21 Pharmacia Corporation Method of making tricyclic aminocyanopyridine compounds
UA81790C2 (ru) 2002-12-19 2008-02-11 Фармация Италия С.П.А. Замещенные пиролопиразольные производные как ингибиторы киназы
AU2003292435A1 (en) 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
ATE412657T1 (de) 2002-12-24 2008-11-15 Astrazeneca Ab Therapeutische quinazolin-derivate
SI1847539T1 (sl) 2002-12-24 2010-01-29 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
US7407946B2 (en) 2002-12-24 2008-08-05 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
CL2004000016A1 (es) 2003-01-21 2005-04-15 Wyeth Corp Compuesto derivado de cloruro de 4-amino-2-butenoilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; procedimiento para preparar dicho compuesto, util como intermediario en la sintesis de compuestos inhibidores de proteina quinasa tirosina.
US20040242613A1 (en) 2003-01-30 2004-12-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of PKC-theta
WO2004070062A2 (en) 2003-02-04 2004-08-19 Wyeth Compositions and methods for diagnosing and treating cancers
AU2004212335A1 (en) 2003-02-14 2004-08-26 Merck Serono Sa Piperazine-2-carboxamide derivatives
US20060264493A1 (en) 2003-02-17 2006-11-23 Ermes Vanotti Tetracyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
CA2517020C (en) 2003-02-26 2012-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, method for the production and use thereof in the form of drugs
AR050920A1 (es) 2003-03-07 2006-12-06 Astrazeneca Ab Enantiomeros de heterociclos fusionados seleccionados y usos de los mismos
BRPI0408486A (pt) 2003-03-11 2006-04-04 Pharmacia Italia Spa derivados de biciclopirazol ativos como inibidores da cinase, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas compreendendo-os
WO2004083203A1 (en) 2003-03-13 2004-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as protein kinase inhibitors
JP2006521398A (ja) 2003-03-28 2006-09-21 サイオス・インコーポレーテツド ＴＧＦβの二−環式ピリミジン阻害剤
WO2004087707A1 (en) 2003-03-31 2004-10-14 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
WO2004090106A2 (en) 2003-04-04 2004-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structures of human pim-1 kinase protein complexes and binding pockets thereof, and uses thereof in drug design
MXPA05010793A (es) * 2003-04-09 2005-12-05 Millennium Pharm Inc Beta-carbolinas utiles para tratar enfermedades inflamatorias.
DK1620429T3 (da) * 2003-04-11 2009-05-18 Glenmark Pharmaceuticals Sa Nye heterocykliske forbindelser anvendelige til behandling af inflammatoriske og allergiske sygdomme, fremgangsmåder til deres fremstilling og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse
CL2004000797A1 (es) 2003-04-16 2005-05-27 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de quinazolina, inhibidores de aurora quinasa; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para preparar un medicamento para tratar cancer colorrectal, de mama, de pulmon, de prostata, de vejiga, renal o panc
CA2522262A1 (en) 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2004096130A2 (en) 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
US7414055B2 (en) 2003-04-24 2008-08-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
AU2004233828B2 (en) 2003-04-24 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
US20040242559A1 (en) 2003-04-25 2004-12-02 Aventis Pharma S.A. Novel indole derivatives, preparation thereof as medicinal products and pharmaceutical compositions, and especially as KDR inhibitors
AU2004255153B2 (en) 2003-05-01 2007-11-22 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
ES2386784T3 (es) 2003-05-01 2012-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de pirazol-amina útiles como inhibidores de quinasas
WO2005000200A2 (en) 2003-05-09 2005-01-06 Sugen, Inc. Novel kinases
GEP20094664B (en) 2003-05-22 2009-04-10 Nerviano Medical Sciences Srl Pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
US7345046B2 (en) * 2003-05-30 2008-03-18 Chiron Corporation Heteroaryl-fused pyrimidinyl compounds as anticancer agents
JP2006526599A (ja) 2003-06-02 2006-11-24 アストラゼネカ アクチボラグ 癌のような増殖性疾患の治療のためのオーロラキナーゼインヒビターとしての（３−（（キナゾリン−４−イル）アミノ）−１ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド誘導体及び関連化合物
TW200505452A (en) 2003-06-17 2005-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1636225B1 (en) * 2003-06-20 2010-02-24 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Pyridino 1,2-a pyrimidin-4-one compounds as anticancer agents
US20050065171A1 (en) * 2003-06-25 2005-03-24 Shakespeare William C. Substituted purine derivatives
GB0315657D0 (en) 2003-07-03 2003-08-13 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
EP1641775B1 (en) 2003-07-03 2009-02-18 Euro-Celtique S.A. 2-pyridine alkyne derivatives useful for treating pain
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US20060178318A1 (en) 2003-07-03 2006-08-10 Shubha Anand Use of aurora kinase inhibitors for reducing the resistance of cancer cells
US20050032869A1 (en) * 2003-07-08 2005-02-10 Pharmacia Italia S.P.A. Pyrazolyl-indole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0315966D0 (en) 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
US7141568B2 (en) 2003-07-09 2006-11-28 Pfizer Italia S.R.L. Pyrrolo[3,4-c]pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP1648900A4 (en) 2003-07-11 2010-02-10 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS MACROCYCLES
US7589232B2 (en) 2003-07-21 2009-09-15 Laboratories Serono S.A. Alkynyl aryl carboxamides
US20050143371A1 (en) * 2003-07-23 2005-06-30 Pharmacia Corporation Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
CN1829708A (zh) 2003-07-24 2006-09-06 尤罗塞尔蒂克股份有限公司 哌啶化合物和含有它们的药物组合物
US20050026984A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Aventis Pharma S.A. Substituted thieno [2,3-c] pyrazoles and their use as medicinal products
US7619059B2 (en) 2003-07-29 2009-11-17 Life Technologies Corporation Bimolecular optical probes
CA2533474A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Shudong Wang 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
WO2005012298A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Cyclacel Limited Pyridinylamino-pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
US7094791B2 (en) * 2003-07-31 2006-08-22 Avalon Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of 3-hydroxy-pyrrole-2,4-dicarboxylic acid and uses thereof
US7279575B2 (en) * 2003-08-08 2007-10-09 Pfizer Italia S.R.L. Pyrimidylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
US20050043346A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
JP2007512230A (ja) 2003-08-20 2007-05-17 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用な（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−ヘテロ芳香族化合物
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005026155A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzimidazole acetonitriles
US20070032513A1 (en) 2003-09-16 2007-02-08 Hennequin Laurent F A Quinazoline derivatives
ATE395346T1 (de) 2003-09-16 2008-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
WO2005026156A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005027907A1 (en) 2003-09-17 2005-03-31 Icos Corporation Use of chk1 inhibitors to control cell proliferation
WO2005034840A2 (en) 2003-09-17 2005-04-21 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
CA2537325A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds
US20050085531A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-21 Hodge Carl N. Thiophene-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
ES2344007T3 (es) 2003-10-14 2010-08-16 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Inhibidores proteina quinasa.
US20070225291A1 (en) 2003-10-14 2007-09-27 Pfizer Inc. Substituted Pyrazinone Compounds for the Treatment of Inflammation
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
ES2328820T3 (es) 2003-10-17 2009-11-18 Astrazeneca Ab Derivados de 4-(pirazol-3-ilamino)pirimidina para uso en el tratamiento de cancer.
JP5164380B2 (ja) 2003-10-21 2013-03-21 サイクラセル リミテッド ピリミジン−４−イル−３，４−チオン化合物及び治療におけるその使用
WO2005037797A1 (en) 2003-10-21 2005-04-28 Pharmacia Corporation Substituted pyrazole urea compounds for the treatment of inflammation
CA2542514A1 (en) 2003-10-23 2005-05-06 Pharmacia Corporation Pyrimidine compounds for the treatment of inflammation
WO2005044270A1 (en) 2003-11-04 2005-05-19 4Sc Ag Oxadiazolopyrazine derivatives as pharmaceutically active compounds
DK1692113T3 (en) 2003-11-14 2018-01-08 Lorus Therapeutics Inc ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
EP1791831A4 (en) * 2003-11-19 2009-07-08 Signal Pharm Llc METHOD FOR THE TREATMENT OF DISEASES AND DISORDERS BY TARGETING MULTIPLE KINASES
JP4728965B2 (ja) 2003-12-17 2011-07-20 エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド プロテインキナーゼモジュレーターとしての二環ピラゾロ−縮合化合物
FR2864084B1 (fr) 2003-12-17 2006-02-10 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP1704416A2 (en) 2004-01-16 2006-09-27 Ipsogen Protein expression profiling and breast cancer prognosis
BRPI0506977A (pt) 2004-01-23 2007-07-03 Chiron Corp composto de tetrahidrocarbolina como agentes anticáncer
TW200526204A (en) 2004-02-03 2005-08-16 Pharmacia Italia Spa 1h-thieno[2,3-c]pyrazole derivatives useful as kinase inhibitors
FR2865934B1 (fr) * 2004-02-05 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indolizine 1,2,3 substitues, inhibiteurs des fgfs, pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement de maladies liees a une angiogenese pathologique choroidienne
GB0402653D0 (en) 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
TW200536536A (en) * 2004-02-25 2005-11-16 Schering Corp Pyrazolotriazines as kinase inhibitors
US20050288347A1 (en) 2004-03-26 2005-12-29 Hodge Carl N Certain triazole-based compounds, compositions, and uses thereof
WO2005094830A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
PT1730146E (pt) 2004-03-30 2011-07-11 Vertex Pharma Azaindoles úteis como inibidores de jak e outras proteínas quinases
FR2868421B1 (fr) * 2004-04-01 2008-08-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux benzothiazoles et leur utilisation comme medicaments
JP2007533753A (ja) 2004-04-23 2007-11-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド インドール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
US8076338B2 (en) 2004-04-23 2011-12-13 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
WO2005105777A1 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted thiophene amide compounds for the treatment of inflammation
EP1751136B1 (en) 2004-05-07 2014-07-02 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
ES2540987T3 (es) 2004-05-14 2015-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Métodos para preparar inhibidores de la aurora cinasa
JP4812763B2 (ja) 2004-05-18 2011-11-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
JPWO2005113550A1 (ja) 2004-05-20 2008-03-27 三菱ウェルファーマ株式会社 アミノピリミジン誘導体及びその医薬としての用途
DK1753723T3 (da) 2004-05-21 2008-10-20 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituerede quinolinderivater som mitotiske kinesininhibitorer
EP1766091A4 (en) 2004-05-27 2009-03-18 Vertex Pharma BIOMARKER FOR MONITORING THE INHIBITION OF THE IMPDH PATH
WO2005118587A1 (en) 2004-06-02 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole derivative and use for treatment of cancer
WO2005120509A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
FR2871158A1 (fr) 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
MXPA06014021A (es) 2004-06-04 2007-02-08 Pfizer Prod Inc Procedimiento para tratar crecimiento celular anormal.
CA2568756A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Astrazeneca Ab Substituted quinazolones as anti-cancer agents
MXPA06014909A (es) 2004-06-18 2007-02-28 Chiron Corp Derivados de n-(1-(1-bencil -4-fenil-1h -imidazol -2-il)-2, 2-dimetilpropil) benzamida y compuestos relacionados como inhibidores de proteina de huso de cinesina (ksp) para el tratamiento del cancer.
DE102004029784A1 (de) * 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA06015147A (es) 2004-06-23 2007-03-26 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteincinasa.
ATE434614T1 (de) 2004-06-28 2009-07-15 Bayer Schering Pharma Ag 4,6-disubstitutierte pyrimidine und deren verwendung als proteinkinase-hemmer
US7253167B2 (en) 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
TW200616974A (en) 2004-07-01 2006-06-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2005262378A1 (en) 2004-07-01 2006-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
CN1980911A (zh) 2004-07-01 2007-06-13 默克公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
EP1781653A1 (en) 2004-07-05 2007-05-09 Astex Therapeutics Limited 3,4-disubstituted pyrazoles as cyclin dependent kinases (cdk) or aurora kinase or glycogen synthase 3 (gsk-3) inhibitors
EP1765791A1 (en) 2004-07-08 2007-03-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
US20080221157A1 (en) 2004-07-12 2008-09-11 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Ange Amide Derivatives as Inhibitors of Histone Deacetylase
CN101133024A (zh) 2004-07-12 2008-02-27 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的酰胺衍生物
DE102004034623A1 (de) 2004-07-16 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 6-Formyl-tetrahydropteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7601725B2 (en) 2004-07-16 2009-10-13 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Thienopyrimidines useful as Aurora kinase inhibitors
WO2006012624A2 (en) 2004-07-21 2006-02-02 The Regents Of The University Of California Mechanism-based crosslinkers
RU2007106552A (ru) 2004-07-22 2008-08-27 Астразенека Аб (Se) Конденсированные пиримидоны, пригодные для лечения и предотвращения злокачественного новообразования
WO2006008545A2 (en) 2004-07-22 2006-01-26 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives as protein kinase inhibitors
NZ553267A (en) 2004-07-27 2010-09-30 Sgx Pharmaceuticals Inc Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP1782315A4 (en) 2004-07-30 2009-06-24 Rosetta Inpharmatics Llc FORECAST FOR BREAST CANCER PATIENTS
EP1797054A2 (en) 2004-08-02 2007-06-20 OSI Pharmaceuticals, Inc. Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
WO2006017549A2 (en) 2004-08-03 2006-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Cell-based kinase assay
WO2006023083A1 (en) 2004-08-12 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CA2575466A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Genentech, Inc. Thiazole based inhibitors of atp-utilizing enzymes
CA2576057A1 (en) 2004-08-18 2006-03-23 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7732472B2 (en) 2004-08-18 2010-06-08 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
JP2008510734A (ja) 2004-08-18 2008-04-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
JP2008510823A (ja) 2004-08-23 2008-04-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性阻害剤
EP1786817A1 (de) 2004-08-26 2007-05-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Pteridinone als plk (polo like kinase) inhibitoren
MY191349A (en) 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
WO2006021548A1 (de) 2004-08-27 2006-03-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1786265A4 (en) 2004-08-30 2009-08-19 Smithkline Beecham Corp NEW COMPOSITIONS AND PROCESSING METHODS
CN101010303A (zh) 2004-09-01 2007-08-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉酮衍生物和它们作为b－raf抑制剂的用途
GB0419416D0 (en) 2004-09-01 2004-10-06 Inst Of Ex Botany Ascr 4-Arylazo-3,5-Diamino-Pyrazole compounds and use thereof
AR050926A1 (es) 2004-09-03 2006-12-06 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida como inhibidores de la histonadesacetilasa(hdac)
EP1796467A4 (en) 2004-09-24 2009-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv INHIBITORS IMIDAZO {4,5-B} PYRAZINONE PROTEIN KINASES
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2006036941A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Specific kinase inhibitors
US20060069101A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Kim Kyoung S Prodrugs of protein tyrosine kinase inhibitors
CA2582235A1 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors
US8153643B2 (en) 2004-10-12 2012-04-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0518126A (pt) 2004-10-15 2008-10-28 Astrazeneca Ab composto, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para produzir um efeito inibitório de b-raf e um efeito anti-cáncer em um animal de sangue quente, e para tratar uma doença ou condição
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
EP1828165B1 (en) 2004-10-29 2013-03-20 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
JP2008520738A (ja) 2004-11-22 2008-06-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピラジンおよびピラゾロピラジン
GB0427917D0 (en) 2004-12-21 2005-01-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ITPI20040099A1 (it) 2004-12-24 2005-03-24 Maurizio Pacini Sistema di realizzazione di tappeto erboso mediante micro-plantule preradicate
WO2006070198A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
EP1836199A1 (en) 2004-12-30 2007-09-26 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
BRPI0519759A2 (pt) 2004-12-30 2009-03-10 Astex Therapeutics Ltd composiÇÕes farmacÊuticas
GB0500492D0 (en) 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
GB0504474D0 (en) 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
FR2882751B1 (fr) 2005-03-04 2007-09-14 Aventis Pharma Sa Hydrazinocarbonyl-thieno[2,3-c]pyrazoles, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation
GB0504475D0 (en) 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
FR2884821B1 (fr) 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509224D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of intracellular enzymatic activity
GB0509227D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
WO2006130673A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP2049535A1 (en) 2006-08-02 2009-04-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alpha-carboline derivatives and methods for preparation thereof
EA200970361A1 (ru) * 2006-10-09 2010-02-26 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы киназы
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP2081930A2 (en) 2006-10-09 2009-07-29 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
WO2008054956A2 (en) 2006-10-09 2008-05-08 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
WO2009129401A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1134221A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-19 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors
EP1209158A1 (en) * 2000-11-18 2002-05-29 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines
WO2005012307A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
WO2005012304A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
WO2005123672A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
WO2006040451A2 (fr) * 2004-10-11 2006-04-20 Universite Claude Bernard Lyon I Nouveaux derives de 9h-pyrido (2, 3-b) indole en tant qu'inhibiteurs de cdk et gsk3 , leur procede de preparation, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant de tels composes
WO2006131552A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alpha-carboline als cdk-1 inhibitoren

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BHATTI, INAYAT A.. ET AL.: "Pyrolysis of 1-substituted pyrazoles and chloroform at 550 .degree.S: formation of .alpha.-carboline from 1-benzylpyrazoles" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY, (24), 3581-3586 CODEN: JCPRB4; ISSN: 0300-922X, 1997, XP002417212 page 3583; examples 24-27 *
MEHTA LINA K. ET AL.: "THE ELIMINATION OF AN ALKOXY GROUP IN THE PHOTO-GRAEBE-ULLMANN CONVERSION OF 1-(2,5-DIALKOXYPHENYL)TRIAZOLOPYRIDINES INTO CARBOLINES, AND THE PREPARATION OF.ALPHA.-, .GAMMA.- AND. DELTA.-CARBOLINE QUINONES" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, CHEMICAL SOCIETY. LETCHWORTH, GB, vol. 11, 1993, pages 1261-1267, XP009077814 ISSN: 0300-922X examples 8a,10b,14,36 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2712187C2 (ru) * 2015-05-25 2020-01-24 Хатчисон Медифарма Лимитед Фармацевтические композиции и их применение
US11773093B1 (en) 2023-01-19 2023-10-03 King Faisal University N-(pyrimido[2,3-b]indol-7-yl)acetamide compounds as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE602006019651D1 (de) 2011-02-24
HRP20110220T1 (hr) 2011-04-30
MY146989A (en) 2012-10-15
JP5150878B2 (ja) 2013-02-27
AU2006302135B2 (en) 2012-05-17
NZ566866A (en) 2011-12-22
PT2133349E (pt) 2011-03-17
WO2007044779A1 (en) 2007-04-19
ES2358006T3 (es) 2011-05-04
EP2133349A1 (en) 2009-12-16
CR9886A (es) 2008-08-01
ZA200802820B (en) 2010-02-24
EP1931669A1 (en) 2008-06-18
CN101356172B (zh) 2012-06-13
HK1138842A1 (en) 2010-09-03
GEP20125368B (en) 2012-01-10
SI2133349T1 (sl) 2011-05-31
ATE495173T1 (de) 2011-01-15
US8318939B2 (en) 2012-11-27
AU2006302135A2 (en) 2009-12-17
NO20081564L (no) 2008-07-02
EA200800725A1 (ru) 2009-02-27
US20070117816A1 (en) 2007-05-24
RS51897B (en) 2012-02-29
IL190306A0 (en) 2009-09-22
EP2133349B1 (en) 2011-01-12
US8119655B2 (en) 2012-02-21
KR20080051153A (ko) 2008-06-10
JP2009511503A (ja) 2009-03-19
MA29796B1 (fr) 2008-09-01
CY1111346T1 (el) 2015-08-05
AU2006302135A1 (en) 2007-04-19
PL2133349T3 (pl) 2011-08-31
US20100190816A1 (en) 2010-07-29
DK2133349T3 (da) 2011-03-28
CN101356172A (zh) 2009-01-28
CA2624610A1 (en) 2007-04-19
BRPI0616950A2 (pt) 2009-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015902B1 (ru) Ингибиторы киназ
EP1812439B1 (en) Kinase inhibitors
KR102457933B1 (ko) Rock의 억제제로서의 트리아졸론 및 테트라졸론
US20080153869A1 (en) Kinase Inhibitors
TW202411220A (zh) 作為ehmt2抑制劑之胺取代的雜環化合物及其使用方法
JP2007514759A (ja) キナーゼ阻害剤
JP2013523756A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物
US20100160633A1 (en) Kinase inhibitors
JP2007533753A (ja) インドール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
EP2145877A2 (en) Aurora Kinase inhibitors
US20090312288A1 (en) Kinase inhibitors
EP2081930A2 (en) Kinase inhibitors
JP2008510734A (ja) キナーゼ阻害剤
CA2730071A1 (fr) Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
US20120252761A1 (en) Kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU