CZ2004107A3 - Fenylacetamido-thiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako protinádorových farmaceutických prostředků - Google Patents

Fenylacetamido-thiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako protinádorových farmaceutických prostředků Download PDF

Info

Publication number
CZ2004107A3
CZ2004107A3 CZ2004107A CZ2004107A CZ2004107A3 CZ 2004107 A3 CZ2004107 A3 CZ 2004107A3 CZ 2004107 A CZ2004107 A CZ 2004107A CZ 2004107 A CZ2004107 A CZ 2004107A CZ 2004107 A3 CZ2004107 A3 CZ 2004107A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
isopropyl
thiazol
oxo
propanamide
Prior art date
Application number
CZ2004107A
Other languages
English (en)
Inventor
Paolo Pevarello
Raffaella Amici
Manuela Villa
Barbara Salom
Anna Vulpetti
Mario Varasi
Maria Gabriella Brasca
Gabriella Traquandi
Marcella Nesi
Original Assignee
Pharmacia Italia S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Italia S. P. A. filed Critical Pharmacia Italia S. P. A.
Publication of CZ2004107A3 publication Critical patent/CZ2004107A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká fenylacetamido-thiazolových derivátů, způsobu jejich přípravy, dále pak farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují, a jejich použití jako terapeutických prostředků, zejména při léčení nádorů a zdravotních poruch, při nichž dochází k bujení buněk.
Dosavadní stav techniky
Některé cytotoxické léčivé prostředky, například fluorouracil (5-FU), doxirubicin a kamptotheciny, způsobují poškození DNA nebo ovlivňují buněčné metabolické spojení a tím v mnohých případech dochází k vyvolání nepřímého blokování buněčného cyklu. Z toho důvodu, kdy dochází k nevratnému poškození jak nádorových, tak normálních buněk, bývá důsledkem působení těchto prostředků významná toxicita a nežádoucí vedlejší účinky.
Z tohoto hlediska jsou velice žádoucí takové sloučeniny, které jsou schopné působit jako vysoce specifické protinádorové farmaceutické prostředky tím, že selektivním způsobem vedou k zástavě buněk a apoptózy v nádorových buňkách, a to se srovnatelnou účinností, přitom ale se sníženou toxicitou, než tomu je u farmaceutických prostředků, které jsou v současné době dostupné.
·· · · · ···· • ··· · · ·· ····
Je velmi dobře známo, že postupná progrese skrze buněčný cyklus je řízena či ovládána celou řadou řídících kontrolních bodů, jinak též označovaných jako restrikční body, které jsou regulovány čeledí enzymů, známých jako kinázy závislé na cyklinu (cyclin-dependent kinases - cdk). Postupně jsou cdk samy o sobě regulovány na mnoha úrovních, například vázáním na cykliny.
Koordinovaná aktivace a inaktivace různých komplexů cyklin/cdk je nezbytná pro normální postupnou progresi skrze buněčný cyklus. Oba kritické Gl-S a G2-M přechody jsou řízeny aktivací různých aktivit komplexů cyklin/cdk. U Gl, což se týká jak CdK4/cyklin D, tak CdK2/cyklin E dochází zřejmě k určitému zprostředkování počátku S-fáze. Progrese skrze S-fázi vyžaduje aktivitu CdK2/cyklin A, kdežto pro počátek dělení buněčného jádra - mitózy - je požadována aktivace cdc2 (cdkl)/cyklin A a cdc2/cyklin B. Jako obecný odkaz, týkající se cyklinu a kináz závislých na cyklinu lze například uvést publikaci Kevina R. Webstera a kol., v Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Vol. 7(6), str. 865 až 887. U nádorových buněk jsou však řídící kontrolní body defektní vzhledem k částečné deregulaci aktivity cdk. Například byla u nádorových buněk pozorována změněná exprese u cyklinu E a cdks a vymizení cdk inhibitoru p27 KIP genu u myší, což ukazuje na výsledek, který je pozorován v určitém období v případech vyššího výskytu nově vzniklých nádorů.
Zvýšené prokázání podporuje domněnku, že cdks jsou enzymy, které limitují rychlost postupné progrese buněčného cyklu a, jako takové tedy reprezentují molekulární cíle pro terapeutický zákrok. Zejména pak by mohla být právě přímá inhibice cdk/cyklin kinázové aktivity nápomocna při restrikci neregulovaného buněčného bujení nádorových buněk.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí sloučenin, které jsou užitečné při léčení zdravotních poruch, při nichž dochází k bujení buněk, jež jsou spojené se změnami buněčného cyklu souvisejícími s kinázovou aktivitou. Jiným dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí sloučenin, které mají cdk/cyklin kinázovou inhibiční aktivitu. Žadatelé objevili, že určité fenylacetamido-thiazoly jsou vybaveny schopností cdk/cyklin kinázové inhibiční aktivity a jsou tudíž užitečné pro terapii jako protinádorové farmaceutické prostředky a přitom postrádají jak nežádoucí toxicitu, tak nežádoucí vedlejší účinky, tedy nemají výše uvedené nedostatky, jaké jsou spojeny s protinádorovými farmaceutickými prostředky, kteréjsou v současné době dostupné.
Přesněji či specifičtěji lze uvést, že fenylacetamido-thiazoly podle zde předloženého vynálezu jsou užitečné při léčení rozmanitých nádorů, včetně těch, jež patří do skupiny, aniž by to ovšem znamenalo jakékoliv omezení, kterou tvoří: karcinom, rakovinný nádor či rakovina, jako je rakovina močového měchýře, rakovina prsu, rakovina tlustého střeva, rakovina ledvin, plic, včetně malých buněčných plicních nádorů, jícnu, žlučníku, vaječníků, slinivky, žaludku, hrdla děložního, čípku, štítné žlázy, prostaty a dále kůže, včetně rakoviny plochých (dlaždicovitých) buněk; rakovina týkající se krvetvorby z lymfoidní skupiny, a to včetně leukémie, akutní lymfocidní leukémie, akutní lymfoblastické leukémie, dále pak lymfomu B-buněk, lymfomu T-buněk, Hodghinsova lymfomu, ne-Hodghinsova lymfomu, lymfomu vlasových buněk a Burkettova lymfomu; rakovina týkající se krvetvorby z myeloidní skupiny, a to včetně akutních a chronických myeloidních leukémií, myelodysplastického syndromu a promyelocystické leukémie; dále pak rakovina mezenchymálního (tj. pojivové podpůrné tkáně) původu, včetně fibrosarkomu (zhoubného nádoru z vazivové tkáně) a zhoubného nádoru z příčně pruhovaného svalstva; rakovina centrálního a periferního nervového systému, včetně astrocytomu (nádoru z podpůrné tkáně nervové) neuroblastomu (zhoubného nádoru nervové tkáně zárodečného typu), gliomu a schwannomu; jiné typy rakoviny, včetně melanomu, seminomu, teratokarcinomu, osteokarcinomu, pigmentózní xeroderma, keratokantomu, tyreotorické folikulámí rakoviny a Kaposisova sarkomu.
Vzhledem ke klíčové roli cdks při regulování zhoubného buněčného bujení jsou také uvedené fenylacetamido-thiazolové deriváty užitečné při léčení různých zdravotních poruch spojených se zhoubným buněčným bujením, jako je například benigní prostatická hyperplasie, rodinná adenomatózní polypóza, neurofibromatóza, psoriáza, vaskulámí buněčné bujení spojené s aterosklerózou, pulmonámí fibróza, artritida, glomerulonefritida a postchirurgická stenóza a restenóza.
Sloučeniny podle zde předloženého vynálezu mohou být užitečné při léčení Alzheimerovy nemoci, což je podloženo skutečností, že cdk5 je obsažena ve fosforylaci tau proteinu (J. Biochem. 117,1995, str. 741 až 749).
Sloučeniny podle zde předloženého vynálezu, jako modulátory apoptózy, mohou být užitečné při léčení rakoviny, virových infekcí, prevenci AID při rozvoji u HTV-infikováných osob, autoimunitních onemocnění a neurodegenerativních onemocněních.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být dále také užitečné při inibici angiogenních nádorů a metastáz.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také působit jako inhibitor jiných proteinových kináz, například proteinové kinázy C v různých isoformách, Met, PAK-4, PAK5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora2, Bub-1, PLK, Chkl, Chk2, HER2, rafl, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, weel kináza, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, a takové, jež jsou účinné při léčení onemocnění, která jsou spojena s jinými proteinovými kinázami.
Sloučeniny podle zde předloženého vynálezu jsou také užitečné při léčení a prevenci holohlavosti, jež je vyvolána při používání léčby ozařováním nebo při chemoterapii.
Dále se podle zde předloženého vynálezu poskytuje způsob léčení onemocnění a způsobu léčení nádorů a zdravotních poruch, při· nichž dochází k bujení buněk, jež jsou spojeny se změnami buněčného cyklu v závislosti na kinázové aktivitě, a to tím způsobem, že se podává ošetřovanému savci účinné množství fenylacetamido-thiazolového derivátu obecného vzorce I:
kde
R je atom vodíku nebo Ci až C4 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
Ri je skupina obecného vzorce Ila až Ile:
(Ha),
“Ν' N^R2
V_7 (lid);
H ΝΥ^ o
(ΙΙθ).
kde
R2 je atom vodíku nebo Ci až Ce alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a hydroxylová skupina na kruhu líc je umístěna v jakékoliv z volných poloh;
R3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří amino, aminomethyl (-CH2-NH2), hydroxymethyl(-CH2-OH), Ci až C4 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo je to pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra;
s tím, že pokud je R vodíkový atom, potom je R3 jiný než methyl nebo pyridyl-3-yl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Při výhodném provedení výše popsaného způsobu je zdravotní porucha či onemocnění, při nichž dochází k bujení buněk, vybrána ze skupiny, kterou tvoří rakovina, Alzheimerova nemoc, virové infekce, autoimunitní onemocnění a neurodegenerativní poruchy.
Mezi specifické typy nádorů, které mohou být léčeny, patří rakovinný nádor či rakovina, jako je rakovina plochých (dlaždicovitých) buněk, rakovina týkající se krvetvorby zmyeloidní nebo lymfoidní skupiny, rakovina mezenchymálního (tj. pojivové podpůrné tkáně) původu, rakovina centrálního a periferního nervového systému, melanom, seminom, teratokarcinom, osteokarcinom, pigmentózní xeroderma, keratokantom, tyreotorická folikulámí rakovina a Kaposisův sarkom.
Podle jiného výhodného provedení výše popsaného způsobu je zdravotní porucha či onemocnění, při nichž dochází k bujení buněk, vybrána ze skupiny, kterou tvoří benigní prostatická hyperplasie, rodinná adenomatózní polypóza, neurofihromatóza, psoriáza, vaskulámí buněčné bujení spojené s aterosklerózou, pulmonámí fibróza, artritida, glomerulonefritida a postchirurgická stenóza a restenóza.
Kromě toho způsob podle předloženého vynálezu poskytuje zhoubného buněčného bujení jsou také uvedené fenylacetamido-thiazolové deriváty užitečné při léčení různých zdravotních poruch spojených se zhoubným buněčným bujením, jako je například benigní prostatická hyperplasie, rodinná adenomatózní polypóza, neurofihromatóza, psoriáza, vaskulámí buněčné bujení spojené s aterosklerózou, pulmonámí fibróza, artritida, glomerulonefritida a postchirurgická stenóza a restenóza.
Kromě toho způsob podle předloženého vynálezu poskytuje inibici angiogenních nádorů a metastáz. Způsob podle předloženého vynálezu může také poskytovat inhibici buněčného cyklu nebo cdk/cyklin související inhibici.
Kromě toho, co již bylo výše uvedeno, způsob podle předloženého vynálezu poskytuje léčení a prevenci holohlavosti, jež je vyvolána při používání léčby ozařováním nebo při chemoterapii.
Předkládaný vynález dále také poskytuje fenylacetamido-thiazolové deriváty obecného vzorce I:
kde
R je atom vodíku nebo methylová skupina; Ri je skupina obecného vzorce Ha až Ile:
(Ha),
(I»), (11°),' (Hd),
O (He); kde
R2 je atom vodíku nebo Ci až Cg alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a hydroxylová skupina na kruhu líc je umístěna v jakékoliv z volných poloh;
R3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří amino, aminomethyl (-CH2-NH2), hydroxymethyl(-CH2-OH), C| až C4 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo je to pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra;
s tím, že pokud je R vodíkový atom, potom je R3 jiný než methyl nebo pyridyl-3-yl; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
• ·· ·· ·· ··· • · · · · ·· · · ·· ··· · · · · · · · ·· ··· · · 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 ·· ·· 99 99 99 9
Předkládaný vynález dále také poskytuje způsoby přípravy či syntetizování fenylacetamido-thiazolových derivátů obecného vzorce I. Rovněž pak předložený vynález také zahrnuje farmaceutický prostředek obsahující fenylacetamido-thiazolové deriváty obecného vzorce I.
Pro lepší a kompletní porozumění týkající se předloženého vynálezu a pozorumění a objasnění výhodn, které přináší, bude nyní nálsedovat podrobnější popis jeho podstaty a referencí pro lepší a podrobnější vysvětlení.
Některé amniothiazoly jsou známé v dané oblasti techniky například jako herbicidy, syntetické meziprodukty nebo dokonce jako terapeutické prostředky. Mezi nimi jsou známé například 2-benzamido-l,3-thiazoly jako antialergické prostředky (EP-A-261503, Valeas S. p. A.); 5-alkyl-2-fenylalkylkarbonyamino-l,3-thiazoly jako proteinové kinázové C inhibitory (WO 98/04536, Otsuka Pharmaceutical Co.); 5-arylthio-2-acylamino-l,3-thiazoly jako protinádorové prostředky (EP-A-412404, Fujisawa Pharm. Co.); dále 4-amino-2-karbonylamino-l,3-thiazoly jako na cyklinu závislé kinázové inhibitory (WO 99/21845, Agouron Pharmaceutical Inc.); aminothiazoly mezi nimiž lze uvést například 5-alkenyl-2-acylaminothiazoly jako na cyklinu závislé závislé kinázové inhibitory (WO 99/65884, Bristol-Myers Squibb Co.); fenylacetamidothiazoly substituované cyklo-alkylovými skupinami jako glukokinázové aktivátory, užitečné při léčení diabetes typu II (WO 01/85707, HoffmannLaRoche AG).
Kromě toho pak dvě mezinárodní patentové žádosti WO 00/26202 a WO 01/14353 (US 6 114 365), obě pod jménem Pharmacia & Upjohn S. p. A. a které jsou zde začleněny jako odkaz, uvádí velice široké spektrum skupin amido-thiazolových derivátů, jež prokazují buněčnou závislost kinázové inhibiční aktivity.
Předmětné sloučeniny podle tohoto vynálezu náleží do rozsahu uvedených obecných vzorců z WO 00/26202 a WO 01/14353, avšak nejsou zde specificky přímo uváděny jako příklady.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít asymetrické uhlíkové atomy a mohou tudíž existovat buď jako racemické směsi nebo jako individuální optické izomery, které všechny náleží do obsahu tohoto zde předloženého vynálezu.
Jako příklad lze uvést, že když R je jiný než vodíkový atom, uhlíkový atom, k němuž je tento R připojený, je asymetrický uhlíkový atom a tudíž jak (R) tak (S) optické izomery sloučeniny obecného vzorce I, jakož i racemická (R,S) směs nebo jakákoliv jiná směs obsahující v převážné míře jeden nebo dva optické (R) nebo (S) izomery, náleží do obsahu tohoto vynálezu.
• · · φ φ φ φ · φ φ φφ φ φ ® φ · · · • · φφφ φ φ φφ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ φφ ·
Podobně použití jako protinádorového prostředku všech možných izomerů a jejich směsí a jakož i metabolitů a farmaceuticky přijatelných bio-prekurzorů (podobně se to týká také pro-léčivých prostředků) sloučenin obecného vzorce I taktéž náleží do obsahu předloženého vynálezu.
Podle předloženého popisu, jak je zřejmé odborníkům v dané oblasti techniky, je dusíkový atom částí Rj částí sloučenin obecných vzorců (Ha), (lib), (líc), (lid) a (Ile) přímo připojený ve sloučenině obecného vzorce I k fenylenové části.
Kromě toho navíc pak, pokud není specifikováno jinak, rozumí se ve vztahu ke sloučenině obecného vzorce I, kde Ri je skupina (líc), je 2-oxo-pyrrolidin-l-yl část dále substituována v poloze 3, 4 nebo 5 kruhu hydroxylovými skupinami, že se pak jedná o skupinu 3-hydroxy-, 4-hydroxy- nebo 5-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-l-ylovou.
Podle předloženého popisu, pokud není specifikováno jinak, se týká pojem Cj až C4 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem skupiny, kterou tvoří methyl, ethyl, dále n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl a sek.butyl.
Pojem pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík nebo síra, se týká skupiny, kterou tvoří například furan, pyrrol, imidazol, pyrazol, thiofen, thiazol, isothiazol, oxazol, isoxazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, pyrrolin, imidazolidin, imidazolin, pyrazolidin, pyrazolin, piperidin, piperazin, morfolin a podobně.
Mezi jejich farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I patří ty, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří kyselé nebo zásadité adiční sole s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo zásadami. Jako příklady výše uvedených kyselin lze uvést například ty, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří kyselina dusičná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, dále pak kyselina malonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová a kyselina salicylová.
Podobně jako příklady výše uvedených vhodných zásaditých látek lze uvést například ty, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, lze uvést například organické aminy, například alifatické aminy, piperidin a podobně.
• · φ φ φφ · φ φφφφ φφφ ··· φ φ · φφφφ • ••ΦΦΦ φ · · φ φφφφ ··· ··· φφφ • ΦΦ ·· φφ φφφφ φφ φ
Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu patří ty, v nichž R je methyl.
Z této skupiny výhodných sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu jsou nej výhodnější ty, v nichž Ri je skupina obecného vzorce Ha, lib nebo líc, kde hydroxylový substituent jev poloze 3 pyrrolidinového kruhu, nebo je to skupina obecného vzorce lid, kde R2 je vodík nebo methyl, nebo je to skupina obecného vzorce Ile, kde R3 je methyl nebo pyridyl, tedy včetně pyridyl-4-ylu, pyridyl-3-ylu nebo pyridyl-2-ylu.
Ještě více výhodné z této skupiny sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ri je skupina obecného vzorce Ha nebo Ile.
Také jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R je vodíkový atom.
Ještě více výhodné jsou ty sloučeniny, kde jsou výše uvedené vlastnosti kombinovány dohromady tak, aby se získala sloučenina obecného vzorce I, kde R je vodíkový atom a Rj je skupina obecného vzorce Ha tak, že je to sloučenina N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)fenyl]acetamid, nebo sloučenina obecného vzorce I, kde R je methyl a R3 je methyl, pyridyl-3-yl nebo pyridyl-4-yl, ve své (S) konfiguraci, zejména potom sloučenina (2S)-2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)propanamid, dále potom sloučenina N-(4-{(1 S)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl}fenyl)nikotinamid a N-(4- {(1 S)-2-[(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl} fenyl)isokotinamid.
Jako příklady sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli lze uvést ty, jež jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
1. N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]acetamid;
2. N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]propanamid;
3. (2R)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1 -pyrrolidinyl)fenyl]propanamid;
4. (2S)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]propanamid;
5. 2-[4-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
6. 2-{4-[(3S)-3-hydroxy-2-oxo-1 -pyrrolidinyljfenyl) -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yljacetamid;
7. 2- {4-[(3 R)-3 -hydroxy-2-oxo-1 -pyrrolidinyljfenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
» • ·· ·· ·· « · ···· ··· • *· ♦ · · ···· ·· ··· · · · · · ·♦ · • · · ···. ·· · ····· ···»·· ·· ·
8. 2-[4-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
9. 2-{4-[(3S)-3-hydroxy-2-oxo-1 -pyrrolidinyl]fenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
10. 2- {4-[(3R)-3 -hydroxy-2-oxo-1 -pyrrolidinyljfenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
11. (2R)-2-{4-[(3S)-3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
12. (2S)-2-{4-[(3S)-3-hydroxy-2-oxo-1 -pyrrolidinyljfenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
13. (2R)-2- {4-[(3 R)-3 -hydroxy-2-oxo-1 -pyrrolidinyljfenyl} -N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)propanamid;
14. (2S)-2-{4-[(3R)-3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl]feriyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
15. N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]acetamid;
16. N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]propanamid;
17. (2R)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]propanamid;
18. (2S)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]propanamid;
19. N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]acetamid;
20. N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]propanamid;
21. (2R)-N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1 -imidazolidinyl)fenyl]propanamid;
22. (2S)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]propanamid;
23. N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2- [4-(3 -methyl-2-oxo-1 imidazolidinyl)fenyl] acet-amid;
24. N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]propanamid;
25. (2R)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl)fenyljpropanamid;
• ·· ·· 99 ·· * · 9 9 99 9 9 99
99 99 9 9999
999 9 999 9 999 • •9 999 999 ··· 99 99 9999 99 9
26. (2S)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]propanamid;
27. (2S)-2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-propanamid;
28. (2R)-2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-propanamid;
29. 2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-propanamid;
0. (2S)-2- {4-[(aminokarbonyl)amino]fenyl} -N-(5-isopřopyl-1,3 -thiazol-2-yl)propanamid;
31. (2R)-2-{4-[(aminokarbonyl)amino]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
32. 2-{4-[(aminokarbonyl)amino]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid; 3 3. 2- {4-[(aminokarbonyl)amino]fenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
34. (2S)-2-[4-(glycylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-propanamid;
35. (2R)-2-[4-(glycylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-propanamid;
36. 2-[4-(glycylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-propanamid;
7. N-1 -(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl)glycinamid;
8. N-(4- {(1 S)-2-[(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino] -1 -methyl-2-oxoethyl} fenyl)nikotinamid;
39. N-(4- {(1 R)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl} fenyl)nikotinamid;
40. N-(4- {2- [(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl} fenyl)nikotinamid;
41. N-(4-{(lS)-2-[(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl} fenyl)pyridin-2-karboxamid;
42. N-(4- {(1 R)-2- [(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino] -1 -methyl-2-oxoethyl} fenyl)pyridin-2-karboxamid;
43. N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-l-methyl-2-oxoethyl}fenyl)pyridin-2-karboxamid;
44. N-(4- {2- [(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]-1 -oxoethyl} fenyl)pyridin-2-karboxamid;
45. N-(4-{ (1 S)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-l -methyl-2-oxoethyl} fenyl)isonikotinamid;
• · · · · · • · ·· · · · · · •··· ··
46. N-(4- {(1 R)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl} fenyl)isonikotinamid;
47. N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-l-methyl-2-oxoethyl}fenyl)isonikotinamid;
48. N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl)isonikotinamid.
Sloučeniny obecného vzorce I, jež jsou předmětem předloženého vynálezu, mohou být získány způsobem, při němž reaguje 2-amino-5-isopropyl-l,3-thiazol se sloučeninou obecného vzorce III:
(ΠΙ), kde
R a Ri mají takový význam, jak je výše definováno a R' je hydroxy nebo vhodná odstupující skupina a popřípadě jejich konvertováním na jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je skupina obecného vzorce Ile, získány způsobem, při němž :
a') když R3 je jiný než amino, reaguje sloučenina obecného vzorce IV:
se sloučeninou obecného vzorce V:
R3 -COX (V), kde R a R3 mají takový význam, jak je výše definováno a X je hydroxylová skupina;
a) když R3 je amino, reaguje sloučenina obecného vzorce IV s kyanátem draselným;
a, popřípadě, dochází ke konvertování sloučenin obecného vzorce I, čímž se získají v jednom z kroků a') nebo a) jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výše uvedený způsob je analogický způsobům, které se provádí podle velmi dobře známých postupů v dané oblasti techniky.
Reakce 2-amino-5-isopropyl-l,3-thiazolu se sloučeninou obecného vzorce III, kde R' je hydroxylová skupina, se může provádět za přítomnosti spojovacího prostředku jako je například karbodiimid, tj. 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, 1,3-diisopropylkarbodiimid, l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, N-cyklohexylkarbodiimid nebo N'-methylpolystyren, popřípadě za přítomnosti terciární zásadité látky jako je triethylamin, N-methylmorfolin, Ν,Ν-diisopropylethylamin, pyridin nebo diethylaminomethyl-polystyren.
K reakci dochází ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethylacetát, dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, diethylether, 1,4-dioxan, acetonitril, toluen nebo Ν,Ν-dimethylformamid, za teploty ležící v rozmezí - 10 °C až do teploty varu pod zpětným chladičem, s výhodou v rozmezí 0 °C až teploty místnosti, a po určitou vhodnou reakční dobu, tj. po dobu 30 minut až 8 dnů.
Alternativně lze stejnou reakci provádět za použití směsného anhydridového způsobu, což je způsob, při němž se používá akylchlorfomiát jako je ethyl, isobutyl nebo isopropyl chlorformiát za přítomnosti terciární zásadité látky jako je triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin nebo pyridin.
Tuto reakci je možné taktéž provádět ve vhodném rozpouštědle, jakým je například toluen, dichlormethan, chloroform, dále pak tetrahydrofuran, acetonitril, diethylether, 1,4-dioxan nebo Ν,Ν-dimethylformamid, za teploty ležící v rozmezí - 30 °C až do teploty místnosti.
Reakce 2-amino-5-isopropyl-l,3-thiazolu se sloučeninou obecného vzorce III, kde R' je vhodná odstupující skupina, například halogenový atom, se může provádět za přítomnosti terciární zásadité látky jako je triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin nebo pyridin, ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát, toluen, dichlormethan, chloroform, diethylether, tetrahydrofuran, acetonitril nebo Ν,Ν-dimethylformamid, za teploty ležící v rozmezí - 10 °C až do teploty varu pod zpětným chladičem.
Při výhodném provedení předloženého vynálezu se způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I provádí za použití sloučenin obecného vzorce III, kde R' je hydroxylová skupina nebo halogenový atom, s výhodou pak atom chloru.
Pro odborníka v dané oblasti techniky bude zřejmé, že amidační reakce podle kroku a') způsobu, prováděného analogickým postupem, kdy dochází k reakci mezi amino derivátem sloučeniny obecného vzorce IV a derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce V, se provádí v podstatě způsobem tak, jak je výše popsán. Jako příklad je možné například uvést přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je methyl, podle kroku a') se provádí reagováním derivátu sloučeniny obecného vzorce IV s acetylchloridem obecného vzorce V, nebo je také možné ji provádět s analogickými acylačními činidly, například s acetanhydridem. Reakce probíhá za přítomnosti vhodné zásadité látky jako je triethylamin, N-methylmorfolin, Ν,Ν-diisopropylethylamin, pyridin nebo diethylaminomethyl-polystyren, ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethylacetát, dichlormethan, tetrahydrofuran nebo acetonitril, za teploty ležící v rozmezí - 10 °C až do teploty místnosti
Ve sloučeninách obecného vzorce V je X hydroxylová skupina nebo vhodná odstupující skupina, jako je například halogenový atom. Je výhodné, je-li X hydroxylová skupina nebo atom chloru.
Podle kroku a) způsobu sloučenina meziproduktu obecného vzorce IV reaguje skyanátem draselným podle obvyklých způsobů, používaných pro přípravu ureidových derivátů [sloučeniny obecného vzorce I s R3 jako amino] za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například acetonitril, a za přítomnosti kyseliny trifluoroctové.
Za použití obvyklých způsobů může být popřípadě také prováděna případná salifikace sloučeniny obecného vzorce I, nebo alternativně konvertování její soli na volnou sloučeninu.
Výchozí 2-amino-5-isopropyl-l,3-thiazol je známá sloučenina, kterou je možné snadno získat pomocí známých způsobů, například tak, jak je uváděno v pracovních příkladech provedení.
Podobně pak, sloučeniny obecného vzorce III, kde R' je hydroxylová nebo vhodná odstupující skupina, jsou známé nebo mohou být připraveny pomocí známých obvyklých způsobů.
Například sloučeniny obecného vzorce III, kde R' je hydroxylová skupina, R má takový význam, jak je výše definováno a Ri je skupina obecného vzorce Ha, mohou být připraveny způsobem, při němž dochází k reagování sloučenin obecného vzorce VI:
• · · · « · · · · « •9 999 9 9 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9
kde R má takový význam, jak bylo výše definováno, s 6,6-dimethyl-5,7-dioxaspiro(2,5)oktan-4,8-dionem ve vhodném rozpouštědle, jako je například toluen, xylen nebo Ν,Ν-dimethylformamid, za teploty varu pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí dvě hodiny až šest hodin. Alternativně lze stejné sloučeniny připravit reagováním výše uvedených sloučenin obecného vzorce VI s γ-butyrolaktonem ve vhodném rozpouštědle, jako je například ledová kyselina octová nebo kyselina chlorovodíková, za teploty ležící v rozmezí 150 °C až 200 °C.
Podle jiného alternativního způsobu mohou být tyto sloučeniny připraveny způsobem, při němž dochází k reagování sloučenin obecného vzorce VI s 4-chlorbutyrylchloridem ve vhodném rozpouštědle, jako je například chloroform, dichlormethan, Ν,Ν-dimethylformamid, za teploty místnosti a následně pak reakcí s anorganickou zásaditou látkou, jako je hydrát sodíku nebo draslíku za teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde Rj je skupina obecného vzorce Ile, mohou být získány způsobem, při němž dochází k reagování sloučenin obecného vzorce VI, kde R má takový význam, jak je výše definováno, s vhodným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce V, kdy lze získat derivát sloučeniny obecného vzorce III, kde R3 je jiná skupina než amino, nebo, alternativně s kyanátem draselným, kdy lze získat derivát sloučeniny obecného vzorce III, kde R3 je aminoskupina. Pracovní podmínky přípravy, jež při tom byly použity, jsou obvyklé a korespondují stěmi, jež jsou obvykle uváděny, když se pojednává o amidačních reakcích, nebo pokud se případně pojednává o přípravě ureido skupin.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde Ř' je hydroxylová skupina, R má takový význam, jak je výše uvedeno a R| je skupina obecného vzorce lib, mohou být získány způsobem, při němž:
a) reagují sloučeniny obecného vzorce VI s 2-chlorethylchlorformiátem ve vhodném rozpouštědle, jako je chloroform nebo dichlormethan, při teplotě ležící v rozmezí 0 °C až do teploty místnosti a následně pak s fosforečnanem sodným, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce VII:
(VII), kde R má význam tak, jak je uvedeno výše,
b) dochází k cyklizaci sloučenin obecného vzorce VII za přítomnosti vhodné anorganické zásadité látky jako je uhličitan draselný nebo uhličitan sodný v N,Ndimethyl-formamidu nebo za přítomnosti organické zásadité látky jako je 1,5diaza-bicylo[4.3.0]non-5-en nebo l,8-diazabicylo[5.4.0]undec-7-en za teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R' je hydroxylová skupina, R má takový význam, jak je výše uvedeno, Ri je skupina obecného vzorce lid a R2 je vodíkový atom, mohou být získány způsobem, při němž:
a) konvertují sloučeniny obecného vzorce VI, kde R má takový význam, jak je výše uvedeno, na korespodující methylesterové deriváty obecného vzorce VIII:
NH2 (Vlil),, kde R má význam tak, jak je uvedeno výše, a to následujícími obvyklými způsoby
b) reagují sloučeniny obecného vzorce VIII, kde R má takový význam, jak je výše uvedeno, s chlorethylisokyanátem ve vhodném rozpouštědle, jako je chloroform, dichlormethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, při teplotě ležící v rozmezí 0 °C až do teploty místnosti, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce IX:
kde R má význam tak, jak je uvedeno výše,
c) dochází k cyklizaci sloučenin obecného vzorce IX za přítomnosti vhodné anorganické zásadité látky jako je uhličitan draselný nebo uhličitan sodný v N,Ndimethyl-formamidu nebo za přítomnosti organické zásadité látky jako je 1,5diaza-bicylo[4.3.0]non-5-en nebo l,8-diazabicylo[5.4.0]undec-7-en za teploty místnosti, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce X:
kde R má význam tak, jak je uvedeno výše,
d) hydrolyzují sloučeniny obecného vzorce X za pomoci vhodné anorganické zásadité látky, jako je uhličitan draselný nebo uhličitan sodný nebo hydrát sodný nebo draselný nebo lithný, ve vhodném rozpouštědle, jako je směs voda-methanol nebo voda-tetrahydrofuran, za teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R' je hydroxylová skupina, R má takový význam, jak je výše uvedeno, Ri je skupina obecného vzorce lid a R2 je alkylová skupina, mohou být připraveny způsobem, při němž:
a) reagují sloučeniny obecného vzorce X se sloučeninami obecného vzorce XI:
r2-x (XI), kde R2 je alkyl a Xje halogen, za přítomnosti zásadité látky jako je tercbutoxid draselný nebo hydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, acetonitril, 1,4-dioxan nebo Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotě ležící v rozmezí 0 °C až do teploty místnosti, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce XII:
• 0 · • · · · · 0 · · · ··· • · ·
kde R a R2 je má význam tak, jak je uvedeno výše,
b) hydrolyzují sloučeniny obecného vzorce XII za pomoci vhodné anorganické zásadité látky, jako je uhličitan draselný nebo uhličitan sodný nebo hydrát draselný nebo sodný nebo lithný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například· směs vodamethanol nebo voda-tetrahydrofuran, za teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R má takový význam, jak je výše uvedeno a Ri je skupina obecného vzorce líc, mohou být připraveny způsobem, při němž reagují sloučeniny obecného vzorce IV, kde R má výše uvedený význam, s 2,2-dimethyl-4-oxo-l,3-dioxolan-5-acetaldehydem například připraveného způsobem, který je popsán v Tetrahedron Lett., 39 (1998), str. 5313 až 5316, za přítomnosti natrium-kyanborohydridu nebo (polystyrylmethyl)trimethylamonium kyanborohydridu ve vhodném rozpouštědle, jako je například ledová kyselina octová nebo trifluorethanol, za teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde R má takový význam, jak je výše uvedeno, mohou být připraveny způsobem, při němž:
a) reagují sloučeniny obecného vzorce XIII:
(XIII), kde R má takový význam, jak je výše uvedeno, s 5-isopropyl-2-amino-l,3thiazolem, připraveným obvyklými způsoby, za přítomnosti vhodného • · · ·· ·· ··· • · · · · · · · · · · • · · ·· · · · · · • · ··· a · a · aaaa a·· · · · a a a a·· a< aa aaaa ·· a spojovacího prostředku jako je karbodiimid jako například dicyklohexylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce XIV:
kde R má takový význam, jak je výše uvědeno,
b) a dochází k hydrolyzování sloučenin obecného vzorce XIV v kyselém prostředí, například za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové v ethanolu, za teploty místnosti po dobu pohybující se v rozmezí 2 hodiny až 12 hodin.
K reakci podle výše uvedeného kroku a) dochází ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, diethylether, 1,4-dioxan, acetonitril, toluen nebo N,N-dimethylformamid, při teplotě ležící v rozmezí - 10 °C až do teploty místnosti. Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce XIV připraveny konvertováním sloučenin obecného vzorce XIII na korespondující acylchloridové deriváty s thionylchloridem nebo oxalylchloridem ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, dichlormethan/tetrahydrofuran, ethylacetát, při teplotě ležící v rozmezí 0 °C až do teploty místnosti a následným reagováním s 5-isopropyl-2-amino-l,3-thiazolem za přítomnosti vhodné zásadité látky, jako je triethylamin, N-methylmórfolin, N,N-diisopropylethylnamin nebo pyridin, ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát, dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril nebo N,N-dimethylformamid, za teploty ležící v rozmezí 0 °G až do teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce XIII, kde R má takový význam, jak je výše uvedeno, mohou být připraveny způsobem, při němž reagují sloučeniny obecného vzorce VI s terc.butoxykarbonylanhydridem ve vhodném rozpouštědle, jako je směs voda/l,4-dioxan za přítomnosti zásadité látky, jako je uhličitan sodný, za teploty místnosti po dobu ležící v rozmezí 4 hodiny až 12 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R' je odstupující skupina, se obvykle připravují známými způsoby, kdy se vychází z odpovídajících derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce III, kde R' je hydroxylová skupina.
♦ · • · · • ···
Například je sloučeniny, kde R' je halogenový atom, například chlor, se připravují reagováním derivátů obecného vzorce III, kde R' je hydroxylová skupina s oxalylchloridem nebo thionylchloridem, podle obvyklých způsobů přípravy acylhalogenidů. Tato reakce se typicky provádí za přítomnosti katalytického množství N,N-dimethylformamidu a za přítomnosti vhodného rozpouštědla, například dichlormethanu, tetrahydrofuranu, ethylacetátu nebo toluenu, při teplotě ležící v rozmezí 0 °C až do teploty varu pod zpětným chladičem.
Také sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny amidačními reakcemi jako je výše popsáno, reagováním 5-isopropyl-2-amino-l,3-thiazolem se sloučeninou obecného vzorce VIII.
Sloučeniny obecného vzorce VIII V, pokud nejsou komerčně dostupné per se, jsou známé, neboje lze snadno připravit známými způsoby.
Ze všeho, co bylo zde výše uvedené, je odborníkovi v dané oblasti techniky zřejmé, že při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle kterékoliv zvýše uvedených obměn uvedeného způsobu, mohou některé případné funkční skupiny ve výchozích látkách nebo jejich meziproduktech zvýšit rozsah nežádoucích vedlejších reakcí a že je tedy zapotřebí chránění pomocí obvyklých způsobů.
Podobně může být prováděna pozdější konverze na volné sloučeniny se sejmutými chránícími skupinami za pomoci obvyklých způsobů.
Jako příklad lze uvést aminoskupiny, jež mohou být obvykle chráněny jako (BOC) terc.butoxykarbonyl-aminové skupiny během reakce s di-terc.butyl-dikarbonátem, ve vhodném rozpouštědle, jako je směs voda/l,4-dioxan a za přítomnosti zásadité látky, jako je například uhličitan sodný, při pracovní teplotě místnosti a po dobu, pohybující se v rozmezí 4 hodiny až 12 hodin.
Jakékoliv následující sejmutí chránících skupin může být prováděno pomocí kyselé hydrolýzy, například za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové v ethanolu, nebo s kyselině mravenčí nebo kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu, přičemž se pracuje za teploty místnosti a po dobu, pohybující se v rozmezí 2 hodiny až 12 hodin.
• · ·· ·· · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ····
Snadno si lze uvědomit, že pokud jsou sloučeniny obecného vzorce I připraveny výše popsaným způsobem, získány jako směs izomerů, jejich oddělení na jednotlivé individuální izomery obecného vzorce I podle obvyklých způsobů náleží do rozsahu předloženého vynálezu.
Mezi obvyklé způsoby pro štěpení, rezoluci racemátu patří například rozdělovači partiční krystalizace derivátů diastereoizomemích solí nebo preparativní chirální HPLC.
Farmakologie
Sloučeniny obecného vzorce I mají cdk/cyklin kinázovou inhibiční aktivitu, a tedy jsou užitečné při léčení rozmanitých rakovinných nádorů či rakoviny jako je například rakovina prsu, rakovina plic, rakovina močového měchýře, rakovina tlustého střeva, rakovina vaječníků a děložní sliznice, zhoubný nádor pojivových tkání, například zhoubný nádor měkkých tkání a kostí, a dále potom například hematologické zhoubné bujení, například leukémie.
Kromě toho jsou navíc sloučeniny obecného vzorce I také užitečné při léčení jiných poruch buněčného bujení, jako je psoriáza, vaskulámí buněčné bujení spojené s aterosklerózou, postchirurgická stenóza a restenóza a též při léčbě Alzheimerovy nemoci.
Inhibiční aktivita putativních cdk/cyklin inhibitorů je determinována především způsobem, založeným na použití MultiScreen-PH 96 jamkové očkovací plotny (Millipore), na které je umístěn fosfocelulózový filtrační papír a na dně každé plotničkové prohlubně umožňující vázání pozitivně nabitého substrátu po kroku praní/filtrace. Když se radioaktivně označená část převede ser/threo kinázou na fitrem vázaný histon, měří se vyzářené světlo pomocí scintilačního čítače, a sice podle následujícího protokolu:
Kinázová reakce: 1,4 μΜ histonového HI substrátu, 25 μΜ ATP (0,5 pCi P33 γ-ΑΤΡ), 100 ng cyklin/cdkl komplexu, 10 μΜ inhibitoru ve finálním objemu 100 μΐ pufru (TRIS HCI 10 mM pH 7,5, MgCH 10 mM, 7,5 mM DTT) se vloží do každé jamky očkovací plotny 96 U. Po 10 minutách inkubace při teplotě 37 °C se reakce ukončí pomocí 20 μΐ EDTA 120 mM.
• · · • 9 9 9
9 999
9 9
9
Záchyt·. 100 μΐ se převede z každé jamky MultiScreen plotny, podrobí se působení substrátu vázaného na fosfocelulózový filtrační papír. Plotny se potom třikrát promyjí 150 μΐ PBS i *?4Ca /Mg na každou amku a filtruje se MultiScreen filtračním systémem.
Detekce·. Filtry se vysuší při teplotě 37 °C, poté se přidá 100 μΙ/jamku scintilantu a 33P značený histon H1 se stanovuje podle radiaktivity pomocí scintilačního čítače na TopCount přístroji.
Výsledky·. Data se analyzují a vyjadřují se jako % inhibice vztaženého na celkovou aktivitu enzymu (= 100 %).
Když se počet testovaných sloučenin stane konzistentní, zvýší se potřeba rychlé a homogenního stanovení tříděním. Uvedený způsob je založený na použití SPA technologie (Amersham Pharmacia Biotech). Toto stanovení sestává z převedení radiaktivně značené fosfátové části kinázou na biotinylátovaný substrát. Výsledný 33P-značený biotinylátovaný produkt se poté váže na streptavidinem potažené SPA kuličky (biotinová kapacita 130 pmol/mg) a vyzářené světlo se měří pomocí scintilačního čítače.
Stanovení inhibiční cdk2/Cyklinové A aktivity
Kinázová reakce·. 4 μΜ biotinylátovaného histonového HI (Sigma # H-5505) substrátu, 10 μΜ ATP (0,1 pCi P33 γ-ΑΤΡ), 4,2 ng cdk2/cyklin A komplexu, inhibitor do finálního objemu 30 μΐ pufru (TRIS HCI 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) se vloží do každé jamky očkovací plotny 96 U. Po 30 minutách inkubace za teploty místnosti se reakce ukončí pomocí 100 μΐ PBS + 32 mM EDTA + 0,1 % Triton X-100 + 500 μΜ ATP, jež obsahuje 1 mg SPA kuliček. Potom se objem 110 μΐ převede do Optiplate.
Po 20 minutách inkubace se pro substrátový záchyt přidá 100 μΐ 5M CsCl ke stratifikaci kuliček ve vrchní části plotny a ponechá se po dobu čtyř hodin, než se podrobí stanovení pomocí scintilačního čítače na TopCount přístroji.
·· · • ·
Stanovení IC50: Inhibitory se testují při různých koncentracích ležících v rozmezí 0,0015 až 10 μΜ. Experimentální údaje se analyzují pomocí počítačového programu GraphPad Prizm za použití logistické rovnice se čtyřmi parametry:
y = dno + (vrchní část - dno)/(l + 10A((logIC50-x))*směrnice)) kde x je logaritmus koncentrace inhibitoru, yje odezva; y začíná u dna a pokračuje do vrchní části, přičemž opisuje esovitý tvar.
Ki cdk2/Cyklin A
Experimentální způsob'. Reakce se provádí v pufru (10 mM Tris, pH 7,5, 10 mM MgCE, 0,2 mg/ml BSA, 7,5 mM DTT) obsahujícím 3,7 nM enzymu, histonu a ATP (konstantní poměr neaktivní/značený ATP 1/3000). Reakce se ukončí pomocí EDTA a substrát se zachytí na fosfomembráně (Multiscreen 96 jamková plotna z Miliphore). Po intenzívním prám probíhá sčítání na scintilačním čítači. Určuje se též stanovení se také pro každou ATP a histonovou koncentraci kontrolní (čas nula) měření.
Experimentální projekt'. Reakční rychlosti se měří při různých čtyřech koncentracích ATP, substrátu (histonu) a inhibitoru. Na osmdesátibodové koncentrační matrici se vyznačují Km hodnoty ATP a substrátu a IC50 hodnoty inhibitoru (vynášejí se postupně 0,3, 1, 3, 9 hodnoty Km nebo IC50). Čas, který předcházel vlastnímu experimentu za nepřítomnosti inhibitoru a při různých koncentracích ATP a substrátu umožňuje selekci jednoho časového koncového bodu (10 minut) v lineárním rozmezí reakce pro experiment pro stanovení Ki.
Stanovení kinetických parametrů'. Kinetické parametry se stanovují pomocí simultánní nelineární regrese za použití metody nejmenších čtverců - viz Rovnice 1 - (kompetitivní inhibitor vůči ATP, náhodným mechanismem) za použití kompletního souboru dat (80 bodů):
0)
Εηι·Α·Ε
• φ· ·· Φ· φ* · • φ · φ φφφφ φ φ · • φφ φφ · φφφφ •Φ φ φ · φ φ «φ φφφφφ φφφ φφφ φ φ · φφφ φ* φφ φφφφ φφ · kde A = [ΑΤΡ], Β = [substrát], I = [inhibitor], Vm = maximum rychlosti, Ka, Kb, Ki jsou disociační konstanty ATP, substrátu a inhibitoru, a a β faktor kooperativity mezi substrátovou a ATP vazebností a případně substrátorovou a inhibitorovou.
Kromě toho byly vybrané sloučeniny uvedeny v seznamu ser/threo kináz striktně se týkající buněčného cyklu (cdk2/cyklinE, cdkl/cyklinBl, cdk5/p25, cdk4/cyklinDl).
Stanovení inhibiční cdk2/Cyk!inové E aktivity
Kinázová reakce: 10 μΜ biotinylátovaného histonového HI (Sigma # H-5505) substrátu, 30 μΜ ATP (0,3 pCi Ρ33 γ-ΑΤΡ), 4 ng GST-cyklin E/Cdk2 komplexu, inhibitor do finálního objemu 30 μί pufru (TRIS HCI 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) se vloží do každé jamky očkovací plotny 96 U. Po 60 minutách inkubace za teploty místnosti se reakce ukončí pomocí 100 μί PBS + 32 mM EDTA + 0,1 % Triton X-100 + 500 μΜ ATP, jež obsahuje 1 mg SPA kuliček. Potom se objem 110 μΐ převede do Optiplate.
Po 20 minutách inkubace se pro substrátový záchyt přidá 100 μί 5M CsCl ke stratifikaci kuliček ve vrchní části plotny a ponechá se po dobu čtyř hodin, než se podrobí stanovení pomocí scintilacního čítače na TopCount přístroji.
Stanovení IC50: viz výše.
Stanovení inhibiční cdkl/Cyklinové Bl aktivity
Kinázová reakce: 4 μΜ biotinylátovaného histonového HI (Sigma # H-5505) substrátu, 20 μΜ ATP (0,2 μθ Ρ33 γ-ΑΤΡ), 3 ng Cdkl/Cyklin B komplexu, inhibitor do finálního objemu 30 μί pufru (TRIS HCI 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) se vloží do každé jamky očkovací plotny 96 U. Po 20 minutách inkubace za teploty místnosti se reakce ukončí pomocí 100 μί PBS + 32 mM EDTA + 0,1 % Triton X-100 + 500 μΜ ATP, jež obsahuje 1 mg SPA kuliček. Potom se objem 110 μΐ převede do Optiplate.
·· ··
Po 20 minutách inkubace se pro substrátový záchyt přidá 100 μί 5M CsCl ke stratifikaci kuliček ve vrchní části plotny a ponechá se po dobu čtyř hodin, než se podrobí stanovení pomocí scintilačního čítače na TopCount přístroji.
• ·· • · · · • ·· • · · • » · ··· ·· • · · · • · · • · · · • · · ·« ···· ·· · • · · • · · · • ····· • · · ·· *
Stanovení IC50-. viz výše.
Stanovení inhibiční cdk5/p25 aktivity
Stanovení inhibiční cdk5/p25 aktivity se provádí podle následuj ícícho protokolu:
Kinázová reakce·. 4 μΜ biotinylátovaného histonového HI (Sigma # H-5505) substrátu, 30 μΜ ATP (0,3 μθ Ρ33 γ-ΑΤΡ), 15 ng cdk5/Cyklin B komplexu, inhibitor do finálního objemu 30 μί pufru (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) se vloží do každé jamky očkovací plotny 96 U. Po 30 minutách inkubace za teploty místnosti se reakce ukončí pomocí 100 μί PBS + 32 mM EDTA + 0,1 % Triton X-100 + 500 μΜ ATP, jež obsahuje 1 mg SPA kuliček. Potom se objem 110 μΐ převede do Optiplate.
Po 20 minutách inkubace se pro substrátový záchyt přidá 100 μί 5M CsCl ke stratifikaci kuliček ve vrchní části plotny a ponechá se po dobu čtyř hodin, než se podrobí stanovení pomocí scintilačního čítače na TopCount přístroji.
Stanovení IC50\ viz výše.
Stanovení inhibiční cdk4/Cyk!inové DI aktivity
Kinázová reakce·. 0,4 μΜ myšího GST-Rb (769-921) (# sc-4112 od Santa Cruz) substrátu, 10 μΜ ATP (0,5 μθ Ρ33 γ-ΑΤΡ), 100 ng baciloviru po expresi GST-cdk4/GST-Cyklin Dl komplexu, inhibitor do finálního objemu 50 μί pufru (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) se vloží do každé jamky očkovací plotny 96 U. Po 40 minutách inkubace za teploty 37 °C se reakce ukončí pomocí 20 μί EDTA 120 mM.
Záchyt: 60 μΐ se převede z každé jamky MultiScreen plotny, podrobí se působení substrátu vázaného na fosfocelulózový filtrační papír. Plotny se potom třikrát promyjí 150 μΐ PBS
Ca2+/Mg2+ na každou jamku a filtruje se MultiScreen filtračním systémem.
Detekce: Filtry se vysuší při teplotě 37 °C, poté se přidá 100 μΙ/jamku scintilantu a 33P značený Rb fragment se stanovuje podle radiaktivity pomocí scintilačního čítače na TopCount přístroji.
Stanovení IC50: viz výše.
Podle výsledků výše uvedených testovacích stanovení mají sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu významnou cdk inhibiční aktivitu.
Například když se provádí testování vůči cdk2/cyklin A prokazuje reprezentativní sloučenina podle předloženého vynálezu (2S)-2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-propanamid inhibiční aktivitu, vyjádřenou jako IC50, 11 nM.
Překvapivě bylo zjištěno, že inhibiční aktivita, která vychází taková, že významným způsobem vyniká v porovnání s velice širokým spektrem sloučenin, známých v dané oblasti techniky, jež se používají pro porovnávací účely. Skutečně, když se provádělo testování vůči cdk2/cyklin A, byla podle dříve uváděných údajů u sloučeniny N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(acetylamino)fenyl]acetamid podle WO 01/14353 (viz příklad 4, odstavec na straně 32, 33, tamtéž) zjištěna hodnota inhibiční aktivity, vyjádřené jako IC50, 110 nM.
Jiná reprezentativní sloučenina podle předloženého vynálezu, a sice N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]acetamid, prokazovala při testování vůči cdk2/cyklin A podobně významným způsobem vynikající inhibiční aktivitu.
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou tedy překvapivě vybaveny schopností cdk inhibiční aktivity, která je významně vyšší, než je tomu u velice širokéhom spektra sloučenin, známých v nejbližší dané oblasti techniky podle WO 01/14353 a tedy mají zvláště výhodné vlastnosti, jež lze uplatňovat při terapii a to zejména u zdravotních poruch, při nichž dochází k bujení buněk, jež jsou spojené se změnami buněčného cyklu souvisejícími s kinázovou aktivitou.
Omezováním neregulovaného bujení nádorových buněk jsou proto sloučeniny obecného vzorce I užitečné pro při léčení různých nádorů, jako jsou například rakovinné nádory, například rakovina prsu, rakovina močového měchýře, rakovina tlustého střeva,
rakovina vaječníků a děložní sliznice, zhoubný nádor pojivových tkání, například zhoubný nádor měkkých tkání a kostí, a dále potom například hematologické zhoubné bujení, například leukémie.
Kromě toho jsou navíc sloučeniny obecného vzorce I také užitečné při léčení jiných poruch buněčného bujení, jako je psoriáza, vaskulámí buněčné bujení spojené s aterosklerózou, postchirurgická stenóza a restenóza a též při léčbě Alzheimerovy nemoci.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány buď jako samotný farmaceutický prostředek, nebo alternativně v kombinaci se známými způsoby protirakovinné léčby, jako je léčba ozařováním nebo chemoterapeutický režim v kombinaci s cyklostatickými nebo cytotoxickými farmaceutickými prostředky, přičemž lze zde uvést farmaceutické prostředky antibiotického typu, alkylační farmaceutické prostředky, antimetabolitické farmaceutické prostředky, imunologické farmaceutické prostředky, farmaceutické prostředky interferonového typu, cyklooxygenázové inhibitory (například C0X2 inhibitory), matrixmetalloproteázové inhibitory, telomerázové inhibitory, tyrosinové inhibitory, receptorové farmaceutické prostředky s antirůstovým faktorem, anti-HER farmaceutické prostředky, anti-angiogenetické farmaceutické prostředky (například angiogenetické inhibitory), farnesyl transferázové inhibitory, ras-raf signální transdukční dráhové inhibitory, inhibitory buněčného cyklu, jiné cdks inhibotoiy, farmaceutické prostředky, jež se vážou na tubulin, topoizomerázové I inhibitory, topoizomerázové II inhibitory, a podobně.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány v kombinaci s jednou nebo s několika chemoterapeutickými farmaceutickými prostředky, jako je například exemestan, formestan, anastrozol, fadrozol, taxan a deriváty, jako je paclitaxel nebo docetaxel, dále potom zapouzdřené taxany, CPT-11, kamptotecinové deriváty, anthracyklinové glykosidy, například doxorubicin, idarubicin, epirubicin, etoposid, navelbin, vinblastin, karboplatin, cisplatin, estramustin-fosfát, celecoxib, tamoxifen, raloxifen, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptin, a podobně, popřípadě s jejich liposomálními formulacemi.
Pokud je formulována jako určitá pevná dávka, potom takováto kombinace produktů používá sloučeniny podle předloženého vynálezu v rozmezí dávek, jež je zde níže popsáno a jiný farmaceuticky aktivní prostředek ve schváleném dávkovém rozmezí.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity v následném pořadí vzhledem ke známým protinádorovým farmaceutickým prostředkům, pokud je formulovaná kombinace nevhodná.
• ·· ·· ·· ·· · ··· · · · · · · · « · · · · · · · · · ··· ··· · · · · · · ····· ······ ·· ·
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, vhodné pro podávání savcům, například lidem, mohou být podávány obvyklými způsoby, přičemž velikost dávek závisí na věku, hmotnosti, zdravotním stavu pacienta a na způsobu podávání.
Například vhodná dávka určená pro perorální podávání sloučeniny obecného vzorce I může být v rozmezí 10 mg na dávku až 500 mg na dávku a to jednou až pětkrát denně. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány v rozmanitých dávkových formách, například perorálně ve formě tablet, kapslí, cukrem nebo filmem potažených tablet, tekutých roztoků nebo suspenzí; rektálně ve formě čípků; parenterálně, například nitrosvalově, nebo intravenózně a/nebo intratekálně a/nebo intraspinálně injekcemi nebo infuzemi.
Předložený vynález také v sobě obsahuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s farmaceuticky přijatelným excipientem, vehikulem, jímž může být tuhý nosiče nebo jím může být ředicí roztok.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu jsou obvykle připravovány následujícími konvenčními způsoby a jsou podávány ve vhodné farmaceutické formě.
Například tuhé formy pro perorální podávání mohou obsahovat, spolu s aktivní sloučeninou, ředicí roztoky, například laktózu, dextrózu, sacharózu, celulózu, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob; mazivo, lubrikant, například oxid křemičitý, kyselinu stearovou, stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, a/nebo polyethylenglykoly; pojivová činidla, například škroby, arbskou gumu, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylpyrrolidon; dezintegrační činidla, například škrob, kyselinu alginovou, algináty nebo natrium-škrobglykolát; šumivé směsi; barviva; sladidla; zvlhčovači činidla, jako je například lecitin, polysorbáty, lauryl-sulfáty; a obecně potom netoxické a farmakologicky inaktivní substance, které jsou používány ve farmaceutických formulacích. Tyto farmaceutické preparáry mohou být vyráběny a připravovány pomocí známých způsobů, jako je například mletí, granulování, tabletování, potahování cukrem nebo způsoby používanými pro potahování povrchu filmem.
Kapalnými disperzemi pro perorální podávání mohou být například sirupy, emulze a supenze.
Sirupy mohou například obsahovat jako nosič sacharózu nebo to může být sacharóza a glycerín a/nebo manitol a sorbitol.
• ·
Suspenze a emulze mohou obsahovat například nosiče, jako je přírodní guma, klovatina, agar, natrium-alginát, pektin, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza nebo polyvinylalkohol.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulární injekce mohou obsahovat spolu s aktivní sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethylacetát, glykoly, například propylenglykol a, pokud je to žádoucí, pak také vhodné přiměřené množství hydrochloridu lidokainu.
Roztoky pro intravenozní injekce nebo infuze mohou obsahovat jako farmaceuticky přijatelný nosič například sterilní vodu, nebo mohou být s výhodou ve formě sterilních, vodných, izotonických, fyziologických roztoků, nebo mohou jako nosič obsahovat propylenglykol.
Čípky mohou obsahovat spolu s aktivní sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, například kakaové máslo, polyethylenglykol, polyoxyethylen-sorbitan, ester mastné kyseliny jako povrchově aktivní látku, nebo lecitin.
Předkládaný vynález je dále ilustrován příklady provedení, jejichž účelem je však pouze vynález blíže ilustrovat, které však neznamenají jakékoliv omezení obsahu a rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2-amino-5-isopropyl-l ,3-thiazolu
3-Methylbutyraldehyd (2 ml; 18,6 mmolu) se rozpustí v 15 ml 1,4-dioxanu. K tomuto roztoku se přikapává 40,4 ml (18,6 mmolu) roztoku 2 % objem/objem brominu v 1,4-dioxanu při teplotě 0 °C. Tato směs se udržuje při teplotě místnosti za stálého míchání po dobu dvě hodiny a potom se přidá 2,83 g (37,2 mmolu) thiomočoviny a 5 ml ethanolu.
• · • · • 4 4
44 44 4 4444 »4 444 4 4 44 44444 · · · · · 444
444 44 44 4444 44 4
Po šesti hodinách za teploty místnosti se takto získaný roztok odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v CH2CI2 a produkt se extrahuje 1M kyselinou chlorovodíkovou; vodná vrstva se učiní zásaditou použitím 30 % hydrátu amonného a opět se extrahuje CH2CI2. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpařuje za použití velmi nízkého tlaku (vakuum). Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelové koloně, eluuje se směsí cyklohexan-ethylacetát, přičemž se získá 1,1 g (výtěžek 42 %) sloučeniny, uvedené v titulu.
‘H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 6,6 (s, 2H, NH2); 6,58 (s, 1H, thiazol CH); 2,9 (m, 1H, CHMe2); 1,18 (s, 3H, MeCHMe); 1,17 (s, 3H, MeCHMe).
Příklad 2
2-(4-aminofenyl)propanová kyselina g (0,05 mmolu) kyseliny 2-(4-nitrofenyl)propanové se rozpustí ve směsi 5 ml vody a 100 ml methanolu a přidá se 0,65 g Pd/C 5 %. Směs se podrobí hydrogenaci při tlaku 413,70 kPa (60 psi) po dobu dvou hodin za teploty místnosti. Po oddělení katalyzátoru filtrací na celitu, se odpaří methanol za velmi nízkého tlaku (vakuum) a sloučenina, uvedená v tituluje podrobena krystalizací z vody za ochlazování (výtěžek 7 g; 85 %).
ESI (+) MS: m/z 166 (100, MH+);
'H-NMR (400 MHz, DMSO-dé) ppm: 7,08 - 6,71 (2d, 4H, CH-fenyl, J - 7,1 Hz), 3,76 (q, 1H, CH-Me, J = 7,6 Hz), 1,53 (d, 3H, CH3, 7,6 Hz).
Příklad 3
Kyselina (2S)-2-(4-aminofenyl)propanová a kyselina (2R)-2-(4-aminofenyl)propanová
Ke 4,34 g kyseliny 2-(4-nitrofenyl)propanové se přidá 26 ml vody a dále 3,94 g kyseliny L-(+)-2,3-dihydroxybutandiové. Směs se zahřívá na teplotu 80 °C za stálého míchání, dokud se nezíská úplný dokonalý roztok. Poté se zahřívání přeruší a roztok se spontánně ochladí. Po 24 hodinách se 3,8 g levotočivého vinanu (2,3-dihydroxybutandioátu) odfiltruje a suší se. Roztok obsahující tento levotočivý vinan se koncentruje za velmi nízkého tlaku při
•· ·· ·· · teplotě 40 °C, přičemž dojde k odpaření 10 ml vody. Roztok se poté ochladí na teplotu 30 °C a přidá se 1,047 g hydrátu sodného.
Kyselina (+)-(2S)-2-(4-aminofenyl)propanová se shromáždí pomocí filtrace a suší se, přičemž se získá 1,36 g (oto = + 73,0 °C; C = 0,1 % v methanolu). Zpracováním tohoto levotočivého vinanu hydrátem sodným se získá kyselina (-)-(2R)-2-(4-aminofenyl)propanová.
Příklad 4
Kyselina [4-(2-oxo-1 -pyrrolidinyl)fenyl]octová
8,8 g (0,058 mmolu) kyseliny 4-aminofenyloctové se rozpustí ve 350 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, přidá se 10 g (0,058 molu) 6,6-dimethyl-5,7-dioxaspiro(2,5)oktan-4,8-dionu a směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu osmi hodin. Poté se rozpouštědlo odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum) a surová látka se purifikuje chromatograficky na silikagelové koloně za přidání směsi hexan-ethylacetát v poměru 7 : 3 jako eluentu, přičemž se získá 6,53 g (51 %) sloučeniny, uvedené v titulu.
ESI (+) MS: m/z 220 (100, MH+);
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,19 - 7,68 (2d, 4H, CH-fenyl, J = 8,7 Hz), 3,43 (s, 2H, CH2Ph), 3,85 (m, 2H, CH2N), 2,57 (m, 2H, CH2CO), 2,10 (m, 2H, CH2).
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou vhodné deriváty karboxylových kyselin:
Kyselina [4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]propanová;
ESI (+) MS: m/z 234 (100, MH+);
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) ppm: 7,17 - 7,66 (2d, 4H, CH-fenyl, J = 8,6 Hz), 3,76 (q, 1H, CHMe, J = 7,6 Hz), 1,53 (d, 3H, CH3, J = 7,6 Hz), 3,84 (m, 2H, CH2N), 2,61 (m, 2H, CH2CO), 2,15 (m, 2H, CH2).
Kyselina (2R)-2-[4-(2-oxo-1 -pyrrolidinyl)fenyl]propanová;
Kyselina (2S)-[4-(2-oxo-1 -pyrrolidinyl)fenyl]propanová.
· ·· · · · · · · · • · · » ·> · · · · · · · · • « · » · · ··» »·· · · ·· ···* ·· ·
Příklad 5
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]acetamid
2,5 g kyseliny [4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]octové se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu a postupně se přidává 1,54 g (11,4 mmoly) N-hydroxybenzotriazolu a 2,18 g (11,4 mmoly) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a to za teploty 0 °C. Po třiceti minutách se při stejné teplotě přikapává 1,35 g (5,7 mmolu) 5-isopropyl-2-amino-l,3-thiazolu rozpuštěný ve 40 ml dichlormethanu. Po šesti hodinách za teploty místnosti se směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, suší se nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Surová látka se purifikuje chromatograficky na silikagelové koloně (hexan-ethylacetát v poměru 7 : 3), přičemž se získá 1,17 g (výtěžek 60 %) sloučeniny, uvedené v titulu.
ESI (+) MS: m/z 344 (100, MH+);
‘Η-NMR (400 MHz, DMSO-de) ppm: 7,48 - 7,51 (m, 4H, CH-fenyl), 3,68 (s, 2H, CH2Ph), 7,51 (s, 1H, CH-thiazol), 3,91 (m, 1H, CH-isopropyl), 1,39 (D, 6H, CH3, J = 7,1 Hz), 3,83 (m, 2H, CH2N), 2,60 (m, 2H, CH2CO), 2,15 (m, 2H, CH2).
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou vhodné deriváty karboxylových kyselin: N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]propanamid; (2R)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyI)fenyl]propanamid; (2R)-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1 -pyrrolidinyl)fenyl]propanamid; N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1 -imidazolidinyl)fenyl]acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1 -imidazolidinyl)fenyl]propanamid;
(2R)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]propanamid;
(2S)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]propanamid.
Příklad 6
0
0
0« ·
Kyselina (2S)-2-{4-[(terc.butoxykarbonyl)amino]fenyl}propanová g (73 mmolu) kyseliny (2S)-2-(4-aminofenyl)propanové suspenzované ve 140 ml
1,4-dioxanu a 140 ml vody se zpracovává se 7,6 g (73 mmolu) uhličitanu sodného, rozpuštěného v 70 ml vody. Získaný roztok, ochlazený na teplotu 4 °C, se zpracuje se 17,2 g (79 mmoly) terc.butoxykarbonylanhydridu a míchá se po celou noc, přičemž se teplota nechává tak, aby dosáhla teploty místnosti. Rozpouštědlo se poté odpaří do sucha, vodná vrstva se promyje 150 ml ethylacetátu, zředí se 200 ml stejného rozpouštědla, zpracuje se, přičemž se promíchává se 130 ml 1M vodného hydrogensíranu draselného. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se ještě extrahuje ethylacetátem. Kombinované organické extrakty se promyjí solankou a suší nad síranem sodným, odpaří se a po jemném rozetření s hexanem a po filtraci se získá 18,18 g (výtěžek 94 %) sloučeniny, uvedené v titulu.
ESI (+) MS: m/z 266 (100, MH+);
‘H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,47 - 7,52 (m, 4H, CH-fenyl), 3,76 (q, 1H, CHMe, J = 7,6 Hz), 1,53 (d, 3H, CH3, J = 7,6), 1,51 (s, 9H, terc.butyl).
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou vhodné deriváty karboxylových kyselin:
Kyselina (2R)-2-{4-[(terc.butoxykarbonyl)amino]fenyl}propanová;
Kyselina 2-{4-[(terc.butoxykarbonyl)amino]fenyl}propanová;
Kyselina 4-[(terc.butoxykarbonyl)amino]fenyloctová;
ESI (+) MS: m/z 252 (100, MH+);
‘H-NMR (400 MHz, DMSO-dé) ppm: 7,45 - 7,51 (2d, 4H, CH-fenyl, J = 8,8 Hz), 3,43 (s, 2H, CH2Ph), 1,51 (s, 9H, terc.butyl).
Příklad 7 • · · · ·· · · · • ·· » · · ···· • · · · · · « 4 4 4 4444
4 9 4 9 4 4 4 4
44 49 44 4944 44 · (2S)-2-(4-aminofenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid
265 mg (1 mmol) kyseliny (2S)-2-{4-[(terc.butoxykarbonyl)amino]fenyl}propanové se zpracovává za teploty 4 °C s 0,146 ml (2mmoly) thionylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodiny a potom se reakční teplota postupně zvyšuje na teplotu místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, zpracuje se tetrahydrofuranem a důkladně se odpaří. Takto získaný surový produkt se použije v následujícím kroku bez další purifikace. Rozpustí se ve 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu a po kapkách se přidá k roztoku 113 mg (0,8 mmolu) 5-isopropyl-2-amino-l,3-thiazolu a 0,14 ml (1 mmol) triethanolaminu v 5 ml tetrahydrofuranu za teploty místnosti. Po třech hodinách se rozpouštědlo odpaří, surový produkt se opětně rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se 1 ml kyseliny trifuoroctové. Směs se potom míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodiny. Po odpaření rozpouštědla zůstane olej, který se zpracuje s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a několikrát se extrahuje dichlormethanem. Kombinované organické vrstvy se suší nad síranem sodným a po odpaření se získá 115 mg (celkový výtěžek 50 %) sloučeniny, uvedené v titulu.
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou vhodné deriváty karboxylových kyselin: (2R)-2-(4-aminofenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
2-(4-aminofenyl)-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
(4-aminofenyl)-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)acetamid.
Příklad 8
Kyselina 2-(4-{ [(2-chlorethoxy)karbonyl]amino}fenyl)propanová g (6 mmolu) kyseliny 2-(4-aminofenyl)propanové se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 1,24 ml (12 mmolu) 2chlorethylchloformiátu. Po 30 minutách se přidá po dávkách 2,27 g (12 mmolu) natrium-fosfododekahydrátu a reakce se udržuje za stálého míchání po dobu třech hodin. Potom se přidává 0,5 N kyselina chlorovodíková, dokud se nedosáhne kyselé hodnoty pH produkt se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a po odpaření se získá olej, který se podrobí krystalizací z diisopropyletheru; takto se získá sloučenina, uvedená v titulu, v množství 1,3 g (výtěžek 93 %).
• φ ·« φ φ ·· · ’Η-NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ ppm: 7,47 - 7,58 (2d, 4H, CH-fenyl, J = 9,0 Hz), 3,75 (q,
1H, CH-Me, J = 7,6 Hz), 4,31 (m, 2H, CH2C1), 3,62 (m, 2H, CH2O), 1,53 (d, 3H, CH3, 7,6
Hz).
• φφ φ φ · φφφφ • · · φ φ · · φ φ φφφφ • · · φφφ · · · ··· ·· φφ φφφφ φφ φ
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou vhodné deriváty karboxylových kyselin:
Kyselina (2R)-2-(4- {[(2-chlorethoxy)karbonyl]amino} fenyl)propanová;
Kyselina (2S)-2-(4-{[(2-chlorethoxy)karbonyl]amino}fenyl)propanová;
Kyselina (4- {[(2-chlorethoxy)karbonyl]amino} fenyl)propanová;
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,44 - 7,60 (2d, 4H, CH-fenyl, J = 8,8 Hz), 3,43 (s, 2H, CH2Ph), 4,30 (m, 2H, CH2C1), 3,63 (m, 2H, CH2O).
Příklad 9
Kyselina 2-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]propanová
500 mg (1,85 mmolu) kyseliny 2-(4-{[(2-chlorethoxy)karbonyl]amino}fenyl)propanové se rozpustí v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a za teploty místnosti se přidává 0,55 ml (3,7 mmolu) l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Po dvou hodinách míchání se směs nalije do 150 ml vody, okyselené IN kyselinou chlorovodíkovou a dokonale se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se suší nad síranem sodným a po odpaření do sucha se získá 350 mg (výtěžek 80 %) sloučeniny, uvedené v titulu, krystalizované zacetát-diisopropyletheru.
ESI (+) MS: m/z 236 (100, MH+);
’Η-NMR (400 MHz, DMSO-de) ppm: 7,08 - 7,35 (2d, 4H, CH-fenyl, J = 8,6 Hz), 3,76 (q, 1H, CH-Me, J - 7,6 Hz), 3,80 (m, 2H, CH2N), 4,45 (m, 2H, CH2O), 1,53 (d, 3H, CH3, 7,6 Hz).
• 4 4 4 4 44 444
44 4 4 · 4 · · · ······ · · « · ··*· • · · ··· 4 4 4
444 44 44 4444 44 4
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou vhodné deriváty karboxylových kyselin:
Kyselina (2R)-2-[4-(2-oxo l,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]propanová;
Kyselina(2S)-2-[4-(2-oxo l,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]propanová;
Kyselina [4-(2-oxo l,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]octová;
ESI (+) MS: m/z 222 (100, MH+);
'H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) ppm: 7,44 - 7,60 (2d, 4H, CH-fenyl, J = 8,8 Hz), 3,43 (s, 2H, CH2Ph), 4,30 (m, 2H, CH2C1), 3,63 (m, 2H, CH2O).
Příklad 10
N-(4-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]propamid
460 mg (1,96 mmolu) kyseliny 2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]propanové se suspenzuje v 15 ml dichlormethanu a 0,22 ml (2,5 mmolu) oxalylchloridu přidá se jedna kapka Ν,Ν-dimethylformamidu za teploty 0 °C. Po dvou hodinách míchání se odpaří rozpouštědlo a surový produkt se opětně rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu a nakapává se do roztoku 250 ml (1,674 mmolu) 5-isopropyl-2 amino-l,3-thiazolu a 2,2 ml (11,76 mmolu) N,N-diisopropylethylaminu v 11 ml stejného rozpouštědla za teploty 0 °C. Reakční teplota se postupně zvyšuje na teplotu místnosti a po pěti hodinách se odpaří rozpouštědlo za velmi nízkého tlaku (vakuum), surový produkt se opětně rozpustí v dichlormethanu a promyje se vodou. Nakonec se organická vrstva suší nad síranem sodným odpařením vzniklý zbytek se podrobí chromatografii na silikagelové koloně; takto se získá 450 mg (celkový výtěžek 71 %) sloučeniny, uvedené v titulu.
ESI (+) MS: m/z 360 (100, MH+);
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 6,88 (s, 4H, CH-fenyl), 3,85 (q, 1H, CHMe, J - 6,8 Hz), 1,25 (d, 3H, CH3, J - 6,8 Hz), 7,55 (s, 1H, CH-thiazol), 3,90 (m, 1H, CH-isopropyl), 1,38 (d, CH3-isopropyl, J = 7,0 Hz), 3,80 (m, 2H, CH2N), 4,40 (m, 2H, CH2O).
• ·· ·· ·» ·· · ··· · · · · · · · · • ·· 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 99 99999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 9
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou vhodné deriváty karboxylových kyselin: N-(5-isopropyl-l,3-thiazol~2-yl)-2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]acetamid;
ESI (+) MS: m/z 340 (100, MH+);
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,58 (m, 4H, CH-fěnyl), 3,66 (s, 2H, CH2), 7,51 (s, IH, CH-thiazol), 3,91 (m, IH, CH-isopropyl), 1,39 (d, 6H, CH3-isopropyl, J = 7,1 Hz), 3,79 (m, 2H, CH2N), 4,40 (m, 2H, CH2O).
(2R)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]propanamid;
(2S)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]propanamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]propanamid;
(2R)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl)fenyl]propanamid;
(2S)-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl)fenyl]propanamid.
Příklad 11
Methyl 2-(4-aminofenyl)propanoát mg (0,06 mmolu) kyseliny 4-aminofenylpropanové se suspenzuje ve 100 ml methanolu. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se kní přidává 96 % kyselina sírová. Výsledný roztok se udržuje při teplotě místnosti po celou noc a poté se nalije do ledové vody, zalkalizuje se pomocí 30 % hydrátu amonného a extrahuje se několikrát dichlormethanem. Organická vrstva suší nad síranem sodným a takto se získá 10 g (výtěžek 93 %) sloučeniny, uvedené v titulu, jako oleje.
ESI (+) MS: m/z 180 (100, MH+);
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 6,50 - 6,94 (2d, 4H, CH-fenyl, J = 8,6 Hz), 3,70 (q, IH, CHMe, J = 7,2 Hz), 1,48 (d, 3H, CH3, J = 7,2 Hz), 3,50 (s, 3H, CH3O).
0000
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
000 00 00 0000
0 0 0 0 0 000 0 0 0
0
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou vhodné deriváty karboxylových kyselin:
Methyl (2R)-2-(4-aminofenyl)propanoát;
Methyl (2 S)-2-(4-aminofenyl)propanoát;
Methyl 2-(4-aminofenyl)acetát;
ESI (+) MS: m/z 166 (100, MH+);
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,49 - 7,00 (2d, 4H, CH-fenyl, J = 8,0 Hz), 3,55 (s, 2H, CH2Ph), 3,48 (s, 3H, CH3O).
Příklad 12
Methyl 2-[4-( {[(2-chlorethyl)amino]karbonyl}fenyl]propanoát
700 mg (3,9 mmolu) methyl 2-(4-aminofenyl)propanoátu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a přidá se 0,4 ml (4,68 mmolu) 2-chlorethylisokyanát za teploty místnosti. Po dvou hodinách se utvoří sraženina, která se podbírá a shromáždí pomocí filtrace a umístí eksikátoru u udržuje se pod velmi nízkým tlakem (vakuum). Takto se získá 1 g (výtěžek 93 %) sloučeniny, uvedené v titulu.
’Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,28 - 7,53 (2d, 4H, CH-fenyl, J = 9,0 Hz), 3,69 (q, 1H, CHMe, J = 7,1 Hz), 1,44 (d, 3H, CH3, J - 7,1 Hz), 3,48 (s, 3H, CH3O), 3,50 (m, 2H, CH2C1), 3,31 (m, 2H, CH2N).
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou vhodné aminové deriváty:
Methyl (2R)- 2-[4-({[(2-chlorethyl)amino]karbonyl}fenyl]propanoát;
Methyl (2S)- 2-[4-({[(2-chlorethyl)amino]karbonyl}fenyl]propanoát;
Methyl 2-[4-({[(2-chlorethyl)amino]karbonyl}fenyl]acetát.
• φ φ ·· φφ φφφ φφ φ φ · · · · φφφ φφφ · φ · φφφφ φ φ φφφ φ φ φφ φφφφφ φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ φφ φ
Příklad 13
Methyl 2-[4-(2-οχο-1 -imidazolidinyl)fenyl]propanoát
950 mg (3,3 mmolu) methyl 2-[4-({[(2-chlorethyl)amino]karbonyl}fenyl]propanoátu se rozpustí ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a poté přidají se 2 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Reakční směs se udržuje při teplotě místnosti po dobu šesti hodin. Přidá se 500 ml směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1a organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, suší se nad síranem sodným a po odpaření do sucha se získá 760 mg (výtěžek 92 %) sloučeniny, uvedené v titulu.
ESI (+) MS: m/z 249 (100, MH+);
‘H-NMR (400 MHz, DMSO-de) ppm: 7,19 - 6,82 (2d, 4H, CH-fenyl, J - 8,6 Hz), 3,69 (q, 1H, CHMe, J = 7,2 Hz), 1,48 (d, 3H, CH3, J = 7,2 Hz), 3,50 (s, 3H, CH3O), 3,50 (m, 2H, CH2N), 3,48 (m, 2H, CH2N).
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou vhodné chloro deriváty:
Methyl (2R)- 2-[4-(2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]propanoát;
Methyl (2S)- 2-[4-(2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]propanoát;
Methyl 2-[4-(2-oxo-1 -imidazolidinyl)fenyl]acetát.
Příklad 14
Kyselina 2-[4-(2-oxo-1 -imidazolidinyl)fenyl]propanová
850 mg (3,42 mmolu) methyl 2-[4-(2-oxo-l-imidazolidinyí)fenyl]acetátu se rozpustí ve 30 ml methanolu a přidá se 10 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Směs se ponechá po celou noc při teplotě místnosti, odpaří se methanol, vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou a znovu se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a po odpaření se získá 400 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny, uvedené v titulu.
·4 99 4 • 4 444· 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 99 99999
9 9 9 9 9 9 9
99 99 9999 99 9
ESI (+) MS: m/z 235 (100, MH+);
*H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,03 - 7,33 (2d, 4H, CH-fenyl, J = 8,6 Hz), 3,76 (q, 1H, CHMe, J = 7,6 Hz), 1,53 (d, 3H, CH3, J = 7,6 Hz), 3,84 (m, 2H, CH2N), 3,48 (m, 2H, CH2N).
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou vhodné esterové deriváty:
Kyselina (2R)- 2-[4-(2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]propanová;
Kyselina (2S)- 2-[4-(2-oxo-1 -imidazolidinyl)fenyl]propanová;
Kyselina 2-[4-(2-oxo-1 -imidazolidinyl)fenyl]octová;
Kyselina (2R)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl)fenyl]propanová;
Kyselina (2S)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl)fenyl]propanová;
Kyselina 2-[4-(3-methyl-2-oxo-l -imidazolidinyl)fenyl]propanová;
ESI (+) MS: m/z 249 (100, MH+);
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de) ppm: 7,14 - 7,35 (2d, 4H, CH-fenyl, J = 8,5 Hz), 3,76 (q, 1H, CHMe, J = 7,6 Hz), 1,52 (d, 3H, CH3, J = 7,6 Hz), 3,20 (m, 2H, CH2NMe), 3,70 (m, 2H, CH2NPh), 2,75 (s, 3H, CH3N).
Kyselina 2-[4-(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]octová;
Příklad 15
Methyl 2-[4-(3-methyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl)fenyl]propanoát
248 mg (1 mmol) methyl 2-[4-(2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]propanátu v Ν,Ν-dimethylformamidu v argonové atmosféře se zpracuje se 120 mg (3mmoly) 60 % hydridu sodného. Po dvaceti minutách se přidá 0,068 ml (1,1 mmolu) methyljodidu. Po dvou hodinách reakce se směs nalije do ledové vody, zředí se 10 ml směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 a dvakrát se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, odpařuje se, purifikuje se za použití chromatografie (směs hexanu a ethylacetátu v poměru 6:4); takto se získá 105 mg (výtěžek 40 %) sloučeniny, uvedené v titulu.
ESI (+) MS: m/z 263 (100, MH+);
’Η-NMR (400 MHz, DMSO-de) ppm: 6,93-7,19 (2d, 4H, CH-fenyl, J = 8,4 Hz), 3,69 (q, 1H,
CHMe, J = 7,2 Hz), 1,48 (d, 3H, CH3, J = 7,2 Hz), 3,35 (m, 2H, CH2Me), 3,70 (m, 2H,
CH2NPh), 2,74 (s, 3H, CH3N), 3,44 (s, 3H, CH3O).
• · • · · • ··· • 9
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou vhodné esterové deriváty:
Methyl (2R)-2- [4-(3 -methyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl)fenyl]propanoát;
Methyl (2S)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]propanoát;
Methyl 2-[4-(3-methyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl)fenyl]acetát.
Příklad 16 (2 S)-2- {4-[(3 S)-3-hydroxy-2-oxo-1 -pyrrolidinyljfenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid
158 mg (1 mmol) [(2S)-2,2-dimethyl-5-oxo-l,3-dioxolan-4yl]acetaldehydu a 290 mg (1 mmol) (2S)-2-(4-aminofenyl)- N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamidu se rozpustí v 10 ml trifluorethanolu, zpracuje se s (Polystyrylmethyl)trimethylamoniumkyanborohydridem (Novabiochem, zatížená: 3,0 až 4,5 mmol/g) a míchá se po celou noc za teploty místnosti. Za těchto podmínek sekundární amin derivovaný z reduktivní aminace spontánně tvoří γ-laktam. Tato pryskyřice se odfiltruje a promyje se methynolem. Odpařením filtrátu následovaném mžikovou chromatografii surové látky se získá 269 mg (výtěžek 72 %) sloučeniny, uvedené v titulu.
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou korespondující amino deriváty a vhodný (2,2-dimethyl-5-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)acetaldehyd:
2-[4-(3-hydroxy-2-oxo-1 -pyrrolidinyl)fenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
2- {4-[(3 S)-3-hydroxy-2-oxo-1 -pyrrolidinyl]fenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 2-{4-[(3R)-3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
• · ft · ·· • ftftft ftftftft • ftft ftft · • · ftftft · · • ftft ftftft • ftft ftft ftft ftftftft • ft · • ftft ft ftftft ft ftftftft • ftft ftft ·
2-[4-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
2- { 4-[(3 S)-3 -hydroxy-2-oxo-1 -pyrrolidinyljfenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
2- {4-[(3R)-3 -hydroxy-2-oxo-1 -pyrrolidinyljfenyl} -N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)propanamid;
(2R)-2-{4-[(3S)-3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
(2S)-2-{4-[(3S)-3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
(2R)-2-{4-[(3R)-3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
(2S)-2-{4-[(3R)-3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thi-azol-2-yl)propanamid.
Příklad 17
Terc.butyl 4-[(l S)-2-chlor-l-methyl-2-oxoethyl]fenylkarbamát
Kyselina (2S)-2-{4-[(terc.butoxykarbonyl)amino]fenyl}propanová (4,2 g, 15,85 mmolu) se rozpustí se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (48 ml), přidá se kapka N,N-dimethylformamidu a po kapkách se přidává čistý oxalylchlorid (1,49 ml, 17,43 mmolu) za teploty + 4 °C pod argonovou atmosférou. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin a reakční teplota se postupně zvyšuje na teplotu místnosti. Reakční směs se poté odpaří do sucha; získá se takto pevná bílá látka, která se dá do cyklohexanu, filtruje se, dokonale se promyje cyklohexanem a suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum). Acylchlorid se získá ve výtěžku 84 % a použije se bez další purifikace v následujícím stupni.
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou korespondující deriváty kyselin:
Terc.butyl 4-[( 1 R)-2-chlor-1 -methyl-2-oxoethyl]fenylkarbamát;
Terc.butyl 4-(2-chlor-1 -methyl-2-oxoethyl)fenylkarbamát;
Terc.butyl 4-(2-chlor-2-oxoethyl)fenylkarbamát.
• ·
Příklad 18
Terc.butyl 4- {(1 S)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl} fenylkarbamát
4 • 4 4 • · · 4
4 44 4 • · ·
4
K 2-amino-5-isopropyl-l,3-thiazolu (1,63 g, 11,48 mmolu), rozpuštěném v v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml), se přidá diethylaminomethyl-polystyren (Fluka, zatížení: 3,2 mmol.g1, 3,98 g). Reakční směs se mírně míchá a po kapkách, za teploty + 4 °C pod argonovou atmosférou, se přidává terc.butyl 4-[(lS)-2-chlor-l-methyl-2-oxoethyl]fenylkarbamát (3,61 g, 12,756 mmolu) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (40 ml). Po době jedné hodiny při teplotě 4 °C, následuje další dvě hodiny za teploty místnosti přidávání tris-(2-aminoethyl)amin polystyrenu (Novabiochem, zatížení: 3,2 mmol.g'1, 2,3 g), aby byl maskován eventuální nezreagovaný chlorid spolu s korespondující kyselinou. Po další hodině míchání se pryskyřice odfiltrují a několikrát promyjí dichlormethanem a methanolem. Po odpaření těkavých látek se získá amorfní světle žlutá tuhá látka, která se bez další purifikace použije v následujícím kroku.
ESI (+) MS: m/z 390 (100, MH+);
‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 11,98 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,2 (d, 2H, CHMe, J = 8,7 Hz), 7,10 (s, 1H), 3,85 (q, ΪΗ, J = 7,0 Hz), 3,1 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,44 (s, 9H), 1,36 (d, 3H, J - 7,0 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou korespodující acylchloridové deriváty:
Terc.butyl 4-{(1 R)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl} fenylkarbamát;
Terc.butyl 4-{2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl}fenylkarbamát;
Terc.butyl 4-{2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenylkarbamát; b. t. 179 °C ažl80°C;
'H-NMR (400 MHz, DMSO-dó): δ ppm: 12,1 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 3,6 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,1 (d, 6H).
• to
Příklad 19 (2S)-2-(4-aminofenyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid • to ·· · ···· ···· ··· • «« · to · ···· toto···· to······ ··· ··· ··· ··· ·· ·· ···· ·· ·
Surový terc.butyl 4-{(lS)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-l-methyl-2-oxoethyl} fenylkarbamát se zpracuje se směsí dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové v poměru 8 : 2 (130 ml) za stálého míchání a za teploty místnosti. Po dvou a půl hodině se odpaří těkavé látky, surový produkt se rozpustí v minimálním množství methanolu (15 ml) a po kapkách se přidává vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) za stálého míchání. Vysráží se tuhá bílá látka, která se odfiltruje a několikrát promyje vodou. Po vysušení při teplotě 40 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum), se získá 2,96 g bělavé krystalické tuhé látky (TLC: dichlormethan/methanol 95 : 5) ve výtěžku 89 % (dva stupně).
ESI (+) MS: m/z 290 (100, MH+);
‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,86 (s, IH), 7,10 (s, IH), 6,97 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 6,47 (d, 2H, J - 2,0 Hz), 4,92 (s, 2H), 3,85 (q, IH, J = 7,0 Hz), 3,1 (m, IH, J = 6,8 Hz), 1,31 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz);
Počítáno pro Ci5H19N3OS: C, 62,25; H, 6,62; N, 14,52; S, 11,08.
Nalezeno: C, 57,93; H, 6,16; N, 13,07; S, 9,53.
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou korespondující terc.butyl karbamáty:
(2R)-2-(4-aminofenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
2-(4-aminofenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
2-(4-aminofenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
b. t. 165 °C až 166 °C;
’Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,98 (s, IH), 7,13 (s, IH), 7 - 6,6 (m, 4H), 5,9 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,08 (m, IH), 1,12 (d, 6H).
• 0 0
0 0
0 0 0
0 0000
0 0
0 • ·0 ·· » · • ·· • · 9 9 · ·
000 99
Příklad 20 (2S)-2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid
Surový (2S)-2-(4-aminofenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid (1,6 g, 5,54 mmolu) se rozpustí v pyridinu (18 ml) a zpracuje se za teploty + 4 °C pod argonovou atmosférou, s čistým acetanhydridem (627 μ/, 6,648 mmolu). Po jedné a půl hodině se teplota zvýší na teplotu místnosti a po další jedné a půl hodině se pomalu a za stálého míchání přidává k 300 ml ledové vody. Dojde ke sražení poněkud lepivé tuhé látky. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (300 ml, 100 ml x 2), poté následuje praní organické fáze nejprve 2 N HCI (200 ml), poté nasyceným vodným hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nakonec malým množstvím solanky, dokud není neutrální, potom se suší nad síranem sodným a odpařují se těkavé látky. Získá se 1,62 g surového produktu. Další purifikací pomocí kolonové chromatografie (dichlormethan : methanol = 95 : 5) se získá 1,58 g čisté sloučeniny, která je ve bělavé amorfní tuhé látky (výtěžek 86 %).
ESI (+) MS: m/z 332 (100, MH+);
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,00 (s, 1H), 9,48 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,2), 7,10 (s, 1H), 3,87 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,05 (m, 1H, J - 6,8 Hz),1,99 (s, 3H), 1,37 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz);
Počítáno pro C17H21N3O2S: C, 61,61; H, 6,39; N, 12,68; S, 9,67.
Nalezeno: C, 61,11; H, 6,45; N, 12,48; S, 9,31.
Enantiomerický přebytek: 99,5 % (chirální HPLC).
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou korespondující amino deriváty: (2R)-2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid; 2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid.
Příklad 21 (2S)-2-{4-[(aminokarbonyl)amino]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid (2S)-2-(4-aminofenyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid (289 mg, 1 mmol) se rozpustí v acetonitrilu, zpracuje se s kyselinou trifluoroctovou (153 μΐ, 2 mmoly) a s kyanátem draselným (162 mg, 2 mmoly) za teploty místnosti, míchá se tak dlouho, dokud není homogenní a ponechá se stát po celou noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vloží do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje nejprve nasyceným vodným hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou, potom se suší nad síranem sodným a odpařuje se. Výsledný žlutý olej se purifikuje pomocí kolonové chromatografíe (dichlormethan : methanol = 96 : 4), a takto se získá 205 mg sloučeniny, uvedené v titulu, jako bílé tuhé látky (výtěžek 62 %).
ESI (+) MS: m/z 333 (100, MH+);
’Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,95 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10 (s, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,83 (q, 1H, J = 6,9), 3,07 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,36 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz);
Počítáno pro C16H20N4O2S: C, 57,81; H, 6,06; N, 16,85; S, 9,65.
Nalezeno: C, 56,73; H, 6,06; N, 16,28; S, 7,54.
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou korespondující amino deriváty:
(2R)-2- {4- [(aminokarbonyl)amino] fenyl} -N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)propanamid;
2- {4-[(aminokarbonyl)amino]fenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
2- {4-[(aminokarbonyl)amino]fenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid.
0 0 0 ·· · · · • 0 0 · · · ·000 0 0 000 0 0 · · 0000
000 00 00 0000 00 0
Příklad 22
Terc.butylester kyseliny ({4-[(S)-l-(5-isopropyl-thiazol-2-ylkarbamoyl)-ethyl]-fenylkarbamoyl} -methyl)karbamové (2S)-2-(4-aminofenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamidu (289 mg, 1 mmol) a dále Boc-gly-OH (210 mg, 1,2 mmolu) rozpuštěného v dichlormethanu (10 ml), se zpracuje s N-cyklohexylkarbodiimidem, s Ν'-methyl polystyrenem (Novabiochem, zatížení:
1,93 mmol.g1, 1,04 g). Reakční směs se mírně míchá po dobu jedné hodiny a poté se nechá stát za teploty + 4 °C po celou noc. Pryskyřice se odfiltrují a dokonale promyjí dichlormethanem. Po odpaření rozpouštědla se získá žlutý olej (HPLC čistoty: 93 %, měřeno při 254 nm), který se podrobí další transformaci aniž by byl dále purifikován.
ESI (+) MS: m/z 447 (100, MH+);
‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 12,00 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,11 (s, 1H), 6,96 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 3,7 (q, 1H, J - 7,1 Hz), 3,26 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,06 (m, 1H, J - 6,8 Hz), 1,35 (s, 9H), 1,37 (d, 3H, J = 7,1 Hz), δ 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou korespodující amino deriváty:
Terc.butylester kyseliny ({4-[(R)-l-(5-isopropyl-thiazol-2-ylkarbamoyl)-ethyl]-fenylkarbamoyl} -methyl)karbamové;
Terc.butylester kyseliny ({4-[ 1 -(5-isopropyl-thiazol-2-ylkarbamoyl)-ethyl]-fenylkarbamoyl}methyl)karbamové;
Terc.butylester kyseliny ({4-[ 1 -(5-isopropyl-thiazol-2-ylkarbamoyl)-methyl]-fenylkarbamoyl} -methyl)karbamové.
• ·« · · ·· ·«» • · · · · ·· · · * · ··· · · · ···· • · · * · · · ·· · ··· «·· ··· ··· • · · ♦ · ······ ·· ·
Příklad 23 (2S)-2-[4-(glycylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid
Terc.butylester kyseliny ({4-[(S)-l-(5-isopropyl-thiazol-2-ylkarbamoyl)-ethyl]-fenylkarbamoyl}-methyl)karbamové se zpracuje se směsí dichlormethanu a kyseliny trifouroctové v poměru 9:1(10 ml) za teploty místnosti, míchá se po dobu jedné a půl hodiny a poté se odpaří. Zbylý olej se rozpustí v minimálním množství absolutního alkoholu (5 ml)a po kapkách se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) za stálého míchání. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, promyje se solankou, potom se suší nad síranem sodným a odpařuje se. Výsledný surový produkt se purifikuje pomocí kolonové chromatografie (dichlormethan : methanol -9:1 + 1% TEA), a takto se získá 217 mg čisté sloučeniny (výtěžek 63 %).
ESI (+) MS: m/z 347 (100, MH+);
‘H-NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 7,54 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
7,11 (s, IH), 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 3,88 (q, IH, J = 7,1), 3,05 (m, IH, J = 6,8 Hz), 1,37 (d, 3H,J = 7,lHz).
Počítáno pro CnHajN^S: C, 58,94; H, 6,40; N, 16,17; S, 9,25.
Nalezeno: C, 56,88; H, 6,56; N, 15,07; S, 7,69.
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou korespondující terc.butylestery kyseliny karbamové: (2R)-2-[4-(glycylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid; 2-[4-(glycylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl)glycinamid.
Příklad 24
N-(4-((lS)-2-[(5-isopropyI-l,3-thiazol-2-yl)amino]-l-methyl-2-oxoethyl}fenyl)nikotinamid • · · · * · · · ·
Nikotinylchlorid hydrochlorid (762 mg, 4,15 mmolu) v pyridinu (30 ml), za teploty + °C, pod inertní atmosférou, se zpracuje, za stálého míchání, s (2S)-2-(4-aminofenyl)-N-(5iso-propyl-l,3-thiazol-2-yI)propanamidem (800 mg, 2,77 mmolu), rozpuštěného v pyridinu. Reakce probíhá po dobu dvou hodin, přičemž dosáhne teploty místnosti a ponechá se stát po celou noc. Následující den se provádí reakce kompletně za přidání dalšího nikotinylchlorid hydrochloridu (762 mg, 4,15 mmolu). Reakční směs se poté po kapkách přidá do vody rozdrceným ledem (600 ml), míchá se, ovšem sraženina, která se tvoří, je spíše lepivého charakteru. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (300 ml, 100 ml x 2). Kombinované organické extrakty se suší nad síranem sodným a po odpaření těkavých látek se získá 1,56 g žlutého oleje. Další purifikaci pomocí chromatografie (dichlormethan : methanol = 95 : 5) se získá 967 mg sloučeniny, uvedené v titulu (výtěžek 89 %).
ESI (+) MS: m/z 395 (100, MH+);
'H-NMR (400 MHz, DMSO-4) δ ppm: 12,05 (s, 1H), 10,40 (s, IH), 9,04 - 9,09 (m, 1H), 8,70 - 8,76 (m, 1H), 8,22 - 8,28 (m, 1H), 7,69 (ď, 2H, J - 8,5 Hz), 7,50 - 7,57 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,12 (s, 1H), 3,92 (q, 1H, J = 7,1), 3,07 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,40 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 3,88), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Anal. Počítáno pro C2,H22N4O2S: C, 63,94; H, 5,62; N, 14,20; S, 8,13.
Nalezeno: C, 63,49; H, 5,65; N, 14,10; S, 8,10.
Enantiomerický přebytek: 99,5 % (chirální HPLC).
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou korespondující amino deriváty:
N-(4-{(lR)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-methyl-2-oxoetíiyl}fenyl)nikotinamid;
N-(4-{2-[(5-isoprqpyl-l,3-thiazol-2-yí)amino]-2-methyl-2-oxoethyl}fenyl)nikotinamid.
Příklad 25
N-(4-{ (1 S)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl} fenyl)pyridin-2-karboxamid (2S)-2-(4-aminofenyl)-N-(5-iso-propyí-l,3-thiazol-2-yl)propanamid (289 mg, 1 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a zpracuje se nejprve s kyselinou pikolinovou (148 mg, 1,2 mmolu), rozpuštěnou v minimálním množství DMF, poté se přidá N-cyklohexylkarbodiimid-N'-methyl polystyre (Novabiochem, zatížení: 1,93 mmol.g1, 1,04 g) a reakční směs se promíchává na orbitální třepačcce po celý víkend. Dokud je přítomen výchozí aminoderivát, přidává se v dávkách další kyselina pikolinová (148 mg x 3) spolu s dalším Ncyklohexyl-karbodiimid-N'-methyl polystyrenem (1 g). Následující den se odpaří rozpouštědla a surový produkt se purifikuje pomocí chromatografie (dichlormethan : ethylacetát = 8 : 2); získá se 231 mg čisté sloučeniny ve formě bílé amorfní tuhé látky (výtěžek 59 %).
ESI (+) MS: m/z 397 (100, MH+);
'H-NMR (400 MHz, DMSQ-cf) ppm: 12,04 (s, 1H), IQ,57 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,12 (m, 1Ή), 8,04 (m, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,66 (m, IH), 7,33 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,11 (s, 1H), 3,91 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,07 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,41 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,8Hz).
Anal. Počítáno pro QAaNAS: C, 63,94; H, 5,62; N, 14,20; S, 8,13. Nalezeno: C, 61,91; H, 5,71; N, 13,92; S, 7,31.
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou korespodující amino deriváty:
N-(4- { (1 R)-2-[(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)aminoJ-1 -methyl-2-oxoethyl} fenyI)pyridin-2-karboxamid;
N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-l-methyl-2-oxoethyl}fenyl)pyri-dm-2-karboxamid;
N-(4- { 2-[(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)aminol-2-oxoethyl} fenyl)pyridin-2-karboxamid.
Příklad 26
N-(4-{(lS)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-l-methyl-2-oxoethyl}fenyl)isonikotinamid
• · · • · ·· ·· · (2S)-2-(4-aminofenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yí)propanamid (289 mg, 1 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a zpracuje se nejprve s kyselinou isonikotmovou (148 mg, 1,2 mmolu), rozpuštěnou v minimálním množství DMF, poté se přidá N-cyklohexylkarbodiimid-N'-methyl polystyren (Novabiochem, zatížení: 1,93 mmol.g1, 1,04 g) a reakční směs se promíchává na orbitální třepačcce po celý víkend. Dokud je přítomen výchozí aminoderivát (2S)-2-(4-aminofenyl>N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid, přidává se v dávkách další kyselina isonikotinová (148 mg x 3) spolu s dalším N-cyklohexylkarbodiimid-N'-methyl polystyrenem (1 g, 0,5 g). Po dalších dvou dnech se odpaří rozpouštědla a surový produkt se purifikuje pomocí chromatografie (dichlormethan : methanol - 9 : 1); získá se 231 mg čisté sloučeniny ve formě bělavé amorfní tuhé látky (výtěžek 59 %).
ESI (+) MS: m/z 395 (100, MH+);
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dé) ppm: 12,04 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,75 (d, 2H, J = 6,1 Hz),
7,83 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,12 (s, 1H), 3,91 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,07 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,41 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,23 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Anal. Počítáno pro C21H22N4O2S: C, 63,94; H, 5,62; N, 14,20; S, 8,13.
Nalezeno: C, 62,74; H, 5,75; N, 13,94; S, 8,13.
Enantiomerický přebytek: 99,5 % (chirální HPLC).
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou korespodující amino deriváty:
N-(4-{( lR)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2~yI)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl} fenyl)isonikotinamid;
N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yI)amino]-l-methyl-2-oxoethyl}fenyl)isonikotinamid; N-(4-{ 2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ammo]-2-oxoethyl} fenyl)isonikotinamid.
• · * ·· ·· φφ · • · φ · · » φ φφφ φ φφ φ φ φ φφφφ φφ φφφ φ « φφ φφφφ φ · · φ ······ «φ φ
Příklad 27
Ν-(4- {(1 S)-2-[(5-isopropyl-1 ,3-thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl} fenyl)amino2-oxoethylacetát (2S)-2-(4-aminofenyl)-N-(5-isopropyf-L3-thiazol-2-yÍ)propanamid (3,6 g, 12,46 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (60 ml) a zpracuje se nejprve s N,N-diisopropyfethylaminem (2,6 ml, 14,95 mmolu), a poté za teploty + 4 °C pod argonovou atmosférou, s aeetoxyacetylchloridem (1,61 ml, 14,95 mmolu) v dichlormethanu (40 mi). Po jedné hodině průběhu reakce sě směs zředí dichlormethanem, promyje šé 1 N HCL, poté nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec malým množstvím solanky, dokud není neutrální. Potom se suší nad síranem sodným a odpařují se těkavé látky.
ESI (+) MS: m/z 390 (100, MH+);
‘H-NMR (400 MHz, DMSO-dé) ppm: 10,01 (s, 1H), 7,49 (d, 211, J- 8,8 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,11 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,88 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,06 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 2,09 (s, 3H), 1,38 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou korespodující amino deriváty:
N-[(4-{(1R)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-l-methyl-2-oxoethyl}fenyl)amino]-2-oxoethylacetát;
N-[(4-(2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)ammo]-l-méthyl-2-oxoethyl}fenyl)amino]-2-oxoethylacetát;
N-[(4-{2-[(5-isopropyI-l,3-thíazoI-2-yl)amíno]-2-oxoethyI}feflyl)affii»o]-2-oxo-ethylácetát.
Příklad 28 (2S)-2-[4-(glykoloylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid
N-(4-{(lS)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-l-methyl-2-oxoethyl}fenyl)amino2-oxoethylacetát (5 g, 12,85 mmolu) v tetrahydrofuranu (80 ml) se zpracuje s monohydrátem hydroxidu lithného (1,08 g, 25,27 mmolu) ve vodě (80 ml) za teploty místnosti. Po době jedné hodiny se parciálně odpaří, vodná fáze se neutralizuje hydrogensulfátem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, potom se suší nad síranem sodným a odpařuje se. Výsledný surový produkt se purifikuje pomocí mžikové chromatografíe (dichlormethan : aceton = 9 : 1), a takto se získá 3,82 g sloučeniny, uvedené v titulu jako tuhé bílé látky (výtěžek 86 %).
ESI (+) MS: m/z 348 (100, MH+);
JH-NMR (400 MHz, DMSO-cf) δ ppm: 12,01 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 5,59 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 3,93 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,88 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,05 (m, 1H, J = 6,9 Hz, J = 1,0 Hz), 1,38 (d, 311, J = 7,1 Hz), 1,21 (d, 6H, J-6,9Hz).
Enantiomerický přebytek: 99,5 % (chirální HPLC).
[a]D+207° (C = 1, CH3OH);
Anal. Počítáno pro C17H21N3O3S: C, 58,77; H, 6,09; N, 12,09; S, 9,23. Nalezeno: C, 58,58; H, 6,25; N, 11,65; S, 9,12.
Analogickým pracovním postupem mohou být připraveny následující sloučeniny, přičemž výchozími látkami jsou korespondující amino deriváty: (2R)-2-[4-(glykoloylamino)fenyl]~N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid; 2-[4-(glykoloylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid; 2-[4-(glykoloylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid.
• · · · ·· · · ·
Průmyslová využitelnost
Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle tohoto vynálezu, jakož i způsoby jejich použití, jsou významné z lékařského hlediska, je těžiště využití tohoto vynálezu především ve farmaceutickém průmyslu.
• ·· Μ 9 9 999
99 9 9 9 9 9 9 9
999 · 9 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
199 19 99 9999 99 9
PV luooMOy

Claims (48)

1. Způsob léčení onemocnění a zdravotních poruch, při nichž dochází k bujení buněk a jež jsou spojeny se změnami buněčného cyklu v závislosti na kinázové aktivitě, vyznačující se t i m, že se podává ošetřovanému savci účinné množství fenylacetamido-thiazolového derivátu obecného vzorce I;
(I), kde
R je atom vodíku nebo Ci až C4 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
Ri je skupina obecného vzorce Ha až Ile:
O (Ha), ó
(lib), ~N (Uch
OH
O \_y (Hd), o
(Ile);
kde
R2 je atom vodíku nebo Cj až C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a hydroxylová skupina na kruhu líc je umístěna v jakékoliv z volných poloh;
R3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří amino, aminomethyl (-CH2-NH2), hydroxymethyI(-CH2-OH), Ci až C4 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo je to pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra;
* *· ·· · · · · · ·· ♦ ♦ · · · ·· · ♦· · «·· · 9 · · 1 · ««· ·· ·· ···· ·· · s tím, že pokud je R vodíkový atom, potom je R3 jiný než methyl nebo pyridyl-3-yl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Způsob léčení onemocnění a zdravotních poruch, pn nichž dochází k bujení buněk a jež jsou spojeny se změnami buněčného cyklu v závislosti na kinázové aktivitě podle nároku 1, vyznačující se t í m, že zdravotní porucha či onemocnění, při nichž dochází k bujení buněk, je vybrána ze skupiny, kterou tvoří rakovina, Alzheimerova nemoc, virové infekce, autoimunitní onemocnění a neurodegenerativní poruchy.
3. Způsob léčení onemocnění a zdravotních poruch, při nichž dochází k bujení buněk a jež jsou spojeny se změnami buněčného cyklu v závislosti na kinázové aktivitě podle nároku 2, vyznačující se tím, že mezi specifické typy nádorů, které mohou být léčeny, patří rakovinný nádor či rakovina, jako je rakovina plochých dlaždicovitých buněk, rakovina týkající se krvetvorby zmyeloidní nebo lymfoidní skupiny, rakovina mezenchymálního původu, tj. pojivové podpůrné tkáně, rakovina centrálního a periferního nervového systému, melanom, seminom, teratokarcinom, osteokarcinom, pigmentózní xeroderma, keratokantom, tyreotorická folikulámí rakovina a Kaposisův sarkom.
4. Způsob léčení onemocnění a zdravotních poruch, při nichž dochází k bujení buněk a jež jsou spojeny se změnami buněčného cyklu v závislosti na kinázové aktivitě podle nároku 1, vyznačující se tím, že zdravotní porucha či onemocnění, při nichž dochází k bujení buněk, je vybrána ze skupiny, kterou tvoří benigní prostatická hyperplasie^ rodinná adenomatózní polypóza, neurofibromatóza, psoriáza, vaskulámí buněčné bujení spojené s aterosklerózou, pulmonámí fibróza, artritida, glomerulonefritida a postchirurgická stenóza a restenóza.
5. Způsob léčení onemocnění a zdravotních poruch, při nichž dochází k bujení buněk a jež jsou spojeny se změnami buněčného cyklu v závislosti na kinázové aktivitě podle nároku 1, vyznačující se tím, že poskytuje inibici angiogenních nádorů a metastáz.
φ φ φφ φφφφ φφφ
ΦΦ 9 9 Φ ΦΦΦΦ
Φ ΦΦΦ Φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦΦΦΦ ΦΦ Φ
6. Způsob léčení onemocnění a zdravotních poruch, při nichž dochází k bujení buněk a jež jsou spojeny se změnami buněčného cyklu v závislosti na kinázové aktivitě podle nároku
1, vyznačující se tím, že poskytuje léčení a prevenci holohlavosti, jež je vyvolána při používám léčby ozařováním nebo pří chemoterapii.
φφ φφ φ
7. Způsob léčení onemocnění a zdravotních poruch, při nichž dochází k bujení buněk a jež jsou spojeny se změnami buněčného cyklu v závislosti na kinázové aktivitě podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se u savců ošetřovaných podle režimu ozařování nebo chemoterapií dále tento způsob kombinuje s alespoň jedním cytostatickým nebo cytotoxickým farmaceutickým prostředkem.
8. Způsob léčení onemocnění a zdravotních poruch, při nichž dochází k bujení buněk a jež jsou spojeny se změnami buněčného cyklu v závislosti na kinázové aktivitě podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se používá k ošetřování savců.
9. Způsob inhibování na cyklinu závisející kinázové aktivity, vyznačující se t í m, že je kináza v kontaktu s účinným množstvím sloučeniny definované v nároku 1.
10. Způsob léčení onemocnění a zdravotních poruch, při nichž dochází k bujení buněk a jež jsou spojeny se změnami buněčného cyklu v závislosti na kinázové aktivitě podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, vybrané ze skupiny, kterou tvoří N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]acetamid, (2S)-2-[4-(2-acetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid, N-(4- { (1 S)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl} fenyl)nikotinamid a N-(4-{(lS)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-l-methyl-2-oxoethyl}fenyl)isokotinamid.
11. Fenylacetamido-thiazoloyý derivát obecného vzorce I:
R,
9999 (I), • 9
9 9 9 • 999
99 9 kde
R je atom vodíku nebo methylová skupina; Éi je skupina obecného vzorce Ha až De:
O 'N (Ha),
-ů (Hb),
O
N (Hc),
OH
O
U./ (lldk
H
O dle), NYR’ kde
R2 je atom vodíku nebo Q až C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a hydroxylová skupina na kruhu Ke je umístěna v jakékoliv z volných poloh;
Ra je vybrán ze skupiny, kterou tvoří amino, aminomethyl (-CH2-NH2), hydroxymethyl(-CH2-OH), Ci až C4 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo je to pětiělenný nebo šestičlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra;
s tím, že pokud je R vodíkový atom, potom je R3 jiný než methyl nebo pyridyl-3-yl; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
12. Fenylacetamido-thiazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, v y z n a čující se tím, že R je methyl.
·· ·· ·· to ···· ···· ··· to·· ·· · ···· ······ ···· ··· ··· ··· ··· ··· ·· ·· ···· toto ·
13. Fenylacetamido-thiazolový derivát obecného vzorce I podle nároku ll,vyznač u j í c i se t ím, že je skupina obecného vzorce Ila nebo lib.
• to
14. Fenylacetamido-thiazolový derivát obecného vzorce I podle nároku ll,vyznačující se t i m, že Ri je skupina obecného vzorce Rc, kde hydroxylový substituent je v poloze 3 pyrrolidinového kruhu
15. Fenylacetamido-thiazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, v y znáčů j i c i se t í m, že Ri je skupina obecného vzorce Ile, kde R3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří methyl, pyridyl-4-yl nebo pyridyl-3-yl.
16. Fenylacetamido-thiazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, v y z n a čující se tím, že R je atom vodíku.
17. Fenylacetamido-thiazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, vy zn a čující se t í m, že R je atom vodíku a Ri je skupina obecného vzorce Ha, což je N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]acetamid.
18. Fenylacetamido-thiazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, vyznačující se t í m, že je vybrán ze skupiny, kterou tvoří (2S)-2-[4-(acetylanuno)fenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid, N-(4-{( 1 S)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino j-l-methyl-2-oxoethyl}fenyl)nikotinamid a N-(4-{(lS)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-l-methyI-2-oxoethyl}fenyl)isonikotinamid.
9 9 • · • «· ·· · · 9 • ·· 9 • · · · ·
9 9 9 9
9 9
9 9 9 • 999
99 9
19. Fenylacetamido-thiazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, popřípadě ve formě vyznačující se t í m, že je vybrán ze skupiny, kterou tvoří:
1. N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1-pyrroh'dinyl)fenyl]acetamid;
2. N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]propanamid;
3. (2R>N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-pyrroIidinyl)fenyl]propanamid;
4. (2S)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]propanamid;
5 2-[4-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidmyl)fenylJ-N-(5-isopropyl-l,3-íhiazol-2-yl)acetamid;
6. 2- (4-[(3S)-3-hydroxy-2-oxo-1 -pyrrolidinyljfenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazo)-2-yl)aceíamid;
7 2-{4-[(3R)-3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
8. 2-[4-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
9 2-{4-[(3S)-3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl]fenyI}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazoí-2-yl)propanamid;
10. 2- {4-[(3R)-3-hydroxy-2-oxo-1 -pyrrolidinyljfenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
11. (2R)-2-{4-[(3S)-3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyljfenyl j-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yljpropanamid;
12. (2S)-2-{4-[(3S)-3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinylJfenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
13. (2R)-2-{4-[(3R)-3-hydroxy-2-oxo-1 -pyrrolidinyljfenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
14. (2S)-2-{4-((3R)-3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thíazol-2-yl)propanamid;
15. N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yI)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]acetamid;
16. N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxOl,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]propanamid;
17. (2R)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]propanamid;
18. (2S)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)fenyl]propanamid;
19. N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1 -imidazolidinyljfenyl jacetamid;
20. N-(5-isopropyl- l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo- l-imidazolidinyl)fenyl]propanamid;
21. (2R)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1 -imidazolidinyljfenyl Jpropanamid;
• 4
4444 ►
44 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 444
4 4 4
22. (2S)-N-(5-isopropyI-l,3-ťhiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-l-imidazolidmyl)fenyI]propananud;
23. N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidiny])fenyljacetamid;
24. N-(5-isopropyI-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]propanamid;
25. (2R)-N-(5-isopropyI-1,3-thiazoI-2-yI)-2-[4-(3-methyi-2-oxo-l-imidazolidmyl)fenyljpropanamid;
26. (2S)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl)fenyl jpropanamid;
27. (2S)-2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
28. (2R)-2-[4-(acetylamino)fcnyl]~N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanarnid;
29. 2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
30. (2S)-2-{4-[(ammokarbonyl)ammo]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
31. (2R)-2- {4-[(aminokarbonyl)amino]fenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
32. 2-{4-[(aminokarbonyl)amino]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
33. 2- {4-[(aminokarbonyl)amino]fenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
34. (2S)-2-[4-(glycylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
35. (2R)-2-[4-(glycylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
36. 2-[4-(glycylamino)fenyl]-N~(5-isopropyI-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
37. N- l-(4-{2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl)glycinamid;
3 8. N-(4- { (1 S)-2-[(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)ammo]-1 -methyl-2-oxoethyl} fenyl)nikotinamid;
39. N-(4-{( 1 R)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl }fenyl)nikotinamid;
40. N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-l-methyl-2-oxoethyl}fenyl)nikotiiiamid;
41. N-(4-{(lS)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazok2-yl)amino]-l-methyl-2-oxoethyl}fenyl)pyridin-2-karboxamid;
42. N-(4- {(1 R)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazoI-2-yl)aminoJ-1 -methyI-2-oxoethyI} fenyI)pyridin-2-karboxamid;
43. N-(4- (2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ammo]-1 -methyl-2-oxoethyl} fenyl)pyridin-2-karboxamid;
44. N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)ammo]-l-oxoethyl}fenyl)pyridm-2-karboxamid;
• ·♦ 99 9 9 9 9
99 9 · 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 9· ·
9 · • · · • *· ·
45. N-(4-{(lS)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-l-methyl-2-oxoethyi}fenyI)isonikotinamid;
46. N-(4-{( 1 R)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl} fenyl)isonikotinamid;
47. N-(4-{ 2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl} fenyl)isonikotinamid;
48. N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)isonikotinamid, popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
20. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 11 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že reaguje 2-amíno-5-isopropyl-l,3-thiazol se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ:
(ΙΠ), kde
R a Ri mají takový význam, jak je definováno v nároku 11 a R' je hydroxylová nebo vhodná odstupující skupina a popřípadě jejich konvertováním na jejich farmaceuticky přijatelné soli.
21. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 11 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se t i m, že R' je hydroxylová skupina nebo halogenový atom.
• 99 99 99 • ·· 99 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 • · · » l···
22. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 11 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se t i m, že R' je hydroxylová skupina nebo atom chloru.
23. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství fenylacetamido-thiazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 11, a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, masťový základ, nosič a/nebo ředidlo.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo více chemoterapeutických prostředků.
25. Prostředek nebo kit, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 11, nebo farmaceutický prostředek podle nároku 23, a jedno nebo více chemoterapeutických prostředků, jako kombinovaný farmaceutický prostředek pro simultánní, oddělené nebo postupné používání při léčbě rakoviny.
26. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 11, pro použití jako farmaceutický prostředek.
27. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 11, pro přípravu farmaceutického prostředku s kinázovou aktivitou související s buněčným cyklem.
28. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 11, pro výrobu farmaceutického prostředku s protinádorovou aktivitou.
CZ2004107A 2001-07-19 2002-07-02 Fenylacetamido-thiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako protinádorových farmaceutických prostředků CZ2004107A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90794701A 2001-07-19 2001-07-19
US35764202P 2002-02-20 2002-02-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004107A3 true CZ2004107A3 (cs) 2004-04-14

Family

ID=26999733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004107A CZ2004107A3 (cs) 2001-07-19 2002-07-02 Fenylacetamido-thiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako protinádorových farmaceutických prostředků

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20040235919A1 (cs)
EP (1) EP1406899B1 (cs)
JP (1) JP2004534857A (cs)
KR (1) KR100908794B1 (cs)
CN (1) CN1286835C (cs)
AR (1) AR036176A1 (cs)
AT (1) ATE345341T1 (cs)
AU (1) AU2002325860B2 (cs)
BR (1) BR0211265A (cs)
CA (1) CA2453294A1 (cs)
CY (1) CY1105948T1 (cs)
CZ (1) CZ2004107A3 (cs)
DE (1) DE60216097T2 (cs)
DK (1) DK1406899T3 (cs)
EA (1) EA007392B1 (cs)
ES (1) ES2274076T3 (cs)
GE (1) GEP20105095B (cs)
HK (1) HK1068336A1 (cs)
IL (2) IL159570A0 (cs)
MX (1) MXPA04000407A (cs)
NO (1) NO20040210L (cs)
NZ (1) NZ530524A (cs)
PL (1) PL367938A1 (cs)
PT (1) PT1406899E (cs)
WO (1) WO2003008365A2 (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007001846A (es) * 2004-08-17 2007-03-28 Hoffmann La Roche Hidantoinas sustituidas.
TW200621766A (en) * 2004-09-17 2006-07-01 Hoffmann La Roche Substituted hydantoins
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
US8168794B2 (en) 2008-03-03 2012-05-01 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
PE20150194A1 (es) 2012-05-21 2015-02-08 Novartis Ag Novedosas n-piridinil amidas ciclicas sustituidas como inhibidores de quinasa
EP2925750A1 (en) 2012-11-29 2015-10-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Substituted 2,3-dihydrobenzofuranyl compounds and uses thereof
KR102581373B1 (ko) 2013-07-03 2023-09-20 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 치환된 벤조퓨라닐 및 벤즈옥사졸릴 화합물 및 이의 용도
WO2015042414A1 (en) * 2013-09-20 2015-03-26 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and methods of using same
WO2017031323A1 (en) 2015-08-18 2017-02-23 Karyopharm Therapeutics Inc. (s,e)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-n-((5-(4-(3-fluoro-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl)phenyl)-7-(4-fluorophenyl)benzofuran-2-yl)methyl)acrylamide for the treatment of cancer
US10858347B2 (en) 2015-12-31 2020-12-08 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and uses thereof
CA3106855A1 (en) * 2018-09-17 2020-03-26 Yungjin Pharm. Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
KR102335637B1 (ko) * 2020-03-13 2021-12-06 영진약품 주식회사 신규한 cdk7 억제 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염
CN112979634A (zh) * 2021-02-06 2021-06-18 绍兴文理学院 一种含酰胺结构的噻唑类化合物及其制备方法和应用
CN112979636A (zh) * 2021-02-06 2021-06-18 绍兴文理学院 一种含苯硫醚结构的噻唑类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6214852B1 (en) * 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR100908794B1 (ko) 2009-07-22
EA007392B1 (ru) 2006-10-27
EP1406899B1 (en) 2006-11-15
MXPA04000407A (es) 2004-03-18
NO20040210L (no) 2004-03-03
WO2003008365A3 (en) 2004-02-12
AU2002325860B2 (en) 2008-03-13
AR036176A1 (es) 2004-08-18
GEP20105095B (en) 2010-10-25
NZ530524A (en) 2006-12-22
CA2453294A1 (en) 2003-01-30
CY1105948T1 (el) 2011-04-06
ES2274076T3 (es) 2007-05-16
CN1286835C (zh) 2006-11-29
PL367938A1 (en) 2005-03-07
KR20040030821A (ko) 2004-04-09
ATE345341T1 (de) 2006-12-15
IL159570A0 (en) 2004-06-01
US20040235919A1 (en) 2004-11-25
BR0211265A (pt) 2004-07-20
WO2003008365A2 (en) 2003-01-30
DE60216097T2 (de) 2007-06-28
DK1406899T3 (da) 2007-04-02
EA200400208A1 (ru) 2004-06-24
EP1406899A2 (en) 2004-04-14
HK1068336A1 (en) 2005-04-29
JP2004534857A (ja) 2004-11-18
CN1531535A (zh) 2004-09-22
IL204947A0 (en) 2010-11-30
DE60216097D1 (de) 2006-12-28
PT1406899E (pt) 2007-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1204649B1 (en) Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives and their use as antitumor agents
AU766193B2 (en) 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CZ2004107A3 (cs) Fenylacetamido-thiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako protinádorových farmaceutických prostředků
US20040019046A1 (en) Phenylacetamido-pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
AU6747000A (en) 3(5)-ureido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
AU2002325860A1 (en) Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
CA2655568A1 (en) Organic compounds
AU2005235679A1 (en) Novel piperidine substituted diaminothiazoles
KR100908591B1 (ko) 신규 2,4-디아미노티아졸-5-온 유도체
EP1724270A2 (en) Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
TWI326281B (en) Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents