ES2274076T3 - Derivados de fenilacetamido-tiazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales. - Google Patents
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Abstract
Uso, para fabricar un medicamento para tratar trastornos proliferativos celulares asociados con una actividad alterada de cinasa dependiente del ciclo celular, por administración a un mamífero necesitado del mismo de una cantidad eficaz de un derivado de fenilacetamido-tiazol representado por la fórmula (I): en la que: R es un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado; R1 es un grupo de fórmula (IIe) en la que: R3 se selecciona entre el grupo constituido por amino, aminometil-(-CH2-NH2), hidroximetil-(-CH2OH), alquilo C1-C4 lineal o ramificado o es un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de
fenilacetamido-tiazol, procedimiento para su
preparación y su uso como agentes antitumorales.
La presente invención se refiere a derivados de
fenilacetamido-tiazol, a un procedimiento para su
preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su
uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento de
cáncer y trastornos de proliferación celular.
Varios fármacos citotóxicos como, por ejemplo,
fluorouracilo (5-FU), doxorrubicina y camptotecinas,
dañan el ADN o afectan a las rutas metabólicas celulares y causan
así, en muchos casos, un bloqueo indirecto del ciclo celular. Por
tanto, al producir un daño irreversible en células normales y
tumorales, estos agentes producen una toxicidad y efectos
secundarios importantes.
A este respecto, son deseables compuestos
capaces de actuar como agentes antitumorales altamente específicos
dirigiéndose selectivamente a la contención y apoptosis de las
células tumorales, con eficacia comparable pero toxicidad reducida
en comparación con los fármacos disponibles actualmente. Es bien
conocido que el avance a través del ciclo celular está gobernado
por una serie de controles de puntos de control, también denominados
puntos de restricción, que se regulan por medio de una familia de
enzimas conocidas como cinasas dependientes de ciclinas (cdk). A su
vez, las cdk en sí están reguladas a muchos niveles como, por
ejemplo, unión a ciclinas.
La activación e inactivación coordinadas de
diferentes complejos de ciclina/cdk es necesaria para el avance
normal por el ciclo celular. Las transiciones G1-S y
G2-M están controladas por la activación de
diferentes actividades de ciclina/cdk. En G1, se piensa que tanto
la CdK4/ciclina D como la CdK2/ciclina E median en el inicio de la
fase S. El avance por la fase S requiere la actividad de
CdK2/ciclina A mientras que la activación de cdc2 (cdkl)/ciclina A
y cdc2/ciclina B se requiere para el inicio de la mitosis. Para una
referencia general a ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas
ver, por ejemplo, Kevin R Webster y col., en Exp. Opin. Invest.
Drugs, 1998, Vol. 7(6), 865-887. Los
controles de puntos de control son defectuosos en las células
tumorales debido, en parte, a desregulación de actividad cdk. Por
ejemplo, se ha observado expresión alterada de ciclina E y cdk en
células tumorales, y se ha demostrado que la deleción del gen KIP
p27 del inhibidor de cdk en ratones da como resultado una mayor
incidencia de cáncer.
Una evidencia creciente respalda la idea de que
las cdk son enzimas limitantes de la velocidad en el avance del
ciclo celular y, como tales, representan dianas moleculares para
intervención terapéutica. En particular, la inhibición directa de
la actividad de cinasa cdk/ciclina debe servir de ayuda para
restringir la proliferación no regulada de una célula tumoral.
Un objeto de la invención es proporcionar
compuestos que sean útiles en el tratamiento de trastornos
proliferativos celulares con una actividad alterada de cinasas
dependientes del ciclo celular. Otro objeto es proporcionar
compuestos que tengan una actividad inhibidora de cinasas
cdk/ciclina. Los autores de la presente invención han descubierto
ahora que ciertos fenilacetamido-tiazoles están
dotados de actividad inhibidora de cinasas de cdk/ciclina y así son
útiles en terapia como agentes antitumorales y carecen, en términos
de toxicidad y efectos secundarios, de los inconvenientes
mencionados anteriormente asociados a los fármacos antitumorales
disponibles actualmente. Más específicamente, los
fenilacetamido-tiazoles de la invención son útiles
en el tratamiento de una diversidad de cánceres que incluyen, pero
no se limitan a, carcinoma como cáncer de vejiga, mama, colon,
riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células
pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago,
cuello del útero, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de
células escamosas; tumores hematopoyéticos de estirpe linfoide que
incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T,
linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma de células
peludas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de estirpe
mieloide, que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas,
síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de
origen mesenquimático, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen
astrocitoma neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que
incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma,
xerodermia pigmentosa, queratocantoma, cáncer folicular tiroideo y
sarcoma de Kaposi.
Debido al papel clave de las cdk en la
regulación de la proliferación celular, estos derivados de
fenilacetamido-tiazol son útiles también en el
tratamiento de una diversidad de trastornos proliferativos de las
células como, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna,
poliposis por adenomatosis familiar, neurofibromatosis, psoriasis,
proliferación de células lisas vasculares asociada con
aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y
estenosis y reestenosis posquirúrgica.
\newpage
Los compuestos de la invención pueden ser útiles
en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, según sugiere el hecho
de que las cdk participan en la fosforilación de la proteína tau
(J. Biochem.117, 741-749, 1995).
Los compuestos de la invención, como moduladores
de apoptosis, pueden ser útiles también en el tratamiento de
cáncer, infecciones víricas, prevención de desarrollo de SIDA en
individuos infectados por VIH, enfermedades autoinmunes y
trastornos neurodegenerativos.
Los compuestos de esta invención pueden ser
útiles en la inhibición de angiogénesis y metástasis tumoral.
Los compuestos de la invención pueden actuar
también como inhibidores de otras proteincinasas, por ejemplo,
proteincinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4,
PAK-5, ZC-1, STLK-2,
DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1,
PLK, Chk1, Chk2, HER2, rafl, MEK1, MAPK, EGF-R,
PDGF-R, FGF-R,
IGF-R, PI3K, cinasa weel, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK,
MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y ser así
eficaz en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras
proteincinasas.
Los compuestos de la invención son útiles
también en el tratamiento y prevención de alopecia inducida por
radioterapia o inducida por quimioterapia.
En consecuencia, la presente invención
proporciona el uso de un derivado de
fenilacetamido-tiazol representado por la fórmula
(I):
en la
que:
R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R_{1} es un grupo de fórmula
(IIa-e)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido
por amino, aminometil-(-CH_{2}-NH_{2}),
hidroximetil-(-CH_{2}OH), alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado o es un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
con la condición de que cuando R es hidrógeno,
entonces R_{3} es distinto de metilo o
piridil-3-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para fabricar un medicamento para tratar trastornos proliferativos
celulares asociados con una actividad alterada de cinasa dependiente
del ciclo celular, administrando a un mamífero necesitado del mismo
una cantidad eficaz del derivado de
fenil-acetamidotiazol de fórmula I.
En un forma de realización preferida del uso
descrito anteriormente, el trastorno proliferativo celular se
selecciona entre el grupo constituido por cáncer, enfermedad de
Alzheimer, infecciones víricas, enfermedades autoinmunes y
trastornos neurodegenerativos.
Los tipos específicos de cáncer que pueden
tratarse incluyen carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores
hematopoyéticos de estirpe mieloide o linfoide, tumores de origen
mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico,
melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia
pigmentosa, queratocantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de
Kaposi.
En otra forma de realización preferida del uso
descrito anteriormente, el trastorno proliferativo celular se
selecciona entre el grupo constituido por hiperplasia prostática
benigna, poliposis de adenomatosis familiar, neurofibromatosis,
psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con
aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y
estenosis y reestenosis posquirúrgica.
Además, el uso de la invención proporciona
inhibición de angiogénesis y metástasis tumoral. El uso de la
invención puede proporcionar también inhibición del ciclo celular o
inhibición dependiente de cdk/ciclina.
Además de lo anterior, el uso objeto de la
presente invención proporciona tratamiento y prevención de alopecia
inducida por radioterapia o inducida por quimioterapia
La presente invención proporciona también un
derivado de fenilacetamido-tiazol, representado por
la fórmula (I):
en la
que:
R es un grupo metilo;
R_{1} es un grupo de fórmula
(IIa-e)
en la
que:
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido
por amino, aminometil-(-CH_{2}-NH_{2}),
hidroximetil-(-CH_{2}OH), alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado o es un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
con la condición de que cuando R es hidrógeno,
entonces R_{3} es distinto de metilo o
piridil-3-ilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
La presente invención incluye también
procedimientos de síntesis de los derivados de
fenilacetamido-triazol representados por la fórmula
(I). En la presente invención se incluye también una composición
farmacéutica que comprende los derivados de
fenilacetamido-triazol representados por la fórmula
(I).
Se obtendrá fácilmente una valoración más
completa de la invención y muchas de las ventajas que se esperan de
la misma, ya que la misma se entenderá mejor, con referencia a la
siguiente descripción detallada.
En la técnica se conocen varios aminotiazoles,
por ejemplo como herbicidas, productos intermedios sintéticos e
incluso como agentes terapéuticos. Entre estos están, por ejemplo,
2-benzamido-1,3-tiazoles
como agentes antialérgicos (documento
EP-A-261.503, Valeas S.p.A.);
5-alquil-2-fenilalquilcarbonilamino-1,3-tiazoles
como inhibidores de proteincinasa C (documento
WO-98/04.536, Otsuka Pharmaceutical Co.);
5-ariltio-2-acilamino-1,3-tiazoles
como agentes antitumorales (documento
EP-A-412.404, Fujisawa Pharm. Co.);
4-amino-2-carbonilamino-1,3-tiazoles
como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas (documento
WO-99/21.845, Agouron Pharmaceutical Inc.);
aminotiazoles entre los que están
5-alquenil-2-acilamino-tiazoles
como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas (documento
WO-99/65.884, Bristol-Myers Squibb
Co.); fenilacetamido-tiazoles sustituidos por grupos
cicloalquil-alquilo como activadores de
glucocinasa, útiles en el tratamiento de diabetes tipo II (documento
WO 01/85.707, Hoffmann-La Roche AG).
Además, dos solicitudes de patente internacional
WO-00/26.202 y WO-01/14.353
(US-6.114.365), ambas en nombre de Pharmacia &
Upjohn S.p.A. desvelan amplias clases de derivados de
amido-tiazol que poseen actividad inhibidora de
cinasas dependientes de células.
Los compuestos objeto de la presente invención
se encuadran dentro del alcance de la fórmula general de los
documentos WO-00/26.202 y
WO-01/14.353, pero no se ilustran específicamente en
la presente memoria descriptiva.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener
átomos de carbono asimétricos y, por tanto pueden existir como
mezclas racémicas o como isómeros ópticos individuales que están
todos dentro del alcance de la presente invención.
Por ejemplo, el átomo de carbono al que se une
el R en sí es un átomo de carbono asimétrico y, por tanto, los
isómeros ópticos (R) y (S) de los compuestos de fórmula (I), así
como la mezcla racémica (R,S) o cualquier otra mezcla que comprenda
una mayoría de uno de los dos isómeros ópticos (R) o (S), están
dentro del alcance de la invención.
Análogamente, el uso como un agente antitumoral
de todos los isómeros posibles y sus mezclas y de los dos
metabolitos y los bioprecursores farmacéuticamente aceptables
(denominados además profármacos) de los compuestos de fórmula (I)
está también dentro del alcance de la presente invención.
En la presente descripción, como queda claro
para el experto en la materia, el átomo de nitrógeno que forma
parte de las fracciones R_{1} de fórmula (IIe) está unido
directamente, en la fórmula (I), a la fracción de fenileno.
En la presente descripción, salvo que se
especifique lo contrario, con el término alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado se pretende
indicar cualquiera de los grupos metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo y sec-butilo.
Con el término heterociclo de 5 ó 6 miembros con
1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre,
se pretende indicar un grupo como, por ejemplo, furano, pirrol,
imidazol, pirazol, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol,
piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrolidina, pirrolina,
imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina,
piperazina, morfolina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen sales de adición ácidas y
básicas con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos, respectivamente.
Los ejemplos de los ácidos anteriores incluyen, por ejemplo, ácido
cítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico,
acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico,
malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinnámico,
mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico.
Análogamente, las bases adecuadas son, por
ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, así como
aminas orgánicas como, por ejemplo, aminas alifáticas, piperidina y
similares.
Una clase de compuestos preferidos de fórmula
(I) de la invención son aquellos en los que R es metilo.
Dentro de esta clase de compuestos preferidos de
fórmula (I), los más preferidos son aquellos en los que R_{1} es
un grupo de fórmula (IIe) en el que R_{3} es metilo o piridilo,
incluyendo por tanto piridil-4-ilo,
piridil-3-ilo o
piridil-2-ilo.
Algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I) de
la invención, opcionalmente en forma de sales farmacéuticamente
aceptables, son:
4.
(2S)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]propanamida;
5.
2-[4-(3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2il)acetamida;
6.
2-{4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2il)acetamida;
7.
2-{4-[(3R)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2il)acetamida;
8.
2-[4-(3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
9.
2-{4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2il)propanamida;
10.
2-{4-[(3R)-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2il)propanamida;
11.
(2R)-2-{4-[(3S)3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
12.
(2S)-2-{4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
13.
(2R)-2-{4-[(3R)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
14.
(2S)-2-{4-[(3R)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
15.
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilfenil]acetamida;
16.
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3il)fenil]propanamida;
17.
(2R)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3il)fenil]propanamida;
18.
(2S)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3il)fenil]propanamida;
19.
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidin)fenil]acetamida;
1.
(2S)-2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2.
(2R)-2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida:
3.
2-[4{acetilamino)fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
4.
(2S)-2-{4-[(aminocarbonil)amino)fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
5.
(2R)-2-{4-[(aminocarbonil)aminofenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
6.
2-{4-[(aminocarbonil)amino]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
7.
2-{4-[(aminocarbonil)amino]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
8.
(2S)-2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
9.
(2R)-2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
10.
2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
11.
N-1-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)glicinamida;
12.
N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida;
39.
N-(4-{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida;
40.
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida;
41.
N-(4{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
42.
N-{4{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
43.
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
44.
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
45.
N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida;
46.
N-(4{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida;
47.
N-(4{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida;
48.
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I), objeto de la
invención, pueden obtenerse por un procedimiento que comprende la
reacción de
2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol
con un compuesto de fórmula (III):
en la que R y R_{1} son según se
ha definido anteriormente y R' es hidroxi o un grupo saliente
adecuado y, opcionalmente, la conversión en sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\newpage
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I)
en los que R_{1} es un grupo de fórmula (IIe), pueden obtenerse
por un procedimiento que comprende:
a') cuando R_{3} es distinto de amino, hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
con un compuesto de fórmula
(V):
(V)R_{3}-COX
en la que R y R_{3} son según se
ha definido anteriormente y X es hidroxi o un grupo saliente
adecuado;
a'') cuando R_{3} es amino, hacer reaccionar
un compuesto de fórmula (IV) con cianato de potasio; y,
opcionalmente, convertir los compuestos de fórmula (I) así
obtenidos en una cualquiera de las etapas a') o a'') en sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El procedimiento anterior es un procedimiento
análogo al que se efectúa según procedimientos bien conocidos en la
técnica.
La reacción entre
2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol
con el compuesto de fórmula (III) en el que R' es hidroxi puede
efectuarse en presencia de un agente de acoplamiento como, por
ejemplo, una carbodiimida, es decir,
1,3-diciclohexilcarbodiimida,
1,3-diisopropilcarbodiimida,
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
N-ciclohexilcarbodiimida o
N'-metil-poliestireno, opcionalmente
en presencia de una base terciaria como trietilamina,
N-metilmorfolina,
N,N-diisopropiletilamina, piridina o
dietilaminometil-poliestireno.
La reacción tiene lugar en un disolvente
adecuado como, por ejemplo, acetato de etilo, diclorometano,
cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico,
1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida
entre aproximadamente -10°C y reflujo, preferentemente entre 0°C y
temperatura ambiente, y durante un tiempo adecuado, es decir, desde
aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 8 días.
Alternativamente, esta misma reacción puede
efectuarse también según un procedimiento de anhídrido mixto, es
decir, usando un cloroformato de alquilo como cloroformato de etilo,
isobutilo o isopropilo en presencia de una base terciaria como
trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o
piridina.
También, esta reacción se efectúa en un
disolvente adecuado como, por ejemplo, tolueno, diclorometano,
cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, éter dietílico,
1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida,
a una temperatura comprendida entre aproximadamente -30°C y
temperatura ambiente.
La reacción entre
2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol
y el compuesto de fórmula (III) en el que R' es un grupo saliente
adecuado, por ejemplo un átomo de halógeno, puede efectuarse en
presencia de una base terciaria como trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un
disolvente adecuado como acetato de etilo, tolueno, diclorometano,
cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida
entre aproximadamente -10°C y reflujo. Según una forma de
realización preferida de la invención, el procedimiento para
preparar los compuestos de fórmula (I) se efectúa usando los
compuestos de fórmula (III) en los que R' es hidroxi o un átomo de
halógeno, preferentemente cloro.
Para el experto en la materia es evidente que la
reacción de amidación según la etapa a) del procedimiento se
efectúa de una forma análoga, entre el derivado amino de fórmula
(IV) y el derivado de ácido carboxílico de fórmula (V),
sustancialmente como se expuso anteriormente.
Por ejemplo, la preparación del compuesto de
fórmula (I) en el que R_{3} es metilo, según la etapa a'), se
realiza por reacción del derivado de fórmula (IV) con cloruro de
acetilo (V) o, posiblemente, con agentes de acilación análogos del
mismo, por ejemplo anhídrido acético. La reacción tiene lugar en
presencia de una base adecuada como trietilamina,
N-metilmorfolina,
N,N-diisopropiletilamina, piridina o
dietilamino-poliestireno, en un disolvente adecuado
como acetato de etilo, diclorometano, tetrahidrofurano o
acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y temperatura
ambiente.
\newpage
Entre los compuestos de fórmula (V), X es
hidroxi o un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, un átomo de
halógeno. Preferentemente, X es hidroxi o un átomo de cloro.
En cuando a la etapa a'') del procedimiento, el
compuesto intermedio de fórmula (IV) se hace reaccionar con cianato
de potasio, según procedimientos convencionales para preparar
derivados ureido [compuestos de fórmula (I) con R_{3} como
amino], en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, y en
presencia de ácido trifluoroacético.
La salificación opcional de un compuesto de
fórmula (I) o, alternativamente, la conversión de una sal del mismo
en el compuesto libre, puede realizarse completamente según
procedimientos convencionales.
El
2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol
de partida es un compuesto conocido que puede obtenerse fácilmente
según procedimientos conocidos, por ejemplo como se comunica en los
ejemplos de trabajo.
Análogamente, los compuestos de fórmula (III) en
los que R' es hidroxi o un grupo saliente adecuado son conocidos o
pueden prepararse según procedimientos convencionales.
Los compuestos de formula (III) en los que
R_{1} es un grupo de fórmula (IIe) pueden prepararse haciendo
reaccionar los compuestos de fórmula (VI) en los que R según se ha
definido anteriormente, con un derivado de ácido carboxílico
adecuado de fórmula (V) de manera que se obtenga cualquier derivado
de fórmula (III) en el que R_{3} es distinto de amino o,
alternativamente, con cianato de potasio de manera que se obtenga
el derivado de fórmula (III) en el que R_{3} es amino. Las
condiciones operativas empleadas en este caso son convencionales y
corresponden a las comunicadas previamente, cuando se refieren a
reacciones de amidación, o cuando se refieren a la preparación de
grupos ureido, respectivamente.
Los compuestos de fórmula (IV) en los que R es
según se describe anteriormente pueden prepararse por un
procedimiento que comprende:
a) reacción de los compuestos de fórmula (XIII)
en la que R es según se describe anteriormente
con
5-isopropil-2-amino-1,3-tiazol,
preparado por procedimientos convencionales, en presencia de un
agente de acoplamiento adecuado como una carbodiimida como
diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida,
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
que produce los compuestos de fórmula (XIV) en los que R es según se
describe
anteriormente:
b) e hidrólisis de los compuestos
de fórmula (XIV) en medio ácido, por ejemplo en presencia de ácido
clorhídrico o ácido sulfúrico en etanol, o con ácido fórmico o
ácido trifluoroacético en diclorometano, a temperatura ambiente
durante un tiempo comprendido entre aproximadamente 2 horas y
aproximadamente 12
horas.
La reacción según la etapa anterior a) tiene
lugar en un disolvente adecuado como, por ejemplo, diclorometano,
cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico,
1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno o
N,N-dimetilformamida a una temperatura comprendida
entre -10°C y temperatura ambiente. Alternativamente, los compuestos
de fórmula (XIV) pueden prepararse convirtiendo los compuestos de
fórmula (XIII) en los derivados correspondientes de cloruro de
acilo con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un disolvente
adecuado como tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de
etilo, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y
temperatura ambiente y haciéndolos reaccionar posteriormente con
5-isopropil-2-amino-1,3-tiazol
en presencia de una base adecuada como trietilamina,
N-metilmorfolina,
N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un
disolvente adecuado como acetato de etilo, diclorometano,
tetrahidrofurano, acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida
entre 0°C y temperatura ambiente.
\newpage
Los compuestos de fórmula (XIII) en los que R es
según se describe anteriormente pueden prepararse por reacción de
los compuestos de fórmula (VI) con anhídrido de
terc-butoxicarbonilo en un disolvente adecuado como
mezclas de agua/1,4-dioxano, en presencia de una
base como carbonato de sodio a temperatura ambiente durante un
tiempo comprendido entre aproximadamente 4 y aproximadamente 12
horas.
Los compuestos de fórmula (III) en los que R' es
un grupo saliente se preparan convenientemente según procedimientos
conocidos partiendo de los derivados de ácido carboxílico
correspondientes de fórmula (III) en los que R' es hidroxi.
Por ejemplo, los compuestos en los que R' es un
átomo de halógeno, por ejemplo cloro, se preparan por reacción de
los derivados de fórmula (III) en los que R' es hidroxi con cloruro
de oxalilo o tionilo, según procedimientos convencionales para
preparación de haluros de acilo. Esta reacción se realiza
normalmente en presencia de unas cantidades catalíticas de
N,N-dimetilformamida y en presencia de un disolvente
adecuado, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de
etilo o tolueno, a una temperatura comprendida entre 0°C y
reflujo.
También, los compuestos de fórmula (IV) pueden
prepararse por reacciones de amidación según se comunica
anteriormente, por reacción de
2-amino-5-isopropil-1,3
tiazol con un compuesto de fórmula (VIII).
A su vez, los compuestos de fórmula (VIII) y
(V), si no están disponibles comercialmente de por sí, son conocidos
o se preparan fácilmente según procedimientos conocidos.
A partir de todo lo anterior, para el experto en
la materia está claro que cuando se preparan los compuestos de
fórmula (I) según una cualquiera de las variantes de procedimiento
mencionadas anteriormente, los grupos funcionales opcionales dentro
de los materiales de partida o los productos intermedios de los
mismos y que pudieran dar lugar a reacciones laterales no deseadas,
necesitan protegerse apropiadamente según técnicas
convencionales.
Análogamente, la conversión de estos últimos en
los compuestos desprotegidos libres puede efectuarse según
procedimientos conocidos.
Sólo como ejemplo, los grupos amino pueden
protegerse convencionalmente como grupos
terc-butoxicarbonil-amino (BOC) por reacción
con di-terc-butil-dicarbonato, en un
disolvente adecuado como mezclas de agua/1,4-dioxano
y en presencia de una base, por ejemplo carbonato de sodio,
operando a temperatura ambiente y durante un tiempo que varía desde
aproximadamente 4 horas a aproximadamente 12 horas.
Así, puede realizarse cualquier desprotección
subsiguiente por hidrólisis ácida, por ejemplo en presencia de
ácido clorhídrico o sulfúrico en etanol, o con ácido fórmico o
trifluoroacético en diclorometano, operando a temperatura ambiente
durante un tiempo que varía desde aproximadamente 2 horas a
aproximadamente 12 horas.
Como se comprenderá fácilmente, si los
compuestos de fórmula (I) preparados según el procedimiento descrito
anteriormente se obtienen como una mezcla de isómeros, su
separación en los isómeros únicos de fórmula (I), según técnicas
convencionales, está dentro del alcance de la presente
invención.
Las técnicas convencionales para resolución por
racemato incluyen, por ejemplo, cristalización particionada de
derivados de sales diastereoisoméricas o HPLC quiral
preparatoria.
Los compuestos de fórmula (I) son activos como
inhibidores de cdk/ciclina y pueden usarse en el tratamiento de
varios tumores como, por ejemplo, carcinomas, por ejemplo carcinoma
mamario, carcinoma de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma de
colon, tumores de ovario y endometrio, sarcomas, por ejemplo
sarcomas de tejidos blandos y óseos, y las malignidades
hematológicas como, por ejemplo, leucemias.
Además, los compuestos de fórmula (I) son útiles
también en el tratamiento de otros trastornos proliferativos
celulares como psoriasis, proliferación de células lisas vasculares
asociada con aterosclerosis y estenosis y reestenosis posquirúrgica
y en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
La actividad de inhibición de posibles
inhibidores de cdk/ciclina se determinó primero con un procedimiento
basado en el uso de la placa de 96 pocillos
MultiScreen-PH (Millipore), en la que se colocó
papel de filtro de fosfocelulosa en cada fondo de pocillo
permitiendo la unión de sustrato de carga positiva después de una
etapa de lavado/filtrado. Cuando se transfirió una fracción de
fosfato marcada por radioactividad por la cinasa ser/threo a la
historia ligada al filtro, se midió la luz emitida en un contador de
centelleo, según el protocolo siguiente:
Reacción de cinasa: Se añadió sustrato H1
de histona 1,5 microM, ATP 25 microM (P^{33}
gamma-ATP 0,5 microCi), 100 ng de complejo ciclina
A/cdk2, inhibidor de 10 microM en un volumen final de tampón de 100
ml (HCl TRIS 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTI 7,5 mM) a cada
pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de 10
minutos de incubación a 37°C, se detuvo la reacción mediante 20
microl de EDTA 120 mM.
\newpage
Captura: Se transfirieron 100 microl de
cada placa MultiScreen de pocillos para permitir que el sustrato se
una al filtro de fosfocelulosa. A continuación se lavaron las placas
3 veces con 150 microl/pocillo PBS Ca++/Mg++ libre y se filtró
mediante sistema de filtrado MultiScreen.
Detección: se dejaron secar los filtros a
37°C, a continuación se añadieron 100 microl/pocillo centelleante y
se detectó histona H1 marcada por ^{33}P por recuento de
radioactividad en el instrumento Top-Count.
Resultados: se analizaron los datos y se
expresaron como % de inhibición referido a actividad total de
enzima
(= 100%).
(= 100%).
Cuando el número de compuestos que se sometían a
prueba se hizo consistente, se elevó la necesidad de un ensayo de
detección selectiva rápido y homogéneo. Así se configuró un
procedimiento de ensayo basado en el uso de la tecnología SPA
(Amersham Pharmacia Biotech). El ensayo consiste en la transferencia
de fracción de fosfato marcada por radioactividad por la cinasa de
un sustrato biotinilado. Se deja que el producto biotinilado marcado
por ^{33}P se una a perlas de SPA recubiertas con estreptavidina
(capacidad de biotina 130 pmol/mg), y se midió la luz emitida en un
contador de centelleo.
Reacción de cinasa: Se añadió sustrato de
histona H1 biotinilada internamente 4 microM (Sigma nº
H-5505), ATP 10 microM (P^{33}
gamma-ATP 0,1 microCi), 4,2 ng de complejo
cdk2/Ciclina A, inhibidor en un volumen final de 30 microl de
tampón (HCl TRIS 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2
mg/ml de BSA) a cada pocillo de un fondo 96 U. Después de 30 min de
incubación a t.a., se detuvo la reacción mediante 100 microl de PBS
+ EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500
microM, que contenía 1 mg de perlas de SPA. A continuación se
transfiere un volumen de 110 microl a Optiplate.
Después de 20 min de incubación para captura de
sustrato se añadieron 100 microl de CsCl 5 M para permitir la
estatificación de perlas en la parte superior de la placa y se dejó
reposar 4 horas antes de recuento de radioactividad en el
instrumento Top-Count.
Determinación de CI_{50}: se sometieron
a prueba inhibidores a diferentes concentraciones comprendidas entre
0,0015 y 10 microM. Se analizaron los datos experimentales mediante
el programa informático GraphPad Prizm usando la ecuación logística
de cuatro parámetros:
y = inferior +
(superior - inferior)/(1 + 10
\circun{1}((logCI_{50}
- x)\text{*} \
pendiente))
en la que x es el logaritmo de la
concentración del inhibidor, y es la respuesta; y empieza en la
parte inferior y va hacia la superior en forma de
sigmoide.
Procedimiento experimental: Se efectuó la
reacción en tampón (Tris 10 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, 0,2 mg/ml
de BSA, DTI 7,5 mM) que contenía enzima 3,7 nM, histona y ATP
(relación constante de ATP en frío/marcada 1/3.000). Se detuvo la
reacción con EDTA y se capturó el sustrato en fosfomembrana (placas
de 96 pocillos MultiScreen de Millipore). Después de lavado
extenso, se leyeron las placas MultiScreen en un contador superior.
Se midió el control (tiempo cero) para las concentraciones de ATP e
histona.
Diseño experimental: Se miden las
velocidades de reacción a cuatro concentraciones diferentes de ATP,
sustrato (histona) e inhibidor. Se diseñó una matriz de
concentración de 80 puntos alrededor de los valores de Km
respectivos de ATP y sustrato, y los valores CI_{50} de inhibidor
(0,3, 1, 3, 9 veces los valores de Km o CI_{50}). Un experimento
preliminar de curso de tiempo en ausencia de inhibidor y a las
diferentes concentraciones de ATP y sustrato permite la selección
de un único tiempo de punto final (10 min) en el intervalo lineal de
la reacción para el experimento de determinación de Ki.
Estimaciones de parámetros cinéticos: Se
estimaron los parámetros cinéticos por regresión de mínimos
cuadrados no lineal simultánea usando la [Ec. 1] (inhibidor
competitivo respecto a ATP, mecanismo aleatorio) usando el conjunto
completo de datos (80 puntos);
[Ec. 1]v =
\frac{v_{m} \cdot A \cdot B}{\alpha \cdot K_{a} \cdot K_{b} + \alpha
\cdot K_{a} \cdot B + \alpha \cdot K_{b} \cdot A + A \cdot B +
\alpha \cdot \frac{K_{a}}{K_{i}} \cdot I \cdot (k_{b} +
\frac{B}{\beta})}
en la que A = [ATP], B =
[Sustrato], I = [inhibidor], Vm = velocidad máxima, Ka, Kb, Ki las
constantes de disociación de ATP, sustrato e inhibidor,
respectivamente. Alfa y beta el factor de cooperatividad entre unión
de sustrato y ATP y unión de sustrato e inhibidor,
respectivamente.
Además, los compuestos seleccionados se han
caracterizado en un panel de cinasas ser/threo relacionado
estrictamente con el ciclo celular (cdk2/Ciclina E, cdk/Ciclina B1,
cdks/p25, cdk4/Ciclina D1).
Reacción de cinasa: Se añadió sustrato de
histona H1 biotinilada internamente 10 microM (Sigma nº
H-5505), ATP 30 microM (P^{33}
gamma-ATP 0,3 microCi), 4 ng de complejo
GST-Ciclina E/cdk2, inhibidor en un volumen final
de 30 microl de tampón (HCl TRIS 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT
7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de un fondo 96 U. Después
de 60 min de incubación a t.a., se detuvo la reacción mediante 100
microl de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% +
ATP 500 microM, que contenía 1 mg de perlas de SPA. A continuación
se transfiere un volumen de 110 microl a Optiplate.
Después de 20 min de incubación para captura de
sustrato se añadieron 100 microl de CsCl 5 M para permitir la
estatificación de perlas en la parte superior de la placa y se dejó
reposar 4 horas antes de recuento de radioactividad en el
instrumento Top-Count.
Determinación de CI_{50}: véase lo
anterior.
Reacción de cinasa: Se añadió sustrato de
histona H1 biotinilada internamente 4 microM (Sigma nº
H-5505), ATP 20 microM (P^{33}
gamma-ATP 0,2 microCi), 3 ng de complejo
cdk1/Ciclina B, inhibidor en un volumen final de 30 microl de
tampón (HCl TRIS 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2
mg/ml de BSA) a cada pocillo de un fondo 96 U. Después de 60 min de
incubación a t.a., se detuvo la reacción mediante 100 microl de PBS
+ EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500
microM, que contenía 1 mg de perlas de SPA. A continuación se
transfiere un volumen de 110 microl a Optiplate.
Después de 20 min de incubación para captura de
sustrato se añadieron 100 microl de CsCl 5 M para permitir la
estatificación de perlas en la parte superior de la placa y se dejó
reposar 4 horas antes de recuento de radioactividad en el
instrumento Top-Count.
Determinación de CI_{50}: véase lo
anterior.
En ensayo de inhibición de actividad de cdk5/p25
se realizó según el siguiente protocolo.
Reacción de cinasa: Se añadió sustrato de
histona H1 biotinilada 10 microM (Sigma nº H-5505),
ATP 30 microM (P^{33} gamma-ATP 0,3 microCi), 15
ng de complejo CDK5/p25, inhibidor en un volumen final de 30 microl
de tampón (HCl TRIS 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM +
0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de un fondo 96 U. Después de 30
min de incubación a t.a., se detuvo la reacción mediante 100 microl
de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP
500 microM, que contenía 1 mg de perlas de SPA. A continuación se
transfiere un volumen de 110 microl a Optiplate.
Después de 20 min de incubación para captura de
sustrato se añadieron 100 microl de CsCl 5 M para permitir la
estatificación de perlas en la parte superior de la placa y se dejó
reposar 4 horas antes de recuento de radioactividad en el
instrumento Top-Count.
Determinación de CI_{50}: véase lo
anterior.
Reacción de cinasa: Se añadió sustrato
GST-Rb de ratón 0,4 \muM (769-921)
(nº sc-4112 de Santa Cruz), ATP 10 microM (P^{33}
gamma-ATP 0,5 microCi), 100 ng de baculovirus
expresado GST-cdk/GST-Ciclina D1,
concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 50
microl de tampón (HCl TRIS 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5
mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de un fondo 96 U. Después de
40 min de incubación a 37°C, se detuvo la reacción mediante 20
microl de EDTA 120 mM.
Captura: Se transfirieron 60 microl de
cada placa MultiScreen de pocillos para permitir que el sustrato se
una al filtro de fosfocelulosa. A continuación se lavaron las placas
3 veces con 150 microl/pocillo PBS Ca++/Mg++ libre y se filtró
mediante sistema de filtrado MultiScreen.
Detección: Se dejaron secar los filtros a
37°C, a continuación se añadieron 100 microl/pocillo centelleante y
se detectó fragmento de Rb marcado por ^{33}P por recuento de
radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de CI_{50}: véase lo
anterior.
\newpage
Dados los ensayos de inhibición anteriores,
resultó que los compuestos de fórmula (I) de la invención poseían
una notable actividad inhibidora de cdk.
Por ejemplo, cuando se probó frente a
cdk2/ciclina A, el compuesto de la invención representativo
(2S)-2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
demostró una actividad inhibidora, expresada como CI_{50}, de 11
nm.
Sorprendentemente, dicha actividad inhibidora
resultó ser acusadamente superior que la de un compuesto muy
cercano de la técnica anterior, usado con fines comparativos. De
hecho, cuando se probó frente a cdk2/ciclina A como se comunicó
anteriormente, el compuesto
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(acetilamino)fenil]acetamida
del documento WO-01/14.353 (ver ejemplo 4, párrafo
puente de páginas 32, 33 del mismo), demostró un valor de CI_{50}
de 110 nM.
Otro compuesto de la invención representativo, a
saber, N-(5
isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]acetamida
demostró, cuando se probó frente a cdc2/ciclina A, una actividad
acusadamente similar.
Hasta ahora, los nuevos compuestos de la
invención están provistos inesperadamente de una actividad
inhibidora cdk significativamente más alta que los compuestos más
cercanos de la técnica anterior del documento
WO-01/14.353 y son, así, particularmente
ventajosos, en terapia, frente a trastornos proliferativos asociados
con una actividad alterada de cinasa dependiente del ciclo
celular.
Al restringir la proliferación no regulada de
células tumorales, los compuestos de la fórmula (I) son, por tanto,
útiles en terapia en el tratamiento de diversos tumores como, por
ejemplo, carcinomas, por ejemplo, carcinoma mamario, carcinoma de
vejiga, carcinoma de colon, tumores endometriales de ovario,
sarcomas, por ejemplo, sarcomas de tejidos blandos y óseos y
malignidades hematológicas como, por ejemplo, leucemias.
Además, los compuestos de la fórmula (I) son
útiles también en el tratamiento de otros trastornos proliferativos
celulares como psoriasis, proliferación de células lisas vasculares
asociada con aterosclerosis y estenosis y reestenosis
posquirúrgica, y en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse bien como agentes en solitario o, alternativamente,
en combinación con tratamientos anticancerosos conocidos como
régimen de radioterapia o quimioterapia en combinación con agentes
citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes de
alquilación, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes
inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de la
ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores de COX-2),
inhibidores de matriz-metaloproteasa, inhibidores de
telomerasa, inhibidores de tirosincinasa, agentes receptores de
antifactor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes
anti-EGFR, agentes
anti-angiogénesis (por ejemplo, inhibidores de
angiogénesis), inhibidores de farnesiltransferasa, inhibidores de
vía de transducción de señal ras-raf, inhibidores de
ciclo celular, otros inhibidores cdk, agentes de unión a tubulina,
inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II y
similares.
Por ejemplo, los compuestos de la invención
pueden administrarse en combinación con uno o más agentes
quimioterapéuticos como, por ejemplo, exemestano, formestano,
anastrozol, letrozol, fadrozol, taxano y derivados como paclitaxel
o docetaxel, taxanos encapsulados, CPT-11, derivados
de camptotecina, glucósidos de antraciclina, por ejemplo,
doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, etopósido, navelbina,
viablastina, carboplatino, cisplatino, fosfato de estramustina,
celecoxib, tamoxifeno, raloxifeno, Sugen SU-5416,
Sugen SU-6668, Herceptin y similares, opcionalmente
dentro de formulaciones liposómicas del mismo.
Si se formula como una dosis fija, dichos
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
dentro del intervalo de dosificación descrito más adelante y el otro
agente farmacéuticamente activo dentro del intervalo de
dosificación aprobado.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en
secuencia con agentes anticancerosos conocidos cuando es inapropiada
una formulación de combinación.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente
invención, adecuados para administración a un mamífero, por ejemplo,
a seres humanos, pueden administrarse por las rutas habituales y el
nivel de dosificación depende de la edad, el peso, las dolencias
del paciente y la vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada
para administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede estar
comprendida entre aproximadamente 10 y aproximadamente 500 mg por
dosis, de 1 a 5 veces diarias. Los compuestos de la invención
pueden administrarse en una diversidad de formas de dosificación,
por ejemplo, oralmente, en forma de comprimidos, cápsulas,
comprimidos recubiertos de azúcar o película, soluciones o
suspensiones líquidas; rectalmente en forma de supositorios;
parenteralmente, por ejemplo, intramuscularmente, o por inyección o
infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
La presente invención incluye también
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación
con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que puede ser un
vehículo o un diluyente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
los compuestos de la invención se preparan habitualmente según
procedimientos convencionales y se administran en una forma
farmacéutica adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden
contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo,
lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de maíz o
almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido
esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicoles;
agentes aglutinantes, por ejemplo, almidones, goma arábiga,
gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o
polivinilpirrolidona; agentes de desintegración, por ejemplo,
almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón;
mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes
como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general,
sustancias farmacológicamente inactivas y no tóxicas usadas en las
formulaciones farmacéuticas. Estos preparados farmacéuticos pueden
fabricarse de manera conocida, por ejemplo, mediante procedimientos
de mezclado, granulado, fabricación de comprimidos, recubrimiento
con azúcar o recubrimiento pelicular.
Las dispersiones líquidas para administración
oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y
suspensiones.
Por ejemplo, los jarabes pueden contener, como
vehículo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o mannitol y
sorbitol. Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como
ejemplos de vehículos, goma natural, agar, alginato de sodio,
pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol
polivinílico.
La suspensión o soluciones para inyecciones
intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un
vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril,
aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo,
propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato
de lidocaína.
Las soluciones para inyecciones o infusiones
intravenosas pueden contener, como vehículo, agua estéril o
preferentemente pueden estar en forma de soluciones salinas
isotónicas acuosas estériles o pueden contener propilenglicol como
vehículo.
Los supositorios pueden contener, junto con el
compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de
éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan o lecitina.
Con el propósito de ilustrar mejor la presente
invención, sin imponer ninguna limitación a la misma, se ofrecen a
continuación los ejemplos siguientes, de los que los ejemplos 20 a
27 se refieren a compuestos reivindicados.
Se disolvió 3-metilbutiraldehído
(2 ml; 18,6 mmol) en 15 ml de 1,4-dioxano. Se
añadieron gota a gota 40,4 ml (18,6 mmol) de una solución al 2% v/v
de bromo en 1,4-dioxano a 0°C. Se mantuvo la mezcla
a temperatura ambiente en agitación durante 2 horas, a continuación
se añadieron 2,83 g (37,2 mmol) de tiourea y 5 ml de etanol.
Después de 6 horas a temperatura ambiente se
evaporó la solución hasta sequedad, se disolvió el residuo en
CH_{2}Cl_{2} y se extrajo el producto con ácido clorhídrico 1
M; se basificó la fase acuosa usando hidrato de amonio al 30% y se
extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica
sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. Se sometió el residuo
a cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con
ciclohexano-acetato de etilo para dar 1,1 g
(rendimiento 42%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 6,6 (s, 2H, NH_{2});
6,58 (s, 1H, tiazol CH); 2,9 (m, 1H, CHMe_{2}); 1,18 (s, 3H,
MeCHMe); 1,17 (s, 3H, MeCHMe).
Se disolvieron 10 g (0,05 mol) de ácido
2-(4-nitrofenil)propanoico en una mezcla de 5
ml de agua y 100 ml de metanol y se añadieron 0,65 g de Pd/C al 5%.
Se sometió la mezcla a hidrogenación a 423,69 kPascal durante 2
horas a temperatura ambiente. Después de la separación del
catalizador por filtrado sobre Celite, se evaporó el metanol al
vacío y se cristalizó el compuesto del título a partir de agua al
enfriar (7 g; rendimiento 85%).
IES (+) EM: m/z 166 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 7,08-6,71 (2d,
4H, CH-fenilo, J = 7,1 Hz), 3,76 (q, 1H,
CH-Me, J = 7,6 Hz), 1,53 (d, 3H, CH_{3}, 7,6
Hz).
A 4,34 g de ácido
2-(4-aminofenil)propanoico, se añadieron 26
ml de agua y 3,94 g de ácido L-(+)-tartárico. Se
calentó la mezcla a 80°C en agitación hasta solución completa. A
continuación se detuvo el calentamiento y se hizo enfriar la
solución espontáneamente. Después de 24 horas, se filtró 3,8 g de
tartrato levorrotatorio y se secó. Se concentró al vacío la
solución que contenía el tartrato dextrorrotatorio a 40°C para
evaporar aproximadamente 10 ml de agua. A continuación se enfrió la
solución a 30°C y se añadió 1,047 g de hidrato de sodio.
Se recogió ácido
(+)-(2S)-2-(4-aminofenil)propanoico
por filtrado y se secó para dar 1,36 g ((\alpha_{D}^{20} =
+73,0°; C = 0,1% en metanol). Tratando el tartrato levorrotatorio
con hidrato de sodio, se obtuvo ácido
(-)-(2R)-2-(4-aminofenil)propanoico.
Se disolvieron 8,8 g (0,058 mol) de ácido
4-aminofenilacético disuelto en 350 ml de
N,N-dimetilformamida y se añadieron 10 g (0,058
mol) de
6,6-dimetil-5,7-dioxaspiro(2,5)octano-4,8-diona
y se agitó la mezcla a reflujo durante 8 horas. A continuación se
evaporó el disolvente al vacío y se purificó el producto en bruto
por cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando una
mezcla de hexano-acetato de etilo 7/3 como eluyente,
produciendo así 6,53 g (rendimiento 51%) del compuesto del
título.
IES (+) EM: m/z 220 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 7,19-7,68 (2d,
4H, CH-fenilo, J = 8,7 Hz), 3,43 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 3,85 (m, 2H, CH_{2}N), 2,57 (m, 2H, CH_{2}CO),
2,10 (m, 2H, CH_{2}).
Trabajando de forma análoga pueden prepararse
los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de
ácido carboxílico:
ácido
2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]propanoico;
IES (+) EM: m/z 234 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 7,17-7,66 (2d,
4H, CH-fenilo, J = 8,6 Hz), 3,76 (q, 1H, CHMe, J =
7,6 Hz), 1,53 (d, 3H, CH_{3}, J = 7,6 Hz), 3,84 (m, 2H,
CH_{2}N), 2,61 (m, 2H, CH_{2}CO), 2,15 (m, 2H, CH_{2}).
ácido
(2R)-2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]propanoico;
ácido
(2S)-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]propanoico.
Se disolvieron 2,5 g (11,4 mmol) de ácido
[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]acético
en 150 ml de diclorometano y se añadieron sucesivamente 1,54 g
(11,4 mmol) de N-hidroxibenzotriazol y 2,18 g (11,4
mmol) de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
a 0°C. Después de 30 minutos a la misma temperatura, se añadieron
gota a gota 1,35 g (5,7 mmol) de
5-isopropil-2-amino-1,3-tiazol
disuelto en 40 ml de diclorometano. Después de 6 horas a
temperatura ambiente se lavó la mezcla con una solución de
hidrogenocarbonato de sodio saturada. Se separó la fase orgánica, se
secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se
purificó el producto en bruto por cromatografía sobre una columna de
gel de sílice (hexano-acetato de etilo 7/3) para dar
1,17 g (rendimiento 60%) del compuesto del título.
IES (+) EM: m/z 344 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 7,48-7,51 (m, 4H,
CH-fenilo), 3,68 (s, 2H, CH_{2}Ph), 7,51 (s, 1H,
CH-tiazol), 3,91 (m, 1H,
CH-isopropilo), 1,39 (d, 6H, CH_{3}, J = 7,1 Hz),
3,83 (m, 2H, CH_{2}N), 2,60 (m, 2H, CH_{2}CO), 2,15 (m, 2H,
CH_{2}).
Trabajando de forma análoga pueden prepararse
los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de
ácido carboxílico:
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil)]propanamida;
(2R)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]propanamida;
(2S)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]propanamida;
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]acetamida;
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanamida;
(2R)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-imidazotidinil)fenil]propanamida;
(2S)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanamida.
Se suspendieron 12 g (73 mmol) de ácido
(2S)-2-(4-aminofenil)propanoico
en 140 ml de 1,4-dioxano y se trataron 140 ml de
agua con 7,6 g (73 mmol) de carbonato de sodio disuelto en 70 ml de
agua. La solución resultante, enfriada a 4°C, se trató con 17,2 g
(79 mmol) de anhídrido de terc-butoxicarbonilo y se
agitó durante toda la noche permitiendo que la temperatura
alcanzara la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, se lavó
la fase acuosa con 150 ml de acetato de etilo, se diluyó con 200 ml
del mismo disolvente, se trató, mientras se agitaba, con 130 ml de
hidrogenosulfato de potasio acuoso 1 M. Se separó la fase orgánica y
se extrajo la fase acuosa con más acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados, lavados con salmuera y secos sobre sulfato de
sodio, se evaporaron y se obtuvieron 18,18 g (rendimiento 94%) del
compuesto del título después de trituración con hexano y
filtrado.
IES (+) EM: m/z 266 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 7,47-7,52 (m, 4H,
CH-fenilo), 3,76 (q, 1H, CHMe, J = 7,6 Hz), 1,53 (d,
3H, CH_{3}, J = 7,6), 1,51 (s, 9H, terc-butilo).
Trabajando de una forma análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados
adecuados de ácido carboxílico:
ácido
(2R)-2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}propanoico;
ácido
2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}propanoico;
ácido
4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenilacético;
IES (+) EM: m/z 252 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 7,45-7,51 (2d,
4H, CH-fenilo, J = 8,8 Hz), 3,43 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 151 (s, 9H, terc-butilo).
Se trataron 265 mg (1 mmol) de ácido
(2S)-2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}propanoico
a 4°C con 0,146 ml (2 mmol) de cloruro de tionilo. Se agitó la
mezcla de reacción durante 2,5 horas y se elevó gradualmente la
temperatura de reacción a temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla
hasta sequedad, tomándola con tetrahidrofurano y evaporando
detenidamente. Este producto en bruto se empleó en la etapa
siguiente sin más purificación. Se disolvió en 3 ml de
tetrahidrofurano en seco y se añadió gota a gota a una solución de
113 mg (0,8 mmol) de
5-isopropil-2-amino-1,3-tiazol
y 0,14 ml (1 mmol) de trietilamina en 5 ml de tetrahidrofurano a
temperatura ambiente. Después de 3 horas se evaporó el disolvente,
se redisolvió el producto en bruto en 5 ml de diclorometano y se
añadió 1 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 4 horas. La evaporación del disolvente
dejó un aceite que se trató con una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo varias veces con
diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre
sulfato de sodio y se evaporó para producir 115 mg (rendimiento
global 50%) del compuesto del título.
Trabajando de forma análoga pueden prepararse
los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de
ácido carboxílico:
(2R)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida.
Se disolvió 1 g (6 mmol) de ácido
2-(4-aminofenil) propanoico en 30 ml de
diclorometano. Se enfrió la mezcla a 0°C y se añadieron 1,24 ml (12
mmol) de cloroformato de 2-cloroetilo. Después de 30
minutos se añadieron en porciones 2,27 g (12 mmol) de fosfato de
sodio dodecahidratado y se mantuvo la mezcla de reacción en
agitación durante 3 horas. A continuación se añadió ácido
clorhídrico 0,5 N hasta pH ácido y se extrajo el producto con
diclorometano. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se
evaporó para dar un aceite que produjo, después de cristalización a
partir de éter diisopropílico, 1,3 g (rendimiento 93%) del compuesto
del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 7,47-7,58 (2d,
4H, CH-fenilo, J = 9,0 Hz), 3,75 (q, 1H,
CH-Me, J = 7,6 Hz), 4,31 (m, 2H, CH_{2}CI), 3,62
(m, 2H, CH_{2}O), 1,53 (d, 3H, CH_{3}, 7,6 Hz).
Trabajando de una forma análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados
adecuados de ácido carboxílico:
ácido
(2R)-2-(4-{[(2-cloroetoxi)carbonil]amino}fenil)propanoico;
ácido
(2S)-2-(4-{[(2-cloroetoxi)carbonil]amino}fenil)propanoico;
ácido
(4-{[(2-cloroetoxi)carbonil]amino}fenil)acético;
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 7,44-7,60 (2d,
4H, CH-fenilo, J = 8,8 Hz), 3,43 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 4,30 (m, 2H, CH_{2}CI), 3,63 (m, 2H, CH_{2}O).
Se disolvieron 500 mg (1,85 mmol) de ácido
2-(4-{[(2-cloroetoxi)carbonil]amino}fenil)propanoico
en 10 ml de N,N-dimetilformamida y se añadieron
0,55 ml (3,7 mmol) de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
a temperatura ambiente. Después de 2 horas en agitación se vertió
la mezcla en 150 ml de agua acidificada con ácido clorhídrico 1 N y
se extrajo detenidamente con acetato de etilo. Se secaron los
extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta
sequedad produciendo 350 mg (rendimiento 80%) del compuesto del
título, cristalizado a partir de una mezcla acetato de etilo-éter
diisopropílico.
IES (+) EM: m/z 236 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 7,08-7,35 (2d,
4H, CH-fenilo, J = 8,6 Hz), 3,76 (q, 1H,
CH-Me, J = 7,6 Hz), 3,80 (m, 2H, CH_{2}N), 4,45
(m, 2H, CH_{2}O), 1,53 (d, 3H, CH_{3}, 7,6 Hz).
Trabajando de forma análoga pueden prepararse
los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de
cloro:
ácido
(2R)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]propanoico;
ácido
[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]acético;
IES (+) EM: m/z 222 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 7,10-7,38 (2d,
4H, CH-fenilo, J = 8,7 Hz), 3,43 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 3,79 (m, 2H, CH_{2}N), 4,45 (m, 2H, CH_{2}O).
Se suspendieron 460 mg (1,96 mmol) de ácido
2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]propanoico
en 15 ml de diclorometano y se añadieron 0,22 ml (2,5 mmol) de
cloruro de oxalilo y una gota de
N,N-dimetilformamida a 0°C. Después de 2 horas en
agitación se evaporó el disolvente, se redisolvió el producto en
bruto con 15 ml de tetrahidrofurano y se vertió en gotas una
solución de 250 mg (1,764 mmol) de
5-isopropil-2-amino-1,3-tiazol
y 2,2 ml (11,76 mmol) de N,N-diisopropiletilamina
en 11 ml del mismo disolvente a 0°C. Se elevó gradualmente la
temperatura de reacción a temperatura ambiente y después de 5 horas
se evaporó el disolvente al vacío, se redisolvió el producto en
bruto en diclorometano y se lavó con agua. Finalmente se secó la
fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evaporó y se some-
tió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice, dando 450 mg (total 71%) del compuesto del título.
tió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice, dando 450 mg (total 71%) del compuesto del título.
IES (+) EM: m/z 360 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 6,88 (s, 4H,
CH-fenilo), 3,85 (q, 1H, CHMe, J = 6,8 Hz), 1,25 (d,
3H, CH_{3}, J = 6,8 Hz), 7,55 (s, 1H, CH-tiazol),
3,90 (m, 1H, CH-isopropilo), 1,38 (d, 6H,
CH_{3}-isopropilo, J = 7,0 Hz), 3,80 (m, 2H,
CH_{2}N), 4,40 (m, 2H, CH_{2}O).
Trabajando de una forma análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados
adecuados de ácido carboxílico:
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]acetamida;
IES (+) EM: m/z 346 (100, MH+); ^{1}H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) ppm: 7,58 (m, 4H,
CH-fenilo), 3,66 (s, 2H, CH_{2}), 7,51 (s, 1H,
CH-tiazol), 3,91 (m, 1H,
CH-isopropilo), 1,39 (d, 6H,
CH_{3}-isopropilo, J = 7,1 Hz), 3,79 (m, 2H,
CH_{2}N), 4,45 (m, 2H, CH_{2}O).
(2R)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil)propanamida;
(2S)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]propanamida;
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]acetamida;
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanamida;
(2R)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanamida;
(2S)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanamida.
Se suspendieron 10 g (0,06 mol) de ácido
4-aminofenilpropanoico en 100 ml de metanol. Se
enfrió la mezcla de reacción a 0°C y se añadieron gota a gota 10 ml
de ácido sulfúrico al 96%. Se mantuvo la solución resultante a
temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se
vertió en agua helada, se basificó con hidrato de amonio al 30% y
se extrajo varias veces con diclorometano. Se secó la fase orgánica
sobre sulfato de sodio para dar 10 g (rendimiento 93%) del
compuesto del título como un aceite.
IES (+) EM: m/z 180 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 6,50-6,94 (2d,
4H, CH-fenilo, J = 8,6 Hz), 3,70 (q, 1H, CHMe, J =
7,2 Hz), 1,48 (d, 3H, CH_{3}, J = 7,2 Hz), 3,50 (s, 3H,
CH_{3}O).
Trabajando de forma análoga pueden prepararse
los siguientes compuestos, partiendo de los derivados adecuados de
ácido carboxílico:
(2R)-2-(4-aminofenil)propanoato
de metilo;
(2S)-2-(4-aminofenil)propanoato
de metilo;
2-(4-aminofenil)acetato
de metilo;
IES (+) EM: m/z 166 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 6,49-7,00 (2d,
4H, C-H-fenilo, J = 8,0 Hz), 3,55
(s, 2H, CH_{2}Ph), 3,48 (s, 3H, CH_{3}O).
Se disolvieron 700 mg (3,9 mmol) de
2-(4-aminofenil)propanoato de metilo en 10 ml
de diclorometano y se añadieron 0,4 ml (4,68 mmol) de isocianato de
2-cloroetilo a temperatura ambiente. Después de 2
horas se recogió por filtrado el precipitado formado y se desecó al
vacío, dando 1 g (rendimiento 90%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 7,28-7,53 (2d,
4H, CH-fenilo, J = 9,0 Hz), 3,69 (q, 1H, CHMe, J =
7,1 Hz), 1,44 (d, 3H, CH_{3}, J = 7,1 Hz), 3,48 (s, 3H,
CH_{3}O), 3,50 (m, 2H, CH_{2}CI), 3,31 (m, 2H, CH_{2}N).
\newpage
Trabajando de una forma análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados
adecuados de amino:
(2R)-2-[4-({[(2-cloroetil)amino]carbonil}amino)fenil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[4-({[(2-cloroetil)amino]carbonil}amino)fenil]propanoato
de metilo;
2-[4-({[(2-cloroetil)amino]carbonil)amino)fenil]acetato
de metilo.
Se disolvieron 950 mg (3,3 mmol) de
2-[4-({[(2-cloroetil)amino]carbonil}amino)fenil]propanoato
de metilo en 20 ml de N,N-dimetilformamida y se
añadieron 2 ml de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Se mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6
horas. Se añadieron 500 ml de una mezcla 1/1 de hexano/acetato de
etilo y se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 N,
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta
sequedad, produciendo 760 mg (rendimiento 92%) del compuesto del
título.
IES (+) EM: m/z 249 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 7,19-6,82 (2d,
4H, CH-fenilo, J = 8,6 Hz), 3,69 (q, 1H, CHMe, J =
7,2 Hz), 1,48 (d, 3H, CH_{3}, J = 7,2 Hz), 3,50 (s, 3H,
CH_{3}O), 3,85 (m, 2H, CH_{2}N), 3,48 (m, 2H, CH_{2}NH).
Trabajando de una forma análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados
adecuados de cloro:
(2R)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoato
de metilo;
2-[4-(2-oxo-i-imidazolidinil)fenil]acetato
de metilo.
Se disolvieron 850 mg (3,42 mmol) de
2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoato
de metilo en 30 ml de metanol y se añadieron 10 ml de una solución
de carbonato de sodio saturada. Después de una noche a temperatura
ambiente se evaporó metanol y se extrajo la fase acuosa con acetato
de etilo, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo de
nuevo con diclorometano. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de
sodio y se evaporó para dar 400 mg (rendimiento 50%) del compuesto
del título.
IES (+) EM: m/z 235 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 7,03-7,33 (2d,
4H, CH-fenilo, J = 8,6 Hz), 3,76 (q, 1H, CHMe, J =
7,6 Hz), 1,53 (d, 3H, CH_{3}, J = 7,6 Hz), 3,84 (m, 2H,
CH_{2}N), 3,48 (m, 2H, CH_{2}NH).
Trabajando de una forma análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados
adecuados de éster:
ácido
(2R)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoico;
ácido
2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]acético;
ácido
(2R)-2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoico;
ácido
2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoico;
IES (+) EM: m/z 249 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 7,14-7,35 (2d,
4H, CH-fenilo, J = 8,5 Hz), 3,76 (q, 1H, CHMe, J =
7,6 Hz), 1,52 (d, 3H, CH_{3}, J = 7,6 Hz), 3,20 (m, 2H,
CH_{2}NMe), 3,70 (m, 2H, CH_{2}NPh), 2,75 (s, 3H,
CH_{3}N);
ácido
2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]acético.
Se trataron 248 mg (1 mmol) de
2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoato
de metilo en N,N-dimetilformamida en atmósfera de
argón con 120 mg (3 mmol) de hidruro de sodio al 60%. Después de 20
minutos se añadieron 0,068 ml (1,1 mmol) de yoduro de metilo.
Después de 2 horas se vertió la reacción en agua helada, se diluyó
con 10 ml de hexano-acetato de etilo 1/1 y se lavó
dos veces con ácido clorhídrico 2 N. Se secó la fase orgánica sobre
sulfato de sodio, se evaporó, se purificó por cromatografía
(hexano-acetato de etilo 6/4) para producir 105 mg
(rendimiento 40%) del compuesto del título.
IES (+) EM: m/z 263 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm: 6,93-7,19 (2d,
4H, CH-fenilo, J = 8,4. Hz), 3,69 (q, 1H, CHMe, J =
7,2 Hz), 1,48 (d, 3H, CH_{3}, J = 7,2 Hz), 3,35 (m, 2H,
CH_{2}NMe), 3,70 (m, 2H, CH_{2}NPh), 2,74 (s, 3H, CH_{3}N),
3,44 (s, 3H, CH_{3}O).
Trabajando de una forma análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados
adecuados de éster:
(2R)-2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]propanoato
de metilo;
2-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]acetato
de metilo.
Se trataron 158 mg (1 mmol) de
[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]acetaldehído
y 290 mg (1 mmol) de
(2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
disueltos en 10 ml de trifluoroetanol con cianoborohidruro de
(poliestirilmetil)trimetilamonio (Novabiochem, carga: 3,0 a
4,5 mmol/g) y se agitó durante toda la noche a temperatura
ambiente. En estas condiciones, la amina secundaria derivada de
aminación reductiva produjo espontáneamente la
\gamma-lactama. Se filtró totalmente la resina y
se lavó con metanol. La evaporación del filtrado seguido de
cromatografía instantánea del producto en bruto produjo 269 mg (72%
rendimiento) del compuesto del título.
Trabajando de una forma análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos, partiendo de los derivados de
amino correspondientes y del
(2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)acetaldehído
adecuado:
2-[4-(3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
2-(4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
2-{4-[(3R)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
2-[4-(3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-{4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-(4-[(3R)-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
(2R)-2-{4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
(2S)-2-{4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
(2R)-2-{4-[(3R)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
(2S)-2-(4-[(3R)-3-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida.
Se disolvió ácido
(2S)-2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}propanoico
(4,2 g, 15,85 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (48 ml), se añadió
una gota de N,N-dimetilformamida y se añadió cloruro
de oxalilo neto (1,49 ml, 17,43 mmol) gota a gota a +4°C, en una
atmósfera de argón. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas
y se elevó gradualmente la temperatura de reacción a temperatura
ambiente. Se evaporó la mezcla hasta sequedad; se tomó el sólido
blanquecino con ciclohexano, se filtró, se lavó detenidamente con
ciclohexano y se secó al vacío. Se obtuvo el cloruro de acilo en un
rendimiento del 84% y se empleó sin más purificación en la etapa
siguiente.
Trabajando de una manera análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado del
ácido correspondiente:
4-[(1R)-2-cloro-1-metil-2-oxoetil]fenilcarbamato
de terc-butilo;
4-(2-cloro-1-metil-2-oxoetil)fenilcarbamato
de terc-butilo;
4-(2-cloro-2-oxoetil)fenilcarbamato
de terc-butilo.
A
2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol
(1,63 g, 11,48 mmol), disuelto en tetrahidrofurano anhidro (50 ml),
se añadió dietilaminometil-poliestireno (Fluka,
carga: 3,2 mmolg^{-1}, 3,98 g). Se agitó suavemente la mezcla de
reacción se agitó y se trató gota a gota, a +4°C, en una atmósfera
de argón, con
4-[(1S)-2-cloro-1-metil-2-oxoetil]fenilcarbamato
de terc-butilo (3,61 g, 12,756 mmol) disuelto en
tetrahidrofurano (40 ml). Después de 1 hora a +4°C seguido de 2
horas adicionales a temperatura ambiente, se añadió
tris-(2-aminoetil)-amina
poliestireno (Novabiochem, carga: 3,2 mmolg^{-1}, 2,3 g) para
secuestrar todo el cloruro de acilo sin reaccionar junto con su
ácido correspondiente. Después de agitar durante una hora se
filtraron las resinas y se lavó varias veces con diclorometano y
metanol. La evaporación de los productos volátiles dejó un sólido
amorfo amarillo claro que se sometió a la etapa siguiente sin
ninguna otra purificación.
IES (+) EM: m/z 390 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta ppm: 11,98 (s, 1H), 9,24 (s,
1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,2 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10 (s,
1H), 3,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,1 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,44 (s,
9H), 1,36, (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Trabajando de una manera análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos a partir del derivado de
cloruro de acilo correspondiente:
4-{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenilcarbamato
de terc-butilo;
4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenilcarbamato
de terc-butilo;
4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenilcarbamato
de terc-butilo; p.f. 179-180°C;
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta ppm: 12,1 (s, 1H), 9,22 (s,
1H), 7,35 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 3,6 (s, 2H), 1,43 (s,
9H), 1,11 (d, 6H).
Se trató
4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenilcarbamato
de terc-butilo en bruto con una mezcla 8:2 de diclorometano
y ácido trifluoroacético (130 ml), a temperatura ambiente con
agitación. Después de 2,5 horas, se evaporaron los productos
volátiles, se disolvió el producto en bruto en la cantidad mínima
de metanol (\sim15 ml) y se añadió gota a gota a una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) con agitación.
Precipitó un sólido blanco que se filtró y se lavó varias veces con
agua. Después de secado a 40°C, al vacío, se obtuvieron 2,96 g de
un sólido cristalino blanquecino (TLC: diclorometano/metanol 95:5)
en un rendimiento del 89% (dos etapas).
IES (+) EM: m/z 290 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,86 (s, 1H), 7,10 (s, 1H),
6,97 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 6,47 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 4,92 (s, 2H),
3,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,1 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,31 (d, 3H, 7,0
Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz);
Calc. para C_{15}H_{19}N_{3}OS: C, 62,25;
H, 6,62; N, 14,52; S, 11,08. Encontrado: C, 57,93; H, 6,16; N,
13,07; S,
9,53.
9,53.
\newpage
Trabajando de una manera análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos partiendo del carbamato de
terc-butilo correspondiente:
(2R)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
p.f. 165-166°C;
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta ppm: 11,98 (s, 1H), 7,13 (s,
1H), 7-6,6 (m, 4H), 5,9 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,08
(m, 1H), 1,12 (d, 6H).
Se disolvió
(2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
(1,6 g, 5,54 mmol) en piridina (18 ml) y se trató a +4°C, en una
atmósfera de argón, con anhídrido acético neto gota a gota (627
\mul, 6,648 mmol). Después de 1,5 horas, se elevó la temperatura
a temperatura ambiente y después de otras 1,5 horas se añadió
lentamente la mezcla de reacción a 300 ml de agua helada, mientras
se agitaba. Tuvo lugar el precipitado de un sólido pegajoso. La
extracción de la fase acuosa con diclorometano (300 ml, 100 ml x 2)
seguido por lavado de la fase orgánica primero con HCI 2 N (200
ml), a continuación con una solución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio (100 ml) y finalmente con una pequeña cantidad de salmuera
hasta neutralidad, secado sobre sulfato de sodio y evaporación de
los productos volátiles proporcionó 1,62 g de producto en bruto.
Mediante purificación adicional por cromatografía de columna
(diclorometano, metanol 95:5) se obtuvieron 1,58 g de compuesto
puro como un sólido amorfo blanquecino (rendimiento 86%).
IES (+) EM: m/z 332 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 12,00 (s, 1H), 9,95 (s, 1H),
7,48 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,10 (s, 1H),
3,87 (q, 1H, 7,1 Hz), 3,05 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,99 (s, 3H), 1,37
(d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz);
Calc. Anal. para
C_{17}H_{21}N_{3}O_{2}S: C, 61,61; H, 6,39; N, 12,68; S,
9,67. Encontrado: C, 61,11; H, 6,45; N, 12,48; S, 9,31;
Exceso enantiomérico: 99,5% (HPLC quiral).
Trabajando de una manera análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado amino
correspondiente:
(2R)-2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida.
Se disolvió
(2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
(289 mg, 1 mmol) en acetonitrilo, se trató con ácido
trifluoroacético (153 \mul, 2 mmol) y con cianato de potasio (162
mg, 2 mmol), a temperatura ambiente, se agitó hasta homogeneidad y
se dejó reposar toda la noche. Se evaporó el disolvente y se tomó
el residuo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica primero
con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y a
continuación con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó. Se purificó el aceite amarillo resultante por
cromatografía de columna (diclorometano, metanol 96:4) para producir
205 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento:
62%).
IES (+) EM: m/z 333 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,95 (s, 1H), 8,6 (s, 1H),
7,30 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10 (s, 1H),
5,75 (s, 2H), 3,83 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,07 (m, 1H, J = 6,8 Hz),
1,36 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz);
Calc. Anal. para
C_{16}H_{20}N_{4}O_{2}S: C, 57,81; H, 6,06; N, 16,85; S,
9,65. Encontrado: C, 56,73; H, 6,06; N, 16,28; S, 7,54.
Trabajando de una manera análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado amino
correspondiente:
(2R)-2-{4-[(aminocarbonil)amino]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-{4-[(aminocarbonil)amino]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-{4-[(aminocarbonil)amino]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida.
Se trataron
(2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
(289 mg, 1 mmol) y Boc-gly-OH (210
mg, 1,2 mmol) disuelto en diclorometano (10 ml) con
N-ciclohexilcarbodiimida, N'-metil
poliestireno (Novabiochem, carga: 1,93 mmolg^{-1}, 1,04 g). Se
agitó suavemente la mezcla durante una hora y a continuación se
mantuvo en reposo a +4°C durante toda la noche. Se filtró la resina
y se lavó detenidamente con diclorometano. La evaporación del
disolvente dejó un aceite amarillo (pureza HPLC: 93%, medido a 254
nm), que se sometió a la siguiente transformación sin más
purificación.
IES (+) EM: m/z 447 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 12,00 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,49 (d,
2H, 8,5 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,5), 7,11 (s, 1H), 6,96 (t, 1H, J =
6,1 Hz), 3,7 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,26 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,06 (m,
1H, J = 6,8 Hz), 1,35 (s, 9H), 1,37 (d, 3H, J = 7,1 Hz), d 1,21 (d,
6H, J = 6,8 Hz).
Trabajando de una manera análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado amino
correspondiente:
éster terc-butílico del ácido
({4-[(R)-1-(5-isopropil-tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenilcarbamoil}-metil)-carbámico;
éster terc-butílico del ácido
({4-[1-(5-isopropil-tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenilcarbamoil}-metil)-carbámico;
éster terc-butílico del ácido
({4-[(5-isopropil-tiazol-2-ilcarbamoil)-metil]-fenilcarbamoil}-metil)-carbámico.
Se trató éster terc-butílico del ácido
({4-[(S)-1-(5-isopropil-tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenilcarbamoil}-metil)-carbámico
con una mezcla 9:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético (10
ml) a temperatura ambiente, se agitó durante 1,5 horas y a
continuación se evaporó. Se disolvió el aceite restante en la
cantidad mínima de etanol absoluto (\sim5 ml) y se añadió gota a
gota a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml),
con agitación. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano, se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La
purificación del producto en bruto por cromatografía de columna
(diclorometano, metanol 9:1 + TEA al 1%) produjo 217 mg de
compuesto puro (rendimiento total: 63%).
IES (+) EM: m/z 347 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,54 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
7,26 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,11 (s, 1H), 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz),
3,88 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,05 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,37 (d, 3H, J =
7,1 Hz);
Calc. Anal. para
C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}S: C, 58,94; H, 6,40; N, 16,17; S,
9,25. Encontrado: C, 56,88; H, 6,56; N, 15,07; S, 7,69;
Trabajando de una manera análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos partiendo del éster
terc-butílico del ácido carbámico correspondiente:
(2R)-2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)glicinamida.
Se trató clorhidrato de cloruro de nicotinoílo
(762 mg, 4,15 mmol) en piridina (30 ml), a +4°C, en un atmósfera
inerte, mientras se agitaba, con
(2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
(800 mg, 2,77 mmol) disuelto en piridina (19 ml). Después de 2
horas se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y
se dejó reposar durante toda la noche. Al día siguiente, se llevó la
reacción hasta terminación añadiendo más clorhidrato de cloruro de
nicotinoílo (254 mg). Se añadió gota a gota la mezcla de reacción a
hielo triturado y agua (600 ml), con agitación pero el precipitado
formado fue bastante pegajoso. Se extrajo la fase acuosa con
acetato de etilo (300 ml, 100 ml x 2). Se secaron los extractos
orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se evaporaron los
productos volátiles dejando 1,56 g de aceite amarillo. La
purificación adicional por cromatografía (diclorometano, metanol
95:5) produjo 967 mg del compuesto del título (rendimiento:
89%).
IES (+) EM: m/z 395 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 12,05 (s, 1H), 10,40 (s,
1H), 9,04-9,09 (m, 1H), 8,70-8,76
(m, 1H), 8,22-8,28 (m, 1H), 7,69 (d, 2H; J = 8,5
Hz), 7,50-7,57 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,5 Hz),
7,12 (s, 1H), 3,92 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,07 (m, 1H, J = 6,8 Hz),
1,40 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz);
Calc. Anal. para
C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}S: C, 63,94; H, 5,62; N, 14,20; S,
8,13. Encontrado: C, 63,49; H, 5,65; N, 14,10; S, 8,10.
Exceso enantiomérico: 99,5% (HPLC quiral).
Trabajando de una manera análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado amino
correspondiente:
N-(4-{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida;
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida.
Se disolvió
(2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
(289 mg, 1 mmol) en diclorometano (10 ml) y se trató primero con
ácido picolínico (148 mg, 1,2 mmol) disuelto en la cantidad mínima
de DMF y a continuación con
N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil-poliestireno
(Novabiochem, carga: 1,93 mmolg^{-1}, 1,04 g) y se agitó en un
agitador orbital durante todo el fin de semana. Como seguía estando
presente el derivado amino de partida, se añadió en porciones más
ácido picolínico (148 mg x 3) junto con más
N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil-poliestireno
(1 g). Al día siguiente, se evaporaron los disolventes y se
purificó el producto en bruto por cromatografía (diclorometano,
acetato de etilo 8:2) proporcionando 231 mg de compuesto puro como
un sólido amorfo blanquecino (rendimiento: 59%).
IES (+) EM: m/z 395 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): d 12,04 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,70
(m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,66
(m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,11 (s, 1H), 3,91 (q, 1H, J =
7,1 Hz), 3,07 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,41 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,22
(d, 6H, J = 6,8 Hz); Calc. Anal. para
C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}S: C, 63,94; H, 5,62; N, 14,20; S,
8,13. Encontrado: C, 61,91; H, 5,71; N, 13,92; S, 7,31.
Trabajando de una manera análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado amino
correspondiente:
N-(4-{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida.
Se disolvió
(2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
(289 mg, 1 mmol) en diclorometano (10 ml) y se trató primero con
ácido isonicotínico (148 mg, 1,2 mmol) disuelto en la cantidad
mínima de DMF y a continuación con
N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil-poliestireno
(Novabiochem, carga: 1,93 mmolg^{-1}, 1,04 g) y se agitó en un
agitador orbital durante todo el fin de semana. Como seguía estando
presente el derivado amino de partida
(2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida,
se añadió en porciones más ácido isonicotínico (148 mg x 3) junto
con más
N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil-poliestireno
(1 g, 0,5 g). Después de dos días se evaporaron los disolventes y
se purificó el producto en bruto por cromatografía (diclorometano,
metanol 9:1) proporcionando 231 mg de compuesto puro como un sólido
amorfo blanquecino (rendimiento: 59%).
IES (+) EM: m/z 395 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 12,04 (s, 1H), 10,45 (s,
1H), 8,75 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 7,68 (d,
2H, J = 8,5 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,5), 7,12 (s, 1H), 3,91 (q, 1H, J
= 7,1 Hz), 3,07 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 1,41 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,23
(d, 6H, J = 6,8 Hz);
Calc. Anal. para
C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}S: C, 63,94; H, 5,62; N, 14,20; S,
8,13. Encontrado: C, 62,74; H, 5,75; N, 13,94; S, 8,13.
Exceso enantiomérico: 99,5% (HPLC quiral).
Trabajando de una manera análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado amino
correspondiente:
N-(4-{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida;
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida;
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida.
Se disolvió
(2S)-2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
(3,6 g, 12,46 mmol) en diclorometano (60 ml), se trató primero con
N,N-diisopropiletilamina (2,6 ml, 14,95 mmol) y a
continuación, a +4°C, en una atmósfera de argón, con cloruro de
acetoxiacetilo (1,61 ml, 14,95 mmol) en diclorometano (40 ml).
Después de una hora se diluyó la reacción con diclorometano, se
lavó con HCI 1 N y a continuación con una solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio y finalmente con una pequeña cantidad de
salmuera hasta neutralidad. El secado sobre sulfato de sodio y la
evaporación de los productos volátiles proporcionaron en rendimiento
cuantitativo y en forma pura el compuesto deseado como un sólido
amorfo amarillo.
IES (+) EM: m/z 390 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,01 (s, 1H), 7,49 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,11 (s, 1H), 4,60 ((s, 2H),
3,88 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,06 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 2,09 (s, 3H),
1,38 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz);
Trabajando de una manera análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado amino
correspondiente:
acetato de
2-[(4-{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)amino]-2-oxoetilo;
acetato de
2-[(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)amino]-2-oxoetilo;
acetato de
2-[(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil}amino]-2-oxoetilo.
Se trató acetato de
2-[(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)amino]-2-oxoetilo
(5 g, 12,85 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) con hidróxido de
litio monohidratado (1,08 g, 25,27 mmol) en agua (80 ml) a
temperatura ambiente. Después de una hora se evaporó parcialmente la
reacción, se neutralizó la fase acuosa con hidrogenosulfato de
potasio acuoso 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la
fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó. La purificación del producto en bruto por cromatografía
instantánea (diclorometano/acetona 9:1) produjo 3,82 g de compuesto
del título como un sólido blanco (rendimiento:
86%).
86%).
IES (+) EM: m/z 348 (100, MH+);
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 12,01 (s, 1H), 9,58 (s, 1H),
7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J =
1,0 Hz), 5,59 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 3,93 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,88
(q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,05 (m, 1H, J = 6,9 Hz, J = 10 Hz), 1,38 (d,
3H, J = 7,1 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz);
Exceso enantiomérico: 99,5% (HPLC quiral);
[\alpha]_{D} +207° (C = 1,
CH_{3}OH);
Calc. Anal. para
C_{17}H_{21}N_{3}O_{3}S: C, 58,77; H, 6,09; N, 12,09; S,
9,23. Encontrado: C, 58,58; H, 6,25; N, 11,65; S, 9,12.
Trabajando de una manera análoga pueden
prepararse los siguientes compuestos partiendo del derivado amino
correspondiente:
(2R)-2-[4-(glicoloilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-[4-(glicoloilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2-[4-(glicoloilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida.
Claims (24)
1. Uso, para fabricar un medicamento
para tratar trastornos proliferativos celulares asociados con una
actividad alterada de cinasa dependiente del ciclo celular, por
administración a un mamífero necesitado del mismo de una cantidad
eficaz de un derivado de fenilacetamido-tiazol
representado por la fórmula (I):
en la
que:
R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R_{1} es un grupo de fórmula (IIe)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido
por amino, aminometil-(-CH_{2}-NH_{2}),
hidroximetil-(-CH_{2}OH), alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado o es un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. El uso según la reivindicación 1 en
el que el trastorno proliferativo celular se selecciona entre el
grupo constituido por cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones
víricas, enfermedades autoinmunes y trastornos
neurodegenerativos.
3. El uso según la reivindicación 2 en
el que el cáncer se selecciona entre el grupo constituido por
carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos
de estirpe mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimático,
tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma,
seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa,
queratocantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
4. El uso según la reivindicación 1 en
el que el trastorno proliferativo celular se selecciona entre el
grupo constituido por hiperplasia prostática benigna, poliposis de
adenomatosis familiar, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación
de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis
pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis
posquirúrgica.
5. El uso según la reivindicación 1 en
el que dicho tratamiento proporciona angiogénesis tumoral e
inhibición de metástasis.
6. El uso según la reivindicación 1 en
el que dicho medicamento es para tratamiento o prevención de
alopecia inducida por radioterapia o inducida por quimioterapia.
7. El uso según la reivindicación 1 en
el que dicho mamífero necesitado del mismo se somete a un régimen
de radioterapia o quimioterapia en combinación con al menos un
agente citostático o citotóxico.
8. El uso según la reivindicación 1 en
el que el mamífero necesitado del mismo es un ser humano.
9. Uso de un compuesto según se define
en la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para inhibir la
actividad de cinasa dependiente de ciclina mediante puesta en
contacto de dicha cinasa con una cantidad eficaz.
10. Uso según la reivindicación 1 en el
que dicho medicamento comprende una cantidad eficaz del compuesto
de fórmula (I) seleccionado entre el grupo constituido por
(2S)-2-[4-(acetilamino)fenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida,
N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil)fenil)nicotinamida
y
N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il]amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida.
11. Un derivado de
fenilacetamido-tiazol representado por la fórmula
(I):
en la
que:
R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R_{1} es un grupo de fórmula (IIe)
en la
que:
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido
por amino, aminometil-(-CH_{2}-NH_{2}),
hidroximetil-(-CH_{2}OH), alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado o es un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
12. Un derivado de
fenilacetamido-tiazol de fórmula (I) según la
reivindicación 11, en el que R es metilo.
13. Un derivado de
fenilacetamido-tiazol de fórmula (I) según la
reivindicación 11, en el que R_{3} se selecciona entre el grupo
constituido por metilo,
piridil-4-ilo o
piridil-3-ilo.
14. El derivado de
fenilacetamido-tiazol de fórmula (I) según la
reivindicación 11, en el que se selecciona entre el grupo
constituido por
(2S)-2-[4-(acetilamino)fenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida,
N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil)fenil)nicotinamida
y
N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il]amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida.
15. Un derivado de
fenilacetamido-tiazol de fórmula (I), según se
define en la reivindicación 11, opcionalmente en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable seleccionada entre el grupo constituido
por:
1)
(2S)-2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
2)
(2R)-2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(S-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida:
3)
2-[4{acetilamino)fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
4)
(2S)-2-{4-[(aminocarbonil)amino)fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
5)
(2R)-2-{4-[(aminocarbonil)aminofenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
6)
2-{4-[(aminocarbonil)amino]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
7)
2-{4-[(aminocarbonil)amino]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
8)
(2S)-2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
9)
(2R)-2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
10)
2-[4-(glicilamino)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida;
11)
N-1-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)glicinamida;
12)
N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida;
13)
N-(4-{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida;
14)
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)nicotinamida;
15)
N-(4{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
16)
N-{4{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
17)
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
18)
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)piridin-2-carboxamida;
19)
N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida;
20)
N-(4{(1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida;
21)
N-(4{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida;
22)
N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}fenil)isonicotinamida.
16. Un procedimiento para preparar los
compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, según se define en la reivindicación 11,
procedimiento que comprende hacer reaccionar
2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol
con un compuesto de fórmula (III):
en la que R y R_{1} son según se
ha definido en la reivindicación 11 y R' es hidroxi o un grupo
saliente adecuado y, opcionalmente, su conversión en sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
17. Un procedimiento según la
reivindicación 16 en el que R' es hidroxi o un átomo de
halógeno.
18. Un procedimiento según la
reivindicación 17 en el que R' es hidroxi o un átomo de cloro.
19. Una composición farmacéutica que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de
fenilacetamido-tiazol de fórmula (I), según se
define en la reivindicación 11, y al menos un excipiente, vehículo
y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
20. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 19 que comprende además uno o más agentes
quimioterapéuticos.
21. Un producto o kit que comprende un
compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 11 o
una composición farmacéutica del mismo según se define en la
reivindicación 19, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una
preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en
terapia anticancerosa.
22. Un compuesto de fórmula (I), según se
define en la reivindicación 11, para uso como medicamento.
23. Uso de un compuesto de fórmula (I),
según se define en la reivindicación 11, en la fabricación de un
medicamento con actividad de cinasa dependiente del ciclo
celular.
24. Uso de un compuesto de fórmula (I),
según se define en la reivindicación 11, en la fabricación de un
medicamento con actividad antitumoral.
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