DE60216097T2 - Phenylacetamido-thiazole verbindungen, verfahren zu ihren herstellung und ihre anwendung als antitumor mittel - Google Patents

Phenylacetamido-thiazole verbindungen, verfahren zu ihren herstellung und ihre anwendung als antitumor mittel Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylacetamido-Thiazol-Derivate, ein Verfahren für ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere in der Behandlung von Krebs und Zellproliferationserkrankungen.
  • Besprechung des Standes der Technik
  • Verschiedene zytotoxische Arzneistoffe, wie zum Beispiel Fluorouracil (5-FU), Doxorubicin und Camptothecine, beschädigen die DNA oder beeinflussen zelluläre metabolische Stoffwechselabläufe und bewirken somit, in vielen Fällen, eine indirekte Blockade des Zellzyklus. Deshalb resultieren diese Wirkstoffe, in dem sie einen irreversiblen Schaden an sowohl normalen als auch Tumorzellen erzeugen, in einer signifikanten Toxizität und Nebenwirkungen.
  • In dieser Hinsicht sind Verbindungen; die in der Lage sind, als hochspezifische Antitumorwirkstoffe zu fungieren, indem sie selektiv zu Tumorzellhemmung und Apoptose führen, mit vergleichbarer Wirksamkeit, aber verminderter Toxizität im Vergleich zu den derzeit erhältlichen Arzneistoffen wünschenswert.
  • Es ist gut bekannt, daß das Fortschreiten durch den Zellzyklus durch eine Reihe von Kontrollpunkten, an anderer Stelle als Restriktionspunkte bezeichnet, geregelt wird, welche durch eine Familie von Enzymen reguliert werden, die als die Cyclin abhängigen Kinasen (cdk) bekannt sind. Wiederum werden die cdks selbst auf verschiedenen Ebenen, wie zum Beispiel der Bindung an Cycline, reguliert.
  • Die koordinierte Aktivierung und Inaktivierung von verschiedenen Cyclin/cdk-Komplexen ist notwendig für die normale Progression durch den Zellzyklus. Sowohl die entscheidenden G1-S- als auch die G2-M-Übergänge werden gesteuert durch die Aktivierung von verschiedenen Cyclin/cdk-Aktivitäten. In G1 wird sowohl von CdK4/Cyclin D als auch CdK2/Cyclin E angenommen, daß sie den Beginn der S-Phase vermitteln. Die Progression durch die S-Phase erfordert die Aktivität von CdK2/Cyclin A, wohingegen die Aktivierung von cdc2 (cdk1)/Cyclin A und cdc2/Cyclin B erforderlich sind für den Beginn der Mitose. Als eine allgemeine Referenz für Cycline und Cyclin-abhängige Kinasen, siehe zum Beispiel Kevin R. Webster u. a. in Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Band 7(6), 865-887. Die Kontrollpunkte in Tumorzellen sind fehlerhaft, teilweise aufgrund einer Mißregulierung der cdk-Aktivität. Zum Beispiel wurde eine veränderte Expression von Cyclin E und cdks in Tumorzellen beobachtet, und es ist gezeigt worden, daß die Deletion des cdk-Inhibitor p27 KIP-Gens bei Mäusen zu einer höheren Inzidenz von Krebs führt.
  • Zunehrnende Beweise stützen die Vorstellung, daß die cdks Geschwindigkeits-begrenzende Enzyme in der Progression des Zellzyklus sind und als solche molekulare Ziele für die therapeutische Intervention darstellen. Insbesondere sollte die direkte Hemmung der cdk/Cyclin-Kinaseaktivität bei der Begrenzung der unregulierten Proliferation einer Tumorzelle hilfreich sein.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist ein Ziel der Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, welche bei der Behandlung von zellproliferativen Erkrankungen, die mit einer veränderten Zellzyklus-abhängigen Kinaseaktivität in Zusammenhang stehen, nützlich sind. Es ist ein anderes Ziel, Verbindungen bereitzustellen, welche eine cdk/Cyclin-Kinasehemmende Aktivität haben. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben nun entdeckt, daß bestimmte Phenylacetamido- Thiazole mit cdk/Cyclin-Kinase-hemmender Wirksamkeit ausgestattet und somit nützlich sind in der Therapie als Antitumorwirkstoffe, und denen sowohl hinsichtlich Toxizität als auch Nebenwirkungen die zuvor genannten Nachteile, die mit derzeit verfügbaren Antitumorarzneistoffen in Zusammenhang stehen, fehlen.
  • Genauer sind die Phenylacetamido-Thiazole der Erfindung nützlich in der Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Karzinome, wie zum Beispiel Blasen-, Brust-, Kolon-, Nieren-, Leber-, Lungen-, einschließlich kleinzelligem Lungen-Karzinom, Ösophagus-, Gallenblasen-, Eierstock-, Pankreas-, Magen-, Cervix-, Schilddrüsen-, Prostata- und Haut-, einschließlich Plattenepithelkarzinom; hämatopoietische Tumore lymphoider Abstammung einschließlich Leukämie, akuter lymphozytischer Leukämie, akuter 1ymphoblastischer Leukämie, B-Zell-Lymphom, T-Zell-Lymphom, Hodgkin's Lymphom, Nicht-Hodgkin's Lymphom, lymphozytischem Lymphom und Burkett's Lymphom; hämatopoietische Tumore myeloider Abstammung einschließlich akuter und chronischer myelogener Leukämien, myelodysplastischen Syndroms und promyelozytischer Leukämie; Tumore mesenchymalen Ursprungs, einschließlich Fibrosarkom und Rhabdomyosarkom; Tumore des zentralen und peripheren Nervensystems, einschließlich Astrocytoma Neuroblastoma, Gliomen und Schwannomen; andere Tumore, einschließlich Melanomen, Seminomen, Teratokarzinomen, Osteosarkomen, Xeroderma Pigmentosum, Keratoxanthoma, follikulären Schilddrüsenkrebses und Kaposi's Sarkom.
  • Aufgrund der Schlüsselrolle der cdks bei der Regulierung der zellulären Proliferation sind diese Phenylacetamido-Thiazol-Derivate auch nützlich bei der Behandlung einer Vielzahl von zellproliferativen Erkrankungen, wie zum Beispiel benigner Prostatahyperplasie, familiärer Adenomatosis Polyposis, Neurofibromatose, Psoriasis, glatter Gefäßzellproliferation im Zusammenhang mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis, Glomerulonephritis und postoperativer Stenose und Restenose.
  • Die Verbindungen der Erfindung können nützlich sein bei der Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit, wie angedeutet wird durch die Tatsache, daß cdk5 an der Phosphorylierung des tau-Proteins beteiligt ist (J. Biochem. 117, 741-749, 1995).
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können als Modulatoren der Apoptose auch nützlich sein in der Behandlung von Krebs, viralen Infektionen, der Vorbeugung der AIDS-Entwicklung bei HIV-infizierten Personen, Autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Krankheiten.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können nützlich sein bei der Hemmung der Tumorangiogenese und Metastasen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch als Inhibitor anderer Proteinkinasen wirken, z.B. der Proteinkinase C in unterschiedlichen Isoformen, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, weel kinase, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, und sie können somit wirksam sein in der Behandlung von Krankheiten, die mit anderen Proteinkinasen in Zusammenhang stehen.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind auch nützlich in der Behandlung und Prävention der Strahlungstherapie-induzierten oder Chemotherapie-induzierten Alopezie.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Phenylacetamido-Thiazol-Derivats bereit, das durch die Formel (I) dargestellt ist
    Figure 00040001
    worin
    R eine gerade oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe ist;
    R1 eine Gruppe mit der Formel (IIa-e) ist
    Figure 00050001
    worin
    R3 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino, Aminomethyl (-CH2-NH2), Hydroxymethyl (-CH2OH), geradem oder verzweigtem C1-C4-Alkyl, oder es ist ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder 2 Heteroatomen gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; vorausgesetzt, daß, wenn R Wasserstoff ist, R3 nicht Methyl oder Pyridyl-3-yl ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von zellproliferativen Erkrankungen, die mit einer veränderten Zellzyklus-abhängigen Kinaseaktivität in Zusammenhang stehen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge des Phenyl-Acetamidothiazol-Derivats mit der Formel I an ein Säugetier, das dies benötigt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der oben beschriebenen Verwendung ist die zellproliferative Erkrankung gewählt aus der Gruppe bestehend aus Krebs, Alzheimer'scher Krankheit, viralen Infektionen, Autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Krankheiten.
  • Spezifische Arten von Krebs, die behandelt werden können, schließen Karzinom, Plattenepithelkarzinom, hämatopoietische Tumore myeloider oder lymphoider Abstammung, Tumore mesenchymalen Ursprungs, Tumore des zentralen und peripheren Nervensystems, Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderma Pigmentosum, Keratocanthoma, Schilddrüsenfollikelkrebs und Kaposi's Sarkom ein.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der oben beschriebenen Verwendung ist die zellproliferative Krankheit gewählt aus der Gruppe bestehend aus benigner Prostatahyperplasie, familiärer Adenomatosis Polyposis, Neurofibromatosis, Psoriasis, glatter Gefäßzellproliferation assoziiert mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis, Glomerulonephritis und postoperativer Stenose und Restenose.
  • Zusätzlich sorgt die erfinderische Verwendung für Tumorangiogenese- und Metastasehemmung. Die erfinderische Verwendung kann auch für Zellzyklushemmung oder cdk/Cyclinabhängige Hemmung sorgen.
  • Zusätzlich dazu stellt die Verwendung der vorliegenden Erfindung die Behandlung und Prävention von Strahlungstherapie-induzierter oder Chemotherapie-induzierter Alopezie bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Phenylacetamido-Thiazol-Derivat bereit, dargestellt durch Formel (I)
    Figure 00060001
    worin
    R eine Methylgruppe ist;
    R1 eine Gruppe mit der Formel (IIa-e) ist,
    Figure 00060002
    worin
    R3 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino, Aminomethyl (-CH2-NH2), Hydroxymethyl (-CH2OH), geradem oder verzweigtem C1-C4-Alkyl, oder es ist ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder 2 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel;
    vorausgesetzt, daß, wenn R Wasserstoff ist, R3 nicht Methyl oder Pyridyl-3-yl ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch Verfahren zur Synthetisierung der Phenylacetamido-Thiazol-Derivate, die durch Formel (I) dargestellt sind, bereit. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Phenylacetamido-Thiazol-Derivate, die durch Formel (I) dargestellt sind, umfaßt, ist ebenfalls in die vorliegende Erfindung eingeschlossen.
  • Eine umfassendere Würdigung der Erfindung und vieler der damit verbundenen Vorteile wird schnell erreicht werden, wenn sie durch Bezugnahme auf die folgende ausführliche Beschreibung besser verständlich wird.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Verschiedene Aminothiazole sind im Fachgebiet bekannt, zum Beispiel als Herbizide, synthetische Intermediate oder sogar als therapeutische Wirkstoffe. Unter diesen sind beispielsweise 2-Benzamido-1,3-thiazole als antiallergische Wirkstoffe (EP-A-261503, Valeas S.p.a.); 5-Alkyl-2-phenylalkylcarbonylamino-1,3-thiazole als Proteinkinase-C-Inhibitoren (WO 98/04536, Otsuka Pharmaceutical Co.); 5-Arylthio-2-acylamino-1,3-thiazole als Antitumorwirkstoffe (EP-A-412404, Fujisawa Pharm. Co.); 4-Amino-2-carbonylamino-1,3-thiazole als Cyclin-abhängige Kinaseinhibitoren (WO 99/21845, Agouron Pharmaceutical Inc.); Aminothiazole, unter welchen sich 5-Alkenyl-2-acylamino-thiazole als Cyclin-abhängige Kinaseinhibitoren (WO 99/65884, Bristol-Myers Squibb Co.); Phenylacetamido-Thiazole, substituiert mit Cycloalkyl-Alkylgruppen, als Glukokinaseaktivatoren, nützlich in der Behandlung von Typ II-Diabetes (WO 01/85707, Hoffmann-La Roche AG), befinden.
  • Zusätzlich offenbaren zwei internationale Patentanmeldungen, WO 00/26202 und WO 01/14353 ( US 6,114,365 ), beide im Namen von Pharmacia & Upjohn S.p.A., breite Klassen von Amido-Thiazol-Derivaten, die zellabhängige Kinase-inhibitorische Aktivität besitzen.
  • Die Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, liegen innerhalb des Schutzumfangs der allgemeinen Formel von WO 00/26202 und WO 01/14353, sind darin aber nicht spezifisch beispielhaft dargestellt.
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) können asymmetrische Kohlenstoffatome haben und daher entweder als racemische Mischungen oder als individuelle optische Isomere existieren, welche alle innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Als ein Beispiel ist das Kohlenstoffatom, an welches R selbst gebunden ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und daher liegen sowohl die optischen (R)- als auch (S)-Isomere der Verbindungen mit der Formel (I), ebenso wie die racemische (R, S)-Mischung oder irgendeine andere Mischung, die eine Mehrheit von einem der zwei optischen (R)- oder (S)-Isomere umfaßt, innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
  • Ebenso liegen die Verwendung aller möglichen Isomere und ihrer Mischungen und sowohl der Metabolite als auch der pharmazeutisch verträglichen Biovorläufer (sonst als Prodrugs bezeichnet) der Verbindungen mit der Formel (I) als Antitumorwirkstoff ebenfalls innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
  • In der vorliegenden Beschreibung ist, wie es für den Fachmann klar ist, das Stickstoffatom, das Teil der R1 Anteile der Formel (IIe) ist, in Formel (I) direkt an den Phenylenanteil gebunden.
  • In der vorliegenden Beschreibung bezeichnen wir, sofern nicht anders angegeben, mit dem Begriff „gerades oder verzweigtes C1-C4-Alkyl" irgendeine der Gruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und sec-Butyl.
  • Mit dem Begriff „5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder 2 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel" bezeichnen wir eine Gruppe, wie zum Beispiel Furan, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Thiophen, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, Imidazolin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und dergleichen.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen mit der Formel (I) schließen die Säure- und Basen-Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen ein. Beispiele für die oben genannten Säuren schließen zum Beispiel Salpeter-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Perchlor-, Phosphor-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Oxal-, Malon-, Äpfel-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfon-, Isethion- und Salicylsäure ein. Ebenso sind geeignete Basen zum Beispiel Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, ebenso wie organische Amine, zum Beispiel aliphatische Amine, Piperidin und dergleichen.
  • Eine Klasse von bevorzugten Verbindungen der Erfindung mit der Formel (I) sind diejenigen, worin R Methyl ist.
  • Innerhalb dieser Klasse von bevorzugten Verbindungen mit der Formel (I) sind diejenigen am meisten bevorzugt, worin R1 eine Gruppe mit der Formel (IIe) ist, worin R3 Methyl oder Pyridyl ist, folglich Pyridyl-4-yl, Pyridyl-3-yl oder Pyridyl-2-yl eingeschlossen.
  • Beispiele für Verbindungen der Erfindung mit der Formel (I), wahlweise in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, sind:
    • 4. (2S)-N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]propanamid;
    • 5. 2-[4-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 6. 2-{4-[(3S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 7. 2-{4-[(3R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 8. 2-[4-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 9. 2-{4-[(3S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 10. 2-{4-[(3R)-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 11. (2R)-2-{4-[(3S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 12. (2S)-2-{4-[(3S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 13. (2R)-2-{4-[(3R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 14. (2S)-2-{4-[(3R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 15. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]acetamid;
    • 16. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]propanamid;
    • 17. (2R)-N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]propanamid;
    • 18. (2S)-N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]propanamid;
    • 19. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]acetamid;
    • 1. (2S)-2-[4-(Acetylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 2. (2R)-2-[4-(Acetylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 3. 2-[4-(Acetylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid;
    • 4. (2S)-2-{4-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 5. (2R)-2-{4-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 6. 2-{4-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 7. 2-{4-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 8. (2S)-2-[4-(Glycylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 9. (2R)-2-[4-(Glycylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 10. 2-[4-(Glycylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid;
    • 11. N-1-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} phenyl)glycinamid;
    • 12. N-(4-{(1S)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)nicotinamid;
    • 39. N-(4-{(1R)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)nicotinamid;
    • 40. N-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)nicotinamid;
    • 41. N-(4-{(1S)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)pyridin-2-carboxamid;
    • 42. N-(4-{(1R)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)pyridin-2-carboxamid;
    • 43. N-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)pyridin-2-carboxamid;
    • 44. N-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} phenyl)pyridin-2-carboxamid;
    • 45. N-(4-{(1S)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)isonicotinamid;
    • 46. N-(4-{(1R)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)isonicotinamid;
    • 47. N-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)isonicotinamid;
    • 48. N-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} phenyl)isonicotinamid.
  • Die Verbindungen der Formel (I), Gegenstand der Erfindung, können durch ein Verfahren gewonnen werden, das folgendes umfaßt: die Reaktion von 2-Amino-5-isopropyl-1,3-thiazol mit einer Verbindung der Formel (III),
    Figure 00110001
    worin R und R1 wie oben definiert sind und R' Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe ist, und das fakultative Umwandeln derselben in pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Alternativ können die Verbindungen mit der Formel (I), worin R1 eine Gruppe mit der Formel (IIe) ist, durch ein Verfahren gewonnen werden, das folgendes umfaßt:
    • a') wenn R3 nicht Amino ist, Reagieren einer Verbindung mit der Formel (IV)
      Figure 00120001
      mit einer Verbindung der Formel (V) R3-COX (V),worin R und R3 wie oben definiert sind und X Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe ist;
    • a'') wenn R3 Amino ist, Reagieren einer Verbindung der Formel (IV) mit Kaliumcyanat und fakultatives Umwandeln der so gewonnenen Verbindungen mit der Formel (I) in pharmazeutisch verträgliche Salze davon in irgendeinem der Schritte a') oder a'').
  • Das obige Verfahren ist ein Analogieverfahren, welches gemäß im Fachgebiet gut bekannten Verfahren ausgeführt werden kann.
  • Die Reaktion zwischen 2-Amino-5-isopropyl-1,3-thiazol mit der Verbindung der Formel (III), worin R' Hydroxy ist, kann in der Anwesenheit eines Kopplungsmittels ausgeführt werden, wie zum Beispiel einem Carbodiimid, d.h. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, 1,3-Diisopropylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, N-Cyclohexylcarbodiimid oder N'-Methylpolystyren, wahlweise in der Anwesenheit einer tertiären Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin oder Diethylaminomethylpolystyren.
  • Die Reaktion findet in einem geeigneten Lösungsmittel statt, wie zum Beispiel Ethylacetat, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Toluen oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –10°C bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise von 0°C bis Raumtemperatur und über einen geeigneten Zeitraum, d.h. von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 8 Tage.
  • Alternativ kann dieselbe Reaktion auch gemäß einem gemischten Anhydridverfahren ausgeführt werden, d. h. durch Verwenden eines Alkyl-Chlorameisensäureesters, wie zum Beispiel Ethyl, Isobutyl oder Isopropylchlorformiat, in der Anwesenheit einer tertiären Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin.
  • Auch wird diese Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie zum Beispiel Toluen, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Diethylether, 1,4-Dioxan oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –30°C bis Raumtemperatur.
  • Die Reaktion zwischen 2-Amino-5-isopropyl-1,3-thiazol mit der Verbindung der Formel (III), worin R' eine geeignete Abgangsgruppe ist, zum Beispiel ein Halogenatom, kann in der Anwesenheit einer tertiären Base wie zum Beispiel Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethylacetat, Toluen, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –10°C bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I) durch Verwenden der Verbindungen mit der Formel (III) ausgeführt, worin R' Hydroxy oder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, ist.
  • Für den Fachmann ist klar, daß die Amidierungsreaktion gemäß Schritt a') des Verfahrens auf eine analoge Art und Weise ausgeführt wird, zwischen dem Aminoderivat mit der Formel (IV) und dem Carbonsäurederivat mit der Formel (V), im Wesentlichen wie oben ausgeführt. Zum Beispiel wird die Herstellung der Verbindung mit der Formel (I), worin R3 Methyl ist, gemäß Schritt a'), durchgeführt durch Reagieren des Derivats der Formel (IV) mit Acetylchlorid (V), oder möglicherweise mit analogen Acylierungsmitteln davon, zum Beispiel Essigsäureanhydrid. Die Reaktion findet in der Anwesenheit einer geeigneten Base statt, wie zum Beispiel Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin oder Diethylamino-Polystyrol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethylacetat, Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur.
  • Innerhalb der Verbindungen mit der Formel (V) ist X Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom. Vorzugsweise ist X Hydroxy oder ein Chloratom.
  • In Schritt a'') des Verfahrens wird die intermediäre Verbindung mit der Formel (IV) mit Kaliumcyanat zur Reaktion gebracht, entsprechend konventionellen Verfahren zur Herstellung von Ureidoderivaten [Verbindungen der Formel (I) mit R3 als Amino], in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Acetonitril, und in Anwesenheit von Trifluoressigsäure.
  • Die fakultative Salzbildung einer Verbindung mit der Formel (I) oder, alternativ, die Umwandlung eines Salzes davon in die freie Verbindung, können alle gemäß konventionellen Verfahren ausgeführt werden.
  • Das Ausgangsmaterial 2-Amino-5-isopropyl-1,3-thiazol ist eine bekannte Verbindung, welche leicht durch bekannte Verfahren gewonnen werden kann, zum Beispiel wie in den Arbeitsbeispielen berichtet.
  • In ähnlicher Weise sind Verbindungen mit der Formel (III), worin R' Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe ist, bekannt oder können gemäß konventionellen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen mit der Formel (III), worin R1 eine Gruppe mit der Formel (IIe) ist, können hergestellt werden durch Reagieren der Verbindungen mit der Formel (VI), worin R wie oben definiert ist, mit einem geeigneten Carbonsäurederivat mit der Formel (V), um ein beliebiges Derivat der Formel (III) zu erhalten, worin R3 nicht Amino ist, oder alternativ mit Kaliumcyanat, um das Derivat der Formel (III) zu erhalten, worin R3 Amino ist. Die Arbeitsbedingungen, die darin verwendet wurden, sind konventionell und entsprechen denjenigen, über die zuvor berichtet wurde, wenn auf Amidierungsreaktionen Bezug genommen wurde, bzw. wenn auf die Herstellung von Ureidogruppen Bezug genommen wurde.
  • Die Verbindungen mit der Formel (IV), worin R wie oben beschrieben ist, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das folgendes umfaßt:
    • a) Reagieren der Verbindungen mit der Formel (XIII), worin R wie oben beschrieben ist,
      Figure 00150001
      mit 5-Isopropyl-2-amino-1,3-thiazol, hergestellt durch konventionelle Verfahren, in Anwesenheit eines geeigneten Kopplungsmittels, wie eines Carbodiimids, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, was die Verbindungen mit der Formel (XIV) liefert, worin R wie oben beschrieben ist
      Figure 00150002
    • b) und Hydrolysieren der Verbindungen mit der Formel (XIV) in einem sauren Medium, zum Beispiel in Anwesenheit von Salzsäure oder Schwefelsäure in Ethanol, oder mit Ameisensäure oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von ungefähr 2 Stunden bis ungefähr 12 Stunden.
  • Die Reaktion gemäß dem obigen Schritt a) findet in einem geeigneten Lösungsmittel statt, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Toluen oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von –10°C bis Raumtemperatur. Alternativ können die Verbindungen mit der Formel (XIV) hergestellt werden durch Umwandeln der Verbindungen mit der Formel (XIII) in die entsprechenden Acylchloridderivate mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 0°C bis Raumtemperatur und durch anschließendes Reagieren derselben mit 5-Isopropyl-2-amino-1,3-thiazol in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethylacetat, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur.
  • Die Verbindungen mit der Formel (XIII), worin R wie oben beschrieben ist, können hergestellt werden durch Reagieren der Verbindungen mit der Formel (VI) mit Tertbutoxycarbonylanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser/1,4-Dioxan-Mischungen, in Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von ungefähr 4 bis ungefähr 12 Stunden.
  • Die Verbindungen mit der Formel (III), worin R' eine Abgangsgruppe ist, -werden geeigneterweise hergestellt gemäß bekannten Verfahren durch Ausgehen von den entsprechenden Carbonsäurederivaten der Formel (III), worin R' Hydroxy ist.
  • Zum Beispiel werden die Verbindungen, worin R' ein Halogenatom, zum Beispiel Chlor, ist, hergestellt durch Reagieren der Derivate mit der Formel (III), worin R' Hydroxy ist, mit Oxalyl- oder Thionylchlorid, entsprechend konventionellen Verfahren zur Herstellung von Acylhalogeniden. Diese Reaktion wird typischerweise in der Anwesenheit von katalytischen Mengen an N,N-Dimethylformamid und in der Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, zum Beispiel Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder Toluen, bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückflußtemperatur, durchgeführt.
  • Auch die Verbindungen mit der Formel (IV) können durch Amidierungsreaktionen wie oben berichtet, durch Reagieren von 2-Amino-5-isopropyl-1,3-thiazol mit einer Verbindung mit der Formel (VIII), hergestellt werden.
  • Wiederum sind die Verbindungen mit den Formeln (VIII) und (V), falls nicht kommerziell per se erhältlich, bekannt oder gemäß bekannten Verfahren leicht herzustellen.
  • Aus allem Obigen wird für den Fachmann klar, daß, wenn die Verbindungen mit der Formel (I) gemäß irgendeinem der zuvor genannten Verfahrensvarianten hergestellt werden, optionale funktionelle Gruppen innerhalb der Ausgangsmaterialien oder der Intermediate davon, welche Anlaß zu unerwünschten Nebenreaktionen geben könnten, gemäß konventionellen Techniken angemessen geschützt werden müssen.
  • Gleichfalls kann die Umwandlung dieser Letzteren in die freien entschützten Verbindungen gemäß bekannten Verfahren ausgeführt werden.
  • Nur als Beispiel können Aminogruppen konventionell geschützt werden als (BOC) tert-Butoxycarbonyl-Aminogruppen durch Reaktion mit di-tert-Butyl-dicarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser/1,4-Dioxan-Mischungen, und in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Natriumcarbonat, durch Arbeiten bei Raumtemperatur und über einen Zeitraum, der von ungefähr 4 Stunden bis ungefähr 12 Stunden variiert.
  • Jegliches anschließende Entschützen kann somit durch saure Hydrolyse durchgeführt werden, zum Beispiel in Anwesenheit von Salz- oder Schwefelsäure in Ethanol, oder mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan, durch Arbeiten bei Raumtemperatur über einen Zeitraum, der von ungefähr 2 Stunden bis ungefähr 12 Stunden variiert.
  • Wie leicht zu erkennen ist, liegt, wenn die Verbindungen mit der Formel (I), die gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, als eine Mischung aus Isomeren gewonnen werden, ihre Auftrennung in die einzelnen Isomere mit der Formel (I) gemäß konventionellen Techniken innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Konventionelle Techniken für die Racematauflösung schließen zum Beispiel die Aufgeteilte Kristallisation von Diastereoisomerensalzderivaten oder die präparative chirale HPLC ein.
  • Pharmakologie
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) sind aktiv als cdk/Cyclin-Inhibitoren und sie können in der Behandlung von verschiedenen Tumoren verwendet werden, wie zum Beispiel Karzinomen, zum Beispiel Mammakarzinom, Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Kolonkarzinom, Eierstock- und Endometriumtumoren, Sarkomen, zum Beispiel Weichteil- und Knochensarkomen, und den hämatologischen Malignitäten, wie zum Beispiel Leukämien.
  • Zusätzlich sind die Verbindungen mit der Formel (I) auch nützlich in der Behandlung von anderen zellproliferativen Erkrankungen, wie zum Beispiel Psoriasis, glatter Gefäßzellproliferation, assoziiert mit Atherosklerose und postoperativer Stenose und Restenose, und in der Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.
  • Die inhibitorische Wirksamkeit der mutmaßlichen cdk/Cyclin-Inhibitoren wurde zuerst bestimmt mit einem Verfahren, das auf der Verwendung der MultiScreen-PH-Platte mit 96 Vertiefungen (Millipore) basierte, worin Phosphozellulosefilterpapier auf jeden Vertiefungsboden platziert wurde, was die Bindung von positiv geladenem Substrat nach einem Wasch-/Filtrationsschritt ermöglichte. Wenn ein radioaktiv markierter Phosphatanteil durch die ser/threo-Kinase auf das Filter-gebundene Histon überführt wurde, wurde das emittierte Licht in einem Szintillationszähler gemessen, gemäß dem folgenden Protokoll:
    • Kinasereaktion: 1,5 microM Histon HI-Substrat, 25 microM ATP (0,5 MikroCi P33 GammaATP), 100 ng Cyclin A/cdk2-Komplex, 10 microM Inhibitor in einem Endvolumen von 100 microl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mM DTT) wurden in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen mit U-Boden gegeben. Nach 10 Minuten bei 37°C Inkubation wurde die Reaktion durch 20 microl EDTA 120 mM gestoppt.
    • Einfang: 100 microl wurden von jeder Vertiefung der MultiScreen-Platte überführt, um die Substratbindung an den Phosphozellulosefilter zu ermöglichen. Die Platten wurden dann 3-mal mit 150 microl/Vertiefung PBS Ca++/Mg++ frei gewaschen und durch das MultiScreen-Filtrationssystem filtriert.
    • Detektion: Man ließ die Filter bei 37°C trocknen, dann wurden 100 microl/Vertiefung Szintillationsmittel hinzugefügt, und 33P markiertes Histon H1 wurde durch Radioaktivitätszählung in dem Top-Count-Instrument detektiert.
    • Ergebnisse: Die Daten wurden analysiert und als prozentuale Hemmung in Bezug auf die Gesamtaktivität des Enzyms (=100%) ausgedrückt.
  • Wenn die Anzahl der zu testenden Verbindungen übereinstimmend wurde, war der Bedarf an einem schnellen und homogenen Screeningassay erhöht. Daher wurde ein Assayverfahren, basierend auf der Verwendung der SPA Technologie (Amersham Pharmacia Biotech), erstellt. Der Assay besteht aus dem Transfer eines radioaktiv markierten Phosphatanteils durch die Kinase auf ein biotinyliertes Substrat. Das resultierende 33P-markierte biotinylierte Produkt kann sich an mit Streptavidin beschichtete SPA-Kügelchen (Biotin Kapazität 130pmol/mg) binden, und das emittierte Licht wurde in einem Szintillationszähler gemessen.
  • Inhibitionsassay der cdk2/Cyclin A-Aktivität
    • Kinasereaktion: 4 microM betriebsintern biotinyliertes Histon H1 (Sigma # H-5505) Substrat, 10 microM ATP (0,1 MikroCi P33 Gamma-ATP), 4,2 ng cdk2/Cyclin A-Komplex, Inhibitor in einem Endvolumen von 30 microl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0, 2 mg/ml BSA) wurden in jede Vertiefung eines 96 U-Bodens gegeben. Nach 30 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion gestoppt durch 100 microl PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 microM ATP, enthaltend 1mg SPA-Kügelchen. Dann wurde ein Volumen von 110 microl an Optiplate überführt.
    • Nach 20 Minuten Inkubation für den Substrateinfang wurden 100 microl 5M CsCl hinzugefügt, um die Statifikation ? der Kügelchen an der Oberseite der Platte zu ermöglichen, und vor der Radioaktivitätszählung in dem Top-Count-Instrument 4 Stunden stehen gelassen.
    • IC50-Bestimmung: Inhibitoren wurden bei unterschiedlichen Konzentrationen im Bereich von 0,0015 bis 10 microM getestet. Experimentelle Daten wurden durch das Computerprogramm GraphPad Prizm unter Verwendung der logistischen Vier-Parameter-Gleichung analysiert: Y = Boden + (Oberseite-Boden)/(1 + 10^((logIC50-x)·Neigung))worin x der Logarithmus der Inhibitorkonzentration ist, y ist die Reaktion; y beginnt am Boden und geht bis zur Oberseite in einer sigmoiden Form.
  • Ki auf cdk2/Cyclin A
    • Experimentelles Verfahren: Die Reaktion wurde in Puffer (10 mM Tris, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 0,2 mg/ml BSA, 7,5 mM DTT), enthaltend 3,7 nM Enzym, Histon und ATP (konstantes Verhältnis von kaltem/markiertem ATP 1/3000) durchgeführt. Die Reaktion wurde mit EDTA gestoppt, und das Substrat wurde auf der Phosphomembran (Multiscreen-Platten mit 96 Vertiefungen von Millipore) eingefangen. Nach extensivem Waschen werden die Multiscreen-Platten auf einem Top-Counter gelesen. Die Kontrolle (Zeit Null) für jede ATP- und Histonkonzentration wurde gemessen.
    • Experimentelles Design: Die Reaktionsgeschwindigkeiten werden bei vier unterschiedlichen ATP-, Substrat (Histon)- und Inhibitor-Konzentrationen gemessen. Eine 80-Punkt-Konzentrationsmatrix wurde um die entsprechenden ATP- und Substrat-Km-Werte und die Inhibitor IC50-Werte (0,3-, 1-, 3-, 9-mal die Km- oder IC50-Werte) herum entwickelt. Ein vorläufiges Zeitverlaufsexperiment in der Abwesenheit von Inhibitor und bei den unterschiedlichen ATP- und Substrat-Konzentrationen ermöglicht die Auswahl einer einzigen Endpunktzeit (10 min.) in dem linearen Bereich der Reaktion für das Ki-Bestimmungs-Experiment.
    • Kinetische Parameter-Abschätzungen: Die kinetischen Parameter wurden durch gleichzeitige nicht-lineare Regression des kleinsten Quadrats unter Verwendung von [Gleichung 1] (kompetitiver Inhibitor in Bezug auf ATP, ungeordneter Mechanismus) unter Verwendung des kompletten Datensatzes (80 Punkte) geschätzt:
      Figure 00210001
      worin A=[ATP], B=[Substrat], I=[Inhibitor], Vm=maximale Geschwindigkeit, Ka, Kb, Ki die Dissoziationskonstanten von ATP, Substrat bzw. Inhibitor, alpha und beta der Kooperativitätsfaktor zwischen Substrat-und-ATP-Bindung bzw. Substrat- und Inhibitor-Bindung sind.
    • Zusätzlich wurden die ausgewählten Verbindungen auf einem Feld von ser/threo-Kinasen charakterisiert, die strikt auf den Zellzyklus bezogen sind (cdk2/CyclinE, cdkl/CyclinBl, cdk5/p25, cdk4/CyclinD1).
  • Inhibitionsassay der cdk2/CyclinE-Aktivität
    • Kinasereaktion: 10 microM betriebsintern biotinyliertes Histon H1 (Sigma # H-5505) Substrat, 30 microM ATP (0,3 MikroCi P33 Gamma-ATP), 4 ng GST-Cyclin E/Cdk2-Komplex, Inhibitor in einem Endvolumen von 30 microl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) wurden in jede Vertiefung eines 96-U-Bodens gegeben. Nach 60 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch 100 microl PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 microM ATP, enthaltend 1 mg SPA-Kügelchen, gestoppt.
    • Dann wird ein Volumen von 110 microl an Optiplate überführt.
    • Nach 20 Minuten Inkubation für den Substrateinfang wurden 100 microl 5M CsCl hinzugefügt, um die Statifikation ? von Kügelchen an der Oberseite der Platte zu ermöglichen, und man ließ es 4 Stunden stehen vor der Radioaktivitätszählung in dem Top-Count-Instrument.
    • IC50-Bestimmung: siehe oben
  • Inhibitionsassay der cdk1/Cyclin B1-Aktivität
    • Kinasereaktion: 4 microM betriebsintern biotinyliertes Histon H1 (Sigma # H-5505) Substrat, 20 microM ATP (0,2 microCi P33 Gamma-ATP), 3 ng cdk1/CyclinB-Komplex, Inhibitor in einem Endvolumen von 30 microl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5mM + 0,2 mg/ml BSA) wurden in jede Vertiefung eines 96-U-Bodens gegeben. Nach 20 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion gestoppt durch 100 microl PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 microM ATP, enthaltend 1 mg SPA-Kügelchen. Dann wird ein Volumen von 110 microl an Optiplate überführt.
    • Nach 20 Minuten Inkubation für den Substrateinfang wurden 100 microl 5M CsCl hinzugefügt, um die Statifikation ? von Kügelchen an der Oberseite der Optiplate zu ermöglichen, und man ließ es 4 Stunden lang vor der Radioaktivitätszählung in dem Top-Count-Instrument stehen.
    • IC50-Bestimmung: siehe oben
  • Inhibitionsassay von cdk5/p25-Aktivität
  • Der Inhibitionsassay der cdk5/p25-Aktivität wurde gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt.
    • Kinasereaktion: 10 microM biotinyliertes Histon H1 (Sigma # H-5505) Substrat, 30 microM ATP (0, 3 microCi P33 Gamma-ATP), 15 ng CDKS/p25-Komplex, Inhibitor in einem Endvolumen von 30 microl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2mg/ml BSA) wurden in jede Vertiefung eines 96-U-Bodens gegeben. Nach 30 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion gestoppt durch 100 microl PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 microM ATP, enthaltend 1 mg SPA-Kügelchen. Dann wird ein Volumen von 110 microl an Optiplate überführt.
    • Nach 20 min. Inkubation für den Substrateinfang wurden 100 microl 5M CsCl hinzugefügt, um die Statifikation ? von Kügelchen an der Oberseite der Platte zu ermöglichen, und es wurde vor der Radioaktivitätszählung in dem Top-Count-Instrument 4 Stunden stehen gelassen.
    • IC50-Bestimmung: siehe oben
  • Inhibitionsassay der cdk4/Cyclin D1-Aktivität
    • Kinasereaktion: 0,4 uM microM Maus-GST-Rb (769-921) (# sc-4112 von Santa Cruz) Substrat, 10 microM ATP (0,5 microCi P33 Gamma-ATP), 100 ng von Baculovirus-exprimiertem GST-cdk4/GST-CyclinD1, geeignete Konzentrationen von Inhibitor in einem Endvolumen von 50 microl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mM DTT+ 0,2 mg/ml BSA) wurden in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen mit U-Boden gegeben. Nach 40 Minuten bei 37°C Inkubation wurde die Reaktion durch 20 microl EDTA 120 mM gestoppt.
    • Einfang: 60 microl wurden aus jeder Vertiefung an die MultiScreen-Platte überführt, um die Substratbindung an den Phosphozellulosefilter zu ermöglichen. Die Platten wurden dann 3-mal mit 150 microl/Vertiefung PBS Ca++/Mg++ frei gewaschen und durch das MultiScreen-Filtrationssystem filtriert.
    • Detektion: Man ließ die Filter bei 37°C trocknen, dann wurden 100 microl/Vertiefung Szintillationsmittel hinzugefügt, und 33P-markiertes Rb-Fragment wurde durch Radioaktivitätszählung in dem Top-Count-Instrument detektiert.
    • IC50-Bestimmung: siehe oben
  • Im Hinblick auf die obigen Inhibitionsassays hat sich ergeben, daß die Verbindungen der Erfindung mit der Formel (I) eine bemerkenswerte cdk-inhibitorische Wirksamkeit besitzen.
  • Zum Beispiel zeigte, wenn gegen cdk2/Cyclin A getestet, die repräsentative Verbindung der Erfindung (2S)-2-[4-(Acetylamino) phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid eine inhibitorische Wirksamkeit, die ausgedrückt wird als IC50 von 11nM.
  • Überraschenderweise ergab sich, daß diese inhibitorische Aktivität deutlich höher war als diejenige einer sehr nahen Verbindung aus dem Stand der Technik, die für Vergleichszwecke verwendet wurde. Tatsächlich zeigte, wenn gegen cdk2/Cyclin A getestet wie zuvor berichtet, die Verbindung N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(acetylamino)phenyl]acetamid von WO 01/14353 (siehe Beispiel 4, Abschnitt, der die Seiten 32, 33 derselben überbrückt) einen IC50-Wert von 110 nM.
  • Eine andere repräsentative Verbindung der Erfindung, nämlich N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1-pirrolidinyl) phenyl]acetamid zeigte, wenn gegen cdc2/Cyclin A getestet, eine ähnliche deutlich höhere Aktivität.
  • Bisher sind die neuen Verbindungen der Erfindung unerwarteterweise mit einer cdk-inhibitorischen Aktivität ausgestattet, die signifikant höher ist als diejenige der nächsten Verbindungen aus dem Stand der Technik von WO 01/14353 und sind somit besonders vorteilhaft in der Therapie gegen proliferative Erkrankungen, die mit einer veränderten Zellzyklus-abhängigen Kinaseaktivität in Zusammenhang stehen.
  • Durch Einschränken der unregulierten Proliferation von Tumorzellen sind die Verbindungen mit der Formel (I) somit nützlich in der Therapie bei der Behandlung von verschiedenen Tumoren, wie zum Beispiel Karzinomen, zum Beispiel Mammakarzinom, Blasenkarzinom, Kolonkarzinom, Eierstock-/Endometriumtumoren, Sarkomen, zum Beispiel Weichteil- und Knochensarkomen, und den hämatologischen Malignitäten, wie zum Beispiel Leukämien.
  • Zusätzlich sind die Verbindungen mit der Formel (I) auch nützlich bei der Behandlung von anderen zellproliferativen Erkrankungen, zum Beispiel Psoriasis, glatter Gefäßzellproliferation assoziiert mit Atherosklerose und postoperativer Stenose und Restenose und in der Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können entweder als einzelne Wirkstoffe oder alternativ in Kombination mit bekannten Antikrebsbehandlungen, wie zum Beispiel Bestrahlungstherapie oder Chemotherapieregimes in Kombination mit zytostatischen oder zytotoxischen Wirkstoffen, Antibiotika-artigen Wirkstoffen, Alkylierungsmitteln, Antimetabolitenwirkstoffen, hormonellen Wirkstoffen, immunologischen Wirkstoffen, Wirkstoffen vom Interferontyp, Cyclooxygenaseinhibitoren (z.B. COX-2-Inhibitoren), Matrixmetalloproteaseinhibitoren, Telomeraseinhibitoren, Tyrosinkinaseinhibitoren, Anti-Wachstumsfaktor-Rezeptor-Wirkstoffen, Anti-HER-Wirkstoffen, Anti-EGFR-Wirkstoffen, Anti-Angiogenesewirkstoffen (z.B. Angiogeneseinhibitoren), Farnesyltransferaseinhibitoren, rasraf-Signaltransduktionsweginhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, anderen cdk-Inhibitoren, Tubulinbindungsstoffen, Topoisomerase I-Inhibitoren, Topoisomerase II-Inhibitoren und dergleichen verabreicht werden.
  • Zum Beispiel können die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren chemotherapeutischen Wirkstoffen, wie zum Beispiel Exemestan, Formestan, Anastrozol, Letrozol, Fadrozol, Taxan und Derivaten wie zum Beispiel Paclitaxel oder Docetaxel, verkapselten Taxanen, CPT-11, Camptothecinderivaten, Anthracyclinglykosiden, zum Beispiel Doxorubicin, Idarubicin, Epirubicin, Etoposid, Navelbin, Vinblastin, Carboplatin, Cisplatin, Estramustinphosphat, Celecoxib, Tamoxifen, Raloxifen, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptin und dergleichen, wahlweise innerhalb liposomaler Formulierungen davon, verabreicht werden.
  • Wenn als eine feste Dosis verabreicht, verwenden solche Kombinationsprodukte die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb des Dosierungsbereichs, der unten beschrieben ist, und den anderen pharmazeutischen Wirkstoff innerhalb des anerkannten Dosierungsbereichs.
  • Verbindungen mit der Formel (I) können in Folge mit bekannten Antikrebsmitteln verwendet werden, wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (I), geeignet zur Verabreichung an ein Säugetier, zum Beispiel an Menschen, können über die üblichen Wege verabreicht werden, und die Dosierung hängt ab von dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg.
  • Zum Beispiel kann eine geeignete Dosierung, angepaßt für die orale Verabreichung, einer Verbindung mit der Formel (I) im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg pro Dosis, von 1- bis 5-mal täglich, liegen. Die Verbindungen der Erfindung können in einer Vielfalt von Dosierungsformen verabreicht werden, zum Beispiel oral, in der Form von Tabletten, Kapseln, Zucker- oder Film-beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in der Form von Suppositorien; parenteral, zum Beispiel intramuskulär, oder durch intravenöse und/oder intrathekale und/oder intraspinale Injektion oder Infusion.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, welches ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann, umfassen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, werden üblicherweise gemäß konventionellen Verfahren hergestellt und werden in einer geeigneten pharmazeutischen Form verabreicht.
  • Zum Beispiel können die festen oralen Formen, zusammen mit der aktiven Verbindung, Verdünnungsmittel enthalten, wie zum Beispiel Laktose, Dextrose, Di- oder Trisaccharid, Saccharose, Zellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Schmiermittel, zum Beispiel Kieselerde, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, zum Beispiel Stärken, Arabisches Gummi, Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, zum Beispiel Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat; schäumende Mischungen, Farbstoffe; Süßstoffe; Befeuchtungsmittel, wie zum Beispiel Lecithin, Polysorbate, Laurylsulphate; und, im allgemeinen, nichttoxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können auf bekannte Art und Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
  • Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können zum Beispiel Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
  • Zum Beispiel können die Sirupe als Träger Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol und Sorbitol enthalten.
  • Die Suspensionen und die Emulsionen können, als Beispiele für Träger, Naturgummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können, zusammen mit der aktiven Verbindung, einen pharmazeutisch verträglichen Träger, zum Beispiel steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, zum Beispiel Propylenglykol, und, wenn gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid enthalten.
  • Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger steriles Wasser enthalten, oder sie können vorzugsweise in Form steriler, wässeriger, isotonischer Salzlösungen vorliegen, oder sie können Propylenglykol als Träger enthalten.
  • Die Suppositorien können, zusammen mit der aktiven Verbindung, einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, zum Beispiel Kakaobutter, Polyethylenglykol, einen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester-oberflächenaktiven Stoff oder Lecithin.
  • Mit dem Ziel, die vorliegende Erfindung besser zu veranschaulichen, ohne sie in irgendeiner Art und Weise einzuschränken, werden nun die folgenden Beispiele gegeben, von denen die Beispiele 20-27 beanspruchte Verbindungen betreffen.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 2-Amino-5-isopropyl-1,3-thiazol
  • 3-Methylbutyraldehyd (2 ml; 18,6 mmol) wurde in 15 ml 1,4-Dioxan aufgelöst. 40,4 ml (18,6 mmol) einer Lösung mit 2% v/v Brom in 1,4-Dioxan wurden bei 0°C dort hinein getröpfelt. Die Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, dann wurden 2,83 g (37,2 mmol) Thioharnstoff und 5 ml Ethanol hinzugefügt.
  • Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung bis zur Trockenheit verdampft, der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgelöst, und das Produkt wurde mit 1M Chlorwasserstoffsäure extrahiert; die wässerige Schicht wurde unter Verwendung von 30% Ammoniumhydrat basisch gemacht und erneut mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulphat getrocknet und unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde auf einer Silikagelsäule chromatographiert, mit Cyclohexan-Ethylacetat eluiert, um 1,1 g (42% Ertrag) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 6.6 (s, 2H, NH2); 6.58 (s, 1H, thiazole CH); 2.9 (m, 1H, CHMe2); 1.18 (s, 3H, MeCHMe); 1.17 (s, 3H, MeCHMe).
  • Beispiel 2
  • 2-(4-Aminophenyl)propansäure
  • 10 g (0,05 mol) 2-(4-Nitrophenyl)propansäure wurden in einer Mischung aus 5 ml Wasser und 100 ml Methanol aufgelöst, und 0,65g Pd/C 5% wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang einer Hydrierung bei 60 psi und Raumtemperatur unterzogen. Nach dem Abtrennen des Katalysators durch die Filtration auf Celit wurde das Methanol unter Vakuum verdampft, und die Titelverbindung wurde beim Kühlen aus Wasser kristallisiert (7g; 85% Ertrag).
    ESI(+)MS: m/z 166 (100, MH+);
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.08-6.71 (2d, 4H, CH-phenyl, J = 7.1 Hz), 3.76 (q, 1H, CH-Me, J = 7.6 Hz), 1.53 (d, 3H, CH3, 7.6 Hz).
  • Beispiel 3
  • (2S)-2-(4-Aminophenyl)propansäure und (2R)-2-(4-Aminophenyl) propionsäure
  • Zu 4,34 g 2-(4-Aminophenyl)propansäure wurden 26 ml Wasser und 3,94 g L-(+)-Weinsäure hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 80°C unter Rühren bis zur vollständigen Auflösung erhitzt. Die Erhitzung wurde dann angehalten, und die Lösung wurde spontan gekühlt. Nach 24 Stunden wurden 3,8 g linksdrehendes Tartrat filtriert und getrocknet. Die Lösung, die das rechtsdrehende Tartrat enthielt, wurde unter Vakuum bei 40°C konzentriert, um ungefähr 10 ml Wasser zu verdampfen. Die Lösung wurde dann bei 30°C gekühlt, und 1,047 g Natriumhydrat wurden hinzugefügt.
  • (+)-(2S)-2-(4-Aminophenyl)propansäure wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 1,36 g (αD 20 = +73,0°; C = 0,1% in Methanol) zu ergeben. Bei der Behandlung des linksdrehenden Tartrats mit Natriumhydrat wurden (–)-(2R)-2-(4-Aminophenyl) propansäure gewonnen.
  • Beispiel 4
  • [4-(2-Oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]essigsäure
  • 8,8 g (0,058 mol) 4-Aminophenylessigsäure wurden in 350 ml N,N-Dimethylformamid aufgelöst, und 10 g (0,058 mol) 6,6-Dimethyl-5,7-dioxaspiro(2,5)octan-4,8-dion wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Rückfluß 8 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum verdampft, und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule gereinigt, unter Verwendung einer Mischung von Hexan-Ethylacetat 7/3 als Eluent, dies lieferte 6,53 g (51% Ausbeute) der Titelverbindung.
    ESI(+)MS: m/z 220 (100, MH+);
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.19-7.68 (2d, 4H, CH-phenyl, J = 8.7 Hz), 3.43 (s, 2H, CH2Ph), 3.85 (m, 2H, CH2N, 2.57 (m, 2H, CH2CO), 2.10 (m, 2H, CH2).
  • Durch Arbeiten in einer ähnlichen Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von den geeigneten Carbonsäurederivaten ausgegangen wird:
    2-[4-(2-Oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]propansäure;
    ESI(+)MS: m/z 234 (100, MH+);
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.17-7.66 (2d, 4H, CH-phenyl, J = 8.6 Hz), 3.76 (q, 1H, CHMe, J = 7.6 Hz), 1.53 (d, 3H, CH3, J = 7.6 Hz), 3.84 (m, 2H, CH2N, 2.61 (m, 2H, CH2CO), 2.15 (m, 2H, CH2).
    (2R)-2-[4-(2-Oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]propansäure;
    (2S)-[4-(2-Oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]propansäure.
  • Beispiel 5
  • N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl) phenyl]acetamid
  • 2,5 g (11,4 mmol) [4-(2-Oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]essigsäure wurden in 150 ml Dichlormethan und 1,54 g (11,4 mmol) N-Hydroxybenzotriazol aufgelöst, und 2,18 g (11,4 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid wurden sukzessiv bei 0°C hinzugefügt. Nach 30 Minuten bei gleicher Temperatur wurden 1,35g (5,7 mmol) 5-Isopropyl-2-amino-1,3-thiazol, aufgelöst in 40 ml Dichlormethan, tropfenweise hinzugefügt. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulphat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Hexan-Ethylacetat 7/3) gereinigt, um 1,17 g (60% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    ESI(+)MS: m/z 344 (100, MH+);
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.48-7.51 (m, 4H, CH-phenyl), 3.68 (s, 2H, CH2Ph), 7.51 (s, 1H, CH-thiazole), 3.91 (m, 1H, CH-isopropyl), 1.39 (d, 6H, CH3, J = 7.1 Hz) 3.83 (m, 2H, CH2N, 2.60 (m, 2H, CH2CO), 2.15 (m, 2H, CH2).
  • Durch Arbeiten in einer ähnlichen Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von den geeigneten Carbonsäurederivaten ausgegangen wird:
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl) phenyl]propanamid;
    (2R)-N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]propanamid;
    (2S)-N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]propanamid;
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinyl) phenyl]acetamid;
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinyl) phenyl]propanamid;
    (2R)-N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]propanamid;
    (2S)-N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]propanamid.
  • Beispiel 6
  • (2S)-2-{4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]phenyl}propansäure
  • 12 g (73 mmol) von (2S)-2-(4-Aminophenyl)propansäure, suspendiert in 140 ml 1,4-Dioxan und 140 ml Wasser, wurden behandelt mit 7,6 g (73 mmol) Natriumcarbonat, aufgelöst in 70 ml Wasser. Die resultierende Lösung, gekühlt auf 4°C, wurde mit 17,2 g (79 mmol) Tertbutoxycarbonylanhydrid behandelt und über Nacht gerührt, man ließ die Temperatur Raumtemperatur erreichen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, die wässerige Phase wurde mit 150 ml Ethylacetat gewaschen, mit 200 ml des gleichen Lösungsmittels verdünnt, behandelt, während des Rührens, mit 130 ml von 1M wässerigem Kaliumwasserstoffsulphat. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässerige Phase wurde mit mehr Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulphat getrocknet, wurden verdampft, und 18,18 g (94% Ausbeute) der Titelverbindung wurden nach Verreiben mit Hexan und Filtration gewonnen.
    ESI(+)MS: m/z 266 (100, MH+);
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.47-7.52 (m, 4H, CH-phenyl), 3.76 (q, 1H, CHMe, J = 7.6 Hz), 1.53 (d, 3H, CH3, J = 7.6),1 51 (s, 9H, tertbutyl).
  • Durch Bearbeiten auf eine ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von den geeigneten Carbonsäurederivaten ausgegangen wird:
    (2R)-2-{4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]phenyl}propansäure;
    2-{4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]phenyl}propansäure;
    4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]phenylessigsäure;
    ESI(+)MS: m/z 252 (100, MH+);
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.45-7.51 (2d, 4H, CH-phenyl, J = 8.8 Hz), 3.43 (s, 2H, CH2Ph), 1 51 (s, 9H, tertbutyl).
  • Beispiel 7
  • (2S)-2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid
  • 265 mg (1 mmol) von (2S)-2-{4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino] phenyl}propansäure wurden bei 4°C mit 0,146 ml (2 mmol) Thionylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden lang gerührt, und die Reaktionstemperatur wurde nach und nach auf Raumtemperatur erhöht. Die Mischung wurde bis zur Trockenheit verdampft, mit Tetrahydrofuran aufgenommen und gründlich verdampft. Dieses rohe Produkt wurde in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. Es wurde in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 113 mg (0,8 mmol) 5-Isopropyl-2-amino-1,3-thiazol und 0,14 ml (1 mmol) Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben. Nach 3 Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft, das Rohprodukt in 5 ml Dichlormethan wiederaufgelöst, und 1 ml Trifluoressigsäure wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels hinterließ ein Öl, welches mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat behandelt und mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Natriumsulphat getrocknet und verdampft, um 115 mg (50% Gesamtausbeute) der Titelverbindung zu liefern.
  • Durch Arbeiten auf eine ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von den geeigneten Carbonsäurederivaten ausgegangen wird:
    (2R)-2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid;
    2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid; (4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid.
  • Beispiel 8
  • 2-(4-{[(2-Chlorethoxy)carbonyl]amino}phenyl)propansäure
  • 1 g (6 mmol) 2-(4-Aminophenyl)propansäure wurde in 30 ml Dichlormethan aufgelöst. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt, und 1,24 ml (12 mmol) 2-Chlorethylchlorameisensäureester wurden hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurden 2,27 g (12 mmol) Natriumphosphatdodecahydrat portionsweise hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang unter Rühren gehalten. Chlorwasserstoffsäure 0,5 N wurde dann hinzugefügt, bis der pH sauer war, und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und verdampft, um ein Öl zu ergeben, das, nach der Kristallisation aus Diisopropylether, 1,3 g (93% Ausbeute) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.47-7.58 (2d, 4H, CH-phenyl, J = 9.0 Hz), 3.75 (q, 1H, CH-Me, J = 7.6 Hz), 4.31 (m, 2H, CH2Cl), 3.62 (m, 2H, CH2O), 1.53 (d, 3H, CH3, 7.6 Hz)
  • Durch Arbeiten auf eine ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von den geeigneten Carbonsäurederivaten ausgegangen wird:
    (2R)-2-(4-{[(2-Chlorethoxy)carbonyl]amino}phenyl)propansäure;
    (2S)-2-(4-{[(2-Chlorethoxy)carbonyl]amino}phenyl)propansäure;
    (4-{[(2-Chlorethoxy)carbonyl]amino}phenyl)essigsäure;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.44-7.60 (2d, 4H, CH-phenyl, J = 8.8 Hz), 3.43 (s, 2H, CH2Ph), 4.30 (m, 2H, CH2Cl), 3.63 (m, 2H, CH2O).
  • Beispiel 9
  • 2-[4-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]propansäure
  • 500 mg (1,85 mmol) 2-(4-{[(2-Chlorethoxy)carbonyl]amino}phenyl) propansäure wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid aufgelöst, und 0,55 ml (3,7 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en wurden bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach 2 Stunden unter Rühren wurde die Mischung in 150 ml Wasser gegossen, angesäuert mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und gründlich mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft, was 350 mg (80% Ausbeute) der Titelverbindung, kristallisiert aus einer Mischung von Ethylacetat-Diisopropylether, lieferte.
    ESI(+)MS: m/z 236 (100, MH+);
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.08-7.35 (2d, 4H, CH-phenyl, J = 8.6 Hz), 3.76 (q, 1H, CH-Me, J = 7.6 Hz), 3.80 (m, 2H, CH2N, 4.45 (m, 2H, CH20), 1.53 (d, 3H, CH3, 7.6 Hz)
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von den geeigneten Chlorderivaten ausgegangen wird:
    (2R)-2-[4-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]propansäure;
    (2S)-2-[4-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]propansäure;
    [4-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]essigsäure;
    ESI(+)MS: m/z 222 (100, MH+);
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.10-7.38 (2d, 4H, CH-phenyl, J = 8.7 Hz), 3.43 (s, 2H, CH2Ph), 3.79 (m, 2H, CH2N), 4.45 (m, 2H, CH2O).
  • Beispiel 10
  • N-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]propanamid
  • 460 mg (1,96 mmol) 2-[4-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl] propansäure wurden in 15 ml Dichlormethan suspendiert, und 0,22ml (2,5 mmol) Oxalylchlorid und ein Tropfen von N,N-Dimethylformamid wurden bei 0°C hinzugefügt. Nach 2 Stunden unter Rühren wurde das Lösungsmittel verdampft, das Rohprodukt wurde mit 15 ml Tetrahydrofuran wiederaufgelöst und in eine Lösung von 250 mg (1,764 mmol) 5-Isopropyl-2-amino-1,3-thiazol und 2,2 ml (11,76 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 11 ml des gleichen Lösungsmittels bei 0°C getropft. Die Reaktionstemperatur wurde nach und nach auf Raumtemperatur erhöht, und nach 5 Stunden wurde das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, das Rohprodukt wurde in Dichlormethan wiederaufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde schließlich über Natriumsulphat getrocknet, verdampft, und der Rückstand wurde auf einer Silikagelsäule chromatographiert, was 450 mg (insgesamt 71%) der Titelverbindung ergab.
    ESI(+)MS: m/z 360 (100, MH+);
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 6.88 (s, 4H, CH-phenyl), 3.85 (q, 1H, CHMe, J = 6.8 Hz), 1.25 (d, 3H, CH3, J = 6.8 Hz) 7.55 (s, 1H, CH-thiazole), 3.90 (m, 1H, CH-isopropyl), 1.38 (d, 6H, CH3-isopropyl, J = 7.0 Hz), 3.80 (m, 2H, CH2N, 4.40 (m, 2H, CH2O).
  • Durch Arbeiten auf eine ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von den geeigneten Carbonsäurederivaten ausgegangen wird:
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]acetamid;
    ESI(+)MS: m/z 346 (100, MH+);
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.58 (m, 4H, CH-phenyl), 3.66 (s, 2H, CH2), 7.51 (s, 1H, CH-thiazole), 3.91 (m, 1H, CH-isopropyl), 1.39 (d, 6H, CH3-isopropyl, J = 7.1 Hz), 3.79 (m, 2H, CH2N, 4.45 (m, 2H, CH2O).
    (2R)-N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]propanamid;
    (2S)-N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]propanamid;
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]acetamid;
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]propanamid;
    (2R)-N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]propanamid;
    (2S)-N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]propanamid.
  • Beispiel 11
  • Methyl 2-(4-Aminophenyl)propanoat
  • 10 g (0,06 mol) von 4-Aminophenylpropansäure wurden in 100 ml Methanol suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt, und 10 ml von 96% Schwefelsäure wurden tropfenweise hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann in Eiswasser gegossen, mit 30% Ammoniumhydrat basisch gemacht und mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulphat getrocknet, um 10 g (93% Ausbeute) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
    ESI(+)MS: m/z 180 (100, MH+);
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 6.50-6.94 (2d, 4H, CH-phenyl, J = 8.6 Hz), 3.70 (q,1H, CHMe, J = 7.2 Hz), 1.48 (d, 3H, CH3, J = 7.2 Hz), 3.50 (s, 3H, CH3O).
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von den geeigneten Carbonsäurederivaten ausgegangen wird:
    Methyl (2R)-2-(4-aminophenyl)propanoat;
    Methyl (2S)-2-(4-aminophenyl)propanoat;
    Methyl 2-(4-aminophenyl)acetat;
    ESI(+)MS: m/z 166 (100, MH+);
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 6.49-7.00 (2d, 4H, CH-phenyl, J = 8.0 Hz), 3.55 (s, 2H, CH2Ph), 3.48 (s, 3H, CH3O).
  • Beispiel 12
  • Methyl 2-[4-({[(2-chlorethyl)amino]carbonyl}amino)phenyl] propanoat
  • 700 mg (3,9 mmol) Methyl 2-(4-aminophenyl)propanoat wurden in 10ml Dichlormethan aufgelöst, und 0,4 ml (4,68 mmol) 2-Chlorethylisocyanat wurden bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurde das gebildete Präzipitat durch Filtration gesammelt und unter Vakuum vertrocknet, um 1 g (90% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.28-7.53 (2d, 4H, CH-phenyl, J = 9.0 Hz), 3.69 (q, 1H, CHMe, J = 7.1 Hz), 1.44 (d, 3H, CH3, J = 7.1 Hz), 3.48 (s, 3H, CH3O), 3.50 (m, 2H, CH2Cl), 3.31 (m, 2H, CH2N).
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von den geeigneten Aminoderivaten ausgegangen wird:
    Methyl (2R)-2-[4-({[(2-chlorethyl)amino]carbonyl}amino)phenyl] propanoat;
    Methyl (2S)-2-[4-({[(2-chlorethyl)amino]carbonyl}amino)phenyl] propanoat;
    Methyl 2-[4-({[(2-chlorethyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]acetat.
  • Beispiel 13
  • Methyl 2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]propanoat
  • 950 mg (3,3 mmol) Methyl 2-[4-({[(2-chlorethyl)amino]carbonyl} amino)phenyl]propanoat wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid aufgelöst, und 2 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. 500 ml einer Mischung 1/1 Hexan/Ethylacetat wurden hinzugefügt, und die organische Phase wurde mit Chlorwasserstoffsäure 1N, Salzlösung, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft, um 760 mg (92% Ausbeute) der Titelverbindung zu liefern.
    ESI(+)MS: m/z 249 (100, MH+);
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.19-6.82 (2d, 4H, CH-phenyl, J = 8.6 Hz), 3.69 (q, 1H, CHMe, J = 7.2 Hz), 1.48 (d, 3H, CH3, J = 7.2 Hz), 3.50 (s, 3H, CH3O), 3.85 (m, 2H, CH2N, 3.48 (m, 2H, CH2NH).
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von den geeigneten Chlorderivaten ausgegangen wird:
    Methyl (2R)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]propanoat;
    Methyl (2S)-2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]propanoat;
    Methyl 2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]acetat.
  • Beispiel 14
  • 2-[4-(2-Oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]propansäure
  • 850 mg (3,42 mmol) Methyl 2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl] propanoat wurden in 30 ml Methanol aufgelöst, und 10 ml einer gesättigten Natriumcarbonatlösung wurden hinzugefügt. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wurde Methanol verdampft, und die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, angesäuert mit 1N Chlorwasserstoffsäure und wieder mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulphat getrocknet und verdampft, um 400 mg (50% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    ESI(+)MS: m/z 235 (100, MH+);
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.03-7.33 (2d, 4H, CH-phenyl, J = 8.6 Hz), 3.76 (q, 1H, CHMe, J = 7.6 Hz), 1.53 (d, 3H, CH3, J = 7.6 Hz), 3.84 (m, 2H, CH2N, 3.48 (m, 2H, CH2NH.
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von den geeigneten Esterderivaten ausgegangen wird:
    (2R)-2-[4-(2-Oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]propansäure;
    (2S)-2-[4-(2-Oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]propansäure;
    2-[4-(2-Oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]essigsäure;
    (2R)-2-[4-(3-Methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]propansäure;
    (2S)-2-[4-(3-Methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]propansäure;
    2-[4-(3-Methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]propansäure;
    ESI(+)MS: m/z 249 (100, MH+);
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.14-7.35 (2d, 4H, CH-phenyl, J = 8.5 Hz), 3.76 (q, 1H, CHMe, J = 7.6 Hz), 1.52 (d, 3H, CH3, J = 7.6 Hz), 3.20 (m, 2H, CH2NMe), 3.70 (m, 2H, CH2NPh), 2.75 (s, 3H, CH3N;
    2-[4-(3-Methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]essigsäure.
  • Beispiel 15
  • Methyl 2-[4-(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]propanoat 248 mg (1 mmol) Methyl 2-[4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl] propanoat in N,N-Dimethylformamid unter Argonatmosphäre wurden mit 120 mg (3 mmol) Natriumhydrid 60% behandelt. Nach 20 Minuten wurden 0,068 ml (1,1 mmol) Methyljodid hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion in eiskaltes Wasser gegossen, mit 10ml Hexan-Ethylacetat 1/1 verdünnt und zweimal mit 2N Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulphat getrocknet, verdampft, durch Chromatographie (Hexan-Ethylacetat 6/4) gereinigt, um 105 mg (40% Ausbeute) der Titelverbindung zu liefern.
    ESI(+)MS: m/z 263 (100, MH+);
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 6.93-7.19 (2d, 4H, CH-phenyl, J = 8.4 Hz), 3.69 (q, 1H, CHMe, J = 7.2 Hz), 1.48 (d, 3H, CH3, J = 7.2 Hz), 3.35 (m, 2H, CH2NMe), 3.70 (m, 2H, CH2NPh), 2.74 (s, 3H, CH3N, 3.44 (s, 3H, CH3O).
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von den geeigneten Esterderivaten ausgegangen wird:
    Methyl (2R)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl] propanoat;
    Methyl (2S)-2-[4-(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl] propanoat;
    Methyl 2-[4-(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]acetat.
  • Beispiel 16
  • (2S)-2-{4-[(3S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid
  • 158 mg (1 mmol) [(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl] acetaldehyd und 290 mg (1 mmol) (2S)-2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid wurden in 10 ml Trifluroethanol aufgelöst, mit (Polystyrylmethyl) trimethylammoniumcyanoborhydrid (Novabiochem, beladen: 3,0-4,5mmol/g) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Unter diesen Bedingungen erzeugte das sekundäre Amin, abgeleitet aus reduktiver Aminierung, spontan das γ-Lactam. Das Harz wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Verdampfen des Filtrats, gefolgt von Flashchromatographie des rohen Produkts, lieferte 269 mg (72% Ausbeute) der Titelverbindung.
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von den entsprechenden Aminoderivaten und dem geeigneten (2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)acetaldehyd ausgegangen wird:
    2-[4-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    2-{4-[(3S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    2-{4-[(3R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    2-[4-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    2-{4-[(3S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    2-{4-[(3R)-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    (2R)-2-{4-[(3S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    (2S)-2-{4-[(3S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    (2R)-2-{4-[(3R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    (2S)-2-{4-[(3R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid.
  • Beispiel 17
  • tert-Butyl 4-[(1S)-2-chlor-1-methyl-2-oxoethyl]phenylcarbamat
  • (2S)-2-{4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]phenyl}propansäure (4,2 g, 15,85 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (48 ml) aufgelöst, ein Tropfen von N,N-Dimethylformamid wurde hinzugefügt, und sauberes Oxalylchlorid (1,49 mg, 17,43 mmol) wurde tropfenweise bei +4°C unter einer Argonatmosphäre hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt, und die Reaktionstemperatur wurde nach und nach auf Raumtemperatur erhöht. Die Mischung wurde bis zur Trockenheit verdampft; der gebrochen weiße Feststoff wurde mit Cyclohexan aufgenommen, filtriert, gründlich mit Cyclohexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das Acylchlorid wurde in 84% Ausbeute gewonnen und ohne weitere Reinigung in dem folgenden Schritt verwendet.
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von dem entsprechenden Säurederivat ausgegangen wird:
    tert-Butyl 4-[(1R)-2-chlor-1-methyl-2-oxoethyl]phenylcarbamat;
    tert-Butyl 4-(2-chlor-1-methyl-2-oxoethyl)phenylcarbamat;
    tert-Butyl 4-(2-chlor-2-oxoethyl)phenylcarbamat.
  • Beispiel 18
  • tert-Butyl 4-{(1S)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenylcarbamat
  • Zu 2-Amino-5-isopropyl-1,3-thiazol (1,63 g, 11,48 mmol), aufgelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml), wurde Diethylaminomethyl-polystyren (Fluka, beladen: 3,2 mmolg–1, 3,98g) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde schwach gerührt und tropfenweise, bei +4°C, unter einer Argonatmosphäre, mit tert-Butyl 4-[(1S)-2-chlor-1-methyl-2-oxoethyl]phenylcarbamat (3,61 g, 12,756 mmol), aufgelöst in Tetrahydrofuran (40 ml), behandelt. Nach 1 Stunde bei +4°C, gefolgt von weiteren 2 Stunden bei Raumtemperatur, wurde tris-(2-Aminoethyl)aminpolystyren (Novabiochem, beladen: 3,2 mmolg–1, 2,3 g) hinzugefügt, um eventuell unverbrauchtes Acylchlorid, zusammen mit seiner entsprechenden Säure, abzusondern. Nach einstündigem Rühren wurden die Harze filtriert und mehrere Male sowohl mit Dichlormethan als auch mit Methanol gewaschen. Durch das Verdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde ein hellgelber amorpher Feststoff abgetrennt, der dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung unterzogen wurde.
    ESI(+)MS: m/z 390 (100, MH+);
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 11.98 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.10 (s, 1H), 3.85 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.1 (m, 1H, J = 6.8 Hz),1.44 (s, 9H), 1.36, (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von dem entsprechenden Acylchloridderivat ausgegangen wird:
    tert-Butyl 4-{(1R)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenylcarbamat;
    tert-Butyl 4-{2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenylcarbamat;
    tert-Butyl 4-{2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}phenylcarbamat; Smp. 179-180°C;
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 12.1 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 3.6 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.11 (d, 6H).
  • Beispiel 19
  • (2S)-2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid
  • Das rohe tert-Butyl 4-{(1S)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenylcarbamat wurde mit einer 8:2 Mischung aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure (130 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren behandelt. Nach 2,5 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile verdampft, das rohe Produkt wurde in der minimalen Menge von Methanol (~15 ml) aufgelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (200 ml) gegeben. Ein weißer Feststoff präzipitierte, der filtriert und mehrere Male mit Wasser gewaschen wurde. Nach Trocknen bei 40°C unter Vakuum wurden 2,968 eines gebrochen weißen kristallinen Feststoffs (TLC: Dichlormethan/Methanol 95:5) in 89% Ausbeute (zwei Schritte) gewonnen.
    ESI(+)MS: m/z 290 (100, MH+);
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6.97 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 6.47 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 4.92 (s, 2H), 3.85 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.1 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.31 (d, 3H, 7.0 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz);
    Calcd for C15H19N3OS: C, 62.25; H, 6.62; N, 14.52; S, 11.08. Found: C, 57.93; H, 6.16; N, 13.07; S, 9.53.
  • Durch Bearbeiten in einer ähnlichen Art und Weise, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, in dem von dem entsprechenden tert-Butylcarbamat ausgegangen wird:
    (2R)-2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid;
    2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; Smp. 165-166°C;
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 11.98 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7-6.6 (m, 4H), 5.9 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 1.12 (d, 6H).
  • Beispiel 20
  • (2S)-2-[4-(Acetylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid
  • (2S)-2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid (1,6 g, 5,54 mmol) wurde in Pyridin (18 ml) aufgelöst und bei +4°C unter einer Argonatmosphäre mit sauberem Essigsäureanhydrid tropfenweise (627 μl, 6,648 mmol) behandelt. Nach 1,5 Stunden wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht, und nach weiteren 1,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung langsam unter Rühren zu 300 ml eisgekühltem Wasser gegeben. Die Präzipitation eines klebrigen Feststoffes fand statt. Extraktion der wässerigen Phase mit Dichlormethan (300 ml, 100 ml × 2), gefolgt von Waschen der organischen Phase, zuerst mit 2 N HCl (200 ml), dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und schließlich mit einer geringen Menge an Salzlösung, bis sie neutral war, Trocknen über Natriumsulphat und Verdampfen der flüchtigen Bestandteile ergaben 1,62 g des rohen Produkts. Durch weitere Reinigung mit Säulenchromatographie (Dichlormethan, Methanol 95:5) wurden 1,588 der reinen Verbindung als gebrochen weißer amorpher Feststoff (86% Ausbeute) gewonnen.
    ESI(+)MS: m/z 332 (100, MH+);
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.10 (s, 1H), 3.87 (q, 1H, 7.1 Hz), 3.05 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.99 (s, 3H), 1.37 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.21(d, 6H, J = 6.8 Hz);
    Anal. Calcd for C17H21N3O2S: C, 61.61; H, 6.39; N, 12.68; S, 9.67. Found: C, 61.11; H, 6.45; N, 12.48; S, 9.31;
    Enantiomerenüberschuß: 99,5 (chirale HPLC).
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von dem entsprechenden Aminoderivat ausgegangen wird:
    (2R)-2-[4-(Acetylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid;
    2-[4-(Acetylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid.
  • Beispiel 21
  • (2S)-2-{4-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid
  • (2S)-2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid (289 mg, 1 mmol) wurde in Acetonitril aufgelöst, mit Trifluoressigsäure (153 μl, 2 mmol) und mit Kaliumcyanat (162mg, 2 mmol) bei Raumtemperatur behandelt, gerührt, bis es homogen war, und dann über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde als erstes mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulphat getrocknet und verdampft. Das resultierende gelbe Öl wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan, Methanol 96:4) gereinigt, um 205 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff (Ausbeute: 62%) zu liefern. ESI(+)MS: m/z 333 (100, MH+);
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.10 (s, 1H, 5.75 (s, 2H), 3.83 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.07 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.36 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz); Anal. Calcd for C16H20N4O2S: C, 57.81; H, 6.06; N, 16.85; S, 9.65. Found: C, 56.73; H, 6.06; N, 16.28; S, 7.54.
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von dem entsprechenden Aminoderivat ausgegangen wird:
    (2R)-2-{4-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    2-{4-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    2-{4-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid.
  • Beispiel 22
  • ({4-[(S)-1-(5-Isopropyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-methyl)-carbaminsäure tert-butylester
  • (2S)-2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid (289 mg, 1 mmol) und Boc-gly-OH (210 mg, 1,2 mmol), aufgelöst in Dichlormethan (10 ml), wurden mit N-Cyclohexylcarbodiimid, N'-Methylpolystyren (Novabiochem, beladen: 1,93 mmolg–1, 1,04 g) behandelt. Die Mischung wurde eine Stunden lang schwach gerührt, dann bei +4°C über Nacht stehen gelassen. Das Harz wurde filtriert und gründlich mit Dichlormethan gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels hinterließ ein gelbes Öl (HPLC-Reinheit: 93%, gemessen bei 254nm), das der nächsten Umwandlung ohne weitere Reinigung unterzogen wurde.
    ESI(+)Ms: m/z 447 (100, MH+);
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.00 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, 8.5 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.5), 7.11 (s, 1H), 6.96 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 3.7 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.26 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.06 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.35 (s, 9H), 1.37 (d, 3H, J = 7.1 Hz), δ 1.21 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von dem entsprechenden Aminoderivat ausgegangen wird:
    ({4-[(R)-1-(5-Isopropyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-methyl)-carbaminsäure tert-butylester;
    ({4-[1-(5-Isopropyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-methyl)-carbaminsäure tert-butylester;
    ({4-[(5-Isopropyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)-methyl]-phenylcarbamoyl}-methyl)-carbaminsäure tert-butylester.
  • Beispiel 23
  • (2S)-2-[4-(Glycylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid
  • ({4-[(S)-1-(5-Isopropyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-methyl)-carbaminsäure tert-butylester wurde mit einer 9:1 Mischung aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure (10ml) bei Raumtemperatur behandelt, 1,5 Stunden lang gerührt, dann verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in der minimalen Menge von absolutem Ethanol (~5ml) aufgelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gegeben. Die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulphat getrocknet und verdampft. Reinigung des rohen Produkts durch Säulenchromatographie (Dichlormethan, Methanol 9:1 + 1% TEA) lieferte 217 mg der reinen Verbindung (Gesamtausbeute: 63%).
    ESI(+)MS: m/z 347 (100, MH+);
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.11 (s, 1H), 1.21 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 3.88 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.05 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.37 (d, 3H, J = 7.1 Hz);
    Anal. Calcd for C17H22N4O2S: C, 58.94; H, 6.40; N, 16.17; S, 9.25. Found: C, 56.88; H, 6.56; N, 15.07; S, 7.69;
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von dem entsprechenden Carbaminsäure-tert-butylester ausgegangen wird:
    (2R)-2-[4-(Glycylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid;
    2-[4-(Glycylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid;
    N-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}phenyl) glycinamid.
  • Beispiel 24
  • N-(4-{(1S)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)nicotinamid
  • Nicotinoylchloridhydrochlorid (762 mg, 4,15 mmol) in Pyridin (30ml) bei +4°C unter einer inerten Atmosphäre wurde unter Rühren mit (2S)-2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid (800 mg, 2,77 mmol), aufgelöst in Pyridin (19 ml), behandelt. Nach 2 Stunden ließ man die Reaktion Raumtemperatur erreichen und über Nacht stehen. Am nächsten Tag wurde die Reaktion durch Hinzufügen von weiterem Nicotinoylchloridhydrochlorid (254 mg) zum Abschluss gebracht. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise unter Rühren zu zerkleinertem Eis und Wasser (600 ml) gegeben, aber das Präzipitat, das sich bildete, war eher klebrig. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (300 ml, 100 ml × 2) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Natriumsulphat getrocknet, und die flüchtigen Bestandteile verdampften und ergaben 1,56 g gelbes Öl. Weitere Reinigung durch Chromatographie (Dichlormethan, Methanol 95:5) lieferte 967 mg der Titelverbindung (Ausbeute: 89%).
    ESI(+)MS: m/z 395 (100, MH+);
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.04-9.09 (m, 1H), 8.70-8.76 (m, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H), 7.69 (d, 2H; J = 8.5 Hz), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.12 (s, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.07 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.40 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz);
    Anal. Calcd for C21H22N4O2S: C, 63.94; H, 5.62; N, 14.20; S, 8.13. Found: C, 63.49; H, 5.65; N, 14.10; S, 8.10.
    Enantiomerenüberschuß: 99,5% (chirale HPLC).
  • Durch Arbeiten auf eine ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von dem entsprechenden Aminoderivat ausgegangen wird:
    N-(4-{(1R)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)nicotinamid;
    N-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)nicotinamid.
  • Beispiel 25
  • N-(4-{(1S)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)pyridin-2-carboxamid
  • (2S)-2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid (289 mg, 1 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) aufgelöst und zuerst mit Picolinsäure (148 mg, 1,2 mmol), aufgelöst in der minimalen Menge von DM F, behandelt, dann mit N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-methylpolystyren (Novabiochem, beladen: 1,93 mmolg–1, 1,04 g) und über eine Orbital-Schüttelmaschine über das Wochenende gerührt. Da das Ausgangs-Aminoderivat immer noch vorhanden war, wurde mehr Picolinsäure in Anteilen (148 mg × 3), zusammen mit mehr N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-methylpolystyren (1g), hinzugefügt. An dem folgenden Tag wurden die Lösungsmittel verdampft, und das rohe Produkt wurde durch Chromatographie (Dichlormethan, Ethylacetat 8:2) gereinigt, 231 mg der reinen Verbindung wurden als gebrochen weißer amorpher Feststoff (Ausbeute: 59%) geliefert.
    ESI(+)MS: m/z 395 (100, MH+);
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (s, 1H), 10.57 (s, 1H, 8.70 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.66 (m, 1H), 7:33 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.11 (s, 1H), 3.91 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.07 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.41 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz);
    Anal. Calcd for C21H22N4O2S: C, 63.94; H, 5.62; N, 14.20; S, 8.13. Found: C, 61.91; H, 5.71; N, 13.92; S, 7.31.
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von dem entsprechenden Aminoderivat ausgegangen wird:
    N-(4-{(1R)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)pyridin-2-carboxamid;
    N-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)pyridin-2-carboxamid;
    N-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}phenyl) pyridin-2-carboxamid.
  • Beispiel 26
  • N-(4-{(1S)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)isonicotinamid
  • (2S)-2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid (289 mg, 1 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) aufgelöst und zuerst mit Isonicotinsäure (148 mg, 1,2 mmol), aufgelöst in der minimalen Menge von DMF, behandelt, dann mit N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-methylpolystyren (Novabiochem, beladen: 1,93 mmolg–1, 1, 04 g) und auf einer Orbital-Schüttelmaschine über das Wochenende gerührt. Da noch Ausgangs-Aminoderivat (2S)-2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid vorhanden war, wurde mehr Isonicotinsäure in Anteilen (148 mg × 3), zusammen mit mehr N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-methylpolystyren (1 g, 0,5 g) hinzugefügt. Nach zwei Tagen wurden die Lösungsmittel verdampft, und das rohe Produkt wurde durch Chromatographie (Dichlormethan, Methanol 9:1) gereinigt, 231 mg der reinen Verbindung wurden als gebrochen weißer amorpher Feststoff (Ausbeute: 59%) geliefert.
    ESI(+)MS: m/z 395 (100, MH+);
    1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12 04 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.75 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.5), 7.12 (s, 1 H), 3.91 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.07 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 1.41 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.23 (d, 6H, J = 6.8 Hz);
    Anal. Ca1cd for C21H22N4O2S: C, 63.94; H, 5.62; N, 14.20; S, 8.13. Found: C, 62.74; H, 5.75; N, 13.94; S, 8.13.
    Enantiomerenüberschuß: 99,5 (chirale HPLC).
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von dem entsprechenden Aminoderivat ausgegangen wird:
    N-(4-{(1R)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)isonicotinamid;
    N-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)isonicotinamid;
    N-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}phenyl) isonicotinamid.
  • Beispiel 27
  • 2-[(4-{(1S)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)amino]-2-oxoethylacetat
  • (2S)-2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid (3,6 g, 12,46 mmol) wurde in Dichlormethan (60 ml) aufgelöst, zuerst mit N,N-Diisopropylethylamin (2,6 ml, 14,95mmol) behandelt und dann bei +4°C unter einer Argonatmosphäre mit Acetoxyacetylchlorid (1,61 ml, 14,95 mmol) in Dichlormethan (40 ml). Nach einer Stunde wurde die Reaktion mit Dichlormethan verdünnt, mit 1 N HCl gewaschen, dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit einer kleinen Menge an Salzlösung, bis sie neutral war. Trocknen über Natriumsulphat und Verdampfen der flüchtigen Bestandteile lieferte in quantitativem Ertrag und in reiner Form die gewünschte Verbindung als gelben amorphen Feststoff.
    ESI(+)MS: m/z 390 (140, MH+);
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.11 (s, 1H), 4.60 ((s, 2H), 3.88 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.06 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 2.09 (s, 3H), 1.38 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 122 (d, 6H, J = 6.8 Hz);
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von dem entsprechenden Aminoderivat ausgegangen wird:
    2-[(4-{(1R)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)amino]-2-oxoethylacetat;
    2-[(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)amino]-2-oxoethylacetat;
    2-[(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} phenyl)amino]-2-oxoethylacetat.
  • Beispiel 28
  • (2S)-2-[4-(Glycoloylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid
  • 2-[(4-{(1S)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)amino]-2-oxoethylacetat (5 g, 12,85 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde mit Lithiumhydroxidmonohydrat (1,08 g, 25,27 mmol) in Wasser (80 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Nach einer Stunde wurde die Reaktion teilweise verdampft, die wässerige Phase wurde mit 1M wässerigem Kaliumwasserstoffsulphat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulphat getrocknet und verdampft. Reinigung des rohen Produkts durch Flashchromatographie (Dichlormethan/Aceton 9:1) lieferte 3,82 g der Titelverbindung als weißen Feststoff (Ausbeute: 86%).
    EST(+)MS: m/z 348 (100, MH+);
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.11 (d,1H, J = 1.0 Hz), 5.59 (t, 1H; J = 5.9 Hz), 3.93 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.88 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.05 (m, 1H, J = 6.9 Hz, J = 10 Hz), 1.38 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz);
    Enantiomerenüberschuß: 99,5% (chirale HPLC).
    [α]D + 207° (C=1, CH3OH);
    Anal. Calcd for C17H21N3O3S: C, 58.77; H, 6.09; N, 12.09; S, 9.23. Found: C, 58.58; H, 6.25; N,11.65; S, 9.12.
  • Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden, indem von dem entsprechenden Aminoderivat ausgegangen wird:
    (2R)-2-[4-(Glycoloylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    2-[4-(Glycoloylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) propanamid;
    2-[4-(Glycoloylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl) acetamid.

Claims (23)

  1. Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von zellproliferativen Erkrankungen, die mit einer veränderten Zellzyklus-abhängigen Kinaseaktivität assoziiert sind, durch Verabreichen an ein Säugetier, das dies benötigt, einer wirksamen Menge eines Phenylacetamido-Thiazolderivats dargestellt durch Formel (I)
    Figure 00520001
    worin R eine gerade oder verzweigte C1-C4 Alkylgruppe ist; R1 eine Gruppe mit der Formel (IIe) ist
    Figure 00520002
    worin R3 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino, Aminomethyl (-CH2-NH2), Hydroxymethyl (-CH2OH), geradem oder verzweigtem C1-C4 Alkyl, oder es ist ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder 2 Heteroatomen gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die zellproliferative Erkrankung gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Krebs, Alzheimer'scher Krankheit, viralen Infektionen, Autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen.
  3. Die Verwendung gemäß Anspruch 2, worin der Krebs gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Karzinom, Plattenepithelkarzinom, hämatopoietischen Tumoren myeloider oder lymphoider Abstammung, Tumoren mesenchymalen Ursprungs, Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems, Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderma Pigmentosum, Keratokanthom, Schilddrüsenfollikelkrebs und Kaposi-Sarkom.
  4. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die zellproliferative Erkrankung gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus benigner Prostatahyperplasie, familiärer adenomatöser Polyposis, Neurofibromatose, Psoriasis, glatter Gefäßzell-Proliferation assoziiert mit Atherosklerose, pulmonaler Fibrose, Arthritis, Glomerulonephritis und postoperativer Stenose und Restenose.
  5. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Behandlung Tumorangiogenese und Metastasenhemmung bereitstellt.
  6. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Medikament für die Behandlung oder Verhütung von Bestrahlungstherapie-induzierter oder Chemotherapie-induzierter Alopezie ist.
  7. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Säugetier, das dies benötigt, einem Bestrahlungstherapie- oder Chemotherapieregime in Kombination mit mindestens einem cytostatischen oder cytotoxischen Wirkstoff ausgesetzt wird.
  8. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Säugetier, das dies benötigt, ein Mensch ist.
  9. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Cyclin-abhängiger Kinaseaktivität durch In-Kontakt-bringen der Kinase mit einer wirksamen Menge. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Medikament eine wirksame Menge der Verbindung mit der Formel (I) umfaßt, gewählt aus der Gruppe bestehend aus (2S)-2-[4-(Acetylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propropanamid, N-(4-{(1S)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)nicotinamid und N-(4-{(1S)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)isonicotinamid.
  10. Ein Phenylacetamido-thiazolderivat, dargestellt durch die Formel (I)
    Figure 00540001
    worin R eine gerade oder verzweigte C1-C4 Alkylgruppe ist; R1 eine Gruppe mit der Formel (IIe) ist die
    Figure 00540002
    worin R3 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino, Aminomethyl (-CH2-NH2), Hydroxymethyl (-CH2OH), geradem oder verzweigtem C1-C4 Alkyl, oder es ist ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder 2 Heteroatomen gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  11. Ein Phenylacetamido-thiazolderivat mit der Formel (I), gemäß Anspruch 11, worin R Methyl ist.
  12. Ein Phenylacetamido-thiazolderivat mit der Formel (I), gemäß Anspruch 11, worin R3 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Pyridyl-4-yl oder Pyridyl-3-yl.
  13. Das Phenylacetamido-thiazolderivat mit der Formel (I), gemäß Anspruch 11, welches gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (2S)-2-[4-(Acetylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid, N-(4-{(1S)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)nocotinamid und N-(4-{(1S)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)isonicotinamid.
  14. Ein Phenylacetamido-thiazolderivat mit der Formel (I), wie in Anspruch 11 definiert, wahlweise in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: 1) (2S)-2-[4-(Acetylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid; 2) (2R)-2-[4-(Acetylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid; 3) 2-[4-(Acetylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid; 4) (2S)-2-{4-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid; 5) (2R)-2-{4-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid; 6) 2-{4-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid; 7) 2-{4-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 8) (2S)-2-[4-(Glycylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid; 9) (2R)-2-[4-(Glycylamino)phenyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid; 10) 2-[4-(Glycylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid; 11) N-1-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}phenyl)glycinamid; 12) N-(4-{(1S)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)nicotinamid; 13) N-(4-{(1R)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)nicotinamid, 14) N-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl]phenyl)nicotinamid; 15) N-(4-{(1S)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)pyridin-2-carboxamid; 16) N-(4-{(1R)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)pyridin-2-carboxamid; 17) N-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)pyridin-2-carboxamid; 18) N-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}phenyl)pyridin-2-carboxamid; 19) N-(4-(1S)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)isonicotinamid; 20) N-(4-{(1R)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)isonicotinamid; 21) N-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}phenyl)isonicotinamid; 22) N-(4-{2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}phenyl)isonicotinamid.
  15. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I) oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wie in Anspruch 11 definiert, wobei das Verfahren das Reagieren von 2-Amino-5-isopropyl-1,3-thiazol mit einer Verbindung der Formel (III) umfaßt
    Figure 00560001
    worin R und R1 wie in Anspruch 11 definiert sind und R' ist Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe, und wahlweise Umwandeln derselben in pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  16. Ein Verfahren gemäß Anspruch 16, worin R' Hydroxy oder ein Halogenatom ist.
  17. Ein Verfahren gemäß Anspruch 17, worin R' Hydroxy oder ein Chloratom ist.
  18. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Phenylacetamido-thiazolderivats mit der Formel (I), wie in Anspruch 11 definiert, und mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Bindemittel, Träger und/oder Verdünnungsmittel umfaßt.
  19. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, die weiter einen oder mehrere chemotherapeutische Wirkstoffe umfaßt.
  20. Ein Produkt oder Kit, umfassend eine Verbindung mit der Formel (I), wie in Anspruch 11 definiert, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, wie in Anspruch 19 definiert, und einen oder mehrere chemotherapeutische Wirkstoffe, als ein Kombinationspräparat für eine gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung in der Antikrebstherapie.
  21. Eine Verbindung mit der Formel (I), wie in Anspruch 11 definiert, für die Verwendung als ein Medikament.
  22. Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I), wie in Anspruch 11 definiert, in der Herstellung eines Medikaments mit Zellzyklus-abhängiger Kinaseaktivität.
  23. Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I), wie in Anspruch 11 definiert, in der Herstellung eines Medikaments mit Antitumoraktivität.
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