DE60118975T2 - Tetrahydropyridinderivate, deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren der zellproliferation - Google Patents

Tetrahydropyridinderivate, deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren der zellproliferation Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft Tetrahydropyridinderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die Antizellproliferationsaktivität aufweisen, wie etwa Antikrebsaktivität, und dementsprechend geeignet sind in Verfahren zur Behandlung des Körpers von Menschen oder Tieren. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Tetrahydropyridinderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten und ihre Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten, die geeignet sind zur Erzeugung einer Antizellproliferationswirkung in warmblütigen Tieren, wie etwa Mensch.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Transkriptionsregulierung ist ein Hauptereignis bei der Zelldifferenzierung, Proliferation und Apoptose. Transkriptionsaktivierung eines Satzes von Genen bestimmt das Schicksal und aus diesem Grund wird die Transkription eng reguliert durch eine Vielzahl von Faktoren. Einer ihrer Regulationsmechanismen, der in dem Prozess umfasst ist, ist eine Veränderung der Tertiärstruktur von DNA, was Transkription beeinflusst durch Modulieren der Zugriffsmöglichkeit von Transkriptionsfaktoren auf ihre Target-DNA-Segmente. Nukleosomale Integrität wird reguliert durch den Acetylierungsstatus der Kernhistone. In einem hypoacetylierten Zustand sind Nukleosome eng kompaktiert und lassen daher keine Transkription zu. Auf der anderen Seite werden Nukleosomen relaxiert durch Acetylierung der Kernhistone, mit dem Ergebnis, dass Transkription zugelassen wird. Der Acetylierungsstatus der Histone wird beherrscht durch das Gleichgewicht der Aktivitäten von Histonacetyltransferase (HAT) und Histondeacetylase (HDAC). Kürzlich ist gefunden worden, dass HDAC-Inhibitoren das Wachstum und die Apoptose in mehreren Typen von Krebszellen hemmen, einschließlich Colonkrebs-, T-Zell-Lymphom- und Erythroleukämiezellen. Unter der Voraussetzung, dass Apoptose ein entscheidender Faktor für Krebsprogression ist, sind HDAC-Inhibitoren vielversprechende Reagenzien für die Krebstherapie als effektive Induktionsmittel von Apoptose (Koyama, Y. et al., Blood 96 (2000) 1490–1495).
  • Mehrere Strukturklassen von HDAC-Inhibitoren sind identifiziert worden und sind in einer Übersicht dargestellt in Marks, P.M., J. Natl. Cancer Inst. 92 (2000) 1210–1216. Im Spezielleren berichten WO 98/55449 und US 5,369,108 von Alkanoylhydroxamaten mit HDAC-inhibierender Aktivität.
  • Es ist nun gefunden worden, dass bestimmte Tetrahydropyridinderivate Antizellproliferationseigenschaften aufweisen, die potenter sind als diejenigen der vorgenannten Referenzen. Diese Eigenschaften beruhen auf HDAC-Inhibierung.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Tetrahydropyridinderivat der Formel I
    Figure 00020001
    bereitgestellt, worin
    Figure 00020002
    • (a) eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (1-4C)-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)-Alkoxy-, Benzyloxy-, (1-3C)-Alkylendioxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)-Alkylamino-, di[(1-4C)Alkyl]-amino-, (1-4C)-Alkanoylamino- oder einer Phenylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Chloratom, einer (1-4C)-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)-Alkoxy-, (1-3C)-Alkylendioxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)-Alkylamino-, di[(1-4C)Alkyl]amino-, und einer (1-4C)-Alkanoylaminogruppe, oder
    • (b) eine Indolylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (1-4C)-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)-Alkoxy-, Benzyloxy-, (1-3C)-Alkylendioxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)-Alkylamino-, di[(1-4C)-Alkyl]amino-, oder einer (1-4C)-Alkanoylaminogruppe,
    R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine (1-4C)-Alkyl-, eine Trifluormethylgruppe oder eine Arylgruppe sind,
    X eine geradkettige Alkylengruppe ist, umfassend 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome, worin eine CH2-Gruppe ersetzt sein kann durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, oder worin zwei Kohlenstoffatome eine C=C-Doppelbindung bilden, und welche entweder unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus (1-4C)-Alkyl und Halogenatomen,
    ihre Enantiomere, Diastereomere, Racemate und Gemische davon und pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Ein geeigneter Wert für einen Substituenten ist, wenn er ein Halogenatom ist, z.B. Fluor, Chlor, Brom und Jod; wenn er (1-4-C)-Alkyl ist, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl; wenn er (1-4-C)-Alkoxy ist, z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy; wenn er (1-4-C)-Alkylamino ist, z.B. Methylamino, Ethylamino oder Propylamino; wenn er di-[(1-4-C)-Alkyl]amino ist, z.B. Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-propylamino oder Dipropylamino; wenn er (1-4-C)-Alkanoylamino ist, z.B. Formylamido, Acetamido, Propionamido oder Butyramido; und wenn er (1-3-C)-Alkylendioxy ist, z.B. Methylendioxy, Ethylendioxy oder Propylendioxy.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch verträgliches Salz des Tetrahydropyridinderivats der Erfindung ist z.B. ein Säurezugabesalz von z.B. einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoressig-, Zitronen- oder α-Hydroxyphenylessigsäure.
  • Die annulierten Tetrahydropyridinringsysteme sind vorzugsweise 3,4-Dihydro-1H-isochinolin oder 1,3,4,5-Tetrahydropyrido-[4,3-b]indol oder 1,3,4,9-Tetrahydro-β-carbolin.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Tetrahydropyridinderivate der Formel I
    Figure 00040001
    worin
    Figure 00040002
    eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einer Hydroxy-, (1-4-C)-Alkoxy-, Benzyloxy- oder einer Phenylgruppe,
    oder
    Figure 00050001
    eine Indolylgruppe ist, die unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem Halogenatom,
    R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine (1-4-C)-Alkyl-, eine Trifluormethylgruppe oder eine Phenylgruppe sind, X eine geradkettige Alkylengruppe ist, umfassend 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome, worin eine CH2-Gruppe ersetzt sein kann durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, oder worin 2 Kohlenstoffatome eine C=C-Doppelbindung bilden, und welche entweder unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einer Methylgruppe, Fluor- oder Chloratomen, ihre Enantiomere, Diastereomere, Racemate und Gemische davon und pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Herstellung der Verbindungen der Erfindung
  • Die Tetrahydropyridinderivate der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon können durch jedes Verfahren hergestellt werden, von dem bekannt ist, dass es anwendbar ist zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen. Solche Verfahren werden, soweit sie verwendet werden zum Herstellen eines Tetrahydropyridinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, bereitgestellt als ein weiteres Merkmal der Erfindung und werden durch die folgenden repräsentativen Beispiele veranschaulicht, worin, wenn es nicht anders angegeben ist, A, R1, R2 und X eine der oben definierten Bedeutungen haben. Notwendige Ausgangsmaterialien können durch Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden. Die Herstellung solcher Ausgangsmaterialien ist in den begleitenden nicht begrenzenden Beispielen beschrieben. Alternativ sind erforderliche Ausgangsmaterialien erhältlich durch Verfahren, die analog zu den dargestellten sind, welche im Bereich des Fachwissens eines organischen Chemikers sind.
    • (a) Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist das Entschützen von Verbindungen der Formel II
      Figure 00060001
      worin Y eine geeignete Schutzgruppe ist. Verbindungen der Formel II sind neu und von der Erfindung umfasst.
  • Geeignete Schutzgruppen sind die Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, tert-Butyloxycarbonyl-, Trityl- oder Silylgruppen, wie etwa die Trimethylsilyl- oder Dimethyl-tert-butylsilylgruppe. Die Reaktionen, die durchgeführt werden, hängen vom Typ der Schutzgruppe ab. Wenn die Schutzgruppe eine Benzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe ist, ist die durchgeführte Reaktion eine Hydrogenolyse in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa einem Alkohol, wie etwa Methanol oder Ethanol, in der Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie etwa Palladium auf einem geeigneten Träger, wie etwa Kohlenstoff, Bariumsulfat oder Bariumcarbonat, bei Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck. Wenn die Schutzgruppe die tert-Butyloxycarbonyl-, Trityl- oder Silylgruppe ist, wie etwa die Trimethylsilyl- oder Dimethyl-tert-butylsilylgruppe, wird die Reaktion in der Gegenwart von Säuren bei einer Temperatur zwischen –20 °C und 60 °C, vorzugsweise zwischen 0 °C und Umgebungstemperatur, durchgeführt. Die Säure kann eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Diethylether oder Dioxan, oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan sein. Wenn die Schutzgruppe eine Silylgruppe ist, wie etwa die Trimethylsilyl- oder Dimethyl-tert-butylsilylgruppe, wird die Reaktion in der Gegenwart einer Fluoridquelle, wie etwa Natriumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Dichlormethan, durchgeführt.
  • Das Tetrahydropyridinderivat der Formel I kann aus diesem Verfahren in der Form der freien Base erhalten werden oder kann alternativ in der Form eines Salzes erhalten werden. Wenn es gewünscht ist, die freie Base aus dem Salz zu erhalten, kann das Salz mit einer geeigneten Base, z.B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, oder Hydroxid, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, behandelt werden.
  • Verbindungen der Formel II werden erhalten durch die Reaktion eines Tetrahydropyridins der Formel III
    Figure 00070001
    worin A, R1 und R2 die hier oben definierte Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel IV Z-X-CONH-O-Y (IV),worin Z eine austauschbare Gruppe ist und X und Y die oben definierte Bedeutung aufweisen, in der Abwesenheit oder Gegenwart einer geeigneten Base.
  • Eine geeignete austauschbare Gruppe Z ist z.B. eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, z.B. eine Chlor-, Brom-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxygruppe. Eine geeignete Base ist z.B. eine organische Aminbase, wie etwa z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en, oder z.B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
  • Die Reaktion wird üblicherweise durchgeführt in der Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, z.B. eines Alkanols oder Esters, wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Ethylacetat, eines halogenierten Lösungsmittels, wie etwa Methylenchlorid, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, eines Ethers, wie etwa Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Lösungsmittels, wie etwa Toluol, oder eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels, wie etwa N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Ethylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 10 bis 250 °C, vorzugsweise im Bereich von 40–200 °C, durchgeführt.
    • (b) Ein anderes bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I umfasst die Reaktion von Verbindungen der Formel V
      Figure 00080001
      worin A, R1, R2 und X die hier oben definierte Bedeutung aufweisen, mit Hydroxylamin. Die Reaktion umfasst typischerweise ein zweistufiges Ein-Topf-Verfahren. Im ersten Schritt wird das Carboxylat der Formel V aktiviert. Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z.B. in Dichlormethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, in der Gegenwart eines Aktivierungsmittels durchgeführt. Ein geeignetes reaktives Derivat für eine Säure ist z.B. ein Acylhalogenid, z.B. ein Acylchlorid, gebildet durch die Reaktion der Säure und eines anorganischen Säurechlorids, z.B. Thionylchlorid; ein gemischtes Anhydrid, z.B. ein Anhydrid, gebildet durch die Reaktion der Säure und eines Chlorformiats, wie etwa Isobutylchlorformiat; ein aktiver Ester, z.B. ein Ester, gebildet durch die Reaktion der Säure und eines Phenols, wie etwa Pentafluorphenol, ein Ester, wie etwa Pentafluorphenyltrifluoracetat oder ein Alkohol, wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol oder N-Hydroxybenzotriazol; ein Acylazid, z.B. ein Azid, gebildet durch die Reaktion der Säure und eines Azids, wie etwa Diphenylphosphorylazid; ein Acylcyanid, z.B. ein Cyanid, gebildet durch die Reaktion einer Säure und eines Cyanids, wie etwa Diethylphosphorylcyanid; oder das Produkt der Reaktion der Säure und eines Carbodiimids, wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid. Die Reaktion wird zwischen –30 °C und 60 °C, üblicherweise bei oder unter 0 °C, durchgeführt. Im zweiten Schritt wird Hydroxylamin zu der Lösung bei der Temperatur gegeben, die zur Aktivierung verwendet wird, und die Temperatur wird langsam auf Umgebungstemperatur eingestellt.
  • Verbindungen der Formel V werden durch Hydrolyse hergestellt aus Verbindungen der Formel VI
    Figure 00090001
    worin A, R1, R2 und X die hier zuvor definierte Bedeutung aufweisen und R3 eine Alkylgruppe ist, z.B. eine Methyl-, Ethyl- oder tert-Butylgruppe, oder eine Benzylgruppe. Die Bedingungen, unter welchen die Hydrolyse durchgeführt wird, hängen von der Natur der Gruppe R3 ab. Wenn R3 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, wird die Reaktion in der Gegenwart einer Base, z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z.B. in Methanol oder Ethanol, durchgeführt. Wenn R3 die tert-Butylgruppe ist, wird die Reaktion in der Gegenwart einer Säure, z.B. eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Diethylether oder Dioxan, oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan, durchgeführt. Wenn R3 die Benzylgruppe ist, wird die Reaktion durch Hydrogenolyse in der Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie etwa Palladium auf einem geeigneten Träger, wie etwa Kohlenstoff, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel VI werden aus Verbindungen der Formel III
    Figure 00100001
    hergestellt, worin A, R1 und R2 die hier zuvor definierte Bedeutung aufweisen, durch Reaktion von Verbindungen der Formel VII Z-X-COO-R3 (VII),worin Z, X und R3 die hier zuvor definierte Bedeutung aufweisen, in der Abwesenheit oder Gegenwart einer geeigneten Base.
  • Eine geeignete Base ist z.B. eine organische Aminbase, wie etwa z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en, oder z.B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
  • Die Reaktion wird üblicherweise durchgeführt in der Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, z.B. eines Alkanols oder Esters, wie etwa Methanol, Ethanol, Ispropanol oder Ethylacetat, eines halogenierten Lösungsmittels, wie etwa Methylenchlorid, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, eines Ethers, wie etwa Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Lösungsmittels, wie etwa Toluol, oder eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels, wie etwa N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Ethylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird üblicherweise durchgeführt bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 10 bis 250 °C, vorzugsweise im Bereich von 40–200 °C.
  • Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden durch eingeführte Verfahren, z.B. entsprechend Hoshino, O., et al., in: The Chemistry of Heterocyclic Compounds; E.C. Taylor, Hrsg., Band 38, Teil 3, Seite 225 und folgende, Wiley, New York (1995); oder entsprechend Cox, E.D. und Cook, J.M., Chem. Rev. 95 (1995) 1797–1842; oder Badia, D., et al., Trends Heterocycl. Chem. 2 (1991) 1–11.
    • (c) Ein drittes bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I umfasst die Reaktion von Verbindungen der Formel VIII
      Figure 00110001
      worin A, R1, R2 und X die hier zuvor definierte Bedeutung aufweisen und R4 eine (1-4-C)-Alkylgruppe ist, z.B. eine Methyl- oder Ethylgruppe, mit Hydroxylamin in der Gegenwart einer geeigneten Base.
  • Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, wie etwa Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen zwischen 0 °C und 100 °C, herkömmlicherweise bei oder nahe Umgebungstemperatur, und bei einem pH-Wert zwischen 9 und 11. Eine geeignete Base ist z.B. ein Alkoholat, z.B. Natriummethylat.
    • (d) Diejenigen Verbindungen der Formel I, worin einer der Substituenten eine Aminogruppe ist, werden hergestellt durch die Reduktion eines Derivats der Formel I, worin der Substituent eine Nitrogruppe ist. Die Reduktion kann üblicherweise durchgeführt werden durch eines der vielen Verfahren, die für eine solche Umsetzung bekannt sind. Die Reduktion kann z.B. durchgeführt werden durch die Hydrierung einer Lösung der Nitroverbindung in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie hier zuvor definiert, in der Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, wie etwa Palladium oder Platin. Ein weiteres geeignetes Reduktionsmittel ist z.B. ein aktiviertes Metall, wie etwa aktiviertes Eisen (hergestellt durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure, wie etwa Chlorwasserstoffsäure). So kann z.B. die Reduktion durchgeführt werden durch Erhitzen eines Gemisch der Nitroverbindung und des aktivierten Metalls in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie etwa einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von z.B. 50 bis 150 °C, üblicherweise bei oder nahe 70 °C.
    • (e) Diejenigen Verbindungen der Formel I, worin einer der Substituenten eine (1-4-C)-Alkanoylaminogruppe ist, werden hergestellt durch Acylierung eines Derivats der Formel I, worin der Substituent eine Aminogruppe ist. Ein geeignetes Acylierungsmittel ist z.B. jedes Mittel, das in der Technik bekannt ist für die Acylierung von Amino zu Acylamino, z.B. ein Acylhalogenid, z.B. ein Alkanoylchlorid oder -bromid, üblicherweise in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie hier zuvor definiert, ein Alkansäureanhydrid oder gemischtes Anhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid, oder das gemischte Anhydrid, gebildet durch die Reaktion einer Alkansäure und eines Alkoxycarbonylhalogenids, z.B. eines Alkoxycarbonylchlorids, in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie hier zuvor definiert. Im Allgemeinen wird die Acylierung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie hier zuvor definiert, und bei einer Temperatur im Bereich von z.B. –30 bis 120 °C, üblicherweise bei oder nahe Umgebungstemperatur, durchgeführt.
  • Entsprechend eines weiteren Aspekts der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Tetrahydropyridinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie hier zuvor definiert, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger umfasst. Die Zusammensetzung kann in einer Form sein, die geeignet ist für orale Verabreichung, z.B. als eine Tablette oder Kapsel, für parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravaskulär oder Infusion) als eine sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für topische Verabreichung als eine Salbe oder Creme oder für rektale Verabreichung als ein Suppositorium. Im Allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen auf eine Art hergestellt werden, die herkömmliche Arzneimittelträger verwendet. Das Tetrahydropyridin wird normalerweise einem warmblütigen Lebewesen in einer Einheitsdosis im Bereich von 5–5000 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Lebewesens verabreicht, d.h. ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg, und dies stellt normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis bereit. Eine Einheitsdosisform, wie etwa eine Tablette oder Kapsel, wird üblicherweise z.B. 1–250 mg aktiven Bestandteil enthalten. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg verwendet. Jedoch wird die Tagesdosis notwendigerweise variiert in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit. Dementsprechend kann die optimale Dosis durch den Arzt, der einen speziellen Patienten behandelt, bestimmt werden.
  • Gemäß eines anderen Aspekts der Erfindung wird ein Tetrahydropyridinderivat der Formel I, wie hier zuvor definiert, bereitgestellt, zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen Körpers oder Tierkörpers. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Antizellproliferationseigenschaften besitzen, von denen angenommen wird, dass sie sich aus ihrer Histondeacetylaseinhibierungsaktivität ergeben. Demgemäß liefern die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der Proliferation maligner Zellen. Demgemäß sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet zur Behandlung von Krebs durch Bereitstellung einer Antiproliferationswirkung, im Besonderen bei der Behandlung von Krebsen der Brust, Lunge, des Colons, Rektums, Magens, der Prostata, Blase, des Pankreas und der Ovarien. Zusätzlich werden die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung Aktivität gegen eine Reihe von Leukämien, Lymphmalignitäten und solide Tumore, wie Karzinome und Sarkome in Geweben, wie etwa der Leber, Niere, Prostata und Pankreas, aufweisen.
  • Daher wird gemäß dieses Aspekts der Erfindung die Verwendung eines Tetrahydropyridinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie hier oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments bereitgestellt zur Verwendung bei der Erzeugung einer Antizellproliferationswirkung in einem warmblütigen Lebewesen, wie etwa Mensch.
  • Die Antizellproliferationsbehandlung, die hier zuvor definiert ist, kann als eine einzige Therapie angewendet werden oder kann zusätzlich zu den Verbindungen der Erfindung eine oder mehrere Antitumorsubstanzen, z.B. diejenigen, die ausgewählt sind aus z.B. Mitoseinhibitoren, z.B. Vinplastin; Alkylierungsmittel, z.B. cis-Platin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Inhibitoren der Mikrotubulusanordnung, wie Paclitaxel oder andere Taxane; Antimetaboliten, z.B. 5-Fluoruracil, Capecitabin, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff, oder z.B. intercalierende Antibiotika, z.B. Adriamycin und Bleomycin; Immunostimulantien, z.B. Trastuzumab; DNA-Syntheseinhibitoren, z.B. Gemcitabin; Enzyme, z.B. Asparaginase; Topoisomeraseinhibitoren, z.B. Etoposid; biologische Ansprachemodifzierungsmittel, z.B. Interferon; und Anti-Hormone, z.B. Antiöstrogene, wie etwa Tamoxifen, oder z.B. Antiandrogene, wie etwa (4'-Cyano-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)-propionanilid oder andere therapeutische Mittel und Grundbestandteile, wie z.B. beschrieben in DeVita, V.T., Jr., Hellmann, S., Rosenberg, S.A.; in: Cancer: Principles & Practice of Oncology, 5. Ausgabe, Lippincott-Raven Publishers (1997), umfassen. Eine solche gemeinsame Behandlung kann erreicht werden mittels der simultanen, sequenziellen oder separaten Dosierung einzelner Komponenten der Behandlung. Entsprechend dieses Aspekts der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, umfassend ein Tetrahydropyridinderivat der Formel I, wie hier zuvor definiert, und eine zusätzliche Antitumorsubstanz, wie hier zuvor definiert, zur gemeinsamen Behandlung von Krebs.
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden nicht begrenzenden Beispiele veranschaulicht, worin, wenn es nicht anders angegeben ist:
    • (i) Verdampfungen durchgeführt wurden durch Rotationsverdampfen im Vakuum und Aufarbeitungsverfahren durchgeführt wurden nach Entfernen der Rückstandsfeststoffe, wie etwa Trocknungsmittel, durch Filtration;
    • (ii) Schritte durchgeführt wurden bei Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18–25 °C, und unter einer Atmosphäre aus einem Inertgas, wie etwa Argon oder Stickstoff;
    • (iii) Säulenchromatographie (durch das Flash-Verfahren) und Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) auf Merck Kieselgel-Silica oder Merck Lichroprep RP-18 reverse Phase Silica, erhalten von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, durchgeführt wurden;
    • (iv) Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angegeben sind und nicht notwendigerweise die maximal erreichbaren sind;
    • (v) Schmelzpunkte bestimmt wurden unter Verwendung eines automatischen Schmelzpunktgeräts Mettler SP62, einer Ölbadvorrichtung oder eines Kofler-Heißplattengerätes;
    • (vi) Die Strukturen der Endprodukte der Formel I bestätigt wurden durch kernmagnetische Resonanz (NMR), im Allgemeinen Protonen- und Massenspektrometrietechniken (Micromass Platform II-Gerät unter Verwendung von APCI oder Micromass Platform ZMD, unter Verwendung von Elektronensprühen);
    • (vii) Zwischenprodukte allgemein nicht vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie bestimmt wurde.
  • Beispiel 1
  • Figure 00160001
    8-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurehydroxyamid
    • (a) In einem Eisbad wurden 14 ml Triethylamin zu einer Suspension von 3,2 g (20 mmol) O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid in 150 ml Dichlormethan gegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Lösung klar wurde. Dann wurden 4,5 g (20 mmol) omega-Bromoctansäure zugegeben, gefolgt von 5,6 g (22 mmol) bis-(2-Oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 18 h fortgesetzt. Die Lösung wurde zweimal mit jeweils 150 ml 1M wässriger Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit jeweils 150 ml 1M wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 5,1 g (78 %) 8-Bromoctansäurebenzyloxyamid als ein farbloses Öl zu ergeben. MS: 330 (M+H+).
    • (b) Eine Lösung von 0,39 ml (3,12 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,08 g (3,3 mmol) 8-Bromoctansäurebenzyloxyamid und 0,46 g (3,3 mmol) Kaliumcarbonat in 12 ml Acetonitril wurde für 2 h auf Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Umgebungstemperatur wurde Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch reverse Phase-HPLC unter Verwendung von Methanol als Eluent gereinigt. So wurde 1 g (84 %) 8-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurebenzyloxyamid als ein farbloses Öl erhalten. MS: 381 (M+H+).
    • (c) 200 mg (0,53 mmol) 8-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)octansäurebenzyloxyamid in 30 ml Methanol wurden für 1 h in der Gegenwart von Palladium auf Bariumsulfat bei Umgebungstemperatur und Druck hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft. So wurden 150 mg (98 %) 8-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurehydroxyamid als ein amorpher Feststoff erhalten. MS: 291 (M+H+).
  • Beispiel 2
  • Figure 00170001
    8-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurehydroxyamid
    • (a) Auf eine ähnliche Art wie in Beispiel 1(b) wurde 8-Bromoctansäurebenzyloxyamid (Beispiel 1(a); 0,3 g, 1,3 mmol) umgesetzt mit 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (0,43 g, 1,3 mmol) in der Gegenwart von Kaliumcarbonat (0,18 g, 1,4 mmol) und DMF als Lösungsmittel, um 8-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)- octansäurebenzyloxyamid als ein nahezu farbloses Wachs zu ergeben (Ausbeute 0,28 g, 49 %; gereinigt durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel und Ethylacetat : Methanol = 9 : 1 als ein Eluent). MS (M+H+) = 441.
    • (b) Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1(c) wurde 8-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurebenzyloxyamid hydriert, um die Titelverbindung in 98 % Ausbeute als einen amorphen Feststoff zu ergeben. MS (M+H+) = 351.
  • Beispiel 3
  • Figure 00180001
    8-(1-Isopropyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurehydroxyamid
    • (a) Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1(b) wurde 8-Bromoctansäurebenzyloxyamid (Beispiel 1(a); 0,3 g, 1,1 mmol) umgesetzt mit 1-Isopropyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (0,3 g, 1,1 mmol) in der Gegenwart von Kaliumcarbonat (0,15 g, 1,1 mmol) und DMF als Lösungsmittel, um 8-(1-Isopropyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurebenzyloxyamid als ein nahezu farbloses Wachs zu ergeben (Ausbeute 0,1 g, 20 %; gereinigt durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel und Ethylacetat als Eluent). MS (M+H+) = 483.
    • (b) Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1(c) wurde 8-(1-Isopropyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurebenzyloxyamid hydriert, um die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff zu ergeben. MS (M+H+) = 393.
  • Beispiel 4
  • Figure 00190001
    8-(6,7-Dimethoxy-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurehydroxyamid
    • (a) Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1(b) wurde 8-Bromoctansäurebenzyloxyamid (Beispiel 1(a); 0,7 g, 2,1 mmol) umgesetzt mit 6,7-Dimethoxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (0,5 g, 2,1 mmol), in der Gegenwart von Kaliumcarbonat (0,3 g, 2,2 mmol) und DMF als Lösungsmittel, um 8-(6,7-Dimethoxy-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurebenzyloxyamid als ein nahezu farbloses Wachs zu ergeben (Ausbeute 0,35 g, 37 %; gereinigt durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel und Ethylacetat : Methanol = 95 : 5 als ein Eluent) MS (M+H+) = 455.
    • (b) Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1(c) wurde 8-(6,7-Dimethoxy-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurebenzyloxyamid hydriert, um die Titelverbindung in 98 % Ausbeute als ein nahezu farbloses Öl zu ergeben. MS (M+H+) = 365.
  • Beispiel 5
  • Figure 00200001
    8-(6,7-Diethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurehydroxyamid
    • (a) Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1(b) wurde 8-Bromoctansäurebenzyloxyamid (Beispiel 1(a); 0,38 g, 1,2 mmol) mit 6,7-Diethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (0,3 g, 1,2 mmol) in der Gegenwart von Kaliumcarbonat (0,16 g, 1,2 mmol) und DMF als Lösungsmittel umgesetzt, um 8-(6,7-Diethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurebenzyloxyamid als ein nahezu farbloses Wachs zu ergeben (Ausbeute 0,15 g, 27 %; gereinigt durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel und Ethylacetat : Methanol = 9 : 1 als ein Eluent). MS (M+H+) = 469.
    • (b) Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1(c) wurde 8-(6,7-Diethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurebenzyloxyamid hydriert, um die Titelverbindung in 98 % Ausbeute als einen amorphen Feststoff zu ergeben. MS (M+H+) = 379.
  • Beispiel 6
  • Figure 00210001
    8-(6,7-Dimethoxy-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurehydroxyamid
    • (a) Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1(b) wurde 8-Bromoctansäurebenzyloxyamid (Beispiel 1(a); 0,3 g, 1,1 mmol) mit 6,7-Dimethoxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (0,32 g, 1 mmol) in der Gegenwart von Kaliumcarbonat (0,14 g, 1 mmol) und DMF als Lösungsmittel umgesetzt, um 8-(6,7-Dimethoxy-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurebenzyloxyamid als einen amorphen Feststoff zu ergeben (Ausbeute 0,12 g, 23 %; gereinigt durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel und Ethylacetat : Heptan = 1 : 1 als ein Eluent). MS (M+H+) = 517.
    • (b) Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1(c) wurde 8-(6,7-Dimethoxy-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurebenzyloxyamid hydriert, um die Titelverbindung in 98 % Ausbeute als einen amorphen Feststoff zu ergeben. MS (M+H+) = 427.
  • Beispiel 7
  • Figure 00220001
    8-(1,3,4,9-Tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-octansäurehydroxyamid
    • (a) Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1(b) wurde 8-Bromoctansäurebenzyloxyamid (Beispiel 1(a); 0,5 g, 1,5 mmol) mit 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol (0,25 g, 1,4 mmol) in der Gegenwart von Kaliumcarbonat (0,2 g, 1,4 mmol) und DMF als Lösungsmittel umgesetzt, um 8-(1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-octansäurebenzyloxyamid als einen amorphen Feststoff (Ausbeute 0,18 g, 30 %; gereinigt durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel und Ethylacetat als Eluent) zu ergeben. MS (M+H+) = 420.
    • (b) Auf eine analoge Art wie in Beispiel 1(c) wurde 8-(1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-octansäurebenzyloxyamid hydriert, um die Titelverbindung in 98 % Ausbeute als einen amorphen Feststoff zu ergeben. MS (M+H+) = 330.
  • Beispiel 8
  • Auf eine analoge Art wie in den Beispielen 1–7 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • (a) 7-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-heptansäurehydroxyamid
    Figure 00230001
  • (b) 6-(3,4-Dihydroxy-1H-isochinolin-2-yl)-hexansäurehydroxyamid
    Figure 00230002
  • (c) 8-(3,4-Dihydro-6-phenyl-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurehydroxyamid
    Figure 00230003
  • (d) 8-(3,4-Dihydro-7-phenyl-1H-isochinolin-2-yl)-octansäurehydroxyamid
    Figure 00230004
  • (e) 8-(1-Trifluormethyl-1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-octansäurehydroxyamid
    Figure 00240001
  • (f) 8-(6-Fluor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-octansäurehydroxyamid
    Figure 00240002
  • (g) 7-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5-methylheptansäurehydroxyamid
    Figure 00240003
  • (h) 7-(3,4-Dihydro-1-H-isochinolin-2-yl)-4-methylheptansäurehydroxyamid
    Figure 00240004
  • (i) 7-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-methylheptansäurehydroxyamid
    Figure 00240005
  • (j) 7-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-methylheptansäurehydroxyamid
    Figure 00250001
  • (k) 7-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-chlorheptansäurehydroxyamid
    Figure 00250002
  • (l) 7-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2,2-dimethylheptansäurehydroxyamid
    Figure 00250003
  • (m) 7-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2,2,-dichlorheptansäurehydroxyamid
    Figure 00250004
  • (n) 8-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-methyloctansäurehydroxyamid
    Figure 00250005
  • (o) 6-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-methylhexansäurehydroxyamid
    Figure 00260001
  • (p) 7-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-4-oxa-heptansäurehydroxyamid
    Figure 00260002
  • (q) 7-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-methyl-4-oxa-heptansäurehydroxyamid
    Figure 00260003
  • (r) 7-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-oxa-heptansäurehydroxyamid
    Figure 00260004
  • (s) 7-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-oxa-5cis-heptensäurehydroxyamid
    Figure 00260005
  • (t) 7-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-oxa-5-trans-heptansäurehydroxyamid
    Figure 00270001
  • (u) 7-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-methyl-3-oxa-heptansäurehydroxyamid
    Figure 00270002
  • Beispiel 9
  • Beurteilung der HDAC-Inhibierungseigenschaften der Verbindungen der Erfindung
  • Zum Bestimmen der HDAC-Inhibierungseigenschaften der Verbindungen der Erfindung wurde eine Untersuchung durchgeführt unter Verwendung eines Aminocumarinderivats eines omega-acetylierten Lysins als Substrat für das Enzym. Diese Untersuchung ist im Einzelnen beschrieben worden von Hoffmann, K., et al., Nucleic Acids Res. 27 (1999) 2057–2058. Unter Verwendung des darin beschriebenen Protokolls wurde die inhibierende Wirkung bei einer Konzentration von 10 nM bestimmt. Die beobachteten Inhibierungsraten für ausgewählte Verbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt:
  • Tabelle 1:
    Figure 00280001
  • Literaturliste
    • Badia, D., et al., Trends Heterocycl. Chem. 2 (1991) 1–11
    • Cox, E.D. und Cook, J.M., Chem. Rev. 95 (1995) 1797–1842
    • DeVita, V.T., Jr., Hellmann, S., Rosenberg, S.A.; in: Cancer: Principles & Practice of Oncology, 5. Ausgabe, Lippincott-Raven Publishers (1997)
    • Hoffmann, K., et al., Nucleic Acids Res. 27 (1999) 2057–2058
    • Hoshino, O., et al., in: The Chemistry of Heterocyclic Compounds; E.C. Taylor,
    • Hrsg. Band 38, Teil 3, Seite 225 und folgende, Wiley, New York (1995)
    • Koyama, Y. et al., Blood 96 (2000) 1490–1495
    • Marks, P.M., J. Natl. Cancer Ins. 92 (2000) 1210–1216
    • US 5,369,108
    • WO 98/55449

Claims (7)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00290001
    worin
    Figure 00290002
    (a) eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (1-4C)-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)-Alkoxy-, Benzyloxy-, (1-3C)-Alkylendioxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)-Alkylamino-, di[(1-4C)Alkyl]-amino-, (1-4C)-Alkanoylamino- oder einer Phenylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Chloratom, einer (1-4C)-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)-Alkoxy-, (1-3C)-Alkylendioxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)-Alkylamino-, di[(1-4C)Alkyl]amino-, und einer (1-4C)-Alkanoylaminogruppe, oder (b) eine Indolylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (1-4C)-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (1-4C)-Alkoxy-, Benzyloxy-, (1-3C)-Alkylendioxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)-Alkylamino-, di[(1-4C)-Alkyl]amino-, oder einer (1-4C)-Alkanoylaminogruppe, R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine (1-4C)-Alkyl-, eine Trifluormethylgruppe oder eine Arylgruppe sind, X eine geradkettige Alkylengruppe ist, umfassend 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome, worin eine CH2-Gruppe ersetzt sein kann durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, oder worin zwei Kohlenstoffatome eine C=C-Doppelbindung bilden, und welche entweder unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus (1-4C)-Alkyl- und Halogenatomen, ihre Enantiomere, Diastereomere, Racemate und Gemische und pharmazeutisch verträgliche Salze.
  2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin
    Figure 00300001
    eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einer Hydroxy-, (1-4C)-Alkoxy-, Benzyloxy- oder einer Phenylgruppe, oder
    Figure 00310001
    eine Indolylgruppe ist, die unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem Halogenatom, R1 und R2 gleich oder verschieden voneinander sind und ein Wasserstoffatom, eine (1-4C)-Alkyl-, eine Trifluormethylgruppe oder eine Phenylgruppe sind, X eine geradkettige Alkylengruppe ist, umfassend 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome, worin eine CH2-Gruppe ersetzt sein kann durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, oder worin 2 Kohlenstoffatome eine C=C-Doppelbindung bilden, und die entweder unsubstituiert oder substituiert sind durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einer Methylgruppe, Fluor- oder Chloratomen, ihre Enantiomere, Diastereomere, Racemate und Gemische davon und pharmazeutisch verträgliche Salze.
  3. Verbindung der Formel I nach den Ansprüchen 1 oder 2, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 8-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octanonsäurehydroxyamid, 8-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octanonsäurehydroxyamid, 8-(1-Isopropyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octanonsäurehydroxyamid, 8-(6,7-dimethoxy-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octanonsäurehydroxyamid, 8-(6,7-Diethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-octanonsäurehydroxyamid, 8-(6,7-dimethoxy-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)octanonsäurehydroxyamid, 8-(1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-octanonsäurehydroxyamid.
  4. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 3 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III
    Figure 00320001
    worin A, R1 und R2 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel IV Z-X-CONH-O-Y (IV)worin Z eine ersetzbare Gruppe ist, Y eine Schutzgruppe ist und X die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist, in der Gegenwart einer geeigneten Base, und dann Abspalten der Schutzgruppe Y durch Hydrogenolyse.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 3 im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel oder Verdünnungsmittel.
  6. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments mit Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoraktivität.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6 bei der Herstellung eines Inhibitors für Zellproliferation.
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