SK9122003A3 - Tetrahydropyridine derivatives, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors - Google Patents

Tetrahydropyridine derivatives, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK9122003A3
SK9122003A3 SK912-2003A SK9122003A SK9122003A3 SK 9122003 A3 SK9122003 A3 SK 9122003A3 SK 9122003 A SK9122003 A SK 9122003A SK 9122003 A3 SK9122003 A3 SK 9122003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dihydro
isoquinolin
group
formula
compound
Prior art date
Application number
SK912-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Guy Georges
Adelbert Grossmann
Olaf Mundigl
Der Saal Wolfgang Von
Tim Sattelkau
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SK9122003A3 publication Critical patent/SK9122003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov tetrahydropyridinu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré majú antiproliferačnú aktivitu, takú ako je protirakovinová aktivita, a sú preto použiteľné pri spôsoboch liečenia ľudí alebo zvierat. Vynález sa tiež týka spôsobu výroby týchto derivátov tetrahydropyridínu na farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú a ich použitia k výrobe liekov, ktoré sa používajú pre dosiahnutie antiproliferačného účinku u teplokrvných cicavcov, napríklad ľudí.
Doterajší stav techniky
Riadenie transkripcie je hlavná udalosť pri diferenciácii, proliferácii a apoptóze bunky. Aktivácia transkripcie súboru génov vymedzuje určenie bunky a z tohoto dôvodu je transkripcia striktne regulovaná rozličnými faktormi. Jedným z týchto regulačných mechanizmov, ktorý má účasť na tomto procese, je zmena v terciárnej štruktúre DNA, ktorá ovplyvňuje transkripciu pomocou modulácie prístupnosti transkripčných faktorov k jej cieľovým DNA segmentom. Nukleozomálna integrita sa reguluje acetylačným stavom histónov jadra. V nižšom acetylačnom stave sú nukleozómy tesne u seba a nie sú tak tolerantné voči transkripcii. Acetyláciou histónov jadra sa na druhej strane nukleozómy uvoľňujú s tým výsledkom, že sú tolerantné voči transkripcii. Stav acetylácie histónov sa riadi rovnováhou aktivít histón-acetyltransferázy (HAT) a histón-deacetylázy (HDAC). Nedávno sa našli inhibítory HDAC, ktoré zabrzdia rast a apoptózu v niektorých typoch rakovinných buniek, vrátane rakoviny čreva, T-bunkového lymfómu a erytroleukemickej bunky. Na základe toho, že apoptóza je kritickým faktorom progresie rakoviny, sú inhibítory HDAC, ako látky účinne navodiace apoptózu, sľubnými činidlami pre terapiu rakoviny (Y. Koyama a spol., Blood 96 (2000) 1490-1495).
Identifikovalo sa niekoľko štruktúrnych tried inhibitorov HDAC a ich prehľad sa uvádza v publikácii P. M. Marks: J. Natl. Cancer Inst. 92 (2000) 1210-1216. Špecifickejšie uvádza WO 98/55449 a US 5369108 alkanohydroxámové kyseliny, ktoré sú účinné ako inhibítory HDAC.
Teraz sa objavilo, že určité deriváty tetrahydropyridínu, ktoré majú vlastnosti brániace proliferácii buniek, sú účinnejšie ako zlúčeniny v skôr uvedených odkazoch. Tieto vlastnosti spôsobuje inhibicia HDAC.
Podstata vynálezu
Predmetom tohoto vynálezu je derivát tetrahydropyridínu vzorca I
kde
(a) značí fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z atómov halogénu, (Ci_4) alkylu, trifluórmetylu, hydroxylu, (Ci_4) alkoxylu, benzyloxylu, (Ci_3)alkyléndioxylu, skupiny nitro-, amino-, (Ci_4) alkylamino-, di [ (Ci-4) ] amino, (Ci-4) alkanoylamino- alebo fenylovej skupiny, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z atómu chlóru, (Ci_4) alkylu, trifluórmetylu, hydroxylu, (Ci_4) alkoxylu, (C1-3) alkyléndioxylu, skupiny nitro-, amino-, (C1-4) alkylamino-, di [ (Ci_4) alkyl] amino- a (C1-4) alkanoylamino alebo
b) značí indolylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z atómu halogénu, (Ci_4) alkylu, trif luórmetylu, hydroxylu, (C1-4) alkoxylu, benzyloxylu, (C1-3) alkyléndioxylu, skupiny nitro-, amino-, (C1-4) alkylamino-, di [ (C1-4) alkyl] amino- alebo (Ci-4) alkanoylamino-,
R1 a R2 sú rovnaké alebo sa odlišujú jeden od druhého a sú atóm vodíka, (C1-4) alkylová, trifluórmetylová alebo arylová skupina,
X je nerozvetvená alkériová skupina obsahujúca 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, v ktorej jedna CH2 skupina sa môže nahradiť atómom kyslíka či síry alebo v ktorej 2 atómy uhlíka tvoria C=C dvojitú väzbu, ktorá je buď nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z (Ci_4) alkylu a atómov halogénu, ich enantioméry, diastereoizoméry, racemáty a ich zmesi a farmaceutický prijateľné soli.
Vhodným substituentom v prípade halogénu je napr. fluór, chlór, bróm a jód; ak je to (C1-4) alkyl, je to napr. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl;
ak je to (Ci-z) alkoxy, je to napr. metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy alebo butoxy; ak je to (C1-4) alkylamino, je to napr. metylamino, etylamino alebo propylamino; ak je to di[ (C1-4) alkyl] amino, je to napr. dimetylamino, N-etyl-Nmetylamino, dietylamíno, N-metyl-N-propylamino alebo dipropylamino; ak je to (C1-4) alkanoylamino, je to napr. formylamido, acetamido, propionamido alebo butyramido; a ak je to (C1-3) alkyléndioxy, je to napr. metyléndioxy, etyléndioxy alebo propyléndioxy.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli derivátov tetrahydropyridínu sú podľa tohoto vynálezu napríklad soli s anorganickou alebo organickou kyselinou, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, trifluóroctovou, citrónovou alebo maleínovou.
Výhodne sa používajú anelované kruhy tetrahydropyridínu ako 3,4-dihydro-lH-izochinolín alebo 1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol alebo 1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolín.
Výhodnými zlúčeninami podľa tohoto vynálezu sú deriváty tetrahydropyridínu vzorca I
kde (I) je fenylová skupina, ktorá môže byť nesubstituované alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny hydroxy-, (C1-4) alkoxy, benzyloxy alebo fenylovej alebo
je indolylová skupina, ktorá môže byť nesubstituované alebo substituovaná atómom halogénu,
R1 a R2 sú rovnaké alebo sa odlišujú jeden od druhého a sú atóm vodíka, skupina (C1-4) alkylová, trifluórmetylová alebo fenylová,
X je nerozvetvená alkénová skupina obsahujúca 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, v ktorých jedna CH2 skupina sa môže nahradiť atómom kyslíka alebo síry alebo v ktorej 2 uhlíkové atómy tvoria C=C dvojitú väzbu, a ktorá je buď nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi vybranými zo skupiny metylovej, atómov fluóru alebo chlóru, ich enantioméry, diastereoizoméry, racemáty a ich zmesi a farmaceutický prijateľné soli.
Príprava zlúčenín vynálezu
Deriváty tetrahydropyridínov vzorca I alebo ich farmaceutický prijatelných solí sa môžu pripraviť akýmkoľvek spôsobom známym pre aplikáciu prípravy chemicky príbuzných zlúčenín. Takéto spôsoby, keď sa použijú k príprave derivátu tetrahydropyridínu vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, sú ďalším predmetom tohoto vynálezu a ilustrujú sa na nasledujúcich reprezentatívnych príkladoch, v ktorých, ak sa neuvádza ináč, majú A, R1, R2 a X vyššie uvedený význam. Potrebné východzie materiály sa môžu pripraviť štandardnými postupmi organickej chémie. Príprava takých východzích materiálov sa opisuje v doprovodných neobmedzujúcich príkladoch. Alebo sa potrebné východzie materiály získali analogickými postupmi k týmto ilustráciám, ktoré neprekračujú obvyklú zručnosť organického chemika.
(a) Výhodným spôsobom prípravy zlúčenín vzorca I je deprotekcia zlúčenín vzorca II
kde Y je vhodná chrániaca skupina. Zlúčeniny vzorca II sú nové a sú predmetom tohto vynálezu.
Vhodné chrániace skupiny sú skupina benzylová, p-metoxybenzylová, terc-butyloxykarbonylová, tritylová, alebo silylová, napríklad skupina trimetylsilylová alebo dimetyl-tercbutylsilylová. Uskutočnenie reakcie závisí na type chrániacej skupiny. Keď je chrániacou skupinou skupina benzylová alebo pmetoxybenzylová, uskutoční sa hydrogenolýza pri laboratórnej teplote a laboratórnom tlaku v inertnom rozpúšťadle, napríklad alkohole ako je metanol alebo etanol, v prítomnosti katalyzátora zo vzácneho kovu, napríklad paládium na vhodnom nosiči, ako je uhlík, síran barnatý alebo uhličitan barnatý. Keď je chrániacou skupinou skupina terc-butyloxykarbonylová, tritylová alebo silylová, napríklad trimetylsilylová , alebo dimetyl-terc-butylsilylová, uskutočňuje sa reakcia za prítomnosti kyselín pri teplote medzi -20°C a 60°C, výhodne medzi 0°C a laboratórnou teplotou. Kyselinou môže byť kyselina chlorovodíková v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dietylétere alebo v dioxáne, alebo kyselina trifluóroctová v dichlórmetáne. Keď je chrániacou skupinou skupina silylová, napríklad trimetylsilylová alebo dimetyl-terc-butylsilylová, uskutočňuje sa reakcia v prítomnosti zdroja fluoridov, napríklad fluoridu sodného alebo tetrabutylamóniumfluoridu v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Derivát tetrahydropyridínu vzorca I sa môže týmto spôsobom získať vo forme volnej báze alebo sa ináč môže získať vo forme soli. Keď je potrebné získať zo soli volnú bázu, nechá sa sol reagovať s vhodnou bázou, napríklad s uhličitanom alebo hydroxidom alkalického kovu alebo kovov alkalických zemín, napríklad s uhličitanom sodným, draselným alebo vápenatým alebo hydroxidom sodným alebo draselným.
Zlúčenina vzorca II sa získa reakciou tetrahydropyridínu vzorca III
kde A, R1 a R2 majú vyššie definované významy, so zlúčeninou vzorca IV
Z-X-CONH-O-Y (IV) kde Z je skupina schopná substitúcie a X a Y majú vyššie uvedený význam, v neprítomnosti alebo, za prítomnosti vhodnej báze.
Vhodnou skupinou Z schopnou substitúcie je napríklad halogén alebo sulfonyloxy skupina, napríklad chlór, bróm, metánsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy skupina. Vhodnou bázou je napríklad organický amin, ako napríklad pyridin, 2,6lutidín, kolidín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamin, morfolín, N-metylmorfolín alebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én alebo napríklad alkalický uhličitan alebo hydroxid alebo uhličitan alebo hydroxid alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, draselný, vápenatý, hydroxid sodný alebo draselný.
Reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodného inertného rozpúšťadla alebo riedidla, napríklad alkoholu alebo esteru, napríklad metanolu, etanolu, izopropanolu alebo etylacetátu, halogenovaného rozpúšťadla, napríklad metylénchloridu, chloroformu alebo chloridu uhličitého, éteru, napríklad tetrahydrofuránu alebo 1,4-dioxánu, aromatického rozpúšťadla, napríklad toluénu alebo dipolárneho aprotického rozpúšťadla, napríklad Ν,Ν-dimetylformamidu,
N,N-dimetylacetamidu,
N-etylpyrolidín-2-ónu alebo dimetylsulfoxidu.
Reakcia sa vhodne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí napríklad až 250°C, výhodne v rozmedzí 40-200°C.
(b) Iný výhodný spôsob prípravy zlúčenín vzorca I zahrnuje reakciu zlúčenín vzorca V
(V) kde A, R1, R2 a X majú skôr definovaný význam, s hydroxylaminom. Táto reakcia typicky zahrnuje dvojstupňovú operáciu v jednom reaktore. V prvom stupni sa karboxylát V aktivuje. Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle napríklad v dichlórmetáne, dioxáne alebo tetrahydrofuráne v prítomnosti aktivujúceho činidla. Vhodný reaktívny derivát kyseliny je napríklad acylhalogenid, napríklad acylchlorid, vznikajúci reakciou kyseliny a chloridu anorganickej kyseliny, napríklad tionylchloridu; zmesový anhydrid, napríklad anhydrid vznikajúci reakciou kyseliny a chlórformiátu, napríklad izobutylchlórformiátu; aktívny ester, napríklad ester vznikajúci reakciou kyseliny a fenolu, napríklad pentafluórfenolu, ester, napríklad pentafluórfenyltrifluóracetát alebo alkohol, napríklad metanol, etanol, izopropanol, butanol alebo N-hydroxybenzotriazol; acylazid, napríklad azid vznikajúci reakciou kyseliny a azidu, napríklad difenylfosforylazidu; acylkyanid, napríklad kyanid vznikajúci reakciou kyseliny a kyanidu, napríklad dietylfosforylkyanid; alebo produkt reakcie kyseliny a karbodiimidu, napríklad dicyklohexylkarbodiimid. Reakcia sa uskutočňuje medzi -30°C a 60°C, výhodne pri teplote 0°C alebo nižšej. V druhom kroku sa hydroxylamín pridáva do roztoku pri teplote použitej pre aktiváciu a teplota sa pomaly ustaľuje na hodnotu laboratórnej teploty.
Zlúčeniny vzorca V sa pripravujú hydrolýzou zlúčenín vzorca VI
kde A, R1, R2 a X majú vyššie definované významy a R3 je alkylová skupina, napríklad skupina metylová, etylová alebo terc-butylová či benzylová. Podmienky, pri ktorých sa hydrolýza uskutočňuje závisia na povahe skupiny R3. Keď je R3 metyl alebo etyl, reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti báze, napríklad hydro.xidu lítneho, sodného alebo draselného v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, napríklad v metanole alebo etanole. Keď je R3 terc-butylová skupina, uskutočňuje sa reakcia v prítomnosti kyseliny, napríklad v prítomnosti roztoku kyseliny chlorovodíkovej v inertnom rozpúšťadle takom, ako je dietyléter alebo dioxán alebo v roztoku kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne. Keď je R3 benzylová skupina, uskutočňuje sa hydrogenolýza v prítomnosti katalyzátora na báze vzácneho kovu, napríklad paládia na vhodnom nosiči, napríklad uhlíku.
Zlúčeniny vzorca VI sa pripravujú zo zlúčenín vzorca III
zlúčeninou (III) majú vyššie definované významy, reakciou so vzorca VII
Z-X-COO-R3 ( VII) kde Z, X a R3 majú vyššie definované významy, za neprítomnosti alebo v prítomnosti vhodnej báze.
Vhodná báze je napríklad organický amín, taký ako je napríklad pyridín, 2,6-lutidín, kolidín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamín, morfolín, N-metylmorfolín alebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én alebo napríklad uhličitan alebo hydroxid či uhličitan alebo alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, alkalický hydroxid draselný, vápenatý, hydroxid sodný alebo draselný.
Reakcia sa obyčajne uskutočňuje v prítomnosti vhodného inertného rozpúšťadla alebo riedidla, napríklad alkoholu alebo esteru, napríklad metanolu, etanolu, izopropanolu alebo etylacetátu, halogenovaného rozpúšťadla, napríklad metylénchloridu, chloroformu alebo chloridu uhličitého, éteru, ako je tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán, aromatického rozpúšťadla, napríklad toluénu alebo dipolárneho aprotického rozpúšťadla, napríklad N,N-dimetylformamidu, WzN-dimetylacetamidu, N-etylpyrolidín-2-ónu alebo dimetylsulfoxidu. Reakcia sa vhodne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí napríklad od 10 do 250°C, výhodne v rozmedzí 40-200°C.
Zlúčeniny vzorca III sa môžu pripraviť zavedenými spôsobmi, napr. podlá 0. Hoshino a spol., v: The Chemistry of Heterocyclic Compounds; E. C. Taylor, ed., zväzok 38, časť 3, str. 225 a ďalšie, Wiley, New York (1995) alebo podlá E. D. Cox a J. M. Cook: Chem. Rev. 95 (1995) 1797-1842 alebo D.
Badia a spol.: Trends Heterocycl. Chem. 2 (1991) 1-11.
(c) Tretí výhodný spôsob pre prípravu zlúčenín vzorca I zahrnuje reakciu zlúčenín vzorca VIII
(Vili) kde A, R1, R2 a X majú vyššie definované významy a R4 je skupina (Ci_4) alkylová, napríklad metyl alebo etyl, s hydroxylamínom v prítomnosti vhodnej báze.
Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle , alebo riedidle, napríklad v metanole alebo etanole pri teplotách medzi 0°C až 100°C, vhodne pri alebo okolo laboratórnej teploty, a pri pH medzi 9 a 11. Vhodnou bázou je napríklad alkoholát, napríklad metanolát sodný.
(d) Tie zlúčeniny vzorca I, kde jedným zo substituentov je amino skupina sa pripravujú redukciou derivátu vzorca I, kde substituentom je skupina nitro. Redukcia sa môže vhodne uskutočniť ktorýmkoľvek z mnohých postupov známych pre takúto transformáciu. Redukcia sa môže napríklad uskutočniť hydrogenáciou roztoku nitrozlúčeniny v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako sa definuje vyššie, v prítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, napríklad paládia alebo platiny. Ďalšie vhodné redukčné činidlo je napríklad aktivovaný kov, napríklad aktivované železo (pripravené premývaním železného prachu zriedenou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou). Redukcia sa môže teda napríklad uskutočňovať zahrievaním zmesi nitrozlúčeniny a aktivovaného kovu vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle, napríklad v zmesi vody a alkoholu, napríklad metanolu alebo etanolu, na teplotu v rozmedzí napríklad od 50 do 150°C, vhodne pri teplote alebo okolo teploty 70°C.
(e) Tie zlúčeniny vzorca I, kde jedným zo substituentov je (C1-4) alkanoylamino skupina, sa pripravujú acyláciou derivátu vzorca I, kde substituentom je amino skupina. Vhodným acylačným činidlom je napríklad ktorékoľvek činidlo známe v technike pre acyláciu amino skupiny na acylaminoskupinu, napríklad acylhalogenid, napríklad alkanoylchlorid alebo bromid, vhodne v prítomnosti vhodnej báze, ako sa skôr definovalo, anhydridu alkánovej kyseliny alebo zmesi anhydridov, napríklad acetanhydridu alebo zmesi anhydridov vytvorenej pomocou reakcia alkánovej kyseliny a alkoxykarbonylhalogenidu, napríklad alkoxykarbonylchloridu, v prítomnosti vhodnej báze, ako sa definovalo vyššie. Acylácia sa všeobecne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako sa definovalo vyššie, a pri teplote v rozmedzí napríklad od -30 do 120°C, výhodne pri laboratórnej teplote alebo okolo laboratórnej teploty.
Podía ďalšieho aspektu je predmetom tohoto vynálezu farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje derivát tetrahydropyridínu vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ako sa definuje vyššie v súvislosti s farmaceuticky prijateľným rozpúšťadlom alebo nosičom. Prípravok môže byť vo forme vhodnej pre orálne podávanie, napríklad ako tableta alebo tobolka, pre parenterálnu injekciu (vrátane intravenóznej, subkutánnej, intramuskulárnej, intravaskulárnej injekcie alebo infúzie) ako sterilný roztok, suspenzia alebo emulzia, pre lokálne podávanie ako masť alebo krém alebo pre rektálne použitie ako čipok. Vyššie uvedené prípravky sa všeobecne môžu pripraviť pomocou obvyklých pomocných látok. Tetrahydropyrídiny sa budú normálne podávať teplokrvným cicavcom v dávke v rozmedzí 5-5000 mg/m2 plochy tela cicavca, t.j. približne 0,1-100 mg/kg, čo obyčajne poskytne terapeuticky účinnú dávku. Forma jednotkovej dávky, napríklad tableta alebo tobolka, bude napríklad obvykle obsahovať 1-250 mg aktívnej zložky. Výhodne sa používa denná dávka v rozmedzí 1-50 mg/kg. Avšak denná dávka sa bude nevyhnutne meniť v závislosti na liečenom hostiteľovi, na spôsobe podávania a na vážnosti liečenej choroby. V súlade s tým môže optimálne dávkovanie určiť lekár, ktorý lieči konkrétneho pacienta.
Podľa ďalšieho aspektu je predmetom tohoto vynálezu tetrahydropyridinový derivát vzorca I, ako sa definuje vyššie, pre použitie pri spôsoboch liečenia človeka alebo zvieraťa. Prekvapivo sa objavilo, že zlúčeniny predloženého vynálezu majú anti-proliferačné vlastnosti, o ktorých sa predpokladá, že ich spôsobuje ich inhibicia aktivity histón-deacetylázy. Preto zlúčeniny predloženého vynálezu poskytujú spôsob liečenia proliferácie malígnych buniek. Zlúčeniny predloženého vynálezu sú preto užitočné pri liečení rakoviny tým, že poskytujú antiproliferačný účinok, zvlášť pri liečení rakoviny prsníka, pľúc, čreva, konečníka, žalúdka, prostaty, močového mechúra, pankreasu a vaječníkov. Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu majú k tomu naviac účinok proti radu leukémií, lymfoidných malignít a pevných nádorov, napríklad karcinómov a sarkómov v takých tkaninách, ako je pečeň, obličky, prostata a pankreas.
Podľa tohoto aspektu je predmetom vynálezu použitie derivátu tetrahydropyridinu vzorca I alebo jeho vyššie definovanej farmaceutický prijateľnej soli pre výrobu lieku, ktorý sa použije pre vytvorenie účinku pôsobiaceho proti bunkovej proliferácii u teplokrvných cicavcov, napríklad u ľudí.
Podľa ďalšieho rysu tohoto aspektu je predmetom vynálezu spôsob vytvorenia účinku, ktorý pôsobí proti bunkovej proliferácii u teplokrvných cicavcov, napríklad u ľudí, ktorý takéto liečenie potrebujú, zahrnujúci podávanie účinného množstva vyššie definovaného derivátu tetrahydropyridinu zmienenému cicavcovi.
Vyššie definované liečenie pôsobiace proti bunkovej proliferácii sa môže používať ako jediná terapie alebo môže zahrnovať na dôvažok k zlúčeninám tohoto vynálezu jednu alebo viacej protinádorových látok, napríklad zlúčeniny vybrané z napríklad mitotických inhibítorov, napríklad vinblastín; alkylačných činidiel, napríklad cís-platina, karboplatina a cyklofosfamid; inhibítorov mikrotubulárneho uskupenia, ako je paklitaxel alebo ďalšie taxány; antimetabolitov, fluóruracil, capecitabín, cytozín, arabinosid močovina alebo napríklad z interkalačných napríklad 5a hydroxyantibiotik, napríklad adriamycin a bleomycín; imunostimulancii, napríklad trastuzumab; inhibitorov syntézy DNA, napr. gemcitabin; enzýmov, napríklad asparagináza; inhibitorov topoizomerázy, napríklad etopozid; modifikátorov biologickej odozvy, napríklad interferón; a anti-hormónov, napríklad antiestrogény, ako je tamoxifen alebo napríklad antiandrogény, ako je (4'-kyano-3-(4-fluórfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-metyl3(trifluórmetyl)-propioanilid alebo z ďalších terapeutických činidiel a látok, ako sa opisujú napríklad v práci: V. T. DeVita, Jr., S. Hellmann, S. A. Rosenberg: Cancer: Principles&Practice of Oncology, 5. vyd., Lippincott-Raven Publishers (1997). Také spojené liečenie sa môže dosiahnuť simultánnym, sekvenčným alebo oddeleným dávkovaním jednotlivých zložiek liečby. Z tohoto hľadiska je predmetom vynálezu farmaceutický produkt zahrnujúci vyššie definované deriváty tetrahydropyridínu vzorca I a ďalšiu vyššie definovanú protinádorovú látku, pre kombinované liečenie rakoviny.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález sa bude teraz ilustrovať na nasledujúcich príkladoch, ktoré vynález neobmedzujú a v ktorých, pokiaľ nie je uvedené ináč, sa rozumie, že (i) odparovanie sa uskutočňuje rotačným vákuovým odparovákom a spracovanie pokračuje po odstránení pevných zvyškov, napríklad sušiacich činidiel, pomocou filtrácie;
(ii) operácie sa uskutočňujú pri laboratórnej teplote, t.j. v rozmedzí 18-25°C a v atmosfére inertného plynu, napríklad argónu alebo dusíku;
(iii) stĺpcová chromatografia (v rýchlom uskutočnení) a vysokotlaká kvapalinová chromatografia (HPLC) sa uskutočňuje na silikagéle (Merck Kieselgel) alebo na reverznej fáze oxidu kremičitého Merck Lichroprep RP-18 získanými od firmy E. Merck, Darmstadt, Nemecko;
(iv) výťažky sa udávajú len pre ilustráciu a nutne neodpovedajú dosažitelným maximám;
(v) body tavenia sa stanovili pomocou automatického zariadenia na stanovovanie bodov tavenia Mettler SP62, na olejovom kúpeli alebo na Koflerovom ohrievacom bloku;
(vi) štruktúry konečných látok vzorca I sa potvrdzovali nukleárnou (obvykle protónovou) magnetickou rezonanciou (NMR) a technikami hmotnostnej spektrometrie (prístrojom Micromass Platform II pomocou APCI alebo prístrojom Micromass Platform ZMD s elektrosprejom);
(vii) medziprodukty sa obecne úplne necharakterizovali a ich čistota sa analyzovala chromatografiou na tenkej vrstve.
Príklad 1
OH
H
Kyselina 8-(3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-yl)oktanohydroxámová (a) K suspenzii 3,2 g (20 mmol) O-benzylhydroxylamínhydrochloridu v 150 ml dichlórmetánu umiestneného v ľadovom kúpeli sa pridalo 14 ml trietylamínu. Zmes sa miešala, dokiaľ sa roztok nevyčeril. Potom sa pridalo 4,5 g (20 mmol) kyseliny ω-brómoktánovej a potom 5,6 g (22 mmol) bis-(2-oxo-3- oxazolidínyl)-fosforylchloridu. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 18 hodín. Roztok sa dvakrát extrahoval 150 ml IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát 150 ml IM vodného nátriumbikarbonátu. Organické rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získalo sa 5,1 g (78 %) bezfarebného oleja benzyloxyamidu kyseliny 8-brómoktánovej. MS: 330 (M+H+) .
(b) Roztok 0,39 ml (3,12 mmol) 1,2,3,4-tetrahydroizo- chinolínu, 1,08 g (3,3 mmol) benzyloxyamidu kyseliny 8brómoktánovej a 0,46 g (3,3 mmol) uhličitanu draselného v 12 ml acetonitrilu sa zahrieval 2 hodiny k varu. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodou, sušila síranom sodným, filtrovala a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa čistil HPLC s reverznou fázou, s použitím metanolu ako eluentu. Získal sa tak 1 g (84 %) bezfarebného oleja benzyloxyamidu kyseliny 8-(3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-yl)-oktánovej . MS: 381 (M+H+) .
(c) V prítomnosti paládia na sírane barnatom sa 1 hodinu pri laboratórnej teplote a tlaku hydrogenovalo 200 mg (0,53 mmol) benzyloxyamidu kyseliny 8-(3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)oktánovej v 30 ml metanolu. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo. Získalo sa tak 150 mg (98 %) amorfnej látky kyseliny 8-(3, 4-dihydro-lH-izochinolín-2-yl) oktanohydroxámovej . MS: 291 (M+H+) .
Príklad 2
OH
H
Kyselina 8-(6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-lH-izochinolín-218 yl)oktanohydroxámová (a) Podobným spôsobom ako v príklade 1(b) reagoval benzyloxyamid kyseliny 8-brómoktánovej (príklad l(a); 0,3 g, 1,3 mmol) s 6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochloridom (0,43 g, 1,3 mmol) v prítomnosti uhličitanu draselného (0,18 g, 1,4 mmol) a DMF ako rozpúšťadla za vzniku skoro bezfarebného vosku benzyloxyamidu kyseliny 8-(6,7-dimetoxy3,4-dihydro-17f-izochinolín-2-yl) oktánovej (výťažok 0,28 g, 49 %; čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, elúcia etylacetát:metanol=9:1). MS (M+H+) = 441.
(b) Podobným spôsobom ako v príklade 1 (c) sa benzyloxyamid kyseliny 8-(6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-lH-izochinolín-2yl)oktánovej hydrogenoval za vzniku amorfnej pevnej látky titulnej zlúčeniny s výťažkom 98 %. MS (M+H+) = 351.
Príklad 3 .OH
Kyselina 8-(l-izopropyl-6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-yl)oktanohydroxámová (a) Podobným spôsobom ako v príklade 1(b) reagoval benzyloxyamid kyseliny 8-brómoktánovej (príklad l(a); 0,3 g, 1,1 mmol) s l-izopropyl-6,7-dimetoxy-l, 2,3, 4-tetrahydroizochinolín-hydrochloridom (0,3 g, 1,1 mmol) v .prítomnosti uhličitanu draselného (0,15 g, 1,1 mmol) a DMF ako rozpúšťadla za vzniku skoro bezfarebného vosku benzyloxyamidu kyseliny 8(1-izopropyl-6, 7-dimetoxy-3, 4-dihydro-17f-izochinolín-219 yl)oktánovej (výťažok 0,1 g, 20 %; čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, elúcia etylacetátom) . MS (M+H+) = 483.
(b) Podobným spôsobom ako v príklade l(c) sa benzyloxyamid kyseliny 8-(l-izopropyl-6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)oktánovej hydrogenoval za vzniku amorfnej pevnej látky titulnej zlúčeniny. MS (M+H+) = 393.
Príklad 4 ,OH
H
Kyselina 8- (6, 7-dimetoxy-3-metyl-3, 4-dihydro-líí-izochinolín-2yl)oktanohydroxámová (a) Podobným spôsobom ako v príklade 1 (b) reagoval benzyloxyamid kyseliny 8-brómoktánovej (príklad 1(a); 0,7 g,
2,1 mmol) s 6,7-dimetoxy-3-metyl-l, 2, 3, 4-tetrahydroizo chinolín-hydrochloridom (0,5 g, 2,1 mmol) v prítomnosti uhličitanu draselného (0,3 g, 2,2 mmol) a DMF ako rozpúšťadla za vzniku skoro bezfarebného vosku benzyloxyamidu kyseliny 8(6, 7-dimetoxy-3-metyl-3, 4-dihydro-l/f-izochinolín-2yl)oktánovej (výťažok 0,35 g, 37 %; čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, elúcia etylacetát a metanol v pomere 95:5). MS (M+H+) = 455.
(b) Podobným spôsobom ako v príklade 1 (c) sa benzyloxyamid kyseliny 8- ( 6, 7-dimetoxy-3-metyl-3, 4-rdihydro-lH-izochinolín-2yl)oktánovej hydrogenoval za vzniku skoro bezfarebného,oleja titulnej zlúčeniny s výťažkom 98 %. MS (M+H+) = 365.
Príklad 5
Kyselina 8- (6, 7-dietoxy-3, 4-dihydro-l//-izochinolín-2yl)oktanohydroxámová (a) Podobným spôsobom ako v príklade 1 (b) reagoval benzyloxyamid kyseliny 8-brómoktánovej (príklad 1(a); 0,38 g,
1,2 mmol) s 6,7-dietoxy-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrochloridom (0,3 g, 1,2 mmol) v prítomnosti uhličitanu draselného (0,16 g, 1,2 mmol) a DMF ako rozpúšťadla za vzniku skoro bezfarebného vosku benzyloxyamidu kyseliny 8-(6,7dietoxy-3, 4-dihydro-117-izochinolín-2-yl) oktánovej (výťažok
0,15 g, 27 %; čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, elúcia etylacetát:metanol=9:1). MS (M+H+) = 469.
(b) Podobným spôsobom ako v príklade 1 (c), sa benzyloxyamid kyseliny 8- (6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-lN-izochinolín-2yl)oktánovej hydrogenoval za vzniku· titulnej zlúčeniny s výťažkom 98 % ako amorfnej látky. MS (M+H+) = 379.
Príklad 6
Kyselina 8- (6, 7-dimetoxy-l-fenyl-3, 4-dihydro-lH-izochinolín-2yl)oktanohydroxámová (a) Podobným spôsobom ako v príklade 1 (b) reagoval benzyloxyamid kyseliny 8-brómoktánovej (príklad 1 (a) ; 0,3 g,
1,1 mmol) s 6,7-dimetoxy-l-fenyl-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolin-hydrochloridom (0,32 g, 1 mmol) v prítomnosti uhličitanu draselného (0,14 g, 1 mmol) a DMF ako rozpúšťadla za vzniku amorfného benzyloxyamidu kyseliny 8-(6,7-dimetoxy-lfenyl-3,4-dihydro-l/f-izochinolin-2-yl) oktánovej (výťažok 0,12 g, 23 %; čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, elučné činidlo: etylacetát:heptán=l:1). MS (M+H+) = 517.
(b) Podobným spôsobom ako v príklade 1 (c), sa benzyloxyamid kyseliny 8-(6, 7-dimetoxy-l-fenyl-3,4-dihydro-líf-izochinolín-2yl)oktánovej hydrogenoval za vzniku amorfnej titulnej zlúčeniny s výťažkom 98 %. MS (M+H+) =427.
Príklad 7
Kyselina 8-(1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl)oktanohydroxámová (a) Podobným spôsobom ako v príklade 1(b) reagoval benzyloxyamid kyseliny 8-brómoktánovej (príklad 1(a); 0,5 g,
1,5 mmol) s 1,2,3, 4-tetrahydro-9Jí-pyrido [3,4-b] indolom (0,25 g, 1,4 mmol) v prítomnosti uhličitanu draselného (0,2 g, 1,4 mmol) a DMF ako rozpúšťadla za vzniku benzyloxyamidu kyseliny 8-(1,3, 4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)oktánovej ako amorfnej látky (výťažok 0,18 g, 30 %,* čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, elúcia etylacetátom). MS (M+H+) = 420.
(b) Podobným spôsobom ako v príklade 1 (c), sa benzyloxyamid kyseliny
8-(1,3,4,9-tetrahydro~3-karbolin-2-yl)oktánovej hydrogenoval za vzniku amorfnej titulnej zlúčeniny s výťažkom 98 %. MS (M+H+) = 330.
Príklad 8
Podobným spôsobom ako sa opisuje v príkladoch 1-7 sa pripravili tieto zlúčeniny:
(a) Kyselina 7- (3,4-dihydro-l#-izochinolín-2yl)heptanohydroxámová
O
(b) Kyselina 6-(3,4-dihydro-lH-izochinolín-2yl)hexanohydroxámová
ΌΗ (c) Kyselina 8-(3,4-dihydro-6-fenyl-lH-izochinolín-2- yl)oktanohydroxámová
(d) Kyselina 8-(3, 4-dihydro-7-fenyl-lJ/-izochinolin-2-
(e) Kyselina 8-(1-trifluórmetyl-l,3,4,9-tetrahydro-p- karbolín-2-yl)oktanohydroxámová
(f) Kyselina 8-(6-fluór-l,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-
b]indol-2-yl)oktanohydroxámová
(g) Kyselina 7-(3, 4-dihydro-l/f-izochinolín-2-yl)-5-metyl heptanohydroxámová
CHo O
(h) Kyselina 7-(3, 4-dihydro-líf-izochinolín-2-yl)-4-metyl- heptanohydroxámová
(i) Kyselina 7-(3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-yl)-3-m.etylheptanohydroxámová
(j) Kyselina 7-(3,4-dihydro-l.ff-izochinolín-2-yl)-2-metyl-
(k) Kyselina 7-(3,4-dihydro-l/f-izochinolín-2-yl)-2-chlór-
(1) Kyselina 7-(3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-yl)-2,2-dimetyl-
^OH (m) Kyselina 7-(3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-yl)-2/2“dichlórheptanohydroxámová
Ο
(η) Kyselina 6- (3, 4-dihydro-líf-izochinolín-2-yl) -2-metyl-
(o) Kyselina 8- (3, 4-dihydro-2íZ-izochinolin-2-yl) -2-metyloktanohydroxámová
(p) Kyselina 7-(3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)-4-oxaheptanohydroxámová
(q) Kyselina 7-(3, 4-dihydro-l/í-izochinolin-2-yl)-3-nietyl-4oxa-heptanohydroxámová
(r) Kyselina 7-(3z4-dihydro-12f-izochinolín-2-yl)-3-oxaheptanohydroxámová
O
(s) Kyselina 7-(3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-yl)-3-oxa-5-cisheptenohydroxámová
O
(t) Kyselina 7-(3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-yl)-3-oxa-5trans-heptenohydroxámová
O
(u)
Kyselina 7-(3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-yl) -2-metyl-3-
Príklad 9
Vyhodnotenie inhibičných vlastností HDAC zlúčenín vynálezu
Pre stanovenie inhibičných vlastností HDAC sa použila skúška, ktorá využíva aminokumarinový derivátu omegaacetylovaného lyzínu ako substrátu pre enzým. Túto skúšku podrobne opisuje K. Hoffmann a spol.: Nucleic Äcids Res. 27 (1999) 2057-2058. Pomocou opísaného postupu sa inhibičný účinok vybraných zlúčenín stanovil pri koncentrácii 10 nM. Pozorované rýchlosti inhibície pre vybrané zlúčeniny sú uvedené v tabuľke 1:
Tabuľka 1:
Titulná zlúčenina príkladu č. Inhibičný účinok pri 10 nM v %
1 54
5 26
6 26
7 26
Zoznam odkazov
D. Badia a spol., Trends Heterocycl. Chem. 2 (1991) 1-11
E. D. Cox a J. M. Cook, Chem. Rev. 95 (1995) 1797-1842
V. T. DeVita, Jr., S. Hellmann, S. A. Rosenberg, v: Cancer: Principles&Practise of Oncology, 5. vyd., Lippincott-Raven Publisher (1997)
K. Hoffmann a spol., Nucleic Acids Res. 27 (1999) 2057-2058.
O. Hoshino a spol. v: The Chemistry of Heterocyclic Compounds;
E. C. Taylor, ed., zv. 38, časť 3, str. 225 a ďalšie, Wiley, New York (1995)
Y. Koyama a spol., Blood 96 (2000) 1490-1495
P. M. Marks, J. Natl. Cancer Inst. 92 (2000) 1210-1216
US 5,369,108
WO 98/55449

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca I kde (a) značí alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituované substituovaná 1, 2 alebo 3 substituéntmi nezávisle vybranými z atómu halogénu, (C1-4) alkylu, trifluórmetylu, hydroxylu, benzyloxylu, (C1-3) alkylénamino-, (Ci-4) alkylamino-, (C1-4) alkanoylamino- alebo fenylovej môže byť nesubstituované alebo (Ci-4) alkoxylu, dioxylu, di [ (Ci_4) ] amino-, skupiny, skupiny nitro-, ktorá substituovaná 1,
  2. 2 alebo
  3. 3 substituéntmi nezávisle vybranými z atómu chlóru, (C1-4) alkylu, trifluórmetylu, hydroxylu, (C1-4) alkoxylu, nitro-, amino-, (C1-3) alkyléndioxylu, skupiny (Ci_4) alkylamino-, di [ (Ci_4) alkyl] amino- a (C1-4) alkánoylaminoalebo (b) značí indolylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituované alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituéntmi nezávisle vybranými z atómu halogénu, (C1-4) alkylu, trif luórmetylu, hydroxylu, (C1-4) alkoxylu, benzyloxylu, (C1-3) alkylén29 dioxylu, skupiny nitro-, amino-, (C1-4) alkylamino-, di [ (Ci-4) alkyl] amino- alebo (C1-4) alkánoylamino-,
    R1 a R2 sú rovnaké alebo sa odlišujú jeden od druhého a sú atóm vodíka, (C1-4) alkylová, trifluórmetylová alebo arylová skupina,
    X je nerozvetvená alkénová skupina obsahujúca 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, v ktorej jedna CH2 skupina sa môže nahradiť atómom kyslíka alebo síry alebo v ktorej 2 atómy uhlíka tvoria C=C dvojitú väzbu, ktorá je buď nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z (Ci-4)alkylu a atómu halogénu, ich enantioméry, diastereoizoméry, racemáty a ich zmesi a farmaceutický prijateľné soli.
    2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 vyznačujúca sa t ým, ž e je fenylová skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny hydroxy, (C1-4) alkoxy, benzyloxy alebo fenylovej alebo je indolylová skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu,
    R1 a R2 sú rovnaké alebo sa odlišujú jeden od druhého a sú atóm vodíka, skupina (Ci_4) alkylová, trifluórmetylová alebo fenylová,
    X je nerozvetvená alkénová skupina obsahujúca 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, v ktorej jedna CH2 skupina sa môže nahradiť atómom kyslíka alebo síry alebo v ktorej 2 uhlíkové atómy tvoria C=C dvojitú väzbu, a ktorá je buď nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi vybranými zo skupiny metylovej, atómu fluóru alebo chlóru, ich enantioméry, diastereoizoméry, racemáty a ich zmesi a farmaceutický prijatelné soli.
    3. Zlúčenina vzorca I podlá nárokov 1 alebo 2 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
    kyseliny 8-(3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-yl)oktanohydroxámovej, kyseliny 8-(6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2yl)oktanohydroxámovej, kyseliny 8- (l-izopropyl-6,7-dimetoxy-3, 4-dihydro-lHizochinolín-2-yl)oktanohydroxámovej, kyseliny 8-(6,7-dimetoxy-3-metyl-3,4-dihydro-lHizochinolín-2-yl)oktanohydroxámovej, kyseliny 8-(6,7-dietoxy-3,4-dihydro-lH-izochinolín-2yl)oktanohydroxámovej, kyseliny 8-(6,7-dimetoxy-l-fenyl-3,4-dihydro-lHizochinolín-2-yl)oktanohydroxámovej a kyseliny 8-(1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolín-2yl)oktanohydroxámovej.
  4. 4. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca I podľa nárokov 1 až 3 vyznačujúci sa reakciou zlúčeniny vzorca III (ΠΙ) kde A, R1 a R2 majú významy, ako sa definovali v nároku
    1, so zlúčeninou vzorca IV
    Z-X-CONH-O-Y (IV ) kde Z je skupina schopná substitúcie, Y je chrániaca skupina a X má význam, ako sa definoval v nároku 1, za prítomnosti vhodnej báze, odštepuje hydrogenolýzou.
    kde chrániaca skupina Y sa
  5. 5.
    Farmaceutický prípravok obsahujúci účinnú prísadu zlúčeniny vzorca I podlá nárokov 1 až 3 v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo riedidlom.
  6. 6. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 3 pre prípravu lieku, ktorý má inhibičnú aktivitu voči históndeacetyláze (HDAC).
  7. 7. Použitie zlúčeniny podía nároku 6 ako inhibítora bunkovej proliferácie.
SK912-2003A 2000-12-23 2001-12-21 Tetrahydropyridine derivatives, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors SK9122003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00128487 2000-12-23
PCT/EP2001/015390 WO2002051842A1 (en) 2000-12-23 2001-12-21 Tetrahydropyridine derivatives, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9122003A3 true SK9122003A3 (en) 2004-02-03

Family

ID=8170814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK912-2003A SK9122003A3 (en) 2000-12-23 2001-12-21 Tetrahydropyridine derivatives, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6800638B2 (sk)
EP (1) EP1353921B1 (sk)
JP (1) JP2004516325A (sk)
KR (1) KR100836545B1 (sk)
CN (1) CN1213046C (sk)
AR (1) AR035513A1 (sk)
AT (1) ATE323700T1 (sk)
AU (1) AU2002226397B2 (sk)
BG (1) BG107935A (sk)
BR (1) BR0116402A (sk)
CA (1) CA2431471A1 (sk)
CZ (1) CZ20031940A3 (sk)
DE (1) DE60118975T2 (sk)
EC (1) ECSP034664A (sk)
ES (1) ES2261519T3 (sk)
HU (1) HUP0400554A2 (sk)
IL (1) IL156131A0 (sk)
MA (1) MA26976A1 (sk)
MX (1) MXPA03005713A (sk)
NO (1) NO20032830L (sk)
NZ (1) NZ526189A (sk)
PL (1) PL365531A1 (sk)
RU (1) RU2276140C2 (sk)
SK (1) SK9122003A3 (sk)
WO (1) WO2002051842A1 (sk)
YU (1) YU48803A (sk)
ZA (1) ZA200304264B (sk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706686B2 (en) 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
AU2002340253C1 (en) 2001-10-16 2011-03-31 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain
AU2003218508A1 (en) 2002-04-01 2003-10-13 Ranko Rakanovic Rubber elastic element
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
AU2003900608A0 (en) * 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
WO2004082638A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1633751A1 (en) * 2003-06-16 2006-03-15 Chroma Therapeutics Limited Carboline and betacarboline derivatives for use as hdac enzyme inhibitors
JP2007512367A (ja) * 2003-11-26 2007-05-17 エートン ファーマ インコーポレーティッド ジアミンおよびイミノ二酢酸ヒドロキサム酸誘導体
US20050159470A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20050137234A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7642275B2 (en) 2004-12-16 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
AU2006214319A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Miikana Therapeutics, Inc. Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
WO2006122319A2 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
ZA200800901B (en) 2005-07-14 2010-05-26 Takeda San Diego Inc Histone deacetylase inhibitors
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
JP2009525955A (ja) * 2006-01-13 2009-07-16 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
TWI425945B (zh) * 2007-05-28 2014-02-11 Seldar Pharma Inc 四氫異喹啉－１－酮衍生物或其鹽
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8431538B2 (en) * 2009-07-22 2013-04-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HDAC inhibitors and therapeutic methods of using same
CN102153549B (zh) * 2010-12-14 2012-11-14 华东理工大学 γ咔啉化合物、制备方法和用途
RU2634694C2 (ru) 2013-04-29 2017-11-03 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. Новые соединения для селективных ингибиторов гистондеацетилазы и фармацевтическая композиция, включающая такие соединения
WO2015051035A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 The J. David Gladstone Institutes Compositions, systems and methods for gene expression noise drug screening and uses thereof
CN108084178B (zh) * 2018-01-04 2020-09-01 济南大学 一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物的用途
CN108558653A (zh) * 2018-05-14 2018-09-21 湖南华腾制药有限公司 赛乐西帕中间体及赛乐西帕的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990002119A1 (en) * 1988-08-18 1990-03-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US6429212B1 (en) 1996-08-16 2002-08-06 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Medicinal composition
WO1998015525A1 (fr) * 1996-10-07 1998-04-16 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Acides hydroxamiques
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
JP2003525203A (ja) * 1999-03-22 2003-08-26 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド ヒドロキサムおよびカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NO20032830D0 (no) 2003-06-20
KR100836545B1 (ko) 2008-06-10
ATE323700T1 (de) 2006-05-15
JP2004516325A (ja) 2004-06-03
BR0116402A (pt) 2003-11-11
AR035513A1 (es) 2004-06-02
NZ526189A (en) 2004-10-29
NO20032830L (no) 2003-08-04
CN1213046C (zh) 2005-08-03
RU2276140C2 (ru) 2006-05-10
CA2431471A1 (en) 2002-07-04
WO2002051842A1 (en) 2002-07-04
BG107935A (bg) 2004-08-31
US20040053960A1 (en) 2004-03-18
EP1353921A1 (en) 2003-10-22
IL156131A0 (en) 2003-12-23
PL365531A1 (en) 2005-01-10
ZA200304264B (en) 2004-08-30
ES2261519T3 (es) 2006-11-16
RU2003122190A (ru) 2005-02-27
ECSP034664A (es) 2003-07-25
CZ20031940A3 (cs) 2003-10-15
US6800638B2 (en) 2004-10-05
EP1353921B1 (en) 2006-04-19
MXPA03005713A (es) 2003-10-06
DE60118975D1 (de) 2006-05-24
CN1483033A (zh) 2004-03-17
MA26976A1 (fr) 2004-12-20
HUP0400554A2 (hu) 2004-06-28
AU2002226397B2 (en) 2006-10-05
KR20030063424A (ko) 2003-07-28
DE60118975T2 (de) 2006-12-21
YU48803A (sh) 2006-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK9122003A3 (en) Tetrahydropyridine derivatives, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors
AU2002226397A1 (en) Tetrahydropyridine derivatives, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors
AU2002246053B2 (en) Tricyclic lactam and sultam derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
AU2002246053A1 (en) Tricyclic lactam and sultam derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
AU2002254991B2 (en) Tricyclic alkylhydroxamates, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors
AU2002254991A1 (en) Tricyclic alkylhydroxamates, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors
CN112300153B (zh) 一种杂环化合物、药物组合物和用途
WO2005080392A1 (ja) ピラゾロキノロン誘導体およびその用途
CN107286107A (zh) 一种成纤维细胞生长因子受体选择性抑制剂
CN117069696B (zh) 一种双靶点小分子抑制剂及其制备方法和应用
AU687414B2 (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists