JP2007512367A - ジアミンおよびイミノ二酢酸ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はジアミンまたはイミノ二酢酸骨格を有する新規のクラスのヒドロキサム酸誘導体に関する。ヒドロキサム酸化合物は癌を治療するのに使用することができる。ヒドロキサム酸化合物はヒストン脱アセチル化酵素を阻害することも可能であり、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するのに好適である。すなわち、本発明の化合物は、新生物細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍を患っている患者を治療するのに有用である。本発明の化合物は同様に、自己免疫疾患、アレルギー性疾患および炎症性疾患などのTRXによる疾患の予防および治療に、ならびに神経変性疾患などの中枢神経系(CNS)の疾患の予防および/または治療に有用である。
本願は2003年11月26日付で出願された米国仮特許出願第60/525,333号の恩典を主張するものであり、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。
ヒドロキサム酸部分を有する化合物は、有用な生物活性を保有することが明らかにされている。例えば、ヒドロキサム酸部分を保有する多くのペプチジル化合物は、亜鉛エンドペプチダーゼのファミリーであるマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)を阻害することが知られている。MMPは生理学的および病理学的な両組織分解で重要な役割を果たす。したがって、MMPの作用を阻害する能力を有するペプチジル化合物は、組織破壊および炎症を含む病気の治療または予防に対する有用性を示す。さらに、ヒドロキサム酸部分を有する化合物は、少なくとも部分的にヒドロキサム酸基の亜鉛結合特性に基づいて、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を阻害することが明らかにされている。
本発明はジアミンまたはイミノ二酢酸骨格を有する新規のクラスのヒドロキサム酸誘導体に関する。ヒドロキサム酸化合物は癌を治療するのに使用することができる。ヒドロキサム酸化合物はヒストン脱アセチル化酵素を阻害することも可能であり、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するのに好適である。すなわち、本発明の化合物は、新生物細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍を患っている患者を治療するのに有用である。本発明の化合物は同様に、自己免疫疾患、アレルギー性疾患および炎症性疾患などのTRXによる疾患の予防および治療に、ならびに神経変性疾患などの中枢神経系(CNS)の疾患の予防および/または治療に有用である。本発明はさらにヒドロキサム酸誘導体を含む薬学的組成物、および、理解しやすく、かつインビボで治療上有効量のヒドロキサム酸誘導体をもたらすこれらの薬学的組成物の安全な投与計画を提供する。
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり;
mは0または1であり;
p1およびp2は相互に独立して0または1であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して非置換または置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリルであり; あるいはp1およびp2がともに0である場合、R1およびR2はまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよく; あるいはp1またはp2の少なくとも1つが0でない場合、R1もしくはR2またはそのどちらもまた水素またはアルキルを表してもよい。
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して水素または非置換もしくは置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルである。
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して水素または非置換もしくは置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルである。
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して非置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルであり; またはR1およびR2はまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよい。
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して非置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルであり; またはR1およびR2はまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよい。
本発明はジアミンまたはイミノ二酢酸骨格を有する新規のクラスのヒドロキサム酸誘導体に関する。1つの態様では、ヒドロキサム酸誘導体はヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができ、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するのに好適である。すなわち、本発明の化合物は被験者において癌を治療するのに有用である。本発明の化合物は同様に、自己免疫疾患、アレルギー性疾患および炎症性疾患などのTRXによる疾患の予防および治療に、ならびに神経変性疾患などの中枢神経系(CNS)の疾患の予防および/または治療に有用である。
本発明は本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体の任意の塩、結晶構造、非晶構造、水和物、誘導体、代謝体、立体異性体、構造異性体およびプロドラッグを含むことが理解されよう。
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり;
mは0または1であり;
p1およびp2は相互に独立して0または1であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して非置換または置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリルであり; あるいはp1およびp2がともに0である場合、R1およびR2はまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよく; あるいはp1またはp2の少なくとも1つが0でない場合、R1もしくはR2またはそのどちらもまた水素またはアルキルを表してもよい。
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して水素または非置換もしくは置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルである。
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して水素または非置換もしくは置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルである。
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して非置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルであり; またはR1およびR2はまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよい。
式中、
nは2、3、4、5、6、7または8であり; ならびに
R1およびR2は相互に独立して非置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルヘテロシクリルであり; またはR1およびR2はまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよい。
「脂肪族基」は非芳香族であり、炭素と水素だけからなり、任意で1つまたは複数の不飽和単位、例えば、2重結合および/または3重結合を含んでもよい。脂肪族基は直鎖状、分枝状または環状であってもよい。直鎖状または分枝状の場合、脂肪族基は典型的にはおよそ1個ないしおよそ12個の炭素原子、より典型的にはおよそ1個ないしおよそ6個の炭素原子を含む。環状の場合、脂肪族基は典型的にはおよそ3個ないしおよそ10個の炭素原子、より典型的にはおよそ3個ないしおよそ7個の炭素原子を含む。脂肪族基は好ましくはC1〜C12の直鎖状または分枝状アルキル基(すなわち、完全に飽和した脂肪族基)であり、より好ましくはC1〜C6の直鎖状または分枝状アルキル基である。例としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルが挙げられる。脂肪族基は任意で、後述する、指定された数の置換基で置換されてもよい。
多くの有機化合物は平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性体で存在する。光学活性化合物を記述する際、接頭語のDおよびLまたはRおよびSがそのキラル中心に関する分子の絶対配置を示すために使われる。接頭語のdおよびlまたは(+)および(-)が化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するために利用されており、(-)またはlは化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdが接頭語として付けられた化合物は右旋性である。ある化学構造の場合、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが重ね合わせることができない相互の鏡像であるということを除いて同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体と称することもでき、そのような異性体の混合物は鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の等量(50:50)混合物はラセミ混合物と称される。本明細書に記述される化合物の多くは、1つまたは複数のキラル中心を有することができ、したがって異なる鏡像異性型で存在することができる。必要に応じて、キラル炭素は星印(*)で指定することができる。本発明の化学式においてキラル炭素との結合が直線として描かれる場合、キラル炭素の(R)と(S)配置の両方が、故に鏡像異性体とその混合物の両方が化学式のなかに包含されるものと理解される。キラル炭素に関する絶対配置を特定することが望ましい場合、当技術分野において用いられるように、キラル炭素との結合の一方(平面の上側の原子との結合)をくさびとして描くことができ、他方(平面の下側の原子との結合)をひと続きの短い平行線のくさびとなるように描くことができる。Cahn-Inglod-Prelog系を使って、キラル炭素に対する(R)または(S)配置を指定することができる。
本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体は、上述のとおり、その薬学的に許容される塩の形状で調製することができる。薬学的に許容される塩は、親化合物の望ましい生物活性を保持し望ましくない毒性効果を与えない塩である。そのような塩の例は、例えば、(a) 有機酸および無機酸の酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸および同様のものとできる酸付加塩である。薬学的に許容される塩は無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸化第二鉄、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基との処理によって調製することもできる。薬学的に許容される塩は塩素、臭素およびヨウ素などの元素陰イオンから形成される塩とすることもできる。
本発明は同様に、本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体を使用する方法に関する。本明細書に証明されるとおり、本発明のヒドロキサム酸誘導体は癌の治療に有用である。さらに、ヒドロキサム酸誘導体が有用だと分かっている様々な他の疾患が存在している。非限定的な例は本明細書に記述されるチオレドキシン(TRX)による疾患、および本明細書に記述される中枢神経系(CNS)の疾患である。
本明細書に証明されるとおり、本発明のヒドロキサム酸誘導体は癌の治療に有用である。したがって、1つの態様では、本発明は本明細書に記述されるヒドロキサム酸誘導体の治療上有効量を被験者に投与する段階を含む、治療の必要がある被験者において癌を治療する方法に関する。
他の態様では、ヒドロキサム酸誘導体は本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物の1つまたは複数の治療上有効量を被験者に投与する段階を含む、治療の必要がある被験者においてチオレドキシン(TRX)による疾患または疾病を治療する方法に使用される。
他の態様では、ヒドロキサム酸誘導体は本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物のいずれかの1つまたは複数の治療上有効量を被験者に投与する段階を含む、治療の必要がある被験者において中枢神経系の疾患を治療する方法に使用される。
I. アルツハイマー病; アルツハイマー型老年性認知症; およびピック病(葉性萎縮)などの、他の顕著な神経学的徴候がない場合の進行性認知症によって特徴づけられる疾病。
II. 進行性認知症とA) 主に成人で見られる症候群(例えば、ハンチントン病、認知症と運動失調および/またはパーキンソン病の兆候とを組合せた多系統萎縮症、進行性核上麻痺(Steel-Richardson-Olszewski)、びまん性レビー小体病、ならびに皮質歯状核黒質変性症); およびB) 主に小児または若年成人で見られる症候群(例えば、ハレルフォルデンスパッツ疾患および進行性家族性ミオクローヌスてんかん)などの他の顕著な神経的異常とを組合せた症候群。
III. 振戦麻痺(パーキンソン病)、線条体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転ジストニア(捻転ジストニー; 変形性筋失調症)、痙性斜頸およびその他の運動異常、家族性振戦、ならびにジルドゥラトゥーレット(Gilles de la Tourette)症候群などの姿勢および運動の異常を徐々に発症する症候群。
IV. 小脳変性症(例えば、小脳皮質変性症およびオリーブ橋小脳萎縮症(OPCA)); および脊髄小脳変性症(フリードライヒ失調症(Friedreich's atazia)および関連疾患)などの進行性失調症の症候群。
V. 中枢自律神経系不全の症候群(シャイドレーガー(Shy-Drager)症候群)。
VI. 筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症(例えば、乳児脊髄性筋萎縮症(Werdnig-Hoffman)、若年性脊髄性筋萎縮症(Wohlfart-Kugelberg-Welander)および家族性脊髄性筋萎縮のその他の型)、原発性側索硬化症、ならびに遺伝性痙性対麻痺などの感覚的変化のない筋肉の低下および消耗の症候群(運動ニューロン疾患)。
VII. 腓骨筋萎縮(Charcot-Marie-Tooth)、肥厚性間質性多発神経障害(Dejerine-Sottas)および慢性進行性神経障害の混合型などの筋肉の低下および消耗と感覚的変化とを組合せた症候群(進行性神経性筋萎縮症; 慢性家族性多発神経障害)。
VIII. 網膜色素変性症および遺伝性視神経萎縮症(レーバー病)などの進行性視力障害の症候群。
「治療する」という用語は本発明に関してその種々の文法的な形式で病状、病気の進行、病原因子(例えば、細菌もしくはウイルス)またはその他の異常な状態の悪影響を予防すること(すなわち、化学的予防)、治癒すること、覆すこと、軽減すること、緩和すること、最小限にすること、抑制することまたは食い止めることをいう。例えば、治療は疾患のある症状(すなわち、全ての症状である必要はない)を緩和することまたは疾患の進行を軽減することを含むことができる。本発明の方法のいくつかは病原因子の物理的除去を含むので、当業者であればそれらの方法は本発明の化合物が病原因子への曝露の前に、またはその曝露と同時に投与される状況(予防的治療)や本発明の化合物が病原因子への曝露の後に(かなり後にさえ)投与される状況において等しく有効であることを認識するであろう。
本明細書に証明されるとおり、本発明のヒドロキサム酸誘導体はヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤としてさらに高い活性を示す。したがって、1つの態様では、本発明はヒストン脱アセチル化酵素を本明細書に記述されるヒドロキサム酸化合物の1つまたは複数の有効量と接触させる段階を含むヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する方法に関する。
(Frey et al, Bioorganic & Med. Chem. Lett. (2002), 12, 3443-3447; 米国特許第6,511,990号)およびN-メチル-α-ケトアミドなどのα-ケトアミド。
本発明のヒドロキサム酸化合物は単独であるいは治療されている疾患または疾病に適したその他の療法との組合せで投与することができる。別々の投与剤形が使われる場合、ヒドロキサム酸化合物およびその他の治療剤は、本質的に同時に(一斉に)または別々に時間をずらして(連続的に)投与することができる。薬学的組合せはこれら全ての投与計画を含むものと理解される。これらのさまざまな方法での投与は、ヒドロキサム酸化合物およびその他の治療剤の有益な治療効果が患者によって実質的に同時に自覚される限り、本発明に適している。そのような有益な効果は、各活性薬物の標的血中濃度が実質的に同時に維持されるときに達成されることが好ましい。
アルキル化剤はDNA産生に向けたヌクレオチド前駆体上の化学物質などの、求核残基と反応する。これらのヌクレオチドをアルキル化しDNAへのそのアセンブリを阻止することによって、アルキル化剤は細胞分裂の過程に影響を及ぼす。
抗生物質(例えば、細胞傷害性の抗生物質)はDNAまたはRNA合成を直接的に阻害することによって作用し、全細胞周期にわたって有効である。抗生物質薬の例としてはアントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびアントラセンジオン)、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシンおよびプリカトマイシンが挙げられる。これらの抗生物質薬は異なる細胞成分を標的とすることによって細胞増殖を妨げる。例えば、アントラサイクリンは転写活性なDNAの領域でDNAトポイソメラーゼIIの作用を妨害し、これがDNA鎖切断をもたらすと一般的に考えられている。
代謝拮抗剤(すなわち、代謝拮抗物質)は癌細胞の生理機能および増殖に不可欠な代謝過程を妨害する薬物の群である。活発に増殖している癌細胞は多量の核酸、タンパク質、脂質およびその他の重要な細胞成分を持続的に合成することが必要である。
ホルモン剤はその標的臓器の増殖および発達を調節する薬物の群である。ホルモン剤の大部分はエストロゲン、プロゲストゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲンおよびプロゲスチンなどの、性ステロイドおよびその誘導体ならびにその類似体である。これらのホルモン剤は性ステロイド受容体のアンタゴニストとしての機能を果たして、受容体発現および生命維持に必要な遺伝子の転写を下方制御することができる。このようなホルモン剤の例としては合成エストロゲン(例えば、ジエチルスチベストロール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロールおよびラロキシフェン)、抗アンドロゲン(ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド)、芳香化酵素阻害剤(例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾールおよびテトラゾール)、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)類似体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロールおよびミフェプリストンである。
植物由来薬剤は、植物から得られたまたはその薬剤の分子構造に基づいて修飾された薬物の群である。それらは細胞分裂に不可欠な細胞の成分のアセンブリを阻止することで細胞複製を阻害する。
生物剤は単独であるいは化学療法および/または放射線療法との併用で使われる場合に、癌/腫瘍の退縮を誘発する生体分子の群である。生物剤の例としてはサイトカイン、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子および癌ワクチンなどの免疫調節タンパク質が挙げられる。
最近の進展により、癌を治療するのに使われる従来の細胞傷害性療法およびホルモン療法に加えて、癌の治療のためのさらなる療法が導入されている。
a) 極性化合物(Marks et al (1987);, Friend, C., Scher, W., Holland, J. W., and Sato, T. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 68: 378-382; Tanaka, M., Levy, J., Terada, M., Breslow, R., Rifkind, R. A., and Marks, P. A. (1975) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 72: 1003-1006; Reuben, R. C., Wife, R. L., Breslow, R., Rifkind, R. A., and Marks, P.A. (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 73: 862-866);
b) ビタミンDおよびレチノイン酸の誘導体(Abe, E., Miyaura, C., Sakagami, H., Takeda, M., Konno, K., Yamazaki, T., Yoshika, S., and Suda, T. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 78: 4990-4994; Schwartz, E. L., Snoddy, J. R., Kreutter, D., Rasmussen, H., and Sartorelli, A. C. (1983) Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 24: 18; Tanenaga, K., Hozumi, M., and Sakagami, Y. (1980) Cancer Res. 40: 914-919);
c) ステロイドホルモン(Lotem, J. and Sachs, L. (1975) Int. J. Cancer 15 : 731-740);
d) 増殖因子(Sachs, L. (1978) Nature (Lond.) 274: 535, Metcalf, D. (1985) Science, 229: 16-22);
e) タンパク質分解酵素(Scher, W., Scher, B. M., and Waxman, S. (1983) Exp. Hematol. 11: 490-498; Scher, W., Scher, B. M., and Waxman, S. (1982) Biochem. & Biophys. Res. Comm. 109: 348-354);
f) 腫瘍プロモーター(Huberman, E. and Callaham, M. F. (1979) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 76: 1293-1297; Lottem, J. and Sachs, L. (1979) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 76: 5158-5162); および
g) DNAまたはRNA合成の阻害剤(Schwartz, E. L. and Sartorelli, A. C. (1982) Cancer Res. 42: 2651-2655, Terada, M., Epner, E., Nudel, U., Salmon, J., Fibach, E., Rifkind, R. A., and Marks, P. A. (1978) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 75: 2795-2799; Morin, M. J. and Sartorelli, A. C. (1984) Cancer Res. 44: 2807-2812; Schwartz, E. L., Brown, B. J., Nierenberg, M., Marsh, J. C., and Sartorelli, A. C. (1983) Cancer Res. 43: 2725-2730; Sugano, H., Furusawa, M., Kawaguchi, T., and Ikawa, Y.(1973) Bibl. Hematol. 39: 943-954; Ebert, P. S., Wars, I., and Buell, D. N. (1976) Cancer Res. 36: 1809-1813; Hayashi, M., Okabe, J., and Hozumi, M. (1979) Gann 70: 235-238)。
本発明のヒドロキサム酸誘導体を利用する投与計画はタイプ、種、年齢、体重、性別および治療される癌のタイプ; 治療される疾患の重症度(ステージ); 投与経路; 患者の腎機能および肝機能; ならびに使用される特定の化合物またはその塩を含む種々の要因にしたがって選択することができる。通常の技術を有する医師または獣医師は治療する、例えば、疾患の進行を予防する、阻害する(完全にもしくは部分的に)または停止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定し処方することができる。
本発明の化合物、およびその誘導体、断片、類似体、同族体、薬学的に許容される塩または水和物は、薬学的に許容される担体または賦形剤とともに、経口投与に適した薬学的組成物の中に組み入れることができる。そのような組成物は、通常、上記の化合物のいずれかの治療上有効量と、薬学的に許容される担体とを含む。好ましくは、有効量は、適当な新生物細胞の最終分化を選択的に誘導するのに有効な且つ患者において毒性を引き起こす量を下回る量である。
本発明は同様に、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するために本発明のヒドロキサム酸誘導体を使用する方法を提供する。この方法はインビボでまたはインビトロで実践することができる。
実施例1-合成
本発明の化合物は以下に例示されているとおり、下記の合成スキームに概説されている方法によって調製された。
一般的なスキーム:
一般的な手順:
6-(Bis-tert-ブトキシカルボニルメチル-アミノ)-ヘキサン酸メチルエステル
方法A
6-アミノヘキサン酸メチル塩酸塩(4.06 g, 22.35 mmol)の無水DMF(20 mL)溶液をN2下、ジイソプロピルエチルアミン(22.96 mmol) 4 mLで処理した。溶液を60℃にし、クロロ酢酸tert-ブチル(8.0 mL, 55.9 mmol)を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(10 mL, 57.4 mmol)をゆっくり添加した。溶液を60℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(100 mL)に溶解し、水および飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル; ヘキサン: EtOAc 10:1 → 7:1)により、生成物を澄明の油状物として単離した。単離収量は6.845 g (18.33 mmol, 82%)であった。
イミノ二酢酸ジ-tert-ブチル(1.35 g, 5.50 mmol)を無水DMF(10 mL)に溶解した。炭酸カリウム(0. 78 g, 5.64 mmol)、ヨウ化カリウム(0.79 g, 5.27 mmol)および6-ブロモヘキサン酸メチル(1.15 g, 5.50 mmol)を添加し、得られた懸濁液をN2雰囲気下、室温で24時間撹拌した。反応液を塩化メチレン(およそ50 mL)で希釈し、水(3×50 mL)で洗浄した。有機層(organics)を乾燥(Na2SO4)させて、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル; ヘキサン: EtOAc 7:1)により、生成物を澄明の油状物として単離した。単離収量は686 mg (1.84 mmol, 33%)であった。
1H NMRおよびLC/MSデータは方法Aの生成物に対するものに同じ。
ジ-tert-ブチルエステル(4.04 g, 10.82 mmol)の無水塩化メチレン(25 mL)撹拌溶液に、4 M HClジオキサン溶液(15 mL)をゆっくり添加した。この添加は発熱性である。得られた溶液をN2下、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をこれが白色の固形物になるまで高真空下に置いた。得られた生成物(3.67 g, 114%)をさらに精製することなく次のステップに使用した。
未精製のbis-カルボン酸塩酸塩(0.485 mmol)を無水DMFとアセトニトリルの1:1混合液10 mLに溶解した。N-フェニルピペラジン(370 μL, 2.42 mmol)を添加し、続いてEDCI (321 mg, 1.67 mmol)を添加した。この懸濁液をN2雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層(organics)を乾燥(Na2SO4)させて、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル; CH2Cl2 : MeOH 100:0 - 95:5)により、生成物を淡黄色の油状物として単離した。 198 mg, 74%。このメチルエステルをメタノール(2 mL)に溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液(1 mL)で4日間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で洗浄した。この溶媒を固形物として単離した: 172 mg, 88%。
6-(Bis-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-ヘキサン酸塩酸塩(化合物40)
7-(Bis-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物41)
6-[Bis-(フェネチルカルバモイル-メチル)-アミノ]-ヘキサン酸メチルエステル(化合物42の前駆物質)
6-[Bis-(フェネチルカルバモイル-メチル)-アミノ]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物42)
6-[Bis-(イソブチルカルバモイル-メチル)-アミノ]-ヘキサン酸メチルエステル(化合物51の前駆物質)
6-[Bis-(イソブチルカルバモイル-メチル)-アミノ]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物51)
6-[Bis-(ベンジルカルバモイル-メチル)-アミノ]-ヘキサン酸メチルエステル(化合物48の前駆物質)
6-[Bis-(ベンジルカルバモイル-メチル)-アミノ]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物48)
6-[Bis-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミノ]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物56)
6-(Bis-シクロヘキシルカルバモイルメチル-アミノ)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物50)
6-{Bis-[(シクロヘキシルメチル-カルバモイル)-メチル]-アミノ}-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物52)
6-{Bis-[2-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミノ}-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物53)
6-{Bis-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソ-エチル]-アミノ}-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物46)
6-[Bis-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-アミノ]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物57)
5-(Bis-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-ペンタン酸ヒドロキシアミド(化合物44)
5-[Bis-(ベンジルカルバモイル-メチル)-アミノ]-ペンタン酸ヒドロキシアミド(化合物55)
5-[Bis-(フェネチルカルバモイル-メチル)-アミノ]-ペンタン酸ヒドロキシアミド(化合物54)
8-(Bis-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-オクタン酸ヒドロキシアミド(化合物43)
8-[Bis-(ベンジルカルバモイル-メチル)-アミノ]-オクタン酸ヒドロキシアミド(化合物47)
8-[Bis-(フェネチルカルバモイル-メチル)-アミノ]-オクタン酸ヒドロキシアミド(化合物49)
6-(Bis-tert-ブトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-ヘキサン酸エチルエステル
アジピン酸モノメチルエステル(3.51 g, 18.65 mmol)の無水塩化メチレン(30 mL)撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃で塩化スルホニル(1.7 mL, 21.0 mmol, 1.1当量)を添加した。反応液を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。得られた溶液を、イミノ二酢酸ジ-tert-ブチル(5.03 g, 20.5 mmol)およびトリエチルアミン(6 mL, 43.0 mmol)の無水塩化メチレン(15 mL)溶液を含有する第2フラスコの中にカニューレ経由でゆっくりと移し、不活性雰囲気下、0℃で撹拌した。4時間後、反応混合液を水およびさらに塩化メチレンで希釈した。有機層を回収し、1 M HCl、飽和NaHCO3および塩水で洗浄した。これをNa2SO4で乾燥させて、溶媒を除去した。この未精製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 90:10 - 75:25)による精製に供し、澄明の油状物(6.39 g, 82%)として単離した。
6-(Bis-tert-ブトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-ヘキサン酸エチルエステル(4.52 g, 10.9 mmol)の無水塩化メチレン(20 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(10 mL)を添加し、この反応液を窒素雰囲気下で一晩(16時間)撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、油状の残渣を全ての泡が途絶えるまで酢酸エチル(50 mL)および飽和NaHCO3で処理した。この水溶液を1M HClの添加によってpH 2とし、酢酸エチル(3×20 mL)で抽出した。回収した有機層(organics)を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を除去し、生成物をこれが白色の固形物になるまで高真空下に置いた。収量は3.58 g (定量)であった。
二塩基酸(0.3〜1.0 mmmol)、アミン(3当量)およびHOBt (2.5当量)の無水DMF溶液をEDC (3当量)で5〜16時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに再溶解し、飽和NaHCO3で抽出した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAcの勾配)に供した。生成物を収率30〜70%で得た。
二塩基酸(675 mg, mmol)の無水DMF (5 ML)溶液をEDC (445 mg, 2.32 mmol)と室温で2時間反応させた。アニリン(210 μL, 2.30 mmol)を添加し、この溶液を40℃にし、12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、1 M HClで洗浄した。有機層を回収し、乾燥(Na2SO4)し、生成物を白色の固形物として残しながら溶媒を除去し、その固形物をさらに精製することなく(702 mg, 83%)次のステップに使用した。
6-(アルキルカルバモイルメチル-フェニルカルバモイルメチル-カルバモイル)-ヘキサン酸エチルエステル - 一般的な手順
酸(0.32 mmmol)、アミン(0.64 mmol)およびHOBt (1当量)の無水DMF(2.5 mL)溶液をEDC (3当量)で16時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに再溶解し、飽和NaHCO3で抽出した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAcの勾配)に供した。生成物を収率45〜65%で得た。
出発のエチルエステル(0.15〜0.35 mmmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(10〜20当量)を無水メタノール(1〜2 mL)に溶解した。DMF(1〜2 mL)を添加して任意の不溶性エステルを溶液にした。得られた溶液をナトリウムメトキシドのメタノール(H2NOH-HClに対し1.8当量)の25% (w/w)溶液で処理した。NaCl沈殿物がすぐに生じた。反応液を室温で4〜16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を最少量の水の中に取り入れた。この溶液を1 M HClの添加によって中和した。固形の生成物をろ過によってまたは上清をデカント除去することによって回収し、水で洗浄した。必要に応じて、これをLC/MSによる純度が85%を超えるまで、塩化メチレンもしくはジエチルエーテルを用いた摩砕によって、またはカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。
オクタン二酸bis-(キノリン-8-イルカルバモイルメチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物24)
ヘキサン二酸bis-(キノリン-8-イルカルバモイルメチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物15)
ヘプタン二酸bis-(キノリン-8-イルカルバモイルメチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物9)
ヘプタン二酸bis-フェニルカルバモイルメチル-アミドヒドロキシアミド(化合物6)
オクタン二酸bis-(ベンジルカルバモイル-メチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物20)
オクタン二酸bis-(フェネチルカルバモイル-メチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物19)
オクタン二酸bis-シクロヘキシルカルバモイルメチル-アミドヒドロキシアミド(化合物21)
オクタン二酸bis-[(4-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物22)
オクタン二酸bis-[(3-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物23)
オクタン二酸bis-(キノリン-6-イルカルバモイルメチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物17)
ヘプタン二酸bis-(ベンジルカルバモイル-メチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物13)
ヘプタン二酸bis-(フェネチルカルバモイル-メチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物12)
ヘプタン二酸bis-シクロヘキシルカルバモイルメチル-アミドヒドロキシアミド(化合物14)
ヘプタン二酸bis-[(4-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物16)
ヘプタン二酸bis-[(3-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物18)
ヘプタン二酸bis-(ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイルメチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物3)
ヘプタン二酸bis-(キノリン-6-イルカルバモイルメチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物2)
ヘプタン二酸(ベンジルカルバモイル-メチル)-フェニルカルバモイルメチル-アミドヒドロキシアミド(化合物10)
ヘプタン二酸ヒドロキシアミド(フェネチルカルバモイル-メチル)-フェニルカルバモイルメチル-アミド(化合物8)
ヘプタン二酸シクロヘキシルカルバモイルメチル-フェニルカルバモイルメチル-アミドヒドロキシアミド(化合物11)
ヘプタン二酸ヒドロキシアミドフェニルカルバモイルメチル-(キノリン-8-イルカルバモイルメチル)-アミド(化合物7)
ヘプタン二酸bis-[(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物4)
ヘプタン二酸bis-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ダイオキシン-6-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物5)
ヘプタン二酸bis-[(1H-インダゾール-5-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物1)
ヘプタン二酸bis-[(4-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物25)
ヘプタン二酸bis-[(2-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物26)
ヘプタン二酸bis-[(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物27)
ヘプタン二酸bis-{[4-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェニルカルバモイル]-メチル}-アミドヒドロキシアミド(化合物28)
ヘプタン二酸bis-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルカルバモイルメチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物29)
ヘプタン二酸bis-[(3-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物30)
ヘプタン二酸bis-[(9H-フルオレン-2-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物31)
ヘプタン二酸bis-[(9H-フルオレン-2-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物32)
ヘプタン二酸bis-{[2-(1H-インドール-3-イル)-エチルカルバモイル]-メチル}-アミドヒドロキシアミド(化合物33)
ヘプタン二酸bis-[(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物34)
ヘプタン二酸bis-[(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物35)
ヘプタン二酸bis-[(4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物36)
ヘプタン二酸bis-(インダン-1-イルカルバモイルメチル)-アミドヒドロキシアミド(化合物37)
ヘプタン二酸bis-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物38)
ヘプタン二酸bis-[(6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-メチル]-アミドヒドロキシアミド(化合物39)
一般的なスキーム:
一般的な手順:
6-(tert-ブトキシカルボニルメチル-メチル-アミノ)-ヘキサン酸メチルエステル
サルコシンtert-ブチルエステル塩酸塩(10.0 g, 5.50 mmol)をN2下で無水DMF (10 mL)に懸濁した。炭酸カリウム(1.9 g, 13.7 mmol)およびヨウ素酸ナトリウム(0.82 g, 5.47 mmol)を添加し、続いて6-ブロモヘキサン酸メチル(1.41 g, 6.78 mmol)を添加した。溶液を60℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(100 mL)に溶解し、水および飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル; ヘキサン: EtOAc 4:1 → 1:1)により、生成物を澄明の油状物として単離した。単離収量は1.24 g (4.54 mmol, 82%)であった。
出発のtert-ブチルエステル(1.03 g, 3.75 mmol)を無水塩化メチレン5 mLに溶解し、出発原料が消失するまで4 M塩化水素のジオキサン溶液 3 mLで処理した。溶媒を減圧下で除去し、固形の残渣を高真空下に置いた。生成物をさらには精製しないで使用した。単離収量は0.939 g (3.70 mmol, 99%)であった。
前ステップのカルボン酸塩酸塩(313 mg, 1.23 mmol)を無水DMF (3 mL)に溶解し、1当量のi-Pr2NEtで処理した。これをEDC (3.5当量)およびHOBt (1当量)の存在下で適切なアミン(1.6当量)にカップリングさせた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルの中に取り入れて、飽和NaHCO3および水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を除去した。生成物は次のステップへ進むのに十分に不純物が取り除かれていた。
メチルエステル中間体の調製
1-フェニルピペラジン(1.5 mmol)および5-クロロ-5-オキソ吉草酸メチルまたはモノ-メチルアジピン酸クロリドまたは8-クロロ-8-オキソオクタン酸メチルまたは10-クロロ-10-オキソデカン酸メチル(1.4 mmol)を乾燥アセトニトリル30 mlに混合した。この溶液にトリエチルアミン(350 μl, 2.5 mmol)を添加した。溶液をRTで3時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機層をpH 3液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。純粋な化合物をEtOAc/ヘキサン摩砕で得た。収率は88%〜96%である。純度は85%〜96%である。中間体は全て数パーセントのビス(bis)アミドを含む。
メチルエステル(200 mg, 0.59〜0.65 mmol)をメタノール10 mlに溶解した。この溶液に50%ヒドロキシルアミン水和物5.0 mlを添加した。混合液をRTで2日間撹拌したとき、TLCは出発材料が全て消失していることを示した。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。生成物をEtOAc/ヘキサン中で摩砕した。収率は70%〜90%である。純度は90%〜99%である。
5-オキソ-5-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ペンタン酸ヒドロキシアミド(化合物71)
5-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-ペンタン酸ヒドロキシアミド(化合物72)
5-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-ペンタン酸ヒドロキシアミド(化合物73)
6-オキソ-6-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物74)
6-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物75)
6-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物76)
8-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソ-オクタン酸ヒドロキシアミド(化合物77)
8-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソ-オクタン酸ヒドロキシアミド(化合物78)
10-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-10-オキソ-デカン酸ヒドロキシアミド(化合物79)
4-[4-フェニル-ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド
無水コハク酸(0.76 g, 7.59 mmol)のMeCN (15 mL)溶液にピペラジン(1.16 mL, 7.59 mmol)を添加した。18時間後、白色の固形物をろ過し(1.43 g, 71.7%)、さらには精製しないで使用した。
酸(200 mg, 0.762 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)溶液にNMM (92.2 μL, 0.839 mmol)およびイソブチルクロロホルメート(99.8 μL, 0.762 mmol)を添加した。得られた溶液をNH2OH (50%水溶液, 101 μL, 1.53 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)溶液にゆっくり添加した。1時間後、溶媒を除去し、得られた固形物をEtOAc (1.5 mL)および飽和NaHCO3 (1.5 mL)で摩砕した。このスラリーをろ過し、白色の固形物(114 mg, 54.3%)を得た。
4-[4-(2-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド
4-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド
4-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド
4-[4-(4-アセチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド
HDAC1-Flagアッセイ法:
インビトロ脱アセチル化アッセイ法を利用して、新規化合物をヒストン脱アセチル化酵素サブタイプ1(HDAC1)のその阻害能について試験した。このアッセイ法の酵素源は、安定発現哺乳類細胞から免疫精製したエピトープタグ付のヒトHDAC1複合体とした。基質はアセチル化リジン側鎖を含んだ市販の製品(BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA)で構成された。精製HDAC1複合体とのインキュベーションによって基質が脱アセチル化されると、脱アセチル化に正比例してフルオロフォアが生成される。酵素調製物に対するKmの基質濃度を利用し、脱アセチル化アッセイ法を新規化合物の濃度を増加させながら行って、脱アセチル化反応の50%阻害(IC50)に必要な化合物の濃度(nm単位)を半定量的に測定した。
下記表1は本発明によってデザインし合成した、式IIによるイミノ二酢酸骨格を含む選択の新規化合物に対する化学構造およびHDAC酵素アッセイ法の結果を示す。
MTSアッセイ法
本発明の新規化合物をマウス赤白血病細胞株SC9の増殖のその阻害能について試験した。
選択の新規化合物群によるSC9細胞に基づくMTSアッセイ法の結果が下記表6に要約されている。
Claims (46)
- 式中、
nが2、3、4、5、6、7または8であり;
mが0または1であり;
p1およびp2が相互に独立して0または1であり;
R1およびR2が相互に独立して非置換または置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリルであり; あるいはp1およびp2がともに0である場合、R1およびR2がまたこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表してもよく; あるいはp1またはp2の少なくとも1つが0でない場合、R1もしくはR2またはそのどちらもまた水素またはアルキルを表してもよい、以下の構造式:
によって表される化合物;
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグおよび多形体。 - p1およびp2がともに0である、請求項1記載の化合物。
- p1およびp2がともに1である、請求項1記載の化合物。
- mが0である、請求項1記載の化合物。
- mが1である、請求項1記載の化合物。
- nが5である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- nが6である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびR2の少なくとも1つが非置換または置換フェニル、ベンジル、アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、-CH(Ph)2、-CH=CHPh、シクロヘキシル、アルキルシクロヘキシル、キノリニル、アルキルキノリニル、イソキノリニル、アルキルイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、アルキルテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、アルキルテトラヒドロイソキノリニル、インダゾリル、アルキルインダゾリル、ベンゾチアゾリル、アルキルベンゾチアゾリル、インドリル、アルキルインドリル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、モルホリニル、アルキルモルホリニル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、ピリジルまたはアルキルピリジルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびR2の少なくとも1つが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルである、請求項6または請求項7記載の化合物。
- R1およびR2がこれらが結合している-CH2-N-CH2-基とともに窒素含有複素環を表す、請求項8または9記載の化合物。
- ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤である、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- クラスIヒストン脱アセチル化酵素(クラスI HDAC)阻害剤である、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- クラスIヒストン脱アセチル化酵素がヒストン脱アセチル化酵素1(HDAC-1)、ヒストン脱アセチル化酵素2(HDAC-2)、ヒストン脱アセチル化酵素3(HDAC-3)またはヒストン脱アセチル化酵素8(HDAC-8)である、請求項16記載の化合物。
- クラスIヒストン脱アセチル化酵素がヒストン脱アセチル化酵素1(HDAC-1)である、請求項16記載の化合物。
- クラスIIヒストン脱アセチル化酵素(クラスII HDAC)阻害剤である、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- クラスIIヒストン脱アセチル化酵素がヒストン脱アセチル化酵素4(HDAC-4)、ヒストン脱アセチル化酵素5(HDAC-8)、ヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC-6)、ヒストン脱アセチル化酵素7(HDAC-7)またはヒストン脱アセチル化酵素9(HDAC-9)である、請求項19記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の薬学的有効量を含む組成物。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の薬学的有効量と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
- ヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害するためにヒストン脱アセチル化酵素を請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の有効量と接触させる段階を含むヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する方法。
- ヒストン脱アセチル化酵素1(HDAC-1)の活性を阻害するためにHDAC-1を請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の有効量と接触させる段階を含む、HDAC-1の活性を阻害する方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の治療上有効量を被験者に投与する段階を含む治療の必要がある被験者において癌を治療する方法であって、該量が該被験者において癌を治療するのに有効である方法。
- 癌が急性リンパ性白血病(ALL)および急性骨髄性白血病(AML)などの急性白血病; 慢性リンパ性白血病(CLL)および慢性骨髄性白血病(CML)などの慢性白血病、有毛細胞白血病、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、非皮膚性の末梢T細胞性リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)などのヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)と関連するリンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性 B 大細胞リンパ腫(DLBCL); バーキットリンパ腫; 中枢神経系(CNS)原発リンパ腫; 多発性骨髄腫; 脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、軟部組織肉腫などの小児固形腫瘍、頭頸部癌(例えば、口腔、喉頭および食道の癌)、泌尿生殖器癌(例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸および結腸の癌)、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫およびその他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌ならびに甲状腺癌からなる群より選択される、請求項25記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の治療上有効量を被験者に投与する段階を含む、治療の必要がある被験者においてチオレドキシン(TRX)による疾患を治療する方法であって、該化合物の量が該被験者においてTRXによる疾患を治療するのに有効である方法。
- TRXによる疾患が炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、酸化ストレスと関連する疾患または細胞の過剰増殖によって特徴づけられる疾患である、請求項27記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の治療上有効量を被験者に投与する段階を含む治療の必要がある被験者において中枢神経系(CNS)の疾患を治療する方法であって、該量が該被験者においてCNS疾患を治療するのに有効である方法。
- 疾患がポリグルタミン伸長病である、請求項29記載の方法。
- 被験者において新生物細胞の最終分化を誘導するのに有効な量の、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を該被験者に投与する段階を含む、被験者において新生物細胞の最終分化を選択的に誘導しそれによって該被験者において該細胞の増殖を阻害する方法。
- 被験者において新生物細胞の細胞増殖停止を誘導するのに有効な量の、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を該被験者に投与する段階を含む、被験者において新生物細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導しそれによって該被験者において該細胞の増殖を阻害する方法。
- 被験者において新生物細胞のアポトーシスを誘導するのに有効な量の、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を該被験者に投与する段階を含む、被験者において新生物細胞のアポトーシスを選択的に誘導しそれによって該被験者において該細胞の増殖を阻害する方法。
- 新生物細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍を患っている患者を治療する方法であって、選択的に、そのような新生物細胞の最終分化を誘導し、細胞増殖停止を誘導しおよび/またはアポトーシスを誘導しそれによってその増殖を阻害するのに有効な量の、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を患者に投与する段階を含む方法。
- 投与する段階が化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を投与する段階を含む、請求項25〜34のいずれか一項記載の方法。
- 薬学的組成物が経口により投与される、請求項35記載の方法。
- 組成物がおよそ25〜4000 mg/m2の総一日量で被検体に投与される、請求項36記載の方法。
- 組成物が1日1回、1日2回または1日3回投与される、請求項36記載の方法。
- 組成物がおよそ200〜600 mgの用量で1日1回投与される、請求項36記載の方法。
- 組成物がおよそ200〜400 mgの用量で1日2回投与される、請求項36記載の方法。
- 組成物が断続的におよそ200〜400 mgの用量で1日2回投与される、請求項36記載の方法。
- 組成物がおよそ100〜250 mgの用量で1日3回投与される、請求項36記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の有効量と適当な条件の下で細胞を接触させる段階を含む新生物細胞の最終分化を選択的に誘導しそれによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロの方法であって、化合物の量がそのような新生物細胞の最終分化を選択的に誘導するのに有効である方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の有効量と適当な条件の下で細胞を接触させる段階を含む新生物細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導しそれによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロの方法であって、化合物の量がそのような新生物細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導するのに有効である方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の有効量と適当な条件の下で細胞を接触させる段階を含む新生物細胞のアポトーシスを選択的に誘導しそれによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロの方法であって、化合物の量がそのような新生物細胞のアポトーシスを選択的に誘導するのに有効である方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の有効量と腫瘍細胞を接触させる段階を含む腫瘍中の腫瘍細胞の最終分化を誘導するインビトロの方法であって、化合物の量がそのような腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導するのに有効である方法。
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