JP2005525345A - Trx媒介性疾患を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、全体または一部で、NIH助成金CA−0974823、同U01 CA−84292およびNCI主要助成金第08748号に支援された。本発明において、政府は、特定の権利を有する。
チオレドキシン(TRX)は、12kDaの、遍在性の多機能タンパク質であり、保存的な活性部位配列を有する:酸化形態でジスルフィド結合を形成するか、または還元形態でジチオールを形成する−Cys−Gly−Pro−Cys−。TRXは、細胞内区画および細胞外区画の両方において、重要な生物学的役割を果たす。Nakamuraらは、TRXが、細胞外サイトカイン様活性および細胞外ケモカイン様活性を有する、細胞内酸化還元(redox)タンパク質であることを報告している(Nakamura,H.ら,PNAS,98(5):2688−2693,2001)。この全身性タンパク質ジチオール−ジスルフィドオキシドレダクターゼは、広範な種々の細胞内プロセスにおいて、独立に作動するか、またはTRX−TR系の一部としてNADPHおよびチオレドキシンレダクターゼ(TR)と共に作動するかのどちらかであり得る。還元形態において、TRXは、リボヌクレオチドレダクターゼ(DNA合成に必須である)の水素ドナーであり、そして、酸化還元調節に関わる全身性のタンパク質ジスルフィドレダクターゼである。TRXは、適切な細胞内還元/酸化(redox)平衡の維持に重要な役割を果たし、この還元/酸化平衡は、細胞の生存性、シグナル伝達、活性化、および増殖を含む正常な細胞機能に非常に重要である。例えば、TRXは、転写因子(例えば、NF−κBおよびAP−1)の酸化還元調節に関わることが、示されている。
本発明は、チオレドキシン(TRX)媒介性疾患およびチオレドキシン媒介性症状を、処置および/または予防するための新規の方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を投与する工程を包含する。HDACインヒビターは、チオレドキシン結合タンパク質(例えば、チオレドキシン結合タンパク質−2すなわちTBP−2)の発現を変え、次に、このチオレドキシン結合タンパク質は、変化したTRX/チオレドキシン結合タンパク質細胞性結合相互作用に導いて、細胞性TRXのレベル(例えば、発現レベル)または活性(例えば、還元活性)の上昇または低下をもたらし得る。従って、本発明は、種々のチオレドキシン(TRX)媒介性疾患およびチオレドキシン媒介性状態(例えば、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、酸化的ストレスに関連する疾患、または細胞過剰増殖によって特徴付けられる疾患)を予防および/または処置する方法における、HDACインヒビターの使用に関する。
A)SAHA、ピロキサミド、CBHA、トリコスタチンA(TSA)、トリコスタチンC、サリチルヒドロキサム酸(SBHA)、アゼラインビスヒドロキサム酸(ABHA)、アゼライン−1−ヒドロキサメート−9−アニリド(AAHA)、6−(3−クロロフェニルウレイド)カプロン(carpoic)ヒドロキサム酸(3Cl−UCHA)、オクサムフラチン(Oxamflatin)、A−161906、スクリプタイド(Scriptaid)、PXD−101、LAQ−824、CHAP、MW2796、およびMW2996から選択されるヒドロキサム酸誘導体;
B)トラポキシン(Trapoxin)A、FR901228(FK 228、デプシペプチド)、FR225497、アピシジン(Apicidin)、CHAP、HC毒素、WF27082、およびクルアミドシン(Chlamydocin)から選択される環式テトラペプチド;
C)酪酸ナトリウム、イソバレレート、バレレート、4フェニルブチラート(4−PBA)、フェニルブチラート(PB)、プロピオネート、ブチラミド、イソブチラミド、フェニルアセテート、3−ブロモプロピオネート、トリブチリン、バルプロ酸およびバルプロエートから選択される短鎖脂肪酸(SCFA)
D)CI−994、MS−27−275(MS−275)およびMS−27−275の3’−アミノ誘導体から選択されるベンズアミド誘導体;
E)トリフルオロメチルケトンおよびα−ケトアミド(例えば、N−メチル−α−ケトアミド)から選択される求電子性ケトン誘導体;ならびに
F)デプデシン(depudecin)。
スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であって、これは、以下の構造式:
以下の構造:
nは、約4〜約8の整数である。
本発明の好ましい実施形態の説明は、以下である。本発明は、治療有効量の、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を、このような処置を必要とする被験体に投与することにより、チオレドキシン(TRX)媒介性疾患およびチオレドキシン(TRX)媒介性状態を、処置および/または予防する新規の方法を提供する。HDACインヒビターは、チオレドキシン結合タンパク質(例えば、チオレドキシン結合タンパク質−2またはTBP−2)の発現を変えて、このチオレドキシン結合タンパク質は、変化したTRX/チオレドキシン結合タンパク質の細胞性結合相互作用を導き、細胞性TRXのレベル(例えば、発現レベル)または活性(例えば、酸化還元活性)の上昇または低下をもたらし得る。従って、本発明は、種々のチオレドキシン(TRX)媒介性疾患およびチオレドキシン(TRX)媒介性状態(例えば、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、酸化的ストレスに関する疾患、または細胞過剰増殖によって特徴付けられる疾患)の予防および/または処置の方法におけるHDACインヒビターの使用に関する。
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)は、この用語が本明細書中で使用される場合、ヌクレオソームのコアヒストンのアミノ末端尾部におけるリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素である。従って、HDACとヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)とは共に、ヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンのアセチル化は、遺伝子発現に影響を及ぼし、そしてHDACのインヒビター(例えば、ヒドロキサム酸ベースのハイブリッド極性化合物であるスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA))は、インビトロで、形質転換細胞の増殖停止、分化および/またはアポトーシスを誘導し、インビボで腫瘍増殖を抑制する。HDACは、構造的相同性に基づき、3つのクラスに分類され得る。クラスI HDAC(HDAC 1、HDAC 2、HDAC 3およびHDAC 8)は、酵母RPD3タンパク質に対する類似性を有し、核内に位置し、そして転写補抑制体と結合した複合体で見出される。クラスII HDAC(HDAC 4、HDAC 5、HDAC 6、HDAC 7およびHDAC 9)は、酵母HAD 1タンパク質に類似し、そして核および細胞質の両方の細胞下に局在する。クラスI HDACおよびクラスII HDACは、ヒドロキサム酸ベースのHDACインヒビター(例えば、SAHA)によって阻害される。クラスIII HDACは、構造的に遠いクラスのNAD依存型酵素を形成し、これは、酵母SIR2タンパク質に関与し、ヒドロキサム酸ベースのHDACインヒビターによって阻害されない。
A.ヒドロキサム酸誘導体:例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)(Richonら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95,3003−3007(1998));M−カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキサミド(CBHA)(Richonら,前出);ピロキサミド;CBHA;トリコスタチンアナログ(例えば、トリコスタチンA(TSA)およびトリコスタチンC)(Kogheら,1998.Biochem.Phamacol.56:1359−1364);サリチルヒドロキサム酸(SBHA)(Andrewsら,International J.Parasitology 30,761−768(2000));アゼラインビスヒドロキサム酸(ABHA)(Andrewsら,前出);アゼライン−1−ヒドロキサメート−9−アニリド(AAHA)(Qiuら,Mol.Biol.Cell 11,2069−2083(2000));6−(3−クロロフェニルウレイド)カプロンヒドロキサム酸(3Cl−UCHA)、オクサムフラチン[(2E)−5−[3−[(フェニルスイブニル(phenylsuibnyl))アミノフェニル]−ペント−2−エン−4−イノヒドロキサム酸(Kimら,Oncogene,18:2461 2470(1999));A−161906、スクリプタイド(Suら,2000 Cancer Research,60:3137−3142);PXD−101(Prolifix);LAQ−824;CHAP;MW2796(Andrewsら,前出);およびMW2996(Andrewsら,前出)。
さらなる実施形態において、本発明の方法における使用のために適切である他のHDACインヒビターは、構造式VIII:
本発明における使用のために適切であるさらなる化合物は、式IX:
さらなる実施形態において、本発明における使用のために適切であるHDACインヒビターは、構造式X:
さらなる実施形態において、本発明における使用のために適切であるHDACインヒビターは、構造式XI:
本明細書中に規定される場合、疾患または医学的状態は、自発性疾患もしくは実験的疾患または医学的状態が、異常なレベル(例えば、体液または組織中のTRXの増加したレベルまたは抑制されたレベル)に関連する場合、または身体から取られる細胞または組織が、培養物中のTRXの異常なレベルを生成する場合、「TRX媒介性疾患」であると考えられる。多くの場合において、このようなTRX媒介性疾患はまた、以下のさらなる2つの状態によって認識され得る:(1)疾患または医学的状態に関連する病理学的知見は、TRXの投与または隔離によって動物中で実験的に模倣され得;そして(2)疾患または医学的状態の実験的動物モデルにおいて誘発された病理は、疾患または医学的状態に依存してTRXの作用を増加するか、減少するか、または維持する試薬で処置することによって阻害され得るか、または消滅され得る。多くのTRX媒介性疾患において、3つの状態のうち少なくとも2つは対処され得、そして多くのTRX媒介性疾患において、3つの状態の全てが対処され得る。
HDACインヒビターは、単独またはTRX媒介性疾患の他の標準的な治療と組み合せて投与され得る。組み合せにおいて、本明細書中で使用される用語は、処置されるTRX媒介性疾患の標準的な治療に使用される治療有効量の薬剤と組み合せてのHDACインヒビターの投与をいう。
本発明のHDACインヒビターは、錠剤、カプセル剤(その各々が徐放性処方物または時限放出処方物を含む)、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、および乳濁剤のような経口形態において投与され得る。同様に、HDACインヒビターは、静脈内形態(ボーラスまたは注入)、腹腔内形態、皮下形態、または筋肉内形態において投与され得、全て、薬学分野の当業者に周知の形態を用いる。
(概要)
LNCaP 前立腺細胞ならびにMCF−7胸部細胞およびMDA−MB−468胸部細胞において、SAHAがチオレドキシン結合タンパク質−2(TBP−2)遺伝子の発現を誘導することは、マイクロアレイ分析を使用して決定されている。TBP−2の誘導は、これらの細胞におけるチオレドキシン(TRX)mRNAレベルの低下に関連した。TBP−2 mRNAレベルは、正常組織と一致するサンプルと比較して、ヒト胸部腫瘍組織および結腸腫瘍組織において低下することもまた決定されている。TBP−2遺伝子のプロモーター領域はクローン化され、そしてSAHAに直接的に応答することが決定されている。
細胞培養:LNCaP前立腺癌腫細胞、T24膀胱癌腫細胞、ARP−1骨髄腫細胞、MCF7乳癌腫細胞およびMDA−MB−468乳癌腫細胞を、American Type Culture Collectionから得、示されたように培養した。SAHAを、以前に記載のように合成し(Richon,V.M.,ら,PNAS 93(12):5705−5708,1996)、そしてジメチルスルホキシドに溶解し、希釈した。
別々の正常ヒト組織のパネルから抽出したポリA+ mRNAを含むノーザンブロットを、Clontech(Clontech、Palo Alto、CA)から得た。ブロットを、まず、32P標識化1.1kb TBP−2コード領域cDNAプローブとハイブリダイズさせ、次いで、β−アクチンに対する32P標識化2.0kb cDNAプローブ(ローディングコントロールとして)とハイブリダイズさせた。ヒト患者由来の正常組織および腫瘍組織の一致した対からのcDNAのドットブロットを、Clontechから得た。製造業者(Clontech)は、3種のハウスキーピング遺伝子(ユビキチン、23−kDAの非常に塩基性のタンパク質、およびリボゾームタンパク質S9)を用いて、ブロット上のcDNAの量を正規化した。このブロットを、製造業者の指示に従い、32P標識化1.1kb TBP−2コード領域cDNAプローブとハイブリダイズさせた。
cDNA末端の迅速増幅(RACE)を行い、製造業者の指示に従って、Marathon−readyヒト脳cDNA(Clontech)を用い、以下のプライマーを用いて、TBP−2遺伝子の転写開始部位を決定した:TBP−2特異的プライマー1:5’−GTTGGTTTTAAGAGTTAGAAATGACGG−3およびネスティドプライマー2:5’−TAAGGTATTCTTAAGCAGTTTGAGC−3。およそ200bpの産物を増幅し、ゲル精製し、サブクローン化して、9個の独立したクローンを配列決定した。この配列から、2つのさらなるプライマー(5’CCAATTGCTGGAGAAAAGATCCG−3’および5’AAGATCCGATCTCCACAAGCACTCC−3’)を、設計した。これらの2つのプライマーを、Genome Walker kit(Clontech)を使用したゲノムウォーキングによってTBP−2遺伝子のプロモーターをクローニングするために使用した。約1200〜1800bpの範囲にわたる産物を、3つのゲノムライブラリー(SspI、PvuIIおよびDraI)から増幅し、ゲル精製し、そして配列決定のためにサブクローン化した。配列決定を、Cornell UniversityのDNA Sequencing Facility(Ithaca,NY)で行った。3個のライブラリーのそれぞれから得た少なくとも2個のクローンを、配列決定し、TBP−2遺伝子の5’UTRのすぐ上流の領域において、全てが実質的に同一であることが見出された。1763bp SspIフラグメントの配列を、GenBankに登録した(登録番号AF408392)。この原稿の準備中に、TBP−2遺伝子の配列は、GenBankデータベース(登録番号AB051901および登録番号AF333001)およびヒトゲノムデータベース(登録番号NT−004883.4)に登録された。
(TBP−2/PGL2−LUCベクターの構築)
1763bpのSspIフラグメントを、pGL−2ルシフェラーゼレポーターベクター(Promega、Madison、WI)にサブクローン化し、pTBP−2−(−2026)−ルシフェラーゼ構築物を作製した。
TBP−2プロモーター配列の欠失構築物を、PCRクローニングによって作製した。以下のプライマーと、翻訳開始部位から−264bpにおける元のネスティドTBP−2特異的プライマー端とを使用し、−2026(1763bp)構築物からTBP−2プロモーターを増幅し、5’欠失変異体を作製した:
逆方向CCAATボックス部位を破壊する点変異を、5’−AACAGCACAGGCACGCAGCC−3’プライマーおよび5’−AACAGCACAGGCACGCAGCC−3’プライマーを使用したPCR部位特異的変異誘発(Ausubel,F.A.ら,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley,New York,1998)によって、導入した。変異を、DNA配列決定によって確認した。
293T細胞を、24ウェルプレート中に3連でプレートし、そしてFuGENE 6トランスフェクション試薬(Roche)を製造業者の指示に従って使用して、pGL−2ベクター構築物、pGL−2 SV40プロモーターベクター構築物(SV40プロモーターを含むポジティブコントロール)またはpGL−2−TBP−2プロモーター構築物のいずれか100ngでトランスフェクトした。細胞を、24〜48時間後に回収し、そしてルシフェラーゼ活性を、Dual Luciferase Assay System(Promega)を製造業者の指示に従って使用して測定した。SAHAまたは他のHDACインヒビターを使用する実験のために、トランスフェクション12時間後、トランスフェクション培地を、溶媒コントロール(DMSO)、SAHA、m−カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキシメート(CBHA、0.5μM、1μMもしくは2μM)またはTSA(100ng/mL)のいずれかを含む新鮮な培地と置換した。さらに12〜24時間後、細胞を回収し、そして溶解物を、ルシフェラーゼ活性について、上述のように分析した。
(実施例1)
(SAHAは、形質転換細胞においてTBP−2の発現を誘導する)
SAHAによって発現が調節される遺伝子を同定するため、LNCaPヒト前立腺癌腫細胞を、DMSO(ビヒクルコントロール)または7.5μMのSAHAのいずれか存在下で、0.5時間、2時間、6時間または24時間培養し、ポリA+ mRNAを単離し、そしてcDNAマイクロアレイ(Incyte)分析を行った。TBP−2は、0.5時間後に培養中で2.0倍より高く誘導された、検出された唯一の遺伝子だった。SAHAと共に少なくとも24時間、培養したLNCaP細胞において、この遺伝子の発現レベルは、増大したままであった。TBP−2はまた、2種のヒト乳癌細胞株、MCF7(エストロゲンレセプター陽性)およびMDA−MB−468(エストロゲンレセプター陰性)においても、マイクロアレイ技術により、培養6時間後に、SAHA(5μM)によって2倍より高く誘導された。
(正常組織および腫瘍組織におけるTBP−2の発現)
16種の正常ヒト組織のパネルにおけるTBP−2mRNAの発現のパターンを、試験した。最高レベルの発現は、骨格筋、腎臓および脾臓において見出され、最低レベルの発現は、脳において見出された(図2A)。
(SAHAは、形質転換細胞においてTRX mRNAレベルを低下させる)
TBP−2は、TRXの活性型(還元型)形態と関連するタンパク質である、ジチオール還元性酸化還元調節タンパク質として同定されている(Nishiyama,A.ら,J.Biol.Chem.274(31):21645−50 1999)。TBP−2のTRXへの結合は、チオール還元活性およびTRXの発現レベルの両方を阻害する。SAHAによるTBP−2の誘導が、低下したTRXレベルと関連するか否かを決定するため、SAHA(2.5μMおよび5μM)と共に培養したT24から調製したRNAのノーザンブロット分析を、全長TRXcDNAプローブを用いて行った。TRX mRNAのレベルの低下が、SAHAとの培養の15時間以内に観察され、これは、同時に、TBP−2 mRNAのレベルの上昇を伴った(図3)。同様の、TRX mRNAの減少およびTBP−2 mRNAの増加は、ARP−1細胞およびMCF7細胞において、SAHAとの培養後に検出された(データは示さない)。
(SAHAは、TBP−2プロモーター活性を誘導する)
(TBP−2プロモーターのクローニングおよび特徴付け)
SAHAがTBP−2 mRNAの発現を誘導するメカニズムを調べるため、TBP−2プロモーター領域を、5’−RACEおよびゲノムウォーキングの組み合わせを使用してクローン化した(図4)。プロモーター配列を、MatInspector Professional program(http://genomatix.gsf.de)を使用して、古典的プロモーター特徴の存在について分析した。推定TATAボックスおよび転写因子(例えば、NF−Y、Myc−Max、E2F、ビタミンDレセプター/レチノイドXレセプターおよびNF−6B)の推定結合部位の存在を、同定した(図4)。Proscanコンピュータープログラム(Version 1.7、http://bimas.dcrt.nih.gov/molbio/proscan/)は、MatInspectorによって予測したのと同じ位置に、TATAボックスが存在することを予測した。
SAHAのクローン化TBP−2プロモーター活性誘導能を決定するため、293T細胞を、レポーター構築物でトランスフェクトし、そしてSAHAと共に培養した。TBP−2プロモーターフラグメントの活性は、SAHAによって、用量依存的な様式で誘導された(図5B)。SV40コントロールプロモーターの活性は、SAHAによって誘導されたが、TBP−2プロモーターと同程度ではなかった(図5B)。TBP−2プロモーターの活性はまた、m−カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキサム酸(CBHA)(HDAC活性の、関連のヒドロキサム酸ベースのハイブリッド極性インヒビターである)によっても誘導された(データは示さない)。
Claims (90)
- 処置を必要とする被験体において、チオレドキシン(TRX)媒介性疾患を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)インヒビターまたは該インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは該インヒビターの薬学的受容可能な水和物を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記TRX媒介性疾患が、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、酸化的ストレスに関連する疾患、または細胞過剰増殖によって特徴付けられる疾患である、請求項1に記載の方法。
- 前記TRX媒介性疾患が、関節の炎症状態;慢性関節リウマチ(RA);乾癬性関節炎;炎症性腸疾患;脊椎関節症;強皮症;乾癬;炎症性皮膚疾患;蕁麻疹;血管炎;好酸球性筋炎;好酸球性筋膜炎;皮膚または器官の白血球湿潤を伴う癌;虚血性損傷;脳虚血;HIV;心不全;慢性肝臓疾患、急性肝臓疾患または悪性肝臓疾患;自己免疫性甲状腺炎;全身性エリテマトーデス;シェーグレン症候群;肺疾患;急性膵臓病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);アルツハイマー病;悪液質/摂食障害;喘息;アテローム性動脈硬化症;慢性疲労症候群;発熱;糖尿病;糸球体腎炎;対宿主性移植片反応;出血性ショック;痛覚過敏;多発性硬化症;筋障害;骨粗鬆症;パーキンソン病;疼痛;早期分娩;乾癬;再潅流傷害;サイトカイン誘導性毒性;放射線治療からの副作用;側頭骨下顎骨結合疾患;腫瘍転移;挫傷、捻挫、軟骨損傷、外傷、整形外科手術、感染または他の疾患過程で生じる炎症状態;呼吸性アレルギー性疾患;全身性アナフィラキシー;過敏性反応;薬物アレルギーおよび昆虫刺創アレルギーからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項3に記載の方法。
- 前記炎症性皮膚疾患が、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性接触皮膚炎である、請求項3に記載の方法。
- 前記呼吸性アレルギー性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症または間質性肺炎(ILD)である、請求項3に記載の方法。
- 前記HDACインヒビターが、ヒドロキサム酸誘導体、短鎖脂肪酸(SCFA)、環式テトラペプチド、ベンズアミド誘導体、または求電子性ケトン誘導体である、請求項1に記載の方法。
- 前記HDACインヒビターが、以下:
SAHA、ピロキサミド、CBHA、トリコスタチンA(TSA)、トリコスタチンC,サリチルヒドロキサム酸(SBHA)、アゼラインビスヒドロキサム酸(ABHA)、アゼライン−1−ヒドロキサメート−9−アニリド(AAHA)、6−(3−クロロフェニルウレイド)カプロンヒドロキサム酸(3Cl−UCHA)、オクサムフラチン、A−161906、スクリプタイド、PXD−101、LAQ−824、CHAP、MW2796、およびMW2996、
からなる群から選択されるヒドロキサム酸またはその誘導体である、請求項7に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、以下:
トラポキシンA、FR901228、FK 228、デプシペプチド、FR225497、アピシジン、CHAP、HC毒素、WF27082、およびクルアミドシン、
からなる群から選択される環式テトラペプチドである、請求項7に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、以下:
酪酸ナトリウム、イソバレレート、バレレート、4フェニルブチラート(4−PBA)、フェニルブチラート(PS)、プロピオネート、ブチラミド、イソブチラミド、フェニルアセテート、3−ブロモプロピオネート、トリブチリン、バルプロ酸およびバルプロエート、
からなる群から選択される短鎖脂肪酸(SCFA)である、請求項7に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、以下:
CI−994、MS−27−275およびMS−27−275の3’−アミノ誘導体、
からなるベンズアミド誘導体である、請求項7に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、以下:
トリフルオロメチルケトンおよびα−ケトアミド、
からなる群から選択される求電子性ケトン誘導体である、請求項7に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、デプデシンである、請求項1に記載の方法。
- 前記HDACインヒビターが、以下の構造:
ここで、R1およびR2が同一である場合、R1およびR2は、置換もしくは非置換の、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、9−プリン−6−アミン基、またはチアゾールアミノ基であり;
ここで、R1およびR2が異なっている場合、R1はR3−N−R4であり、ここでR3およびR4はそれぞれ独立に、同一であるかまたは互いに異なっており、水素原子、ヒドロキシル基、置換または非置換の分枝鎖または非分枝鎖の、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基またはピリジン基であるか、またはR3とR4とが互いに結合してピペリジン基を形成し;R2は、ヒドロキシルアミノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはアルキルオキシ基であり;そして
nは、約4〜約8の整数であるような構造で表されるか、または該構造の薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である、請求項1に記載の方法。 - 前記TRX媒介性疾患が、TRXのレベル変化または活性変化によって特徴付けられる、請求項1に記載の方法。
- 前記TRX媒介性疾患が、TRXのレベル上昇または活性上昇によって特徴付けられる、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体において、前記HDACインヒビターが、TRXのレベルまたは活性を調節する、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体において、前記HDACインヒビターが、TRXのレベルまたは活性を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体において、前記HDACインヒビターが、TRXの発現レベルを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体において、前記HDACインヒビターが、TRXの還元活性を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体において、前記HDACインヒビターが、チオレドキシン結合タンパク質のTRXへの結合を変えることにより、TRXのレベルまたは活性を調節する、請求項22に記載の方法。
- 前記被験体において、前記HDACインヒビターが、前記チオレドキシン結合タンパク質の発現レベルを変えることにより、該チオレドキシン結合タンパク質のTRXへの結合を変える、請求項26に記載の方法。
- 前記被験体において、前記HDACインヒビターが、前記チオレドキシン結合タンパク質のTRXへの結合を増加することにより、TRXのレベルまたは活性を上昇させる、請求項26に記載の方法。
- 前記HDACインヒビターが、前記チオレドキシン結合タンパク質の発現レベルを上昇させることにより、該チオレドキシン結合タンパク質のTRXへの結合を増加する、請求項28に記載の方法。
- 前記チオレドキシン結合タンパク質が、チオレドキシン結合タンパク質−2(TBP−2)である、請求項26に記載の方法。
- 被験体において、チオレドキシン(TRX)のレベルまたは活性を調節する方法であって、該方法は、該被験体におけるTRXのレベルまたは活性を調節するために有効な量の、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)インヒビター、または該インヒビターの薬学的受容可能な塩もしくは水和物を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記HDACインヒビターが、ヒドロキサム酸誘導体、短鎖脂肪酸(SCFA)、環式テトラペプチド、ベンズアミド誘導体、または求電子性ケトン誘導体である、請求項31に記載の方法。
- 前記HDACインヒビターが、以下:
SAHA、ピロキサミド、CBHA、トリコスタチンA(TSA)、トリコスタチンC,サリチルヒドロキサム酸(SBHA)、アゼラインビスヒドロキサム酸(ABHA)、アゼライン−1−ヒドロキサメート−9−アニリド(AAHA)、6−(3−クロロフェニルウレイド)カプロンヒドロキサム酸(3Cl−UCHA)、オクサムフラチン、A−161906、スクリプタイド、PXD−101、LAQ−824、CHAP、MW2796、およびMW2996、
からなる群から選択されるヒドロキサム酸またはその誘導体である、請求項32に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、以下:
トラポキシンA、FR901228、FK 228、デプシペプチド、FR225497、アピシジン、CHAP、HC毒素、WF27082、およびクルアミドシン、
からなる群から選択される環式テトラペプチドである、請求項32に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、以下:
酪酸ナトリウム、イソバレレート、バレレート、4フェニルブチラート(4−PBA)、フェニルブチラート(PS)、プロピオネート、ブチラミド、イソブチラミド、フェニルアセテート、3−ブロモプロピオネート、トリブチリン、バルプロ酸およびバルプロエート、
からなる群から選択される短鎖脂肪酸(SCFA)である、請求項32に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、以下:
CI−994、MS−27−275およびMS−27−275の3’−アミノ誘導体、
からなるベンズアミド誘導体である、請求項32に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、以下:
トリフルオロメチルケトンおよびα−ケトアミド、
からなる群から選択される求電子性ケトン誘導体である、請求項32に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、デプデシンである、請求項31に記載の方法。
- 前記HDACインヒビターが、以下の構造:
ここで、R1およびR2が同一である場合、R1およびR2は、置換もしくは非置換の、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、9−プリン−6−アミン基、またはチアゾールアミノ基であり;
ここで、R1およびR2が異なっている場合、R1はR3−N−R4であり、ここでR3およびR4はそれぞれ独立に、同一であるかまたは互いに異なっており、水素原子、ヒドロキシル基、置換または非置換の分枝鎖または非分枝鎖の、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基またはピリジン基であるか、またはR3とR4とが互いに結合してピペリジン基を形成し;R2は、ヒドロキシルアミノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはアルキルオキシ基であり;そして
nは、約4〜約8の整数であるような構造で表されるか、または該構造の薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である、請求項31に記載の方法。 - 前記被験体において、前記HDACインヒビターが、TRXのレベルまたは活性を阻害する、請求項31に記載の方法。
- 前記被験体において、前記HDACインヒビターが、TRXの発現レベルを阻害する、請求項31に記載の方法。
- 前記被験体において、前記HDACインヒビターが、TRXの還元活性を阻害する、請求項31に記載の方法。
- 前記被験体において、前記HDACインヒビターが、チオレドキシン結合タンパク質のTRXへの結合を変えることにより、TRXのレベルまたは活性を調節する、請求項31に記載の方法。
- 前記被験体において、前記HDACインヒビターが、前記チオレドキシン結合タンパク質の発現レベルを変えることにより、該チオレドキシン結合タンパク質のTRXへの結合を変える、請求項48に記載の方法。
- 前記被験体において、前記HDACインヒビターが、前記チオレドキシン結合タンパク質のTRXへの結合を増加することにより、TRXのレベルまたは活性を上昇させる、請求項48に記載の方法。
- 前記HDACインヒビターが、前記チオレドキシン結合タンパク質の発現レベルを上昇させることにより、該チオレドキシン結合タンパク質のTRXへの結合を増加する、請求項50に記載の方法。
- 前記チオレドキシン結合タンパク質が、チオレドキシン結合タンパク質−2(TBP−2)である、請求項48に記載の方法。
- 細胞において、チオレドキシン(TRX)のレベルを調節する方法であって、該方法は、該細胞におけるTRXのレベルを調節するために有効な量の、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)インヒビター、または該インヒビターの塩もしくは水和物に、該細胞を接触させる工程を包含する、方法。
- 前記HDACインヒビターが、ヒドロキサム酸誘導体、短鎖脂肪酸(SCFA)、環式テトラペプチド、ベンズアミド誘導体、または求電子性ケトン誘導体である、請求項53に記載の方法。
- 前記HDACインヒビターが、以下:
SAHA、ピロキサミド、CBHA、トリコスタチンA(TSA)、トリコスタチンC,サリチルヒドロキサム酸(SBHA)、アゼラインビスヒドロキサム酸(ABHA)、アゼライン−1−ヒドロキサメート−9−アニリド(AAHA)、6−(3−クロロフェニルウレイド)カプロンヒドロキサム酸(3Cl−UCHA)、オクサムフラチン、A−161906、スクリプタイド、PXD−101、LAQ−824、CHAP、MW2796、およびMW2996、
からなる群から選択されるヒドロキサム酸またはその誘導体である、請求項54に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、以下:
トラポキシンA、FR901228、FK 228、デプシペプチド、FR225497、アピシジン、CHAP、HC毒素、WF27082、およびクルアミドシン、
からなる群から選択される環式テトラペプチドである、請求項54に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、以下:
酪酸ナトリウム、イソバレレート、バレレート、4フェニルブチラート(4−PBA)、フェニルブチラート(PS)、プロピオネート、ブチラミド、イソブチラミド、フェニルアセテート、3−ブロモプロピオネート、トリブチリン、バルプロ酸およびバルプロエート、
からなる群から選択される短鎖脂肪酸(SCFA)である、請求項54に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、以下:
CI−994、MS−27−275およびMS−27−275の3’−アミノ誘導体、
からなるベンズアミド誘導体である、請求項54に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、以下:
トリフルオロメチルケトンおよびα−ケトアミド、
からなる群から選択される求電子性ケトン誘導体である、請求項54に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、デプデシンである、請求項53に記載の方法。
- 前記HDACインヒビターが、以下の構造:
ここで、R1およびR2が同一である場合、R1およびR2は、置換もしくは非置換の、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、9−プリン−6−アミン基、またはチアゾールアミノ基であり;
ここで、R1およびR2が異なっている場合、R1はR3−N−R4であり、ここでR3およびR4はそれぞれ独立に、同一であるかまたは互いに異なっており、水素原子、ヒドロキシル基、置換または非置換の分枝鎖または非分枝鎖の、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基またはピリジン基であるか、またはR3とR4とが互いに結合してピペリジン基を形成し;R2は、ヒドロキシルアミノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはアルキルオキシ基であり;そして
nは、約4〜約8の整数であるような構造、または該構造の薬学的に受容可能な塩もしくは水和物の構造で表される、請求項53に記載の方法。 - 前記細胞において、前記HDACインヒビターが、TRXのレベルまたは活性を阻害する、請求項53に記載の方法。
- 前記細胞において、前記HDACインヒビターが、TRXの発現レベルを阻害する、請求項53に記載の方法。
- 前記細胞において、前記HDACインヒビターが、TRXの還元活性を阻害する、請求項53に記載の方法。
- 前記細胞において、前記HDACインヒビターが、チオレドキシン結合タンパク質のTRXへの結合を変えることにより、TRXのレベルまたは活性を調節する、請求項53に記載の方法。
- 前記細胞において、前記HDACインヒビターが、前記チオレドキシン結合タンパク質の発現レベルを変えることにより、該チオレドキシン結合タンパク質のTRXへの結合を変える、請求項70に記載の方法。
- 前記細胞において、前記HDACインヒビターが、前記チオレドキシン結合タンパク質のTRXへの結合を増加することにより、TRXのレベルまたは活性を上昇させる、請求項70に記載の方法。
- 前記HDACインヒビターが、前記チオレドキシン結合タンパク質の発現レベルを上昇させることにより、該チオレドキシン結合タンパク質のTRXへの結合を増加する、請求項72に記載の方法。
- 前記チオレドキシン結合タンパク質が、チオレドキシン結合タンパク質−2(TBP−2)である、請求項70に記載の方法。
- 細胞において、チオレドキシン結合タンパク質のレベルを調節する方法であって、該方法は、該細胞におけるチオレドキシン結合タンパク質のレベルを調節するために有効な量の、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)インヒビター、または該インヒビターの薬学的受容可能な塩もしくは水和物に、該細胞を接触させる工程を包含する、方法。
- 前記HDACインヒビターが、ヒドロキサム酸誘導体、短鎖脂肪酸(SCFA)、環式テトラペプチド、ベンズアミド誘導体、または求電子性ケトン誘導体である、請求項75に記載の方法。
- 前記HDACインヒビターが、以下:
SAHA、ピロキサミド、CBHA、トリコスタチンA(TSA)、トリコスタチンC,サリチルヒドロキサム酸(SBHA)、アゼラインビスヒドロキサム酸(ABHA)、アゼライン−1−ヒドロキサメート−9−アニリド(AAHA)、6−(3−クロロフェニルウレイド)カプロンヒドロキサム酸(3Cl−UCHA)、オクサムフラチン、A−161906、スクリプタイド、PXD−101、LAQ−824、CHAP、MW2796、およびMW2996、
からなる群から選択されるヒドロキサム酸またはその誘導体である、請求項76に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、以下:
トラポキシンA、FR901228、FK 228、デプシペプチド、FR225497、アピシジン、CHAP、HC毒素、WF27082、およびクルアミドシン、
からなる群から選択される環式テトラペプチドである、請求項76に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、以下:
酪酸ナトリウム、イソバレレート、バレレート、4フェニルブチラート(4−PBA)、フェニルブチラート(PS)、プロピオネート、ブチラミド、イソブチラミド、フェニルアセテート、3−ブロモプロピオネート、トリブチリン、バルプロ酸およびバルプロエート、
からなる群から選択される短鎖脂肪酸(SCFA)である、請求項76に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、以下:
CI−994、MS−27−275およびMS−27−275の3’−アミノ誘導体、
からなる群から選択されるベンズアミド誘導体である、請求項76に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、以下:
トリフルオロメチルケトンおよびα−ケトアミド、
からなる群から選択される求電子性ケトン誘導体である、請求項76に記載の方法。 - 前記HDACインヒビターが、デプデシンである、請求項75に記載の方法。
- 前記HDACインヒビターが、以下の構造:
ここで、R1およびR2が同一である場合、R1およびR2は、置換もしくは非置換の、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、9−プリン−6−アミン基、またはチアゾールアミノ基であり;
ここで、R1およびR2が異なっている場合、R1はR3−N−R4であり、ここでR3およびR4はそれぞれ独立に、同一であるかまたは互いに異なっており、水素原子、ヒドロキシル基、置換または非置換の分枝鎖または非分枝鎖の、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基またはピリジン基であるか、またはR3とR4とが互いに結合してピペリジン基を形成し;R2は、ヒドロキシルアミノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはアルキルオキシ基であり;そして
nは、約4〜約8の整数であるような構造、または該構造の薬学的に受容可能な塩もしくは水和物の構造で表される、請求項75に記載の方法。 - 前記細胞において、前記HDACインヒビターが、前記チオレドキシン結合タンパク質のレベルを上昇させる、請求項75に記載の方法。
- 前記チオレドキシン結合タンパク質が、チオレドキシン結合タンパク質−2(TBP−2)である、請求項75に記載の方法。
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