JPS61176523A - 制癌剤 - Google Patents
制癌剤Info
- Publication number
- JPS61176523A JPS61176523A JP60016085A JP1608585A JPS61176523A JP S61176523 A JPS61176523 A JP S61176523A JP 60016085 A JP60016085 A JP 60016085A JP 1608585 A JP1608585 A JP 1608585A JP S61176523 A JPS61176523 A JP S61176523A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- cells
- differentiation
- compound
- strong
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は制癌剤に関する。より詳細には、本発明は、癌
細胞の分化を誘導することによりその1殖を阻止する、
次一般式で示される化合物、それらの薬学上許容される
塩又はそれらの混合物を有効成分とする制癌剤に関する
。。
細胞の分化を誘導することによりその1殖を阻止する、
次一般式で示される化合物、それらの薬学上許容される
塩又はそれらの混合物を有効成分とする制癌剤に関する
。。
(上記式中、Xは水素原子又は次式で示される基を表す
) OH の治療は外科的療法、薬物療法、放射線療法に大別され
る。
) OH の治療は外科的療法、薬物療法、放射線療法に大別され
る。
胃癌等の固形癌では外科的療法又は外科的療法と放射線
療法の併用療法が第1選択として伝統的に用いられてい
るが、転移をきたした時点では薬物療法が2次的又は3
次的療法となる。一方、白血病等の液状癌では診断確定
後直ちに薬物療法が施される。
療法の併用療法が第1選択として伝統的に用いられてい
るが、転移をきたした時点では薬物療法が2次的又は3
次的療法となる。一方、白血病等の液状癌では診断確定
後直ちに薬物療法が施される。
癌はもとより単一な疾病ではなく、様々な治療手段に対
して一定の感受性を示すが、薬物療法の持つ意義は、上
述の如く、いずれのタイプの癌に対しても極めて大であ
る。
して一定の感受性を示すが、薬物療法の持つ意義は、上
述の如く、いずれのタイプの癌に対しても極めて大であ
る。
かかる薬物療法には化学療法、免疫療法、ホルモン療法
があるが、現在の所その主役は、癌細胞に直接作用して
その代謝を阻害したり、DNA合成を抑制して増殖を阻
止する化学療法にある。
があるが、現在の所その主役は、癌細胞に直接作用して
その代謝を阻害したり、DNA合成を抑制して増殖を阻
止する化学療法にある。
少なくともいくつかの癌細胞は何らかの理由によりその
分化がその途中で停止した未分化細胞であると考えられ
ており、従来より、未分化細胞である癌細胞を分化させ
て機能細胞即ち最終分化細胞とする研究が行われている
。一般的に機能細胞は増殖しないので、癌細胞の分化を
誘導できる薬剤は有力な制癌剤となり得る。例えば、実
験モデルの1つであるフレンド白血病細胞の分化を誘導
する物質が従来より種々知られている。例えば、ジメチ
ルスルホキシド(DMSO) 、ヘキサメチレンビスア
セタミド(HMBA)等の、癌細胞の細胞膜に作用して
効果を発揮すると考えられている低分子極性物質は強力
な分化誘導活性を有しているが、その活性は数mMから
数百mMという高濃度で初めて発現される〔プロシーデ
ィングズオブ ザ ナショナル アカデミ−才ブ サイ
エンシズ 才ブ ザ ニー、ニス、ニー、 (Proc
ee−dings of the Nation
al 八cademy of 5ciences
ofthe U、S、A、) 、第73巻、第3号
、862〜866頁、1976年、米国のザ ナショナ
ル アカデミ−オブ サイエンシズ オブ ザ ユーナ
イテッドステーツ オブ アメリカ(The Nati
onal Academyof 5ciences o
f The United 5tates of Am
erica)発行〕ため実用化は困難である。一方、プ
レオマイシンやマイトマイシンC等のDNAに作用する
と考えられている制癌抗生物質のいくつかは低濃度で癌
細胞分化誘導活性を有すると報告されているが、その活
性は一般的に弱い〔キャンサー リサーチ(Cance
r Re5earch)、第38巻、841〜849頁
、1978年、米国のジ オフィシャル オーガン オ
ブ ジ アメリカン アソシエーション フォアキャン
サー リサーチ社(The 0fficial Org
an ofThe 八merican As5o
ciation for Cancer Re5
earch。
分化がその途中で停止した未分化細胞であると考えられ
ており、従来より、未分化細胞である癌細胞を分化させ
て機能細胞即ち最終分化細胞とする研究が行われている
。一般的に機能細胞は増殖しないので、癌細胞の分化を
誘導できる薬剤は有力な制癌剤となり得る。例えば、実
験モデルの1つであるフレンド白血病細胞の分化を誘導
する物質が従来より種々知られている。例えば、ジメチ
ルスルホキシド(DMSO) 、ヘキサメチレンビスア
セタミド(HMBA)等の、癌細胞の細胞膜に作用して
効果を発揮すると考えられている低分子極性物質は強力
な分化誘導活性を有しているが、その活性は数mMから
数百mMという高濃度で初めて発現される〔プロシーデ
ィングズオブ ザ ナショナル アカデミ−才ブ サイ
エンシズ 才ブ ザ ニー、ニス、ニー、 (Proc
ee−dings of the Nation
al 八cademy of 5ciences
ofthe U、S、A、) 、第73巻、第3号
、862〜866頁、1976年、米国のザ ナショナ
ル アカデミ−オブ サイエンシズ オブ ザ ユーナ
イテッドステーツ オブ アメリカ(The Nati
onal Academyof 5ciences o
f The United 5tates of Am
erica)発行〕ため実用化は困難である。一方、プ
レオマイシンやマイトマイシンC等のDNAに作用する
と考えられている制癌抗生物質のいくつかは低濃度で癌
細胞分化誘導活性を有すると報告されているが、その活
性は一般的に弱い〔キャンサー リサーチ(Cance
r Re5earch)、第38巻、841〜849頁
、1978年、米国のジ オフィシャル オーガン オ
ブ ジ アメリカン アソシエーション フォアキャン
サー リサーチ社(The 0fficial Org
an ofThe 八merican As5o
ciation for Cancer Re5
earch。
Inc、 )発行〕。フレンド白血病細胞の場合、用い
る細胞株により多少の変動はあるが、一般的に、細胞膜
に作用する物質は分化誘導活性は強力だが、高濃度を必
要とし、DNAに作用する物質は低濃度で効果を示すが
、その効果は弱いという傾向がある。
る細胞株により多少の変動はあるが、一般的に、細胞膜
に作用する物質は分化誘導活性は強力だが、高濃度を必
要とし、DNAに作用する物質は低濃度で効果を示すが
、その効果は弱いという傾向がある。
従って、癌抑制力が強くかつ癌細胞に対する選択毒性の
高い制癌剤の開発が強力に望まれていた。
高い制癌剤の開発が強力に望まれていた。
低濃度で癌抑制力が強いだけでなく、癌細胞に対する選
択毒性が極めて高い、即ち、極めて強力かつ安全性の高
い制癌剤の提供を目的とする。
択毒性が極めて高い、即ち、極めて強力かつ安全性の高
い制癌剤の提供を目的とする。
問題点を解決するための手段
上記問題点を解決するため、本発明により、前記一般式
で示される化合物、それらの薬学的に許容される塩又は
それらの混合物を有効成分とする制癌剤が提供される。
で示される化合物、それらの薬学的に許容される塩又は
それらの混合物を有効成分とする制癌剤が提供される。
上記一般式で示される化合物は共に公知物質であり、X
が水素原子である化合物はトリコスタチンA〔ザ ジャ
ーナル オブ アンチバイオティックス(The Jo
urnal of Antibiotics) 、第2
9巻、第1号、1〜6頁、1976年、日本抗生物質学
術協議会発行〕、xが前記式で示される基である化合物
はトリコスタチンC〔ザ ジャーナル オブアンチバイ
オティックス、第31巻、第10号、939〜944頁
、1978年発行〕であり、共に抗真菌活性を有するこ
とは従来より知られているが、制癌作用を持つことは知
られていなかった。
が水素原子である化合物はトリコスタチンA〔ザ ジャ
ーナル オブ アンチバイオティックス(The Jo
urnal of Antibiotics) 、第2
9巻、第1号、1〜6頁、1976年、日本抗生物質学
術協議会発行〕、xが前記式で示される基である化合物
はトリコスタチンC〔ザ ジャーナル オブアンチバイ
オティックス、第31巻、第10号、939〜944頁
、1978年発行〕であり、共に抗真菌活性を有するこ
とは従来より知られているが、制癌作用を持つことは知
られていなかった。
前記一般°式で示される化合物の薬学上許容される塩は
当該化合物に望まれる有益な薬学的効果を損なわないも
のならばいずれも使用可能であり、それらの選択、製造
は当業者が容易になし得るものである。例えば、塩とし
ては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
、アンモニウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミ
ン塩、エタノールアミン塩等の有機塩基との塩等が使用
できる。
当該化合物に望まれる有益な薬学的効果を損なわないも
のならばいずれも使用可能であり、それらの選択、製造
は当業者が容易になし得るものである。例えば、塩とし
ては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
、アンモニウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミ
ン塩、エタノールアミン塩等の有機塩基との塩等が使用
できる。
本発明の制癌剤の制癌力は、フレンド白血病細胞を使用
して確認したく後述の試験例1)。
して確認したく後述の試験例1)。
フレンド白血病細胞は癌細胞分化誘導研究においてモデ
ル実験癌の1つとして繁用されている細胞であり〔アニ
ュアル レビュー オブ バイオケミストリー(Ann
ual Review of Biochemistr
y)、第47巻、419〜448頁、1978年、米国
のアニュアルレビュー社(Annual Review
Inc、)発行] 、7L/:/ドウィルスの感染に
より前赤芽球が分化を停止した状態で増殖しているマウ
スの癌細胞である。この細胞は未分化な前赤芽球細胞な
のでヘモグロビンを産生じないが、分化して赤血球とな
るとヘモグロビンを産生ずる。従って、ヘモグロビン産
生を指標としてその分化程度を知ることができる。
ル実験癌の1つとして繁用されている細胞であり〔アニ
ュアル レビュー オブ バイオケミストリー(Ann
ual Review of Biochemistr
y)、第47巻、419〜448頁、1978年、米国
のアニュアルレビュー社(Annual Review
Inc、)発行] 、7L/:/ドウィルスの感染に
より前赤芽球が分化を停止した状態で増殖しているマウ
スの癌細胞である。この細胞は未分化な前赤芽球細胞な
のでヘモグロビンを産生じないが、分化して赤血球とな
るとヘモグロビンを産生ずる。従って、ヘモグロビン産
生を指標としてその分化程度を知ることができる。
癌細胞分化誘導物質としては従来より種々のものが知ら
れている。例えば、前述したジメチルスルホキシド(D
MSO) 、ヘキサメチレンビスアセタミド(HMBA
)等が該当する。
れている。例えば、前述したジメチルスルホキシド(D
MSO) 、ヘキサメチレンビスアセタミド(HMBA
)等が該当する。
本発明の制癌剤が極めて低濃度で強力な癌細胞分化誘導
効果を有することはラウシャーウイルスの感染で発生し
た、フレンド細胞と同じくマウス由来の赤芽球系白血病
細胞においても確認された(後述の試験例2)。この白
血病細胞での分化誘導作用が確認されている物質として
は12−0−テトラデカノイルホルボール−13−アセ
テート(TPA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)
、ヘキサメチレンビスアセタミド(HMBA)等が知ら
れている。
効果を有することはラウシャーウイルスの感染で発生し
た、フレンド細胞と同じくマウス由来の赤芽球系白血病
細胞においても確認された(後述の試験例2)。この白
血病細胞での分化誘導作用が確認されている物質として
は12−0−テトラデカノイルホルボール−13−アセ
テート(TPA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)
、ヘキサメチレンビスアセタミド(HMBA)等が知ら
れている。
本発明の制癌剤が癌細胞に対して極めて選択毒性が高い
ことは、発癌ウィルスSV40で癌化させた細胞と癌化
させない正常な親細胞に対する作用を比較することによ
り確認した(後述の試験例3)。
ことは、発癌ウィルスSV40で癌化させた細胞と癌化
させない正常な親細胞に対する作用を比較することによ
り確認した(後述の試験例3)。
本発明の制癌剤は、経口、非経口いずれの形態でも投与
可能である。経口投与する場合には、軟、硬カプセル剤
、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等として投与される。非
経口投与の場合には、注射剤、点滴剤、或は、固形状又
は懸濁状の粘稠液として持続的な粘膜吸収が維持できる
ようにした生薬の様な剤型で投与され得る。これら剤型
の製造方法及びその製造に使用する賦形剤、崩壊剤、懸
濁剤等の選択は当業者が容易になし得るものである。
可能である。経口投与する場合には、軟、硬カプセル剤
、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等として投与される。非
経口投与の場合には、注射剤、点滴剤、或は、固形状又
は懸濁状の粘稠液として持続的な粘膜吸収が維持できる
ようにした生薬の様な剤型で投与され得る。これら剤型
の製造方法及びその製造に使用する賦形剤、崩壊剤、懸
濁剤等の選択は当業者が容易になし得るものである。
又、本発明の制癌剤には前記一般式で示される化合物、
それらの塩以外の制癌効果を有する物質を配合すること
も可能である。
それらの塩以外の制癌効果を有する物質を配合すること
も可能である。
本発明の制癌剤の有効成分の割合は剤型により変動し得
るが、通常、投与形態を問わず、0.1〜50重量%が
適当である。
るが、通常、投与形態を問わず、0.1〜50重量%が
適当である。
投与量は、当然、患者の年令、憧別、症状、所望の治療
効果、投与期間等を考慮して医者が決定するものである
が、通常、成人日用量0.05〜100mg(有効成分
量)を基準として定めることが好ましい。
効果、投与期間等を考慮して医者が決定するものである
が、通常、成人日用量0.05〜100mg(有効成分
量)を基準として定めることが好ましい。
以下、実施例、試験例により本発明を更に具体的に説明
する。
する。
実施例(製剤例)
本発明の制癌剤の有効成分であるトリコスタチンA5m
gを、精製ゴマ油1gとステアリン酸アルミニウムゲル
100mgとの混合物に溶解した。
gを、精製ゴマ油1gとステアリン酸アルミニウムゲル
100mgとの混合物に溶解した。
生成溶液を0.5mAずつカプセルに分注して経口用カ
プセルとした。
プセルとした。
試験例1(フレンド白血病細胞に対する分化誘導効果)
(1)試験方法
使用した培養液:イーグルMEMNal培地〔田水製薬
■製〕 9.4g、L−グルタミン0.3g、及び重曹
2gを11の蒸溜水に溶解し、次いで終濃度12容量%
となる量の牛脂児血清〔米国アーマ−ファーマシューテ
ィヵル社(Armour Phar+++aceuti
cal Co、)製〕を添加して調製した。
■製〕 9.4g、L−グルタミン0.3g、及び重曹
2gを11の蒸溜水に溶解し、次いで終濃度12容量%
となる量の牛脂児血清〔米国アーマ−ファーマシューテ
ィヵル社(Armour Phar+++aceuti
cal Co、)製〕を添加して調製した。
米国コースタ−社(Costar Co、)製の24穴
クラスターデイツシユに上記培養液0.5m1l、フレ
ンド白血病細胞D319株(東京大学応用微生物研究所
より人手)IXIO’個/ml及び、次第1表に示した
各濃度で各被験成分を添加し、37℃で5%炭酸ガスイ
ンキュベーター内で培養した。5日目に遠心分離により
細胞を分取し、次いでベンジジン染色した。分化して赤
血球になった細胞はヘモグロビンを産生ずるので、オル
牛ン(Orkin)のベンジジン染色法により、血球計
算板を使用し、検鏡下で計数できる。かくて計数された
ベンジジン陽性細胞数の全細胞数に対する割合を分化誘
導率として求めた。
クラスターデイツシユに上記培養液0.5m1l、フレ
ンド白血病細胞D319株(東京大学応用微生物研究所
より人手)IXIO’個/ml及び、次第1表に示した
各濃度で各被験成分を添加し、37℃で5%炭酸ガスイ
ンキュベーター内で培養した。5日目に遠心分離により
細胞を分取し、次いでベンジジン染色した。分化して赤
血球になった細胞はヘモグロビンを産生ずるので、オル
牛ン(Orkin)のベンジジン染色法により、血球計
算板を使用し、検鏡下で計数できる。かくて計数された
ベンジジン陽性細胞数の全細胞数に対する割合を分化誘
導率として求めた。
(2)試験結果
フレンド白血病細胞0319株に対して最も強力な分化
誘導活性を有することが知られているヘキサメチレンビ
スアセタミド(HMBA)を同時に試験したところ、そ
の分化誘導活性は4mMで75%であった。上記表に記
載されているデータから計算すると、この分化誘導率を
得るのに必要な量は、トリコスタチンAで約31万分の
1 (0,013μMとして計算)、トリコスタチンC
で約6200分の1(0,65μMとして計算)ですむ
。このように、本゛発明の制癌剤の癌細胞分化誘導活性
の強さは顕著である。
誘導活性を有することが知られているヘキサメチレンビ
スアセタミド(HMBA)を同時に試験したところ、そ
の分化誘導活性は4mMで75%であった。上記表に記
載されているデータから計算すると、この分化誘導率を
得るのに必要な量は、トリコスタチンAで約31万分の
1 (0,013μMとして計算)、トリコスタチンC
で約6200分の1(0,65μMとして計算)ですむ
。このように、本゛発明の制癌剤の癌細胞分化誘導活性
の強さは顕著である。
試験例2(ラウシャーウィルス感染白血病細胞に対する
分化誘導効果) (1)試験方法 使用した培養液:RPM11640 No、2培地〔
日永製薬■製)10.2g、L−グルタミン0.3g及
び重曹2gを11の蒸留水に溶解し、次いで終濃度12
容量%となる量の牛脂児血清、(米国アーマ−7ア一マ
シユーテイカル社製)を添加して調製した。
分化誘導効果) (1)試験方法 使用した培養液:RPM11640 No、2培地〔
日永製薬■製)10.2g、L−グルタミン0.3g及
び重曹2gを11の蒸留水に溶解し、次いで終濃度12
容量%となる量の牛脂児血清、(米国アーマ−7ア一マ
シユーテイカル社製)を添加して調製した。
試験例1と同様にして、マウス由来赤芽球系白血病細胞
RV−133(東京大学応用微生物研究所より人手)に
対する分化誘導率を測定した。
RV−133(東京大学応用微生物研究所より人手)に
対する分化誘導率を測定した。
(2)試験結果
第2表
上記表に記載のデータは、本発明の制癌剤の有効成分は
ラウシャーウィルス感染で生じた赤芽球系白血病細胞に
対しても、フレンド細胞に対すると同様に1gg/m1
以下という極めて低濃度で強力な分化誘導活性を有する
ことを示している。
ラウシャーウィルス感染で生じた赤芽球系白血病細胞に
対しても、フレンド細胞に対すると同様に1gg/m1
以下という極めて低濃度で強力な分化誘導活性を有する
ことを示している。
試験例3(癌細胞に対する選択毒性)
C3H/Heマウスの腎臓由来の正常繊維芽細胞(C3
H−2K)(東京大学医科学研究所より入手)と、それ
を発癌ウィルスS V2Oで癌化させた細胞(SV40
−C3H−2K)(同1り入手)とに対する本発明の制
癌剤の有効成分の毒性を比較した。
H−2K)(東京大学医科学研究所より入手)と、それ
を発癌ウィルスS V2Oで癌化させた細胞(SV40
−C3H−2K)(同1り入手)とに対する本発明の制
癌剤の有効成分の毒性を比較した。
(1)方法
使用した培養液:試験例1で使用したものと同一。
米国コースタ−社製の12穴クラスターデイツシユに上
記培養液0.9mj2とI XiO’個/mllに調製
した細胞浮遊液0.1mj2とを加えて細胞密度をlX
l0’個/mlとした。37℃で5%炭酸ガスインキュ
ベーター内で一夜培養後に新鮮な培養液と交換し、次第
3表に示した各濃度で各被験成分のメタノール溶液を添
加して培養を継続した。被験成分添加後72時間目に培
養液を除き、トリプシン処理により付着細胞を遊離させ
た。トリパンブルー染色法により死細胞を染色し、血球
計算板上で生細胞数を計測した。次式で計算される細胞
生育抑制率(%)を選択毒性の指標とした。
記培養液0.9mj2とI XiO’個/mllに調製
した細胞浮遊液0.1mj2とを加えて細胞密度をlX
l0’個/mlとした。37℃で5%炭酸ガスインキュ
ベーター内で一夜培養後に新鮮な培養液と交換し、次第
3表に示した各濃度で各被験成分のメタノール溶液を添
加して培養を継続した。被験成分添加後72時間目に培
養液を除き、トリプシン処理により付着細胞を遊離させ
た。トリパンブルー染色法により死細胞を染色し、血球
計算板上で生細胞数を計測した。次式で計算される細胞
生育抑制率(%)を選択毒性の指標とした。
生育抑制率(%)=
汀照群の王則記■
(3)結果
第3表
上記表に示されたデータは、本発明の制癌剤の有効成分
の正常細胞と癌細胞に対する毒性の差が極めて大きく、
癌細胞に対して著しく高い選択毒性を有することを立証
している。
の正常細胞と癌細胞に対する毒性の差が極めて大きく、
癌細胞に対して著しく高い選択毒性を有することを立証
している。
発明の効果
以上に記載した通り、本発明により、極めて低濃度で癌
抑制力が強いだけでなく、癌細胞に対する選択毒性が極
めて高い、即ち、極めて強力かつ安全性の高い制癌剤が
提供される。
抑制力が強いだけでなく、癌細胞に対する選択毒性が極
めて高い、即ち、極めて強力かつ安全性の高い制癌剤が
提供される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 次一般式で示される化合物、それらの薬学上許容される
塩又はそれらの混合物からなる制癌剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ (上記式中、Xは水素原子又は次式で示される基を表す
) ▲数式、化学式、表等があります▼
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60016085A JPS61176523A (ja) | 1985-01-30 | 1985-01-30 | 制癌剤 |
US06/821,973 US4690918A (en) | 1985-01-30 | 1986-01-24 | Use of trichostatin compounds for treating tumor cells |
EP86101047A EP0196415B1 (en) | 1985-01-30 | 1986-01-27 | Trichostatins a and c as antitumour drugs |
DE8686101047T DE3682091D1 (de) | 1985-01-30 | 1986-01-27 | Trichostatine a und c als antikrebsmittel. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60016085A JPS61176523A (ja) | 1985-01-30 | 1985-01-30 | 制癌剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61176523A true JPS61176523A (ja) | 1986-08-08 |
JPH0466453B2 JPH0466453B2 (ja) | 1992-10-23 |
Family
ID=11906699
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60016085A Granted JPS61176523A (ja) | 1985-01-30 | 1985-01-30 | 制癌剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4690918A (ja) |
EP (1) | EP0196415B1 (ja) |
JP (1) | JPS61176523A (ja) |
DE (1) | DE3682091D1 (ja) |
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