KR20190009790A

KR20190009790A - Apds의 치료에 사용하기 위한 특정 트리플루오로에틸 퀴놀린 유사체

Info

Publication number: KR20190009790A
Application number: KR1020187036873A
Authority: KR
Inventors: 로저 안토니 앨런; 마틴 존 암스트롱; 마리나 카바자나; 스벤 크래커; 덩컨 필립 맥헤일; 앤드루 찰스 페인
Original assignee: 유씨비 바이오파마 에스피알엘
Priority date: 2016-05-19
Filing date: 2017-05-15
Publication date: 2019-01-29
Also published as: EA201892638A1; MX2018013770A; AR108500A1; CA3023974A1; AU2017267172A1; SG11201809396SA; CL2018003281A1; CN109152783A; RU2018144187A3; CO2018013559A2; GB201608797D0; BR112018072450A2; IL262943A; EP3458065A1; RU2018144187A; JP2019516703A; US20190209567A1; WO2017198590A1

Abstract

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민은, 활성화된 포스포이노시티드 3-키나아제 델타 증후군(activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: APDS)의 치료 및/또는 예방에 효과적이다.

Description

APDS의 치료에 사용하기 위한 특정 트리플루오로에틸 퀴놀린 유사체

본 발명은 공지된 화학적 화합물의 신규한 치료학적 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 활성화된 포스포이노시티드 3-키나아제 델타 증후군(activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: APDS)의 치료에서의, 플루오르화된 에틸 측쇄를 포함하는 특정의 치환된 퀴놀린 유도체의 용도에 관한 것이다.

N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민은 WO 2012/032334호에 구체적으로 개시되어 있다. 상기 공보에 기술된 화합물은, 특히, 불리한 염증성, 자가면역성, 심혈관성, 신경변성, 대사성, 종양성, 침해 수용성 및 안과성 병태의 치료에 약제로서 유익한 것으로 언급되어 있다.

그러나, WO 2012/032334호에는, 그에 기술된 화합물이 APDS의 치료에 유익할 수 있다는 구체적인 개시 또는 의견이 없다.

PASLI(노화 T 세포, 림프절 종창 및 면역 결핍을 일으키는 p110δ 활성화 돌연변이)로도 공지되어 있는, 활성화된 포스포이노시티드 3-키나아제 델타 증후군(APDS)은, 면역 체계를 손상시키는 심각한 의학적 병태이다. APDS 환자는 일반적으로 백혈구, 특히 B 세포 및 T 세포의 수가 감소되기 때문에(림프구 감소증), 침입 미생물, 예컨대 바이러스 및 박테리아를 인식하여 공격함으로써 감염을 예방하는 그들의 성향이 저해된다. APDS가 발병된 개인은 특히 폐, 부비동 및 귀에서 재발성 감염이 일어난다. 재발성 호흡기 감염은, 기관에서 폐(기관지)로 이어지는 통로를 손상시키고 호흡 곤란을 일으킬 수 있는 병태인, 기관지 확장증으로 점차 이어질 수 있다. APDS 환자는 또한, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 감염 및 거대 세포 바이러스 감염을 포함하는 만성적 활성 바이러스 감염을 겪을 수 있다.

APDS는 또한, 림프절의 확대(림프절 종창)를 야기할 수 있는, 백혈구의 비정상적인 응집과 연관되어 왔다. 또는 백혈구는, 일반적으로 기도 또는 장의 촉촉한 내벽에 축적되어 고형 물질을 형성(결절성 림프구 증식)할 수 있다. 림프절 종창 및 결절성 림프구 증식이 양성(비암성)이긴 하지만, APDS는 B 세포 림프종으로 불리우는 암 형태의 발병 위험을 또한 증가시킨다.

APDS는 일반적으로 출생 직후에 발생하는 유년기 장애이다. 그러나, APDS의 정확한 유병률은 현재 알려져 있지 않다.

포스포이노시티드 3-키나아제 델타(PI3Kδ)는, 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트(PIP2)로부터의 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트(PIP3)의 생성을 촉진하는 지질 키나아제이다. PI3Kδ는 세포 내에서 신호전달 경로를 활성화시키고, 특히, B 세포 및 T 세포를 포함하는 백혈구에서 발견된다. PI3Kδ 신호전달은 백혈구의 성장 및 분열(증식)에 관여하며, 직접 B 세포 및 T 세포가 면역 체계에서 각각 별개의 기능을 갖는 다양한 유형으로 성숙(분화)하도록 돕는다.

APDS는 APDS1과 APDS2로 분류되는 2가지 변종으로 발생하는 것으로 알려져 있다. APDS1은 PI3Kδ 단백질을 코딩하는 PIK3CD 유전자에서 이종형 기능 획득 돌연변이와 연관된 반면에, APDS2는 클래스 I 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K) 펩티드의 p85α 조절 서브유닛을 코딩하는 조절 PIK3R1 유전자에서 기능 상실 프레임시프트 돌연변이와 연관된다. 두 돌연변이는 모두, 과활성화된 PI3K 신호전달을 일으킨다. 문헌[I. Angulo et al., Science, 2013, 342, 866-871; C.L. Lucas et al., Nature Immunol., 2014, 15, 88-97; and M-C. Deau et al., J. Clin. Invest., 2014, 124, 3923-3928]을 참조한다.

현재는 APDS에 이용 가능한 효과적인 치료법이 없다. 병태의 심각성 및 유아기에 발생한다는 사실 때문에, APDS에 대한 효과적인 치료법을 제공하는 것은 분명히 매우 바람직한 목표일 것이다.

이제, N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민이, T 세포 수용체 활성화의 존재 또는 부재 하에 APDS1 환자와 APDS2 환자 모두로부터의 T 세포(림프구)에서 PI3K 신호전달의 증가를 억제할 수 있음을 발견하였다.

따라서 본 발명은, APDS의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 하기 화학식 (A)의 N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

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본 발명은, APDS를 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의, 상기 도시된 바와 같은 화학식 (A)의 N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 또한 제공한다.

본 발명은, APDS의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한, 상기 도시된 바와 같은 화학식 (A)의 N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 또한 제공한다.

APDS의 효과적인 치료 및/또는 예방을 위해, 약학적 담체와 함께, 상기 도시된 바와 같은 화학식 (A)의 N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물이 제공될 수 있다. 일반적인 약학 조성물은 경구, 협측, 비경구, 비강, 국소, 안과적 또는 직장 투여에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태를 취할 수 있다.

경구 투여의 경우, 약학 조성물은, 예를 들어 정제, 로젠지, 캡슐, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 배합하는 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 협측 투여의 경우, 조성물은 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 조성물은 피하 투여를 위해, 예컨대 볼루스 주사 또는 주입에 의한 주사용으로 제제화되거나, 장시간 작용형 제제, 예컨대 이식 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있는 데포 제제로서 제제화될 수 있고; 주사용 제제는 단위 제형, 예를 들어 유리 앰플 또는 다회 투여 용기, 예컨대 유리 바이알으로 제공될 수 있으며, 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 유효 성분이 적합한 비히클, 예컨대 멸균된 발열인자 무함유 물과 배합되는 분말 형태일 수 있다. 비강 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 조성물은 압축된 팩 또는 분무기를 위한 에어로졸 스프레이 제제의 형태를 취할 수 있다. 국소 투여의 경우, 조성물은 연고 또는 로션의 형태를 취할 수 있다. 안과 투여의 경우, 조성물은 미세화된 현탁액 또는 연고로서 제제화될 수 있다. 직장 투여의 경우, 조성물은 좌약으로서 제제화될 수 있다.

조성물은, 예를 들어 문헌[Remington : the Science and Practice of Pharmacy, Pharmaceutical Press, 22^nd Edition, 2012]에 기술된 바와 같은, 약학 분야에 널리 공지된 통상적인 방법에 의해 제제화될 수 있다.

APDS의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위해, N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 체중당 약 1 ng/kg ∼ 1000 mg/kg, 일반적으로 약 2 ng/kg ∼ 500 mg/kg, 일반적으로 약 5 ng/kg ∼ 200 mg/kg, 적합하게는 약 10 ng/kg ∼ 100 mg/kg, 이상적으로는 약 10 ng/kg ∼ 50 mg/kg, 보다 특히는 약 10 ng/kg ∼ 40 mg/kg의 1일 투여량으로 적절히 투여될 수 있다. 유효 성분은 일반적으로 1일 1회 내지 4회의 접종법으로 투여될 것이다.

필요할 경우, N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 다른 약학적 활성 제제, 예를 들어 항염증성 분자, 예컨대 메토트렉세이트 또는 히드록시클로로퀸과 공동 투여될 수 있다.

이하, 본 발명의 특정 양태들을 기술한다.

PI3K 신호전달에 대한 N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민[이하, "화합물 (A)"로 지칭함]의 활성은, 유세포 분석을 이용하여, AKT의 인산화 세린 473(pAKT^S473) 또는 리보솜 단백질 S6의 인산화 세린 235/236(pS6^S235 ^/ ²³⁶)의 수준을 측정함으로써 평가하였다. 얻어진 결과를 첨부의 도면에 도시하며, 도면에서:
도 1은 pAKT 양성 세포의 비율에 의해, 건강한 기증자(HD)(●), APDS1 환자(■) 및 APDS2 환자(▲)로부터 유래된 말초 T 세포 림프아구 중 pAKT^S473의 기초적 발현을 도시한다. 평균 값 ± SD(표준 편차)가 표시된다.
도 2의 (A)는 OKT3에 의한 T 세포 활성화의 부재 하에, 건강한 기증자(CTRL_1)(▲), APDS1 환자(CD_4)(▼) 및 APDS2 환자(R1_2)(◆)로부터의 T 세포 림프아구 중 pAKT^S473의 발현에 대한, 화합물 (A)의 농도 반응의 영향을 보여주는 대표적인 데이터를 도시한다. 도 2의 (B)는 OKT3에 의한 T 세포 활성화의 존재 하에, 건강한 기증자(CTRL_1)(▼), APDS1 환자(CD_4)(◆) 및 APDS2 환자(R1_2)(○)로부터의 T 세포 림프아구 중 pAKT^S473의 발현에 대한, 화합물 (A)의 농도 반응의 영향을 보여주는 대표적인 데이터를 도시한다. pAKT^S473의 발현은 유세포 분석에 의해 측정되었다.
도 3은 pS6^S235 ^/236 양성 세포의 비율에 의해, 건강한 기증자(HD)(●), APDS1 환자(■) 및 APDS2 환자(▲)로부터의 CD3⁺ 세포 중 pS6^S235 ^/236의 발현을 도시한다. 평균 값 ± SD가 표시된다.
도 4는 APDS1 환자(CD_4)로부터의 전혈에서 T 세포 서브세트(● CD3+; ■ CD8+; ▲ CD4+) 중 pS6^S235 ^/236의 발현에 대한, 화합물 (A)의 농도 반응(단백질 결합에 대해 조정되지 않은 농도)의 영향을 보여주는 대표적인 데이터를 도시한다. pS6^S235/236의 발현은 유세포 분석에 의해 측정되었다.
도 5는 APDS2 환자(R1_4)로부터의 전혈에서 T 세포 서브세트(● CD3+; ■ CD8+) 중 pS6^S235 ^/236의 발현에 대한, 화합물 (A)의 농도 반응(단백질 결합에 대해 조정되지 않은 농도)의 영향을 보여주는, pS6⁺ 세포의 빈도에 의해 플롯되어 있는 대표적인 데이터를 도시한다. 삽입 표는 IC50 값(nM)이다. pS6^S235 ^/ ²³⁶의 발현은 유세포 분석에 의해 측정되었다.

실시예 1: T 세포 림프아구에서의 PI3K 신호전달의 시험관내 분석

방법

유세포 분석에 의한 T 세포 림프아구 배양물 중 Ser 473 수준에서의 인산화 AKT(pAKT^S473)의 분석을, T 세포 수용체 활성화의 존재 및 부재 하에, 건강한 기증자와 APDS1 및 APDS2 환자로부터의 말초 혈액 림프구로 수행하였다.

T 세포 림프아구의 생성은 문헌[M-C. Deau et al. in J. Clin . Invest., 2014, 124, 3923-3928]에 기술된 방법에 따라 수행하였다. 간단히 말해서, 말초 혈액 단핵 세포를 Ficoll-Paque 밀도 구배 원심분리(Pharmacia Biotech; 카탈로그 번호 #171-44003)에 의해 분리하고, RPMI 1640 GlutaMax 배지(Invitrogen)로 2회 세정하였다. T 세포 림프아구는, 10% 인간 AB 혈청, 페니실린/스트렙토마이신(Invitrogen), PMA(포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트; 20 ng/mL; Sigma-Aldrich) 및 이오노마이신(1 μmol/L)으로 보충된 RPMI 1640 GlutaMax 배지에서 mL당 1 × 10⁶ 세포를 자극함으로써 얻었다. 활성화 2∼3일 후, 생존 세포를 Ficoll-Paque 밀도 구배 원심분리에 의해 분리하고 RPMI 1640 GlutaMax 배지로 2회 세정한 다음, 10% 인간 AB 혈청 및 100 U/mL pro-IL2로 보충된 RPMI 1640 GlutaMax 배지에서 배양하였다.

T 세포 림프아구 배양물 중 Ser 473 수준에서의 인산화 AKT의 분석은, 충분한 세포가 분석에 이용 가능해지면(예컨대, pro-IL2로 배양을 개시한 후 6∼12일) 수행하였다.

화합물 (A)의 활성은, OKT3와 가교 결합하는 수용체에 의한 T 세포 활성화의 (i) 부재, 또는 (ii) 존재 하에 평가하였다:

(i) APDS1 및 APDS2 환자 세포를, 상이한 농도(0, 1, 3, 10, 30, 100 및 200 nM)의 화합물 (A)와 30분간 인큐베이션한다. pAKT 염색에 대한 양성 대조군(OKT3을 갖는 모의 세포)을 포함시켰다(8 × 10⁶ 세포/환자).

(ii) APDS1 및 APDS2 환자 세포를, 항-CD3로 자극된(OKT3; T 세포 수용체 활성화), 상이한 농도(0, 1, 3, 10, 30, 100 및 200 nM)의 화합물 (A)와 30분간 인큐베이션한다.

상응하는 분석을, 건강한 기증자(CTRL)로부터 유래된 T 세포 림프아구로 수행하였다.

결과

T 세포 림프아구에서의 PI3K 신호전달

건강한 기증자와 APDS1 및 APDS2 환자로부터의 T 세포 림프아구에서의 PI3K 신호전달의 수준을, 유세포 분석에 의한 pAKT^S473의 측정으로 평가하였다. 그 결과를 도 1에 도시한다. 도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, PI3K 신호전달의 수준은 건강한 개인에 비해 APDS1 및 APDS2 환자 세포 모두에서 증가하였다.

비자극 및 OKT3 -자극 T 세포 림프아구에서의 PI3K 신호전달에 대한 화합물 (A)의 영향

Ser 473에서의 인산화 AKT(pAKT^S473)의 발현에 대한 화합물 (A)의 영향을, OKT3에 의한 T 세포 수용체 활성화의 존재 및 부재 하에, 세(3) 명의 건강한 기증자, 세(3) 명의 APDS1 환자 및 세(3) 명의 APDS2 환자로부터의 말초 혈액 림프구로 수행된 T 세포 림프아구 배양에서 유세포 분석에 의해 측정하였다. 그 결과를 도 2에 도시한다.

OKT3에 의한 T 세포 활성화의 존재(+) 및 부재(-) 하에서의, 세(3) 명의 건강한 기증자, 세(3) 명의 APDS1 환자 및 세(3) 명의 APDS2 환자로부터 유래된 T 림프아구 중 pAKT^S473 발현의 억제에 대한 화합물 (A)의 IC50 값을 표 1에 요약한다:

화합물 (A)는 기본 배양물 및 활성화된 배양물 모두에서 pAKT^S473 발현을 강력히 억제하였다. 건강한 기증자에 대한 pAKT 신호는, 활성화의 부재 하에서 확실하게 화합물 (A)에 대한 농도-반응 데이터를 생성하기에 너무 낮았다. 얻어진 IC50의 범위가 중복된다는 사실 때문에, OKT3 자극 또는 비자극 세포들 사이에서, 또는 APDS1 또는 APDS2 환자 유래의 T 림프아구들 사이에서는, 화합물 (A)의 활성의 현저한 차이가 관찰되지 않았다.

실시예 2: 환자 혈액 중 PI3K 신호전달의 생체외 분석

방법

건강한 기증자와 APDS1 및 APDS2 환자로부터의 전혈 중 상이한 T 세포(CD3+CD4+; CD3+CD8+) 서브세트에서의 pS6^S235 ^/236의 수준을 유세포 분석에 의해 분석하였다. 그 혈액을, 상이한 용량(0, 10, 30, 100, 300, 1000 및 2000 nM)의 화합물 (A)와, 생체외에서 37℃로 45분간 인큐베이션하였다.

결과

전혈 중 림프구에서의 PI3K 신호전달

건강한 기증자와 APDS1 및 APDS2 환자로부터의 세포 중 Ser 235/236에서의 리보솜 단백질 S6(pS6^S235 ^/ ²³⁶)의 인산화를, 상이한 T 세포(CD3+CD4+; CD3+CD8+) 서브세트에서 화합물 (A)(10∼2000 nM)의 존재 및 부재 하에, 생체외에서 분석하였다. 상기에 언급한 바와 같이, 전혈을 생체외에서 37℃로 45분간 인큐베이션하였다.

데이터는, 두(2) 명의 건강한 기증자, 세(3) 명의 APDS1 환자 및 한(1) 명의 APDS2 환자로부터의 혈액을 이용하여 생성하였다.

pS6^S235 ^/236 발현의 분석 결과를 도 3에 도시한다. 도 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, pS6^S235 ^/236의 발현은 일반적으로 건강한 기증자로부터의 세포에 비해 전혈 중 APDS1 CD3⁺ 세포에서 증가하였다.

전혈 중 T 및 B 세포에서의 PI3K 신호전달에 대한 화합물 (A)의 영향

농도-반응 분석에서, 화합물 (A)는 세(3) 명의 APDS1 환자에서 세(3) 명의 T 세포 서브세트 중 pS6^S235 ^/236 신호의 억제를 나타내었다. 한(1) 명의 APDS1 환자에 대한 대표적인 농도-반응 곡선을 도 4에 도시한다. 건강한 기증자로부터의 혈액에서 T 세포 서브세트 중 pS6^S235 ^/236의 발현은 농도-반응 곡선을 생성시키기에 너무 낮았다.

세(3) 명의 APDS1 환자로부터 유래된 T 림프아구에서의 pS6^S235 ^/236 발현에 대한 화합물 (A)의 IC50 값(유리 농도로 조정됨)을 표 2에 요약한다:

T 세포에서의 pS6^S235 ^/236의 발현에 대한 데이터는 한(1) 명의 APDS2 환자로부터 입수 가능하였다. 이 환자에서, CD3⁺ 및 CD8⁺ 세포로부터의 데이터는 신뢰할 만했으나, CD4⁺ 세포에서의 pS6^S235 ^/236 발현은 확실히 검출되기에는 너무 낮았다. 그 결과를 도 5에 도시한다. 도 5로부터 알 수 있는 바와 같이, 화합물 (A)는 이 체계에서 강력한 억제를 나타내었다.

결론

pAKT의 측정에 의해 확인된 PI3K 신호전달의 수준은, APDS1 및 APDS2 환자 유래의 T 세포 림프아구에서 증가한 것으로 밝혀졌다. 화합물 (A)는 APDS1과 APDS2 환자 모두로부터의 T 세포 림프아구에서 pAKT 발현의 강력한 억제를 나타냈다. 화합물 (A)에 의해 달성된 IC50의 범위는, OKT3에 의한 T 세포 활성화의 부재(IC50 범위: 3∼20 nM) 및 존재(IC50 범위: 7∼50 nM) 하에서, APDS1과 APDS2 환자 유래의 T 세포 림프아구 모두에 있어 유사하였다.

전혈에서, pS6의 측정에 의해 확인된 PI3K 신호전달의 수준은, 건강한 기증자에 비해, 평가된 세 명의 APDS1 환자로부터의 T 세포들에서 증가하였다. 또한 화합물 (A)는, CD3⁺, CD8⁺ 및 CD4⁺에 대해 각각 51 nM(범위: 36∼67 nM), 56 nM(범위: 40∼72 nM) 및 41 nM(범위: 29∼56 nM)의 IC50(단백질 결합에 대해 조정됨)을 갖는 APDS1 환자들로부터의 T 세포에서 PI3K 신호전달의 발현을 억제할 수 있었다. CD3⁺ 및 CD8⁺ 세포에 대한 한 명의 APDS2 환자로부터의 데이터가 입수 가능하였으며, 그것은 얻어진 농도-반응 곡선에 기초하여 대략 100 nM 이상의 억제(IC50 값)를 나타냈다.

요약하면, 화합물 (A)는 OKT3에 의한 활성화의 존재와 부재 하 모두에 있어서, 동일한 효능 범위로 APDS1 및 APDS2 환자 유래의 세포에서 PI3K 신호전달을 강력히 억제하였다. 이와 같이, 화합물 (A)는 APDS 환자의 림프구에서 관찰되는 PI3K 신호전달의 과활성화의 역전을 통해 APDS을 앓는 개인에게 효과적인 치료를 제공한다.

실시예 3: 임상 연구

APD001는 APDS1 및 APDS2가 있는 남녀 청소년(12∼18세) 및 성인에서 화합물 (A)의 효능, 안정성 및 내약성을 평가하기 위한, 진행중인 임상 1b, 다기관, 개방 표지(open-label), 12주의 연구이다. 세 환자들은 12주의 치료를 완료하고, 환자 및 치료 의사가 측정했을 때, 질병 활성도 개선과 함께 몇몇 임상적 및 면역학적 개선을 나타냈다. 화합물 (A)는 내약성이 우수하였으며, 관찰된 어떠한 부작용도 연구 중단의 근거가 되지 못했다. 이 세 환자들은 APD001 연구의 안전 감시 위원회(Safety Monitoring Committee)에 따르면 긍정적인 유익성-위해성 균형을 갖는 것으로 판단되었으며, 따라서 개방 표지 연장 연구 APD003에 등록되었다.

Claims

활성화된 포스포이노시티드 3-키나아제 델타 증후군(activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: APDS)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
활성화된 포스포이노시티드 3-키나아제 델타 증후군(APDS)을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
활성화된 포스포이노시티드 3-키나아제 델타 증후군(APDS)의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한, N-{(R)-1-[8-클로로-2-(1-옥시피리딘-3-일)퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, APDS가 APDS1 및 APDS2를 포함하는 것인 화합물 또는 방법 또는 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, APDS가 APDS1인 화합물 또는 방법 또는 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, APDS가 APDS2인 화합물 또는 방법 또는 용도.