JP2019516703A - Ａｐｄｓの治療における使用のための特定トリフルオロエチルキノリン類縁体 - Google Patents

Abstract

Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンは、活性化ホスホイノシチド３−キナーゼデルタ症候群（ＡＰＤＳ）の治療及び／又は予防に効果的である。

Description

本発明は、既知の化学化合物の新規な治療的使用に関する。より具体的には、本発明は、活性化ホスホイノシチド３−キナーゼデルタ症候群（ＡＰＤＳ）の治療におけるフッ素化エチル側鎖を含む特定の置換キノリン誘導体の使用に関する。

Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンは、ＷＯ２０１２／０３２３３４に具体的に開示されている。この公報に記載されている化合物は、特に、有害な炎症性、自己免疫性、心血管、神経変性、代謝性、腫瘍性、侵害受容性及び眼科疾患の治療における医薬品として有用であると述べられている。

しかしＷＯ２０１２／０３２３３４は、そこに記載される化合物がＡＰＤＳの治療に有用であり得ることを具体的に開示又は示唆していない。

ＰＡＳＬＩ（老化Ｔ細胞、リンパ節腫脹症及び免疫不全を引き起こすｐ１１０δ−活性化突然変異）としても知られる活性化ホスホイノシチド３−キナーゼデルタ症候群（ＡＰＤＳ）は、免疫系を害する重篤な病状である。一般的に、ＡＰＤＳ患者の白血球（特にＢ細胞及びＴ細胞）数は減少し（リンパ球減少症）、ウイルス及び細菌といった侵入する微生物を認識及び攻撃することによって、感染を予防するその性質は損なわれる。ＡＰＤＳに罹患した人は、特に肺、副鼻腔及び耳において感染を繰り返す。繰り返す気道感染は、気管から肺（気管支）へ通じる気道を傷害する疾患である気管支拡張症を徐々にもたらし得、呼吸障害の原因となる可能性がある。ＡＰＤＳ患者は、エプスタイン−バール（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ）ウイルス感染症及びサイトメガロウイルス感染症を包含する慢性活動性ウイルス感染症も患い得る。

ＡＰＤＳは、リンパ節の腫脹（リンパ節腫脹症）をもたらし得る白血球の異常凝集にも関連している。また、白血球は、通常気道又は腸の湿性内膜に蓄積し、固体塊を形成（結節性リンパ過形成）し得る。リンパ節腫脹症及び結節性リンパ過形成は良性（非がん性）であるが、ＡＰＤＳは、Ｂ細胞リンパ腫と呼ばれるがんの形成が発生するリスクも高める。

ＡＰＤＳは、通常、生後間もなく発症する小児期の疾病である。しかし、ＡＰＤＳの正確な有病率は現在不明である。

ホスホイノシチド３−キナーゼデルタ（ＰＩ３Ｋδ）は、ホスファチジルイノシトール４，５−ビスフォスファート（ＰＩＰ２）からのホスファチジルイノシトール３，４，５−トリスフォスファート（ＰＩＰ３）の生成に触媒作用を及ぼす脂質キナーゼである。ＰＩ３Ｋδは、特にＢ細胞及びＴ細胞を包含する白血球にみられ、細胞内のシグナル伝達経路を活性化する。ＰＩ３Ｋδのシグナル伝達は、白血球の成長及び分裂（増殖）に関与し、免疫系において各々個別の機能を有する、異なる型へ向かうＢ細胞及びＴ細胞の成熟（分化）を促進する。

ＡＰＤＳは、ＡＰＤＳ１及びＡＰＤＳ２に分類される２種類の変異型で発生することが知られる。ＡＰＤＳ１は、ＰＩ３Ｋδタンパク質をコードするＰＩＫ３ＣＤ遺伝子におけるヘテロ接合性機能獲得型変異に関連するが、ＡＰＤＳ２は、クラスＩホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ペプチドのｐ８５α調節サブユニットをコードする調節ＰＩＫ３Ｒ１遺伝子における機能喪失型フレームシフト変異に関連する。何れの変異もＰＩ３Ｋシグナル伝達の過剰活性化をもたらす。Ｉ．Ａｎｇｕｌｏ ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３、３４２、８６６〜８７１、Ｃ．Ｌ．Ｌｕｃａｓ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１４、１５、８８〜９７及びＭ−Ｃ．Ｄｅａｕ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１４、１２４、３９２３〜３９２８を参照されたい。

現在、ＡＰＤＳに利用可能な効果的な治療は存在しない。疾患の重篤度、及び乳児期に発症するという事実により、ＡＰＤＳの効果的な治療の提供は、明らかに強く望まれる課題であろう。

Ｔ細胞受容体活性化の存在又は非存在中で、Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンが、ＡＰＤＳ１及びＡＰＤＳ２の両方の患者由来のＴ細胞（リンパ球）におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達の増強を抑制できることが見出された。

したがって、本発明は、ＡＰＤＳの治療及び／又は予防における使用のための、式（Ａ）で表されるＮ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン：

又は薬学的に許容されるその塩を提供する。

本発明は、ＡＰＤＳを治療及び／又は予防する方法であって、有効量の上記に示される式（Ａ）で表されるＮ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン又は薬学的に許容されるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む上記方法も提供する。

本発明は、ＡＰＤＳの治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記に示される式（Ａ）で表されるＮ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン又は薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。

ＡＰＤＳの効果的な治療及び／又は予防を目的として、医薬担体と共に、上記に示される式（Ａ）で表されるＮ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供され得る。該医薬組成物は、典型的には経口、口腔、非経口、経鼻、局所、眼若しくは直腸投与に適する形態、又は吸入若しくは通気による投与に適する形態をとり得る。

経口投与に関し、前記医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態をとり得、又はそれらは、水若しくは他の適切な賦形剤を使用前に用いる構成のための乾燥製品として提供され得る。口腔投与に関し、同組成物は、錠剤又はトローチ剤の形態をとり得る。非経口投与に関し、該組成物は、（例えばボーラス注射若しくは注入による）注射用に、皮下投与用に、又は長時間作用型製剤（例えば、インプランテーション（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）若しくは筋肉注射によって投与され得るデポ製剤）として製剤化され得る。注射用製剤は、単位投与形態（例えばガラスアンプル）又は多回投与容器（例えばガラスバイアル）で提供され得、油性若しくは水性賦形剤中の懸濁剤、液剤若しく乳剤としてそのような形態をとり得るか、又は適切な賦形剤（例えば発熱物質を含まない滅菌水）を使用前に用いる構成を目的として、有効成分は粉末形態であり得る。経鼻投与又は吸入による投与に関し、該組成物は、加圧パック又はネブライザ用エアゾールスプレー体裁の形態をとり得る。局所投与に関し、該組成物は、軟膏又はローションの形態をとり得る。眼投与に関し、該組成物は、微粉化懸濁剤又は軟膏剤として製剤化され得る。直腸投与に関し、該組成物は、坐剤として製剤化され得る。

該組成物は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、２０１２に記載されるように、医薬品分野で周知の従来の方法によって製剤化され得る。

ＡＰＤＳの治療及び／又は予防における使用を目的として、Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン又は薬学的に許容されるその塩は、体重に対し約１ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、一般的に約２ｎｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、典型的には約５ｎｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ、適切には約１０ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、理想的には約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、より具体的には約１０ｎｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの１日投与量で適切に投与され得る。有効成分は、典型的には、１日１〜４回の投薬計画で投与される。

必要に応じ、Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン又は薬学的に許容されるその塩は、他の医薬活性剤、例えばメトトレキサート又はヒドロキシクロロキンといった抗炎症性分子と同時投与され得る。

以下、本発明の具体的な側面を説明する。
ＰＩ３Ｋシグナル伝達に対するＮ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（以下、「化合物（Ａ）」と称する）の作用は、フローサイトメトリーを用い、ＡＫＴのリン酸化された４７３位セリン（ｐＡＫＴ^Ｓ４７３）又はリボソームタンパク質Ｓ６のリン酸化された２３５／２３６位セリン（ｐＳ６^{Ｓ２３５／２３６}）の何れかのレベルを測定することにより評価された。得られた結果を添付図面に示す。

健康なドナー（ＨＤ）由来（●）、ＡＰＤＳ１患者由来（■）及びＡＰＤＳ２患者由来（▲）の末梢Ｔ細胞リンパ芽球におけるｐＡＫＴ^Ｓ４７３の基底発現を、ｐＡＫＴ陽性細胞の割合によって示す図である。平均値±ＳＤ（標準偏差）を示す。 図２（Ａ）は、ＯＫＴ３によるＴ細胞活性化の非存在中の、健康なドナー（ＣＴＲＬ＿１）由来（▲）、ＡＰＤＳ１患者（ＣＤ＿４）由来（▼）及びＡＰＤＳ２患者（Ｒ１＿２）由来（◆）のＴ細胞リンパ芽球におけるｐＡＫＴ^Ｓ４７３の発現に対する化合物（Ａ）の濃度応答の効果を示す代表的なデータを表す図である。 図２（Ｂ）は、ＯＫＴ３によるＴ細胞活性化の存在中の、健康なドナー（ＣＴＲＬ＿１）由来（▼）、ＡＰＤＳ１患者（ＣＤ＿４）由来（◆）及びＡＰＤＳ２患者（Ｒ１＿２）由来（○）のＴ細胞リンパ芽球におけるｐＡＫＴ^Ｓ４７３の発現に対する化合物（Ａ）の濃度応答の効果を示す代表的なデータを表す図である。ｐＡＫＴ^Ｓ４７３の発現は、フローサイトメトリーによって決定した。 健康なドナー（ＨＤ）由来（●）、ＡＰＤＳ１患者由来（■）、及びＡＰＤＳ２患者由来（▲）のＣＤ３^＋細胞におけるｐＳ６^{Ｓ２３５／２３６}の発現を、ｐＳ６^{Ｓ２３５／２３６}陽性細胞の割合によって示す図である。平均値±ＳＤを示す。 ＡＰＤＳ１患者（ＣＤ＿４）由来の全血中のＴ細胞サブセット（●ＣＤ３＋、■ＣＤ８＋、▲ＣＤ４＋）におけるｐＳ６^{Ｓ２３５／２３６}の発現に対する化合物（Ａ）の濃度応答の効果（タンパク結合で調整されていない濃度）を示す代表的なデータを表す図である。ｐＳ６^{Ｓ２３５／２３６}の発現は、フローサイトメトリーによって決定した。 ｐＳ６^＋細胞の頻度をプロットした、ＡＰＤＳ２患者（Ｒ１＿４）由来の全血中のＴ細胞サブセット（●ＣＤ３＋、■ＣＤ８＋）におけるｐＳ６^{Ｓ２３５／２３６}の発現に対する化合物（Ａ）の濃度応答の効果（タンパク結合で調整されていない濃度）を示す代表的なデータを表す図である。挿入の表は、ＩＣ５０値（ｎＭ）である。ｐＳ６^{Ｓ２３５／２３６}の発現は、フローサイトメトリーによって決定した。

（例１）
Ｔ細胞リンパ芽球におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達のインビトロ分析
方法
Ｔ細胞リンパ芽球培養物におけるＳｅｒ４７３がリン酸化されたＡＫＴ（ｐＡＫＴ^Ｓ４７３）のレベルのフローサイトメトリーによる分析を、健康なドナー由来、並びにＡＰＤＳ１及びＡＰＤＳ２患者由来の末梢血リンパ球を用い、Ｔ細胞受容体の活性化がある場合及びない場合で、行った。

Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１４、１２４、３９２３〜３９２８においてＭ−Ｃ．Ｄｅａｕ ｅｔ ａｌ．が記載する方法に従い、Ｔ細胞リンパ芽球の生成を行った。略言すると、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ密度勾配遠心分離（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号＃１７１−４４００３）により末梢血単核細胞を単離し、ＲＰＭＩ１６４０ ＧｌｕｔａＭａｘ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて２回洗浄した。１０％ヒトＡＢ血清、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＰＭＡ（ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート、２０ｎｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及びイオノマイシン（１μｍｏｌ／Ｌ）を追加したＲＰＭＩ１６４０ ＧｌｕｔａＭａｘ培地中で、１ｍｌ当たり１×１０^６個の細胞を刺激することによりＴ細胞リンパ芽球を得た。活性化の２〜３日後、生存細胞をＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ密度勾配遠心分離により分離し、ＲＰＭＩ１６４０ ＧｌｕｔａＭａｘ培地を用いて２回洗浄し、次いで１０％ヒトＡＢ血清及び１００Ｕ／ｍＬのｐｒｏ−ＩＬ２を追加したＲＰＭＩ１６４０ ＧｌｕｔａＭａｘ培地中で培養した。

Ｔ細胞リンパ芽球培養物におけるＳｅｒ４７３がリン酸化されたＡＫＴのレベルの分析を、十分な細胞が分析に使用可能となった時点（例えば、ｐｒｏ−ＩＬ２を用いる培養開始後６〜１２日）で、行った。

化合物（Ａ）の作用を、受容体とＯＫＴ３の架橋によるＴ細胞活性化の（ｉ）非存在中又は（ｉｉ）存在中で評価した。
（ｉ）ＡＰＤＳ１及びＡＰＤＳ２患者の細胞を、異なる濃度（０、１、３、１０、３０、１００及び２００ｎＭ）の化合物（Ａ）と共に３０分間インキュベーション。ｐＡＫＴ染色に対する陽性対照（ＯＫＴ３を伴う疑似細胞）をインキュベートした（８×１０^６細胞／患者）。
（ｉｉ）抗ＣＤ３（ＯＫＴ３、Ｔ細胞受容体活性化）で刺激されたＡＰＤＳ１及びＡＰＤＳ２患者の細胞を、異なる濃度（０、１、３、１０、３０、１００及び２００ｎＭ）の化合物（Ａ）と共に３０分間インキュベーション。

健康なドナー（ＣＴＲＬ）由来のＴ細胞リンパ芽球を用いて対応するアッセイを行った。

結果
Ｔ細胞リンパ芽球におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達
健康なドナー由来、並びにＡＰＤＳ１及びＡＰＤＳ２患者由来のＴ細胞リンパ芽球におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達のレベルを、フローサイトメトリーによるｐＡＫＴ^Ｓ４７３の測定によって評価した。結果を図１に表す。図１からわかるように、ＰＩ３Ｋシグナル伝達のレベルは、健康な人と比較し、ＡＰＤＳ１及びＡＰＤＳ２の両方の患者の細胞において上昇した。

非刺激及びＯＫＴ３刺激Ｔ細胞リンパ芽球におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達に対する化合物（Ａ）の効果
Ｓｅｒ４７３がリン酸化されたＡＫＴ（ｐＡＫＴ^Ｓ４７３）の発現に対する化合物（Ａ）の効果を、３人の健康なドナー、３人のＡＰＤＳ１患者、及び３人のＡＰＤＳ２患者由来の末梢血リンパ芽球を用い、ＯＫＴ３によるＴ細胞受容体の活性化がある場合及びない場合で行ったＴ細胞リンパ芽球培養物におけるフローサイトメトリーにより決定した。結果を図２に表す。

ＯＫＴ３によるＴ細胞活性化の存在中（＋）及び非存在中（−）の、３人の健康なドナー由来、３人のＡＰＤＳ１患者由来、及び３人のＡＰＤＳ２患者由来のＴリンパ芽球におけるｐＡＫＴ^Ｓ４７３発現の抑制に対する化合物（Ａ）のＩＣ５０値を表１にまとめる。

基本培養及び活性化培養の両方において、化合物（Ａ）は、ｐＡＫＴ^Ｓ４７３の発現を強力に抑制した。健康なドナーについてのｐＡＫＴのシグナルは非常に低く、活性化の非存在中で、化合物（Ａ）に関する濃度応答データを確実に生成することはできなかった。得られたＩＣ５０の範囲が重なっていたという事実により、ＯＫＴ３刺激細胞と非刺激細胞の間、又はＡＰＤＳ１患者由来とＡＰＤＳ２患者由来のＴリンパ芽球の間で、化合物（Ａ）の作用に著しい差異は認められなかった。

（例２）
患者血液におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達のエクスビボ分析
方法
健康なドナー由来、並びにＡＰＤＳ１及びＡＰＤＳ２患者由来の全血中の、異なるＴ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋、ＣＤ３＋ＣＤ８＋）サブセットにおけるｐＳ６^{Ｓ２３５／２３６}のレベルを、フローサイトメトリーにより分析した。血液を、異なる投与量（０、１０、３０、１００、３００、１０００及び２０００ｎＭ）の化合物（Ａ）と共に、エクスビボで、３７℃で４５分間インキュベートした。

結果
全血中のリンパ球におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達
健康なドナー由来、並びにＡＰＤＳ１及びＡＰＤＳ２患者由来の細胞中のリボソームタンパク質Ｓ６のＳｅｒ２３５／２３６（ｐＳ６^{Ｓ２３５／２３６}）におけるリン酸化反応を、異なるＴ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋、ＣＤ３＋ＣＤ８＋）サブセットにおいて、化合物（Ａ）（１０〜２０００ｎＭ）の存在中及び非存在中で、エクスビボで分析した。前述のように、全血を、エクスビボで、３７℃で４５分間インキュベートした。

２人の健康なドナー、３人のＡＰＤＳ１患者、及び１人のＡＰＤＳ２患者由来の血液を用いてデータを生成した。

ｐＳ６^{Ｓ２３５／２３６}の発現についての分析結果を図３に表す。図３からわかるように、ｐＳ６^{Ｓ２３５／２３６}の発現は、健康なドナー由来の細胞と比較し、全血中のＡＰＤＳ１ＣＤ３^＋細胞において総じて増加した。

全血中のＴ及びＢ細胞におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達に対する化合物（Ａ）の効果
濃度応答アッセイにおいて、化合物（Ａ）は、３人のＡＰＤＳ１患者の３つのＴ細胞サブセットにおいてｐＳ６^{Ｓ２３５／２３６}シグナルの抑制を示した。１人のＡＰＤＳ１患者についての代表的な濃度応答曲線を図４に表す。健康なドナー由来の血液中のＴ細胞サブセットにおけるｐＳ６^{Ｓ２３５／２３６}の発現は非常に低く、濃度応答曲線を生成することはできなかった。

３人のＡＰＤＳ１患者由来のＴリンパ芽球におけるｐＳ６^{Ｓ２３５／２３６}発現についての化合物（Ａ）の（遊離濃度で調整された）ＩＣ５０値を表２にまとめる。

１人のＡＰＤＳ２患者からＴ細胞中のｐＳ６^{Ｓ２３５／２３６}発現についてのデータが得られた。この患者において、ＣＤ３^＋及びＣＤ８^＋細胞からのデータは信頼性があったが、ＣＤ４＋細胞におけるｐＳ６^{Ｓ２３５／２３６}の発現は非常に低く、確実に検出できなかった。結果を図５に表す。図５からわかるように、化合物（Ａ）は、この系において強力な抑制を示した。

結論
ｐＡＫＴの測定により決定されたＰＩ３Ｋシグナル伝達のレベルは、ＡＰＤＳ１及びＡＰＤＳ２患者由来のＴ細胞リンパ芽球において上昇することがわかった。化合物（Ａ）は、ＡＰＤＳ１及びＡＰＤＳ２の両方の患者由来のＴ細胞リンパ芽球におけるｐＡＫＴ発現に対し強力な抑制を示した。化合物（Ａ）が達成するＩＣ５０の範囲は、ＯＫＴ３によるＴ細胞活性化の非存在中（ＩＣ５０範囲：３〜２０ｎｍ）及び存在中（ＩＣ５０範囲：７〜５０ｎｍ）で、ＡＰＤＳ１及びＡＰＤＳ２の両方の患者由来のＴ細胞リンパ芽球で同じであった。

全血において、ｐＳ６の測定により決定されたＰＩ３Ｋシグナル伝達のレベルは、健康なドナーと比較し、評価された３人のＡＰＤＳ１患者由来のＴ細胞で上昇した。さらに、化合物（Ａ）は、ＡＰＤＳ１患者由来のＴ細胞におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達の発現を、ＣＤ３^＋、ＣＤ８^＋及びＣＤ４^＋について、それぞれ５１ｎＭ（範囲：３６〜６７ｎＭ）、５６ｎＭ（範囲：４０〜７２ｎＭ）及び４１ｎＭ（範囲：２９〜５６ｎＭ）の（タンパク結合で調整された）ＩＣ５０で抑制できた。ＣＤ３^＋及びＣＤ８^＋細胞について、１人のＡＰＤＳ２患者からデータが得られ、得られた濃度応答曲線に基づき、約１００ｎＭの、又はそれよりも良好な抑制（ＩＣ５０値）が示された。

要約すると、化合物（Ａ）は、ＯＫＴ３による活性化の存在中及び非存在中の両方において、同じ有効性範囲でＡＰＤＳ１及びＡＰＤＳ２患者由来の細胞におけるＰＩ３Ｋのシグナル伝達を強力に抑制した。このように化合物（Ａ）は、ＡＰＤＳ患者のリンパ球に認められるＰＩ３Ｋシグナル伝達の過剰活性化の改善を通し、ＡＰＤＳを患う人のための効果的な治療を提供する。

（例３）
臨床研究
ＡＰＤ００１は、進行中の１２週間の第１ｂ相多施設共同非盲検試験であり、ＡＰＤＳ１及びＡＰＤＳ２を患う思春期（１２〜１８歳）及び成人の男性及び女性における化合物（Ａ）の有効性、安全性及び認容性を評価する。３人の患者は、１２週間の治療を終え、患者及び治療を行う医師によって評価されたように、疾患活動性の改善と共に何らかの臨床的及び免疫学的改善を示した。化合物（Ａ）は良好に認容され、認められた如何なる有害事象も、本試験を中止する正当な理由とならなかった。ＡＰＤ００１試験の安全性監視委員会によると、これらの３人の患者はポジティブなベネフィット−リスクバランスを有すると判断され、非盲検拡大試験ＡＰＤ００３に登録された。

Claims (6)

1. 活性化ホスホイノシチド３−キナーゼデルタ症候群（ＡＰＤＳ）の治療及び／又は予防における使用のための、Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン又は薬学的に許容されるその塩。
2. 活性化ホスホイノシチド３−キナーゼデルタ症候群（ＡＰＤＳ）を治療及び／又は予防する方法であって、有効量のＮ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン又は薬学的に許容されるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む上記方法。
3. 活性化ホスホイノシチド３−キナーゼデルタ症候群（ＡＰＤＳ）の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン又は薬学的に許容されるその塩の使用。
4. ＡＰＤＳが、ＡＰＤＳ１及びＡＰＤＳ２を含む、請求項１に記載の使用のための化合物、又は請求項２に記載の方法、又は請求項３に記載の使用。
5. ＡＰＤＳが、ＡＰＤＳ１である、請求項１に記載の使用のための化合物、又は請求項２に記載の方法、又は請求項３に記載の使用。
6. ＡＰＤＳが、ＡＰＤＳ２である、請求項１に記載の使用のための化合物、又は請求項２に記載の方法、又は請求項３に記載の使用。