JP2004532803A - 単球の成熟を促進するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
活性酸素種(ROS)インヒビターまたはスカベンジャーおよび少なくとも1つの単球成熟促進剤の投与を含む、単球の成熟を促進する方法が開示される。単球の成熟を促進するための組成物も同様に開示される。薬剤組成物には、薬学的に許容できる担体中で組み合わせられた、単球の成熟を促進するのに有効な化合物と、ROSインヒビターまたはスカベンジャーとが含まれる。
Description
【0001】
[発明の背景]
[発明の分野]
開示される本発明は、単球の成熟を促進するための組成物および方法に関する。さらに詳細には、開示される本発明は、癌または感染症を患う被験体を、1つまたは複数の単球の成熟を促進する化合物で治療することに関する。
【0002】
[関連技術の説明]
単球、マクロファージ、および樹状細胞は体の免疫防衛システムにおいて最も重要であり、その抗原提示能力およびTリンパ球機能制御能力によって、後天性免疫反応の誘発において中心的な役割を果たす。
【0003】
単球は、骨髄幹細胞に由来する単核食細胞白血球である。単球は血流中で循環した後、組織内へ移動し、この時点でマクロファージへ成熟する。単球およびマクロファージは免疫プロセスにおける第一の防衛線の1つである。単核食細胞は、適応的免疫反応の認識および活性化の局面で補助細胞として機能する。その主な機能は、抗原をTリンパ球により認識可能な形で表示し、T細胞活性化のための二次的な信号として役立つ膜タンパク質および分泌タンパク質を産生することである。いくつかの単核食細胞は樹状細胞へ分化し得て、タンパク質抗原に対するTリンパ球応答の誘発において重要な役割を果たす。
【0004】
発達中、循環単球はマクロファージを形成するために実質的に全ての身体器官中へ遊走し、この際、組織の局在性に基づいて非常に不均一な表現型および機能を示す。免疫プロセスの間は、信号が骨髄へ送達されて、前単球が循環中へ増殖および放出されるのを促進し、これらは単球として知られる。
【0005】
コロニー刺激因子および特定のサイトカインなどの多数の化合物は、単核食細胞の発達を制御することが分かっている。例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)は、種々の免疫学的に活性な細胞集団の分化、増殖および活性化を誘発するサイトカインである。GM−CSFは細胞性免疫の発達を容易にし、最近の研究では、GM−CSFのこの作用において、強力な抗原提示細胞である樹状細胞へ単球の分化を誘発することが重要な現象であると示唆されている(Bell, D.ら, Adv Immunol, 72:255−324 (1999)、Avigan, D., Blood Rev., 13:51−64 (2000))。
【0006】
GM−CSFなどの化合物の免疫アジュバントとしての効力によって、癌および慢性感染症に関連する弱い免疫学的応答を克服するためにこれらを使用することに対して特に関心が集中している(レビューとしては、Lawson, D.およびKirkwood, J.M., J. Clin. Oncol., 18:1603−1605 (2000) が参照される)。例えば、高危険性の悪性黒色腫患者をかなりの割合で再発および死から保護するために、GM−CSFによる治療が提唱されている。Spitlierおよび共同研究者たちによる研究では、GM−CSFで治療された黒色腫患者(III期またはIV期の疾患)の生存期間中央値は、対応のコントロール患者のものと比較して3倍増加した(Spitlierら, J. Clin. Oncol., 18:1614−1621 )。
【0007】
これらの結果にもかかわらず、腫瘍性疾患および慢性感染症の治療において、単球成熟促進療法の改良が必要とされている。
【0008】
[発明の概要]
開示される本発明は、単球の成熟を促進するための組成物および方法に関する。1つの実施形態では、単球の成熟を促進するための方法が提供される。活性酸素種(ROS)阻害または捕捉化合物および単球成熟促進剤を含む組成物は、複数の単球を標的として単球成熟を促進するために同時投与される。単球成熟促進剤としては、インターロイキン−1(IL−1)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−4(IL−4)、インターロイキン−6(IL−6)、TNF−α、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、インターロイキン−12(IL−12)、インターロイキン−15(IL−15)、またはインターロイキン−18(IL−18)を挙げることができる。単球成熟促進剤は単独でも投与できるし、ワクチン、複数の抗原、またはアジュバントと組み合わせて投与することもできる。ROS阻害化合物は、ヒスタミンおよび/または、ヒスタミン二塩酸塩、リン酸ヒスタミン、およびヒスタミン受容体アゴニストなどのヒスタミン関連化合物などでよい。単球の樹状細胞への発達を容易にするために、過酸化水素や、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼまたはアスコルビン酸ペルオキシダーゼなどのROS捕捉化合物も、単球成熟促進剤と組み合わせて投与できる。
【0009】
単球成熟の促進方法は、ROS阻害化合物および少なくとも1つの単球成熟促進剤をin vivoで投与することによって達成されるのが有利である。単球成熟促進剤とROS阻害または捕捉化合物の投与は同時に実行できる。あるいは、ROS阻害化合物の投与は、単球成熟促進剤の投与の24時間以内に完了されてもよい。
【0010】
本発明のもう1つの態様では、ROSインヒビターまたはスカベンジャーは、約0.1〜約20mg/日の用量で投与される。好ましくは、ROSインヒビターまたはスカベンジャーは約0.5〜約8mg/日の用量で投与される。さらにより好ましくは、ROSインヒビターまたはスカベンジャーの量は、約1〜約6mg/日である。単球成熟促進剤は約500〜約1,000,000U/kg/日の投薬量で投与されるのが有利であり、より好ましくは、量は約1,000〜約500,000U/kg/日であり、さらにより好ましくは、投与される単球成熟促進剤量は約3,000〜約200,000U/kg/日である。
【0011】
もう1つの実施形態では、単球成熟増強剤の活性を増大する方法が提供される。方法には、薬学的に許容できる形態のROSインヒビターまたはスカベンジャーと、単球成熟増強剤とを投与することが含まれ、これにより、単球成熟増強剤の単球成熟効果が増大される。好ましくは、単球成熟増強剤は少なくとも1つのサイトカインである。さらに好ましくは、サイトカインは、インターロイキン−1(IL−1)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−4(IL−4)、インターロイキン−6(IL−6)、TNF−α、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、インターロイキン−12(IL−12)、インターロイキン−15(IL−15)、またはインターロイキン−18(IL−18)である。単球成熟促進剤は単独で投与することもできるし、ワクチン、複数の抗原、またはアジュバントと組み合わせて投与することもできる。最も好ましくは、サイトカインはGM−CSFである。
【0012】
サイトカインは約500〜約1,000,000U/kg/日の投薬量で投与されるのが有利であり、より好ましくは、量は約1,000〜約500,000U/kg/日であり、さらにより好ましくは、投与されるサイトカイン量は約3,000〜約200,000U/kg/日である。ROSインヒビターまたはスカベンジャーは、約0.1〜約10mg/日の用量で投与できる。好ましくは、ROSインヒビターまたはスカベンジャーは約0.5〜約8mg/日の用量で投与される。さらにより好ましくは、ROSインヒビターまたはスカベンジャーの量は、約1〜約5mg/日である。
【0013】
開示される本発明のもう1つの態様は、さらに、腫瘍性疾患を有する被験体をROSインヒビターまたはスカベンジャーと単球成熟促進剤とで治療する方法も考慮する。方法には、腫瘍性疾患を有する被験体を判別し、薬学的に許容できる形態のROSインヒビターまたはスカベンジャーを投与し、単球成熟促進剤を同時に投与することが含まれる。あるいは、単球成熟促進剤は、ROSインヒビターまたはスカベンジャーの安定濃度が達成された後で被験体へ投与されることもできる。単球成熟促進剤は、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、またはIL−18などのサイトカインでよい。単球成熟促進剤は約500〜約1,000,000U/kg/日の用量で投与されるのが有利であり、より好ましくは、量は約1,000〜約500,000U/kg/日であり、さらにより好ましくは、投与される単球成熟促進剤量は約3,000〜約200,000U/kg/日である。
【0014】
もう1つの実施形態では、慢性感染症を有する被験体を治療する方法が提供される。方法には、慢性感染症を患う被験体を判別し、薬学的に許容できる形態のROSインヒビターまたはスカベンジャーを投与し、少なくとも1つの単球成熟促進剤を投与することが含まれ、単球成熟促進剤は、単球の樹状細胞への成熟を容易にする。単球成熟促進剤とROSインヒビターまたはスカベンジャーとは同時に添加できる。あるいは、単球成熟促進剤は、ROSインヒビターまたはスカベンジャーの安定濃度が達成された後で添加されることもできる。好ましい実施形態では、単球成熟促進剤は、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、およびIL−18からなる群から選択されるサイトカインである。
【0015】
慢性感染症はウィルスによって発生し得る。ウィルスは、アデノウィルス、サイトメガロウィルス、エプスタイン−バーウィルス、単純ヘルペスウィルス1、単純ヘルペスウィルス2、ヒトヘルペスウィルス6、水痘帯状疱疹ウィルス、B型肝炎ウィルス、D型肝炎ウィルス、パピローマウィルス、パルボウィルスB19、ポリオーマウィルスBK、ポリオーマウィルスJC、C型肝炎ウィルス、麻疹ウィルス、風疹ウィルス、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)、ヒトT細胞白血病ウィルスI、またはヒトT細胞白血病ウィルスIIでよい。
【0016】
あるいは、慢性感染症は寄生虫によっても発生し得る。寄生虫としては、レーシュマニア、トキソプラズマ、トリパノソーマ、プラスモジウム、住血吸虫、またはエンセファリトゾーンなどの種を挙げることができる。
【0017】
薬学的に許容できる単一の担体中に、単球の成熟を促進するのに有効な化合物およびROSインヒビターまたはスカベンジャーを組み合わせて含む薬剤組成物も同様に提供される。単球の成熟を促進するのに有効な化合物は、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、またはIL−18を含むことができる。好ましくは、単球の成熟を促進するのに有効な化合物はGM−CSFである。
【0018】
さらにもう1つの実施形態では、ROSインヒビターまたはスカベンジャーと少なくとも1つの単球の成熟を促進する化合物とを薬学的に許容できる形態で提供することを含む、薬剤組成物の製造方法が開示される。好ましくは、単球の成熟を促進する化合物には、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、またはIL−18が含まれる。さらに好ましくは、単球の成熟を促進する化合物はGM−CSFである。
【0019】
[好ましい実施形態の詳細な説明]
開示される本発明は、単球の成熟を増強するための組成物および方法に関する。癌および種々の感染症疾患を含む様々な病状を患っている被験体の免疫系を増強するために、1つまたは複数の単球の成熟を促進する化合物が投与される。本明細書に開示される組成物および方法は、哺乳動物細胞の免疫系における最も強力な抗原提示細胞の一部である樹状細胞への単球の成熟を増強する。したがって、本明細書に開示される組成物および方法は種々の病状の治療において有用であり、疾病の回復には、樹状細胞による抗原提示と、それに続く宿主免疫系による根絶とが包含される。
【0020】
顆粒球成熟コロニー刺激因子(GM−CSF)などの特定サイトカインの作用の重要なメカニズムは、非常に効率的な抗原提示細胞である樹状細胞への単球の分化を誘発させることである。GM−CSFのこれらの特性は、例えば転移性の悪性黒色腫などの種々の病状の治療において、GM−CSFを免疫アジュバントとして使用する重要な背景となっている。単球成熟の速度を増強する化合物を同定することは重要であろう。さらに、既知の単球成熟化合物を増強する化合物の同定も、種々の病状の治療において有用であろう。既知の単球の成熟を促進する化合物には、IL−1、IL−3、IL−12、IL−15、IL−18、TNF−α、G−CSF、M−CSF、およびGM−CSFが含まれる。このような化合物は、単球上に樹状細胞の細胞表面マーカー特徴の発現を誘発する。
【0021】
CD86(以前はB7−2)は、樹状細胞の細胞表面マーカーである(KiertscherおよびRoth, J., Leukocyte Biol., 59:208−218)。CD86は、細胞性免疫の発達のための重要な同時刺激分子でもある(Gieselerら, Dev. Immunol., 6:25−39 (1998)、Slavicら, Immunol. Res., 19:1−24 (1999)、Croftら, Cri. Rev. Immunol., 17:89−118 (1997))。通常は、単球または他の抗原提示細胞上のCD86は、T細胞上に発現された抗原CD28と相互作用をする(Slavik, J.M.ら, Immunol. Res., 19:1−24 (1999))。このCD28/CD86相互作用はT細胞へ活性化信号を提供し、T細胞受容体と抗原の相互作用によって誘発されるT細胞の活性化を増大および持続させる(McCoy, K.D.ら, Immunol. Cell Biol., 77:1−10)。
【0022】
開示される本発明は、1つには、ROSを阻害または捕捉する化合物が単球の成熟を促進することができるという驚くべき発見に基づく。ヒスタミンは、単球およびマクロファージによって誘発される酸化的阻害からT細胞およびNK細胞を保護する。このメカニズムによって、ヒスタミンは、IL−2またはα−IFNなどの活性化サイトカインに応答してリンパ球の活性化を最適化する。第3相の臨床試験では、例えば悪性黒色腫の患者に、ヒスタミン二塩酸塩がIL−2と共に投与された。初期結果は、IL−2治療の療法にヒスタミンを追加すると、肝臓転移のある黒色腫患者の生存が著しく改良されることを示唆した。
【0023】
ROSインヒビターまたはスカベンジャーはin vitroでヒト単球上のCD86抗原の発現を増強し、ヒスタミンおよびヒスタミン関連化合物が単球からの樹状細胞の発生を容易にすることが示唆される。したがって、本発明の1つの実施形態は、単球成熟を促進する特定の化合物の作用を増大するために、ROS産生および放出インヒビター、ならびにROSスカベンジャーの投与を提供する。本明細書における使用では、「単球成熟促進剤」には、単球の樹状細胞への成熟を促進する全ての物質が含まれる。このような物質としては、インターロイキン−1(IL−1)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−4(IL−4)、インターロイキン−6(IL−6)、TNF−α、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、インターロイキン−12(IL−12)、インターロイキン−15(IL−15)、およびインターロイキン−18(IL−18)などの特定のサイトカインがあるが、これらに限定はされない。
【0024】
ROS量を低減する化合物は、単独もしくはGM−CSFまたは別の単球成熟促進剤と組み合わせて投与された場合に、相乗的に作用して単球の樹状細胞への成熟を刺激することができる。単球成熟は、in vivoで、腫瘍性疾患および慢性感染症の発生に対する宿主の防衛において重要な役割を果たす。したがって、ROSのスカベンジャー、もしくは細胞内ROSの産生または放出を阻害する化合物を単独または別の単球成熟促進剤と組み合わせて投与すると、持続性ウィルスまたは寄生虫による感染によって引き起こされるような癌および慢性感染症を含む(限定はされない)種々の病状の治療において有効である。
【0025】
従って、本発明の1つの態様は、単球成熟を増強する組成物および方法を包含する。1つの実施形態では、単球成熟促進剤は、ROSインヒビターまたはスカベンジャーと組み合わせて投与される。単球成熟促進剤は、単球の樹状細胞への発達および分化を容易にするどんな化合物でもよい。適切な単球成熟促進剤には、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、およびIL−18が含まれるが、これらに限定はされない。好ましくは、単球成熟促進剤はGM−CSFである。ROS産生および放出インヒビター、ならびにROSスカベンジャーは、これらの化合物の投与が単球成熟の速度または効率を増大できるので、単球成熟促進剤とも考えられる。
【0026】
ヒスタミンもしくは他のROSインヒビターまたはスカベンジャーは、単球成熟を増強するために、単独で、あるいは少なくとも1つの他の単球成熟促進剤と組み合わせて投与される。本明細書中で使用される「ヒスタミン」という用語は、種々のヒスタミンおよびヒスタミン関連化合物を含むROSインヒビターならびにROSスカベンジャーを包含する。例えば、ヒスタミン、二塩酸塩の形態のヒスタミン(ヒスタミン二塩酸塩)、リン酸ヒスタミン、他のヒスタミン塩、ヒスタミンエステル、またはヒスタミンプロドラッグ、およびヒスタミン受容体アゴニストは、「ヒスタミン」という用語に包含される。患者自身の組織貯蔵所からの内因性ヒスタミンの放出を誘発する化合物の投与も、本明細書で使用される「ヒスタミン」という用語の定義範囲内に含まれる。このような化合物には、IL−3、レチノイド、9−シス−レチノイン酸、オールトランス−レチノイン酸、およびアレルゲンが含まれる。ジフェニレンヨードニウムのようなNADPHオキシダーゼインヒビターなどのその他のROS産生および放出阻害性化合物は開示される本発明の範囲内にあり、本明細書で使用される「ヒスタミン」という用語の定義に含まれる。同様に、セロトニンおよび5HTアゴニストも、本明細書で使用される「ヒスタミン」の定義に含まれる。
【0027】
開示される本発明の方法および組成物はさらに、単球の樹状細胞への発達を容易にするために単球成熟促進剤と共にROSスカベンジャーの投与を考慮し、これにより、特定の標的細胞の抗原提示およびそれに続く根絶が増強される。既知のROSスカベンジャーとしては、酵素カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、およびアスコルビン酸ペルオキシダーゼがある。さらに、ビタミンA、E、およびCは、スカベンジャー活性を有することが分かっている。セレンおよびマンガンなどのミネラルもROSを捕捉するのに有効な化合物であり得る。開示される本発明は記載した化合物および同様のROSインヒビター活性を有する化合物の投与を含むことが意図される。
【0028】
ヒスタミンまたはヒスタミン関連化合物および単球成熟促進剤は、単球成熟を増強するために単独で投与されてもよいし、種々の病状に有効な治療を提供するために複数の薬剤、ワクチン、抗原、またはアジュバントと組み合わせられてもよい。
【0029】
単球成熟促進剤の投与
上記で議論した阻害または捕捉化合物と共に、単球の樹状細胞への発達を増強するための1つまたは複数の単球成熟促進剤の投与は、当業者によく知られている多数の方法のいずれかによってin vitroまたはin vivoで達成することができる。開示される本発明の組成物をin vivoで投与する場合、適切な送達方法には、静脈内、腹腔内、または筋肉内注射による非経口送達が含まれる。単球成熟促進剤およびROSスカベンジャーは別々に投与されても、単一の組成物として投与されてもよい。別々に投与される場合、単球成熟促進剤は最初か最後に投与されると考えられる。
【0030】
本明細書に開示される化合物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤を含む、または含まない水中で投与することができる。分散は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油などを利用するものも考えられる。抗菌化合物も製剤へ添加することができる。注射可能な製剤としては、滅菌水溶液または分散系、および使用前に滅菌環境に希釈または懸濁可能な粉末がある。水、エタノールポリオール、および植物油などを始めとする溶媒や分散媒などの担体も、本明細書に記載される化合物へ添加することができる。組成物の適切な流動性を保持するために、レシチンおよび界面活性剤などのコーティングも使用できる。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの活性化合物の吸収を遅延させることが意図される製品と同様に、糖または塩化ナトリウムなどの等張剤も添加できる。注射可能な滅菌溶液は当業者によく知られた方法に従って調製され、貯蔵および/または使用の前にろ過することができる。滅菌粉末は、溶液または懸濁液から真空または凍結乾燥することができる。徐放性の製剤および配合物も本発明によって考慮される。本発明の組成物に使用される材料はどれも薬学的に許容できなければならず、使用量において実質的に無毒でなければならない。
【0031】
全ての製剤は、投薬量を均一にし、投与を容易にするために、投薬単位の形態で提供されてもよい。それぞれの投薬単位形態は、薬学的に許容できる担体量と関連して所望の効果を生成するように計算された所定量の活性成分を含む。
【0032】
化合物は単一用量として投与することもできるが、より好ましくは、長期間にわたって投与できることは理解されるべきである。通常は、約1週間までの期間、1ヶ月、さらに1年よりも長い期間にわたって治療を行うことができる。1つの実施形態では、最高3年またはそれ以上の間、治療を行うことができる。ある場合には、治療を中断し、後で再開してもよい。1日量は単一用量で投与されることもできるし、特に悪い副作用が観察される場合には、何回かの用量に分けることもできる。さらに、化合物は単一組成物として、あるいは別々に投与することができる。別々に投与する場合には、単球成熟促進剤の活性が増強されるように、化合物は同じ日に与えられるべきである。
【0033】
好ましい投薬量の範囲は、当業者に既知の技法を用いて決定できる。単球成熟促進剤は約500〜約1,000,000U/kg/日の量で投与でき、より好ましくは、量は約1,000〜約500,000U/kg/日であり、さらにより好ましくは、量は約3,000〜約200,000U/kg/日である。それぞれの場合において、単球成熟促進剤の用量が投与される化合物の活性に依存することは、当業者には理解されるであろう。
【0034】
細胞内ROSの放出または形成を阻害する化合物、もしくはROSスカベンジャーは、約0.1〜約20mg/日の量で投与できる。好ましくは、量は約0.5〜約8mg/日である。さらにより好ましくは、ROSインヒビターまたはスカベンジャーの量は、約1〜約6mg/日である。しかしながら、それぞれの場合において、用量は投与される化合物の活性に依存する。特定の宿主に適切な用量は、当業者によく知られた経験的技法によって容易に決定できる。
【0035】
単球の成熟を促進する化合物とROSインヒビターまたはスカベンジャーとの組み合わせによって、癌または慢性感染症の患者を治療する方法が記載される。癌は、単一の異常細胞子孫の進行性で無秩序な成長によって引き起こされる。本明細書で使用される「癌」という用語には、腫瘍性疾患、腫瘍性細胞、腫瘍、腫瘍細胞、悪性腫瘍、ならびに固形腫瘍および散在性の腫瘍性疾患の両方を含む任意の形質転換細胞が含まれる。歴史的には、癌細胞は体の他の非癌性細胞と同一の遺伝物質を含有するので、癌細胞は、一般的に、免疫系による検出および破壊を免れると考えられている。体内における癌細胞および健常細胞の遺伝的な同一性または類似性は、おそらく、癌細胞を正常細胞から区別するのが困難である原因となり、したがって、体内の癌細胞の持続性で明らかなように、免疫系は有効な免疫反応を起こすことができない。
【0036】
それと反対に、種々の腫瘍関連抗原(TuAA)は免疫反応を誘発でき、そして実際に誘発すると記載されている。多数の研究は、in vitroで種々のTuAAに由来のペプチドを提示する標的細胞を殺すことができる腫瘍浸潤リンパ球について記載している。ある実施形態では、本発明の組成物は癌治療のために被験体へ投与される。既知の単球成熟促進剤をヒスタミンまたはヒスタミン関連化合物と組み合わせて投与すると、単球の樹状細胞への成熟が容易になる。その結果、より多くの抗原提示細胞が、細胞傷害性Tリンパ球に対してTuAAを提示する。細胞傷害性Tリンパ球は、次に、腫瘍細胞を特異的に攻撃して殺すことができる。したがって、TuAAをその細胞表面に提示できる樹状細胞の数を増大させることは、癌の治療にとって有益であろう。
【0037】
1つの実施形態では、薬学的に許容できる形態の少なくとも1つの単球成熟促進剤は、癌を示す被験体へ投与される。ある実施形態では、ROSインヒビターまたはスカベンジャーおよびさらなる単球成熟促進剤が、いずれも薬学的に許容できる形態で同様に投与される。単球成熟促進剤およびROSインヒビターまたはスカベンジャーは、別々に、あるいは単一の組成物として投与できる。ROS阻害またはスカベンジャーと共に、多数の単球成熟促進剤が投与されるのが有利である。別々に投与される場合、少なくとも1つの単球成熟促進剤は最初か最後のどちらかに投与されると考えられる。適切な単球成熟促進剤には、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、およびIL−18が含まれる。好ましくは、単球成熟促進剤はGM−CSFである。
【0038】
本明細書に記載される方法は、当業者が決定するとおりに、単独で利用されても、他の抗癌療法と組み合わせて利用されてもよい。例えば、ROSインヒビターまたはROSスカベンジャーおよび少なくとも1つの単球成熟促進剤と、癌ワクチン、アジュバントおよび/または抗癌剤との同時投与が特に考えられる。
【0039】
慢性感染症を治療する方法も同様に考えられる。慢性感染症は、宿主の免疫系による検出とそれに続く根絶を免れることができる病原体による感染に起因することが多い。このような病原体の例としては、特定のウィルス、原生動物、または他の生物体が挙げられるが、これらに限定はされない。
【0040】
宿主生物体において慢性感染症を確立するために、持続性病原体によって多様なメカニズムが使用される。共通の特徴は抗原発現の減少または変更である。ウィルス抗原提示は、プロテアソームによるウィルス抗原のペプチドへの消化と共に開始する。プロテアソームがタンパク質をペプチドへ消化した後、いくらかのペプチドは小胞体中のクラスI複合体上へロードされ、細胞表面へ輸送される。細胞表面において、クラスI−ペプチド複合体は細胞傷害性Tリンパ球表面のT細胞受容体によって認識され、感染細胞は殺される。
【0041】
特定のウィルスおよび他の細胞内寄生虫は、感染細胞の効率的なT細胞認識に必要な宿主分子の発現を下方制御することによって、T細胞認識を免れるかもしれない。アデノウィルス、サイトメガロウィルス、エプスタイン−バーウィルス、単純ヘルペスウィルス1、単純ヘルペスウィルス2、ヒトヘルペスウィルス6、水痘帯状疱疹ウィルス、B型肝炎ウィルス、D型肝炎ウィルス、パピローマウィルス、パルボウィルスB19、ポリオーマウィルスBK、ポリオーマウィルスJC、C型肝炎ウィルス、麻疹ウィルス、風疹ウィルス、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)、ヒトT細胞白血病ウィルスI、およびヒトT細胞白血病ウィルスIIによって引き起こされるような慢性感染症は、宿主がこれらのウィルスに対して十分な細胞傷害性T細胞応答を起こすことができないので、宿主中で持続する。同様に、レーシュマニア、トキソプラズマ、トリパノソーマ、プラスモジウム、住血吸虫、またはエンセファリトゾーンなどの種のような多数の寄生虫も宿主中で持続する。特定の理論に限定されることなく、このような持続性は、宿主免疫系による不十分な病原体の認識とそれに続く解決、すなわち、細胞傷害性Tリンパ球が感染標的細胞を判別して殺せないことに起因すると仮定される。あるいは、マクロファージがROSを作る際、ROSがT細胞を殺すので、マクロファージが抗原を提示できないという説もある。ヒスタミンおよびヒスタミン関連化合物はスイッチとして機能でき、ROS量が減少される。したがって、樹状細胞表面でCD86の増大が観察され、樹状細胞による抗原提示の増大が予め示される。
【0042】
本明細書に記載され、当該技術でまだ認識されていないように、ヒスタミンなどの成熟促進化合物を必要な被験体へ投与することによって、樹状細胞へ成熟する単球の速度と数を増大させることが可能である。この投与は、抗原提示細胞によるウィルス抗原提示を増大する働きをする。抗原提示のために単球の樹状細胞への発達を容易にすることによって、より多くの抗原提示細胞が慢性ウィルス感染症に関連する抗原をその細胞表面に表示するであろう。細胞傷害性Tリンパ球上の受容体は抗原提示細胞表面に表示された抗原と結合し、その結果、慢性的に感染した細胞は細胞傷害性Tリンパ球により殺されるであろう。
【0043】
したがって、慢性感染症を有する被験体を治療する方法が開示される。慢性感染症は上記の種のようなウィルスまたは寄生虫によって引き起こされる。慢性感染症を示す被験体が判別された後、薬学的に許容できる形態のヒスタミンまたはヒスタミン関連化合物などのROSインヒビターまたはスカベンジャーを被験体に投与する。1つの実施形態では、少なくとも1つの単球成熟促進剤も、薬学的に許容できる形態で被験体へ投与される。もう1つの実施形態では、複数の単球成熟促進剤が投与される。少なくとも1つの単球成熟促進剤およびROSインヒビターまたはスカベンジャーは別々に、あるいは単一の組成物として投与することができる。別々に投与される場合、単球成熟促進剤は最初か最後のどちらかで投与されることが考えられる。適切な単球成熟促進剤には、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、およびIL−18が含まれる。好ましくは、単球成熟促進剤はGM−CSFである。上記のような慢性感染症の治療方法は、熟練した当業者が決定するように、単独、または他の抗ウィルスまたは抗寄生虫療法と組み合わせて利用できる。例えば、単球成熟促進剤およびROSインヒビターまたはスカベンジャーの投与は、被験体の免疫系を刺激するために、当業者に既知の抗ウィルスワクチンまたは種々のアジュバントの投与を伴うことが可能である。
【0044】
以下の実施例は、単球成熟促進剤と共にROSインヒビターまたはスカベンジャーを投与することによって単球の樹状細胞への成熟を促進するために本明細書に開示される方法および組成物を教示する。これらの実施例は単なる例示であって、ここに開示される本発明の範囲を限定する意図はない。以下に記載される治療方法は、当業者によく知られた経験的技法を用いて最適化することができる。さらに、当業者は、以下の実施例に記載される教示を用いて、本明細書に開示される本発明の全範囲を実行できるであろう。
【0045】
実施例1
ヒスタミンおよびGM−CSFによる単球の処理
単球の分離 Blood Centre, Sahlgren’s Hospital, Goteborg, Swedenで4人の健康な供血者から新しく調製したロイコパック(leukopack)として末梢静脈血を得た。血液(65ml)を、92.5mlのイスコフ培地、35mlの6%デキストラン(Pharmacia, Uppsala, Sweden)および7.5mlのACD(Baxter, Deerfield, Illinois)と混合した。室温で15分間インキュベートした後、注意深く、上清をフィコール−ハイパック(Ficoll−Hypaque)(Lymphoprep, Nyegaard, Norway)上で層にした。380gで15分間の遠心分離の後に単核細胞を界面で採取し、PBSで2回洗浄した後、10%ヒトAB+血清を含むイスコフ培地中に再懸濁させた。
【0046】
単核細胞では、さらに、Hellstrand, Kら, J. Immunol., 153:4940−4947 (1994)に詳細に記載されるような向流遠心エルトリエーション(CCE)技法を用いて単球が濃縮された。簡単には、緩衝NaCl中に0.05%BSAおよび0.015%EDTAを含有するエルトリエーション緩衝液に単核細胞を再懸濁させ、2100rpmのJE−6BロータでBeckman J2−21超遠心分離機に入れた。18ml/分の流速で、>90%単球(CD14抗原の発現によって反映される)を有する画分が得られた。
【0047】
処理および細胞染色 単球(1mlの全体積中に3×105細胞/ml)を24ウェルマイクロプレート中、37℃で一晩(16時間)インキュベートした。インキュベーション中、最終濃度10μMのヒスタミン二塩酸塩(Sigma, St. Louis, USAから購入)および/または最終濃度0.15μg/mlのGM−CSF(Leukomax(登録商標)、Schering Plough, Stockholm, Sweden)で単球を処理した。インキュベーションが完了したら細胞を遠心分離し、Hellstrand, K.ら, J. Immunol 153:4940−4947 (1994) に記載されるように、CD14(pan−単球抗原)またはCD86(樹状細胞マーカー)(Becton Dickinson, Stockholm, Swedenから購入)に対するモノクローナル抗体を染色のためにペレットへ添加した。洗浄した後、CD14およびCD86の細胞表面発現について細胞を分析した。
【0048】
結果
GM−CSFによる一晩のインキュベーションの後、平均88%の単球がCD86を発現した。GM−CSF+ヒスタミンで処理した単球では、対応する値は97%であった。
【0049】
ヒスタミンは、GM−CSFにより誘発されるCD86抗原発現強度のアップレギュレーションを増大した。特に、CD86の細胞表面発現の強度(どれくらいのCD86分子が各細胞上に発現されたかを反映する)は、ヒスタミン処理によって適度に増強され、ヒスタミン+GM−CSFの組み合わせは、ヒスタミン単独またはGM−CSF単独のいずれかで処理した場合よりも高いCD86の発現をもたらした(以下の表1)。ヒスタミン+GM−CSFで処理した単球上のCD86の発現は、全ての実験において、GM−CSF単独で処理した単球の場合よりも高かった。ヒスタミン+GM−CSFで処理した単球におけるCD86の細胞表面発現の中央値は、GM−CSF単独で処理した対応の単球の場合の352%(平均)/366%(中央値)であった。
【0050】
【表1】
【0051】
CD14の細胞表面発現は、GM−CSFで処理された単球およびGM−CSF+ヒスタミンで処理された単球において同様であり、ヒスタミン+GM−CSFによるCD86発現の増強は非特異的な抗体取り込みの増強の結果ではないことが示唆された。
【0052】
ヒスタミンはヒト単球上のCD86同時刺激性分子のGM−CSF誘発による発現を増強することが分かった。ヒスタミンは単球HLA−DR発現をアップレギュレートし、これは樹状細胞上で特徴的に高かった。GM−CSFなどの単球成熟促進剤と共にヒスタミンを投与すると、単球成熟促進剤の活性が増大された。ヒスタミンのGM−CSFとの同時投与は、樹状細胞のための細胞表面マーカーCD86のかなりの増加をもたらした。さらに、ヒスタミンは、単球およびマクロファージ上の重要な同時刺激性分子のアップレギュレーションを誘発した。ヒスタミンは、単球の樹状細胞への成熟におけるGM−CSFの効果を増強する。ヒスタミンの投与は、単球からプロフェッショナル抗原提示樹状細胞が発達しやすくすることによって、適応的免疫と大きく関連している。
【0053】
実施例2
酸化的に誘発されるアポトーシスに対してNK細胞、T細胞、およびNKリンパ球を保護するためのヒスタミン二塩酸塩の投与
酸化的ストレス、すなわち活性酸素種(ROS)により課せられる毒性は、悪性腫瘍部位および慢性ウィルス感染症において、免疫抑制状態に寄与することが提言されている。腫瘍内または腫瘍に隣接して存在するリンパ球は、より高度のアポトーシスおよび欠陥性膜貫通情報伝達を含む酸化的損傷の兆候を示す。腫瘍成長部位における酸化的ストレスは、単球/マクロファージ(MO)または好中球(GR)などの隣接食細胞が産生したROSによって伝えられると考えられる。食細胞におけるROS産生のインヒビターであるヒスタミンは、現在、サイトカイン効率を高める目的で、IL−2およびIFN−αなどのリンパ球活性化サイトカインの補助剤として使用される。臨床試験の結果は、肝臓黒色腫転移の患者および慢性C型肝炎の患者がヒスタミン治療によって利益を得ることを示唆し、これは、ヒスタミンが肝臓組織において選択的に有効であることを示唆する。
【0054】
ヒトの肝臓中では、末梢血中よりも、NK細胞ならびにNK/T細胞がはるかに豊富である。したがって、3つのタイプのヒトリンパ球、CD3+T細胞、CD3−/56+NK細胞、およびCD3+/56+NK/T細胞の感受性を、in vitroで酸化的に誘発されたアポトーシスと比較した。自己由来のMOまたはGRと共にインキュベートした後、もしくは酸素の活性種である過酸化水素で処理した後、3つの細胞型は全てアポトーシスを示すようになった。このように、リンパ球対MO比が1:1では、35±5%のNK細胞、および76±7%のNK/T細胞がアポトーシスを示すようになった。リンパ球対GR比が1:1における対応のアポトーシス頻度は21±4%(T細胞)、30±7%(NK細胞)、および66±8%(NK/T細胞)であった。全てのデータは平均±標準誤差(n=15〜30供血者)である。全ての細胞型におけるアポトーシスはヒスタミンによって顕著に防止された(p<0.001)。NK/T細胞およびNK細胞中で酸化的に誘発されるアポトーシスへの感受性がより高いことは、アポトーシスが外因性過酸化水素により誘発される実験で確認され、25μMの過酸化水素では、35±5%のT細胞、65±7%のNK細胞、および78±7%のNK/T細胞(n=8)がアポトーシスになった。肝臓型リンパ球、特にNK/T細胞は、酸化的ストレスに特に敏感であると結論される。したがって、ヒスタミンなどの抗酸化剤は、肝臓浸潤リンパ球で酸化的に誘発されるアポトーシスに対して感受性がより高い結果、肝臓新形成または慢性感染症においてより有効であることが提言される。
【0055】
慢性ウィルス感染症の治療
ウィルスまたは他の細胞内寄生虫による感染症の回復の成功には、宿主免疫系が感染細胞を「異物」として認識し、感染作用物の成長および転移を阻害するのに十分な応答を起こすことを必要とする。ウィルスは宿主自身の細胞に感染するので、感染細胞の認識とそれに続く破壊は困難であり得る。宿主の免疫系が感染細胞を「異物」として区別できず、従って、感染細胞に向けられる有効な細胞傷害性T細胞応答を起こせないので、幾つかのウィルスおよび細胞内寄生虫は宿主中で生き残る。ここに開示される本発明の組成物および方法は、慢性ウィルス感染症を治療するために使用できる。ROSインヒビターまたはスカベンジャーを単球成熟促進剤と同時投与すると、ウィルス感染に対する免疫反応の増大がもたらされるであろう。
【0056】
実施例3
陰部ヘルペスの治療
ヘルペスウィルス科のウィルスは、例えば、いくつかの最も重要な既知のヒト病原体を含む。ヘルペス感染症は再発性であると共に、ひどい痛みを伴う。不快感のレベルは、ヘルペスウィルスが被験体の三叉神経節で休止状態にあり、次に発動中に神経を通って皮膚表面へ至ることが原因だと考えられる。
【0057】
陰部ヘルペスを患う女性被験者は、配合物の0.7重量%濃度のリン酸ヒスタミンおよび配合物の0.15重量%濃度のGM−CSFを含有するクリームが投与される。膣内のヘルペス病変を治療するために、アプリケータを用いて、クリームは膣空間内へ注入される。クリームは1日3回、5日間塗布される。組成物が単球の成熟を増強する働きをすることにより、被験体の免疫系はウィルス感染細胞を攻撃できるようになる。有害反応は全くなく、この治療はウィルス感染を根絶する。
【0058】
実施例4
水疱瘡の治療
弱毒化水疱瘡ウィルス、ワクチンの0.025重量%のGM−CSF、およびワクチンの1.0重量%のヒスタミンを含むワクチンは、被験体への非経口投与のために調合される。ヒスタミンは単球成熟促進剤としてGM−CSFの活性を増大する働きをする。水疱瘡ウィルスに対して、被験体による免疫反応が起こる。
【0059】
実施例5
HIVの治療
HIV感染症を示す被験体は、有効量のプロテアーゼインヒビターと、薬学的に許容できる形態のヒスタミン受容体アゴニストと、薬学的に有効な形態のG−CSFとを含む組成物が静脈内に投与される。組成物が単球の成熟を増強する働きをすることにより、被験体の免疫系はウィルス感染細胞を攻撃できるようになる。HIV抗原を提示する樹状細胞の数の増大が観察される。ヒスタミン受容体アゴニストは単球の樹状細胞への成熟を増強する。
【0060】
慢性寄生虫感染症の治療
慢性感染として宿主中に存在できる病原体の例としては、レーシュマニア、トキソプラズマ、トリパノソーマ、プラスモジウム(マラリアの原因物質)、住血吸虫、およびエンセファリトゾーンなどの原生動物が挙げられる。このような生物体は世界中で重大な健康危機を引き起こす。例えばマラリアは国際的に破壊力のある病気であり、4億人を超える人々を感染させ、年間300万人を死亡させる。
【0061】
実施例6
マラリア感染症の治療
マラリアを示す被験体には、100,000U/kg/日の割合のGM−CSFと、6mg/日の投薬量のセロトニンとが非経口投与される。組成物が単球成熟を増強する働きをすることにより、被験体の免疫系はプラスモジウム種に感染した細胞を根絶できるようになる。特に、セロトニンはG−CSFの単球成熟促進活性を増強する。プラスモジウムに関連する抗原を提示する樹状細胞の数の増大が観察される。T細胞はプラスモジウム抗原を異物として認識し、攻撃し、細胞を殺す。感染細胞の数は減少する。
【0062】
腫瘍性疾患の治療
毎年診断される癌の症例数は米国では約150万であり、世界中では500万を超える。白血病、癌腫、リンパ腫、星状細胞腫、肉腫、神経膠腫、網膜芽細胞腫、黒色腫、ウィルムス腫瘍、膀胱癌、乳癌、結腸癌、すい臓癌、前立腺癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、子宮頸癌、精巣癌、腎細胞癌、および脳腫瘍などの癌は、重大な健康危機を引き起こし、治療しないままだと死に至るであろう。
【0063】
癌患者は、外科的切除、化学療法、放射線療法、および骨髄移植を含む無数の治療の選択が可能である。従来の多くの癌療法は新生物の成長を阻止する上で有効であることが多いが、正常な細胞も高い頻度で影響を受ける。したがって、従来の癌療法には、多数の副作用が付随する。
【0064】
癌との戦いにおいて、近年は、腫瘍関連抗原を表示する腫瘍性細胞を根絶して、従来の癌療法に関連する副作用を回避するために、患者の免疫系の協力を得ることに努力が集中している。単球の抗原提示樹状細胞への成熟を容易にすることは、腫瘍細胞に対する宿主の免疫反応を増強する。
【0065】
ヒスタミンおよびヒスタミン二塩酸塩などのヒスタミン関連化合物は、単球により(特に、マクロファージにより)誘発される酸化的阻害からT細胞およびNK細胞を保護することが分かっている。このメカニズムによって、ヒスタミンは、IL−2またはIFN−αなどの活性化サイトカインに応答してリンパ球の活性化を最適化する。継続的な臨床試験では、転移性黒色腫、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、およびC型肝炎患者に、IL−2のみと組み合わせて、あるいはIFN−αと組み合わせて、ヒスタミン二塩酸塩が投与されている。結果は、IL−2療法にヒスタミンを加えると、肝臓転移のある黒色腫患者の生存が著しく改良されることを示唆する。GM−CSFは、有効な抗原提示細胞である樹状細胞への単球の分化を誘発する。GM−CSFのこれらの特性は、転移性黒色腫における免疫アジュバントとしてのGM−CSFの使用の重要な背景となっている。
【0066】
実施例7
転移性黒色腫の治療
肝臓の転移性黒色腫を示す女性被験者には、200,000U/kg/日のG−CSFおよび10mg/日の用量のリン酸ヒスタミンが投与される。投与された作用薬が単球の成熟を増強する働きをすることにより、被験体の免疫系は、肝臓中の癌細胞を攻撃できるようになる。腫瘍質量の減少が観察される。
【0067】
実施例8
前立腺癌の治療
前立腺癌を示す男性被験者には、300,000U/kg/日のGM−CSF、100,000U/kg/日のIL−12、および4mg/日の用量のヒスタミン二塩酸塩が投与される。投与された作用薬が単球の成熟を増強する働きをすることにより、被験体の免疫系は、腫瘍性細胞を攻撃できるようになる。腫瘍質量の減少が観察される。
【0068】
以上の説明は本発明の特定の実施形態を詳述する。しかしながら、上記の内容がどんなに詳細に本文中に示されていても、本発明は多くの方法で実行できることは理解されるであろう。また上記のように、注目すべきは、本発明の特定の特徴または態様を説明する際の特定の専門用語の使用が、その専門用語が本明細書中で再定義されて、その専門用語が関連する本発明の特徴または態様の特定の特質を含むことに限定されることを意味すると解釈されてはならないことである。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびその等価物に従って解釈されるべきである。
[発明の背景]
[発明の分野]
開示される本発明は、単球の成熟を促進するための組成物および方法に関する。さらに詳細には、開示される本発明は、癌または感染症を患う被験体を、1つまたは複数の単球の成熟を促進する化合物で治療することに関する。
【0002】
[関連技術の説明]
単球、マクロファージ、および樹状細胞は体の免疫防衛システムにおいて最も重要であり、その抗原提示能力およびTリンパ球機能制御能力によって、後天性免疫反応の誘発において中心的な役割を果たす。
【0003】
単球は、骨髄幹細胞に由来する単核食細胞白血球である。単球は血流中で循環した後、組織内へ移動し、この時点でマクロファージへ成熟する。単球およびマクロファージは免疫プロセスにおける第一の防衛線の1つである。単核食細胞は、適応的免疫反応の認識および活性化の局面で補助細胞として機能する。その主な機能は、抗原をTリンパ球により認識可能な形で表示し、T細胞活性化のための二次的な信号として役立つ膜タンパク質および分泌タンパク質を産生することである。いくつかの単核食細胞は樹状細胞へ分化し得て、タンパク質抗原に対するTリンパ球応答の誘発において重要な役割を果たす。
【0004】
発達中、循環単球はマクロファージを形成するために実質的に全ての身体器官中へ遊走し、この際、組織の局在性に基づいて非常に不均一な表現型および機能を示す。免疫プロセスの間は、信号が骨髄へ送達されて、前単球が循環中へ増殖および放出されるのを促進し、これらは単球として知られる。
【0005】
コロニー刺激因子および特定のサイトカインなどの多数の化合物は、単核食細胞の発達を制御することが分かっている。例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)は、種々の免疫学的に活性な細胞集団の分化、増殖および活性化を誘発するサイトカインである。GM−CSFは細胞性免疫の発達を容易にし、最近の研究では、GM−CSFのこの作用において、強力な抗原提示細胞である樹状細胞へ単球の分化を誘発することが重要な現象であると示唆されている(Bell, D.ら, Adv Immunol, 72:255−324 (1999)、Avigan, D., Blood Rev., 13:51−64 (2000))。
【0006】
GM−CSFなどの化合物の免疫アジュバントとしての効力によって、癌および慢性感染症に関連する弱い免疫学的応答を克服するためにこれらを使用することに対して特に関心が集中している(レビューとしては、Lawson, D.およびKirkwood, J.M., J. Clin. Oncol., 18:1603−1605 (2000) が参照される)。例えば、高危険性の悪性黒色腫患者をかなりの割合で再発および死から保護するために、GM−CSFによる治療が提唱されている。Spitlierおよび共同研究者たちによる研究では、GM−CSFで治療された黒色腫患者(III期またはIV期の疾患)の生存期間中央値は、対応のコントロール患者のものと比較して3倍増加した(Spitlierら, J. Clin. Oncol., 18:1614−1621 )。
【0007】
これらの結果にもかかわらず、腫瘍性疾患および慢性感染症の治療において、単球成熟促進療法の改良が必要とされている。
【0008】
[発明の概要]
開示される本発明は、単球の成熟を促進するための組成物および方法に関する。1つの実施形態では、単球の成熟を促進するための方法が提供される。活性酸素種(ROS)阻害または捕捉化合物および単球成熟促進剤を含む組成物は、複数の単球を標的として単球成熟を促進するために同時投与される。単球成熟促進剤としては、インターロイキン−1(IL−1)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−4(IL−4)、インターロイキン−6(IL−6)、TNF−α、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、インターロイキン−12(IL−12)、インターロイキン−15(IL−15)、またはインターロイキン−18(IL−18)を挙げることができる。単球成熟促進剤は単独でも投与できるし、ワクチン、複数の抗原、またはアジュバントと組み合わせて投与することもできる。ROS阻害化合物は、ヒスタミンおよび/または、ヒスタミン二塩酸塩、リン酸ヒスタミン、およびヒスタミン受容体アゴニストなどのヒスタミン関連化合物などでよい。単球の樹状細胞への発達を容易にするために、過酸化水素や、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼまたはアスコルビン酸ペルオキシダーゼなどのROS捕捉化合物も、単球成熟促進剤と組み合わせて投与できる。
【0009】
単球成熟の促進方法は、ROS阻害化合物および少なくとも1つの単球成熟促進剤をin vivoで投与することによって達成されるのが有利である。単球成熟促進剤とROS阻害または捕捉化合物の投与は同時に実行できる。あるいは、ROS阻害化合物の投与は、単球成熟促進剤の投与の24時間以内に完了されてもよい。
【0010】
本発明のもう1つの態様では、ROSインヒビターまたはスカベンジャーは、約0.1〜約20mg/日の用量で投与される。好ましくは、ROSインヒビターまたはスカベンジャーは約0.5〜約8mg/日の用量で投与される。さらにより好ましくは、ROSインヒビターまたはスカベンジャーの量は、約1〜約6mg/日である。単球成熟促進剤は約500〜約1,000,000U/kg/日の投薬量で投与されるのが有利であり、より好ましくは、量は約1,000〜約500,000U/kg/日であり、さらにより好ましくは、投与される単球成熟促進剤量は約3,000〜約200,000U/kg/日である。
【0011】
もう1つの実施形態では、単球成熟増強剤の活性を増大する方法が提供される。方法には、薬学的に許容できる形態のROSインヒビターまたはスカベンジャーと、単球成熟増強剤とを投与することが含まれ、これにより、単球成熟増強剤の単球成熟効果が増大される。好ましくは、単球成熟増強剤は少なくとも1つのサイトカインである。さらに好ましくは、サイトカインは、インターロイキン−1(IL−1)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−4(IL−4)、インターロイキン−6(IL−6)、TNF−α、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、インターロイキン−12(IL−12)、インターロイキン−15(IL−15)、またはインターロイキン−18(IL−18)である。単球成熟促進剤は単独で投与することもできるし、ワクチン、複数の抗原、またはアジュバントと組み合わせて投与することもできる。最も好ましくは、サイトカインはGM−CSFである。
【0012】
サイトカインは約500〜約1,000,000U/kg/日の投薬量で投与されるのが有利であり、より好ましくは、量は約1,000〜約500,000U/kg/日であり、さらにより好ましくは、投与されるサイトカイン量は約3,000〜約200,000U/kg/日である。ROSインヒビターまたはスカベンジャーは、約0.1〜約10mg/日の用量で投与できる。好ましくは、ROSインヒビターまたはスカベンジャーは約0.5〜約8mg/日の用量で投与される。さらにより好ましくは、ROSインヒビターまたはスカベンジャーの量は、約1〜約5mg/日である。
【0013】
開示される本発明のもう1つの態様は、さらに、腫瘍性疾患を有する被験体をROSインヒビターまたはスカベンジャーと単球成熟促進剤とで治療する方法も考慮する。方法には、腫瘍性疾患を有する被験体を判別し、薬学的に許容できる形態のROSインヒビターまたはスカベンジャーを投与し、単球成熟促進剤を同時に投与することが含まれる。あるいは、単球成熟促進剤は、ROSインヒビターまたはスカベンジャーの安定濃度が達成された後で被験体へ投与されることもできる。単球成熟促進剤は、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、またはIL−18などのサイトカインでよい。単球成熟促進剤は約500〜約1,000,000U/kg/日の用量で投与されるのが有利であり、より好ましくは、量は約1,000〜約500,000U/kg/日であり、さらにより好ましくは、投与される単球成熟促進剤量は約3,000〜約200,000U/kg/日である。
【0014】
もう1つの実施形態では、慢性感染症を有する被験体を治療する方法が提供される。方法には、慢性感染症を患う被験体を判別し、薬学的に許容できる形態のROSインヒビターまたはスカベンジャーを投与し、少なくとも1つの単球成熟促進剤を投与することが含まれ、単球成熟促進剤は、単球の樹状細胞への成熟を容易にする。単球成熟促進剤とROSインヒビターまたはスカベンジャーとは同時に添加できる。あるいは、単球成熟促進剤は、ROSインヒビターまたはスカベンジャーの安定濃度が達成された後で添加されることもできる。好ましい実施形態では、単球成熟促進剤は、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、およびIL−18からなる群から選択されるサイトカインである。
【0015】
慢性感染症はウィルスによって発生し得る。ウィルスは、アデノウィルス、サイトメガロウィルス、エプスタイン−バーウィルス、単純ヘルペスウィルス1、単純ヘルペスウィルス2、ヒトヘルペスウィルス6、水痘帯状疱疹ウィルス、B型肝炎ウィルス、D型肝炎ウィルス、パピローマウィルス、パルボウィルスB19、ポリオーマウィルスBK、ポリオーマウィルスJC、C型肝炎ウィルス、麻疹ウィルス、風疹ウィルス、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)、ヒトT細胞白血病ウィルスI、またはヒトT細胞白血病ウィルスIIでよい。
【0016】
あるいは、慢性感染症は寄生虫によっても発生し得る。寄生虫としては、レーシュマニア、トキソプラズマ、トリパノソーマ、プラスモジウム、住血吸虫、またはエンセファリトゾーンなどの種を挙げることができる。
【0017】
薬学的に許容できる単一の担体中に、単球の成熟を促進するのに有効な化合物およびROSインヒビターまたはスカベンジャーを組み合わせて含む薬剤組成物も同様に提供される。単球の成熟を促進するのに有効な化合物は、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、またはIL−18を含むことができる。好ましくは、単球の成熟を促進するのに有効な化合物はGM−CSFである。
【0018】
さらにもう1つの実施形態では、ROSインヒビターまたはスカベンジャーと少なくとも1つの単球の成熟を促進する化合物とを薬学的に許容できる形態で提供することを含む、薬剤組成物の製造方法が開示される。好ましくは、単球の成熟を促進する化合物には、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、またはIL−18が含まれる。さらに好ましくは、単球の成熟を促進する化合物はGM−CSFである。
【0019】
[好ましい実施形態の詳細な説明]
開示される本発明は、単球の成熟を増強するための組成物および方法に関する。癌および種々の感染症疾患を含む様々な病状を患っている被験体の免疫系を増強するために、1つまたは複数の単球の成熟を促進する化合物が投与される。本明細書に開示される組成物および方法は、哺乳動物細胞の免疫系における最も強力な抗原提示細胞の一部である樹状細胞への単球の成熟を増強する。したがって、本明細書に開示される組成物および方法は種々の病状の治療において有用であり、疾病の回復には、樹状細胞による抗原提示と、それに続く宿主免疫系による根絶とが包含される。
【0020】
顆粒球成熟コロニー刺激因子(GM−CSF)などの特定サイトカインの作用の重要なメカニズムは、非常に効率的な抗原提示細胞である樹状細胞への単球の分化を誘発させることである。GM−CSFのこれらの特性は、例えば転移性の悪性黒色腫などの種々の病状の治療において、GM−CSFを免疫アジュバントとして使用する重要な背景となっている。単球成熟の速度を増強する化合物を同定することは重要であろう。さらに、既知の単球成熟化合物を増強する化合物の同定も、種々の病状の治療において有用であろう。既知の単球の成熟を促進する化合物には、IL−1、IL−3、IL−12、IL−15、IL−18、TNF−α、G−CSF、M−CSF、およびGM−CSFが含まれる。このような化合物は、単球上に樹状細胞の細胞表面マーカー特徴の発現を誘発する。
【0021】
CD86(以前はB7−2)は、樹状細胞の細胞表面マーカーである(KiertscherおよびRoth, J., Leukocyte Biol., 59:208−218)。CD86は、細胞性免疫の発達のための重要な同時刺激分子でもある(Gieselerら, Dev. Immunol., 6:25−39 (1998)、Slavicら, Immunol. Res., 19:1−24 (1999)、Croftら, Cri. Rev. Immunol., 17:89−118 (1997))。通常は、単球または他の抗原提示細胞上のCD86は、T細胞上に発現された抗原CD28と相互作用をする(Slavik, J.M.ら, Immunol. Res., 19:1−24 (1999))。このCD28/CD86相互作用はT細胞へ活性化信号を提供し、T細胞受容体と抗原の相互作用によって誘発されるT細胞の活性化を増大および持続させる(McCoy, K.D.ら, Immunol. Cell Biol., 77:1−10)。
【0022】
開示される本発明は、1つには、ROSを阻害または捕捉する化合物が単球の成熟を促進することができるという驚くべき発見に基づく。ヒスタミンは、単球およびマクロファージによって誘発される酸化的阻害からT細胞およびNK細胞を保護する。このメカニズムによって、ヒスタミンは、IL−2またはα−IFNなどの活性化サイトカインに応答してリンパ球の活性化を最適化する。第3相の臨床試験では、例えば悪性黒色腫の患者に、ヒスタミン二塩酸塩がIL−2と共に投与された。初期結果は、IL−2治療の療法にヒスタミンを追加すると、肝臓転移のある黒色腫患者の生存が著しく改良されることを示唆した。
【0023】
ROSインヒビターまたはスカベンジャーはin vitroでヒト単球上のCD86抗原の発現を増強し、ヒスタミンおよびヒスタミン関連化合物が単球からの樹状細胞の発生を容易にすることが示唆される。したがって、本発明の1つの実施形態は、単球成熟を促進する特定の化合物の作用を増大するために、ROS産生および放出インヒビター、ならびにROSスカベンジャーの投与を提供する。本明細書における使用では、「単球成熟促進剤」には、単球の樹状細胞への成熟を促進する全ての物質が含まれる。このような物質としては、インターロイキン−1(IL−1)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−4(IL−4)、インターロイキン−6(IL−6)、TNF−α、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、インターロイキン−12(IL−12)、インターロイキン−15(IL−15)、およびインターロイキン−18(IL−18)などの特定のサイトカインがあるが、これらに限定はされない。
【0024】
ROS量を低減する化合物は、単独もしくはGM−CSFまたは別の単球成熟促進剤と組み合わせて投与された場合に、相乗的に作用して単球の樹状細胞への成熟を刺激することができる。単球成熟は、in vivoで、腫瘍性疾患および慢性感染症の発生に対する宿主の防衛において重要な役割を果たす。したがって、ROSのスカベンジャー、もしくは細胞内ROSの産生または放出を阻害する化合物を単独または別の単球成熟促進剤と組み合わせて投与すると、持続性ウィルスまたは寄生虫による感染によって引き起こされるような癌および慢性感染症を含む(限定はされない)種々の病状の治療において有効である。
【0025】
従って、本発明の1つの態様は、単球成熟を増強する組成物および方法を包含する。1つの実施形態では、単球成熟促進剤は、ROSインヒビターまたはスカベンジャーと組み合わせて投与される。単球成熟促進剤は、単球の樹状細胞への発達および分化を容易にするどんな化合物でもよい。適切な単球成熟促進剤には、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、およびIL−18が含まれるが、これらに限定はされない。好ましくは、単球成熟促進剤はGM−CSFである。ROS産生および放出インヒビター、ならびにROSスカベンジャーは、これらの化合物の投与が単球成熟の速度または効率を増大できるので、単球成熟促進剤とも考えられる。
【0026】
ヒスタミンもしくは他のROSインヒビターまたはスカベンジャーは、単球成熟を増強するために、単独で、あるいは少なくとも1つの他の単球成熟促進剤と組み合わせて投与される。本明細書中で使用される「ヒスタミン」という用語は、種々のヒスタミンおよびヒスタミン関連化合物を含むROSインヒビターならびにROSスカベンジャーを包含する。例えば、ヒスタミン、二塩酸塩の形態のヒスタミン(ヒスタミン二塩酸塩)、リン酸ヒスタミン、他のヒスタミン塩、ヒスタミンエステル、またはヒスタミンプロドラッグ、およびヒスタミン受容体アゴニストは、「ヒスタミン」という用語に包含される。患者自身の組織貯蔵所からの内因性ヒスタミンの放出を誘発する化合物の投与も、本明細書で使用される「ヒスタミン」という用語の定義範囲内に含まれる。このような化合物には、IL−3、レチノイド、9−シス−レチノイン酸、オールトランス−レチノイン酸、およびアレルゲンが含まれる。ジフェニレンヨードニウムのようなNADPHオキシダーゼインヒビターなどのその他のROS産生および放出阻害性化合物は開示される本発明の範囲内にあり、本明細書で使用される「ヒスタミン」という用語の定義に含まれる。同様に、セロトニンおよび5HTアゴニストも、本明細書で使用される「ヒスタミン」の定義に含まれる。
【0027】
開示される本発明の方法および組成物はさらに、単球の樹状細胞への発達を容易にするために単球成熟促進剤と共にROSスカベンジャーの投与を考慮し、これにより、特定の標的細胞の抗原提示およびそれに続く根絶が増強される。既知のROSスカベンジャーとしては、酵素カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、およびアスコルビン酸ペルオキシダーゼがある。さらに、ビタミンA、E、およびCは、スカベンジャー活性を有することが分かっている。セレンおよびマンガンなどのミネラルもROSを捕捉するのに有効な化合物であり得る。開示される本発明は記載した化合物および同様のROSインヒビター活性を有する化合物の投与を含むことが意図される。
【0028】
ヒスタミンまたはヒスタミン関連化合物および単球成熟促進剤は、単球成熟を増強するために単独で投与されてもよいし、種々の病状に有効な治療を提供するために複数の薬剤、ワクチン、抗原、またはアジュバントと組み合わせられてもよい。
【0029】
単球成熟促進剤の投与
上記で議論した阻害または捕捉化合物と共に、単球の樹状細胞への発達を増強するための1つまたは複数の単球成熟促進剤の投与は、当業者によく知られている多数の方法のいずれかによってin vitroまたはin vivoで達成することができる。開示される本発明の組成物をin vivoで投与する場合、適切な送達方法には、静脈内、腹腔内、または筋肉内注射による非経口送達が含まれる。単球成熟促進剤およびROSスカベンジャーは別々に投与されても、単一の組成物として投与されてもよい。別々に投与される場合、単球成熟促進剤は最初か最後に投与されると考えられる。
【0030】
本明細書に開示される化合物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤を含む、または含まない水中で投与することができる。分散は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油などを利用するものも考えられる。抗菌化合物も製剤へ添加することができる。注射可能な製剤としては、滅菌水溶液または分散系、および使用前に滅菌環境に希釈または懸濁可能な粉末がある。水、エタノールポリオール、および植物油などを始めとする溶媒や分散媒などの担体も、本明細書に記載される化合物へ添加することができる。組成物の適切な流動性を保持するために、レシチンおよび界面活性剤などのコーティングも使用できる。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの活性化合物の吸収を遅延させることが意図される製品と同様に、糖または塩化ナトリウムなどの等張剤も添加できる。注射可能な滅菌溶液は当業者によく知られた方法に従って調製され、貯蔵および/または使用の前にろ過することができる。滅菌粉末は、溶液または懸濁液から真空または凍結乾燥することができる。徐放性の製剤および配合物も本発明によって考慮される。本発明の組成物に使用される材料はどれも薬学的に許容できなければならず、使用量において実質的に無毒でなければならない。
【0031】
全ての製剤は、投薬量を均一にし、投与を容易にするために、投薬単位の形態で提供されてもよい。それぞれの投薬単位形態は、薬学的に許容できる担体量と関連して所望の効果を生成するように計算された所定量の活性成分を含む。
【0032】
化合物は単一用量として投与することもできるが、より好ましくは、長期間にわたって投与できることは理解されるべきである。通常は、約1週間までの期間、1ヶ月、さらに1年よりも長い期間にわたって治療を行うことができる。1つの実施形態では、最高3年またはそれ以上の間、治療を行うことができる。ある場合には、治療を中断し、後で再開してもよい。1日量は単一用量で投与されることもできるし、特に悪い副作用が観察される場合には、何回かの用量に分けることもできる。さらに、化合物は単一組成物として、あるいは別々に投与することができる。別々に投与する場合には、単球成熟促進剤の活性が増強されるように、化合物は同じ日に与えられるべきである。
【0033】
好ましい投薬量の範囲は、当業者に既知の技法を用いて決定できる。単球成熟促進剤は約500〜約1,000,000U/kg/日の量で投与でき、より好ましくは、量は約1,000〜約500,000U/kg/日であり、さらにより好ましくは、量は約3,000〜約200,000U/kg/日である。それぞれの場合において、単球成熟促進剤の用量が投与される化合物の活性に依存することは、当業者には理解されるであろう。
【0034】
細胞内ROSの放出または形成を阻害する化合物、もしくはROSスカベンジャーは、約0.1〜約20mg/日の量で投与できる。好ましくは、量は約0.5〜約8mg/日である。さらにより好ましくは、ROSインヒビターまたはスカベンジャーの量は、約1〜約6mg/日である。しかしながら、それぞれの場合において、用量は投与される化合物の活性に依存する。特定の宿主に適切な用量は、当業者によく知られた経験的技法によって容易に決定できる。
【0035】
単球の成熟を促進する化合物とROSインヒビターまたはスカベンジャーとの組み合わせによって、癌または慢性感染症の患者を治療する方法が記載される。癌は、単一の異常細胞子孫の進行性で無秩序な成長によって引き起こされる。本明細書で使用される「癌」という用語には、腫瘍性疾患、腫瘍性細胞、腫瘍、腫瘍細胞、悪性腫瘍、ならびに固形腫瘍および散在性の腫瘍性疾患の両方を含む任意の形質転換細胞が含まれる。歴史的には、癌細胞は体の他の非癌性細胞と同一の遺伝物質を含有するので、癌細胞は、一般的に、免疫系による検出および破壊を免れると考えられている。体内における癌細胞および健常細胞の遺伝的な同一性または類似性は、おそらく、癌細胞を正常細胞から区別するのが困難である原因となり、したがって、体内の癌細胞の持続性で明らかなように、免疫系は有効な免疫反応を起こすことができない。
【0036】
それと反対に、種々の腫瘍関連抗原(TuAA)は免疫反応を誘発でき、そして実際に誘発すると記載されている。多数の研究は、in vitroで種々のTuAAに由来のペプチドを提示する標的細胞を殺すことができる腫瘍浸潤リンパ球について記載している。ある実施形態では、本発明の組成物は癌治療のために被験体へ投与される。既知の単球成熟促進剤をヒスタミンまたはヒスタミン関連化合物と組み合わせて投与すると、単球の樹状細胞への成熟が容易になる。その結果、より多くの抗原提示細胞が、細胞傷害性Tリンパ球に対してTuAAを提示する。細胞傷害性Tリンパ球は、次に、腫瘍細胞を特異的に攻撃して殺すことができる。したがって、TuAAをその細胞表面に提示できる樹状細胞の数を増大させることは、癌の治療にとって有益であろう。
【0037】
1つの実施形態では、薬学的に許容できる形態の少なくとも1つの単球成熟促進剤は、癌を示す被験体へ投与される。ある実施形態では、ROSインヒビターまたはスカベンジャーおよびさらなる単球成熟促進剤が、いずれも薬学的に許容できる形態で同様に投与される。単球成熟促進剤およびROSインヒビターまたはスカベンジャーは、別々に、あるいは単一の組成物として投与できる。ROS阻害またはスカベンジャーと共に、多数の単球成熟促進剤が投与されるのが有利である。別々に投与される場合、少なくとも1つの単球成熟促進剤は最初か最後のどちらかに投与されると考えられる。適切な単球成熟促進剤には、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、およびIL−18が含まれる。好ましくは、単球成熟促進剤はGM−CSFである。
【0038】
本明細書に記載される方法は、当業者が決定するとおりに、単独で利用されても、他の抗癌療法と組み合わせて利用されてもよい。例えば、ROSインヒビターまたはROSスカベンジャーおよび少なくとも1つの単球成熟促進剤と、癌ワクチン、アジュバントおよび/または抗癌剤との同時投与が特に考えられる。
【0039】
慢性感染症を治療する方法も同様に考えられる。慢性感染症は、宿主の免疫系による検出とそれに続く根絶を免れることができる病原体による感染に起因することが多い。このような病原体の例としては、特定のウィルス、原生動物、または他の生物体が挙げられるが、これらに限定はされない。
【0040】
宿主生物体において慢性感染症を確立するために、持続性病原体によって多様なメカニズムが使用される。共通の特徴は抗原発現の減少または変更である。ウィルス抗原提示は、プロテアソームによるウィルス抗原のペプチドへの消化と共に開始する。プロテアソームがタンパク質をペプチドへ消化した後、いくらかのペプチドは小胞体中のクラスI複合体上へロードされ、細胞表面へ輸送される。細胞表面において、クラスI−ペプチド複合体は細胞傷害性Tリンパ球表面のT細胞受容体によって認識され、感染細胞は殺される。
【0041】
特定のウィルスおよび他の細胞内寄生虫は、感染細胞の効率的なT細胞認識に必要な宿主分子の発現を下方制御することによって、T細胞認識を免れるかもしれない。アデノウィルス、サイトメガロウィルス、エプスタイン−バーウィルス、単純ヘルペスウィルス1、単純ヘルペスウィルス2、ヒトヘルペスウィルス6、水痘帯状疱疹ウィルス、B型肝炎ウィルス、D型肝炎ウィルス、パピローマウィルス、パルボウィルスB19、ポリオーマウィルスBK、ポリオーマウィルスJC、C型肝炎ウィルス、麻疹ウィルス、風疹ウィルス、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)、ヒトT細胞白血病ウィルスI、およびヒトT細胞白血病ウィルスIIによって引き起こされるような慢性感染症は、宿主がこれらのウィルスに対して十分な細胞傷害性T細胞応答を起こすことができないので、宿主中で持続する。同様に、レーシュマニア、トキソプラズマ、トリパノソーマ、プラスモジウム、住血吸虫、またはエンセファリトゾーンなどの種のような多数の寄生虫も宿主中で持続する。特定の理論に限定されることなく、このような持続性は、宿主免疫系による不十分な病原体の認識とそれに続く解決、すなわち、細胞傷害性Tリンパ球が感染標的細胞を判別して殺せないことに起因すると仮定される。あるいは、マクロファージがROSを作る際、ROSがT細胞を殺すので、マクロファージが抗原を提示できないという説もある。ヒスタミンおよびヒスタミン関連化合物はスイッチとして機能でき、ROS量が減少される。したがって、樹状細胞表面でCD86の増大が観察され、樹状細胞による抗原提示の増大が予め示される。
【0042】
本明細書に記載され、当該技術でまだ認識されていないように、ヒスタミンなどの成熟促進化合物を必要な被験体へ投与することによって、樹状細胞へ成熟する単球の速度と数を増大させることが可能である。この投与は、抗原提示細胞によるウィルス抗原提示を増大する働きをする。抗原提示のために単球の樹状細胞への発達を容易にすることによって、より多くの抗原提示細胞が慢性ウィルス感染症に関連する抗原をその細胞表面に表示するであろう。細胞傷害性Tリンパ球上の受容体は抗原提示細胞表面に表示された抗原と結合し、その結果、慢性的に感染した細胞は細胞傷害性Tリンパ球により殺されるであろう。
【0043】
したがって、慢性感染症を有する被験体を治療する方法が開示される。慢性感染症は上記の種のようなウィルスまたは寄生虫によって引き起こされる。慢性感染症を示す被験体が判別された後、薬学的に許容できる形態のヒスタミンまたはヒスタミン関連化合物などのROSインヒビターまたはスカベンジャーを被験体に投与する。1つの実施形態では、少なくとも1つの単球成熟促進剤も、薬学的に許容できる形態で被験体へ投与される。もう1つの実施形態では、複数の単球成熟促進剤が投与される。少なくとも1つの単球成熟促進剤およびROSインヒビターまたはスカベンジャーは別々に、あるいは単一の組成物として投与することができる。別々に投与される場合、単球成熟促進剤は最初か最後のどちらかで投与されることが考えられる。適切な単球成熟促進剤には、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、およびIL−18が含まれる。好ましくは、単球成熟促進剤はGM−CSFである。上記のような慢性感染症の治療方法は、熟練した当業者が決定するように、単独、または他の抗ウィルスまたは抗寄生虫療法と組み合わせて利用できる。例えば、単球成熟促進剤およびROSインヒビターまたはスカベンジャーの投与は、被験体の免疫系を刺激するために、当業者に既知の抗ウィルスワクチンまたは種々のアジュバントの投与を伴うことが可能である。
【0044】
以下の実施例は、単球成熟促進剤と共にROSインヒビターまたはスカベンジャーを投与することによって単球の樹状細胞への成熟を促進するために本明細書に開示される方法および組成物を教示する。これらの実施例は単なる例示であって、ここに開示される本発明の範囲を限定する意図はない。以下に記載される治療方法は、当業者によく知られた経験的技法を用いて最適化することができる。さらに、当業者は、以下の実施例に記載される教示を用いて、本明細書に開示される本発明の全範囲を実行できるであろう。
【0045】
実施例1
ヒスタミンおよびGM−CSFによる単球の処理
単球の分離 Blood Centre, Sahlgren’s Hospital, Goteborg, Swedenで4人の健康な供血者から新しく調製したロイコパック(leukopack)として末梢静脈血を得た。血液(65ml)を、92.5mlのイスコフ培地、35mlの6%デキストラン(Pharmacia, Uppsala, Sweden)および7.5mlのACD(Baxter, Deerfield, Illinois)と混合した。室温で15分間インキュベートした後、注意深く、上清をフィコール−ハイパック(Ficoll−Hypaque)(Lymphoprep, Nyegaard, Norway)上で層にした。380gで15分間の遠心分離の後に単核細胞を界面で採取し、PBSで2回洗浄した後、10%ヒトAB+血清を含むイスコフ培地中に再懸濁させた。
【0046】
単核細胞では、さらに、Hellstrand, Kら, J. Immunol., 153:4940−4947 (1994)に詳細に記載されるような向流遠心エルトリエーション(CCE)技法を用いて単球が濃縮された。簡単には、緩衝NaCl中に0.05%BSAおよび0.015%EDTAを含有するエルトリエーション緩衝液に単核細胞を再懸濁させ、2100rpmのJE−6BロータでBeckman J2−21超遠心分離機に入れた。18ml/分の流速で、>90%単球(CD14抗原の発現によって反映される)を有する画分が得られた。
【0047】
処理および細胞染色 単球(1mlの全体積中に3×105細胞/ml)を24ウェルマイクロプレート中、37℃で一晩(16時間)インキュベートした。インキュベーション中、最終濃度10μMのヒスタミン二塩酸塩(Sigma, St. Louis, USAから購入)および/または最終濃度0.15μg/mlのGM−CSF(Leukomax(登録商標)、Schering Plough, Stockholm, Sweden)で単球を処理した。インキュベーションが完了したら細胞を遠心分離し、Hellstrand, K.ら, J. Immunol 153:4940−4947 (1994) に記載されるように、CD14(pan−単球抗原)またはCD86(樹状細胞マーカー)(Becton Dickinson, Stockholm, Swedenから購入)に対するモノクローナル抗体を染色のためにペレットへ添加した。洗浄した後、CD14およびCD86の細胞表面発現について細胞を分析した。
【0048】
結果
GM−CSFによる一晩のインキュベーションの後、平均88%の単球がCD86を発現した。GM−CSF+ヒスタミンで処理した単球では、対応する値は97%であった。
【0049】
ヒスタミンは、GM−CSFにより誘発されるCD86抗原発現強度のアップレギュレーションを増大した。特に、CD86の細胞表面発現の強度(どれくらいのCD86分子が各細胞上に発現されたかを反映する)は、ヒスタミン処理によって適度に増強され、ヒスタミン+GM−CSFの組み合わせは、ヒスタミン単独またはGM−CSF単独のいずれかで処理した場合よりも高いCD86の発現をもたらした(以下の表1)。ヒスタミン+GM−CSFで処理した単球上のCD86の発現は、全ての実験において、GM−CSF単独で処理した単球の場合よりも高かった。ヒスタミン+GM−CSFで処理した単球におけるCD86の細胞表面発現の中央値は、GM−CSF単独で処理した対応の単球の場合の352%(平均)/366%(中央値)であった。
【0050】
【表1】
【0051】
CD14の細胞表面発現は、GM−CSFで処理された単球およびGM−CSF+ヒスタミンで処理された単球において同様であり、ヒスタミン+GM−CSFによるCD86発現の増強は非特異的な抗体取り込みの増強の結果ではないことが示唆された。
【0052】
ヒスタミンはヒト単球上のCD86同時刺激性分子のGM−CSF誘発による発現を増強することが分かった。ヒスタミンは単球HLA−DR発現をアップレギュレートし、これは樹状細胞上で特徴的に高かった。GM−CSFなどの単球成熟促進剤と共にヒスタミンを投与すると、単球成熟促進剤の活性が増大された。ヒスタミンのGM−CSFとの同時投与は、樹状細胞のための細胞表面マーカーCD86のかなりの増加をもたらした。さらに、ヒスタミンは、単球およびマクロファージ上の重要な同時刺激性分子のアップレギュレーションを誘発した。ヒスタミンは、単球の樹状細胞への成熟におけるGM−CSFの効果を増強する。ヒスタミンの投与は、単球からプロフェッショナル抗原提示樹状細胞が発達しやすくすることによって、適応的免疫と大きく関連している。
【0053】
実施例2
酸化的に誘発されるアポトーシスに対してNK細胞、T細胞、およびNKリンパ球を保護するためのヒスタミン二塩酸塩の投与
酸化的ストレス、すなわち活性酸素種(ROS)により課せられる毒性は、悪性腫瘍部位および慢性ウィルス感染症において、免疫抑制状態に寄与することが提言されている。腫瘍内または腫瘍に隣接して存在するリンパ球は、より高度のアポトーシスおよび欠陥性膜貫通情報伝達を含む酸化的損傷の兆候を示す。腫瘍成長部位における酸化的ストレスは、単球/マクロファージ(MO)または好中球(GR)などの隣接食細胞が産生したROSによって伝えられると考えられる。食細胞におけるROS産生のインヒビターであるヒスタミンは、現在、サイトカイン効率を高める目的で、IL−2およびIFN−αなどのリンパ球活性化サイトカインの補助剤として使用される。臨床試験の結果は、肝臓黒色腫転移の患者および慢性C型肝炎の患者がヒスタミン治療によって利益を得ることを示唆し、これは、ヒスタミンが肝臓組織において選択的に有効であることを示唆する。
【0054】
ヒトの肝臓中では、末梢血中よりも、NK細胞ならびにNK/T細胞がはるかに豊富である。したがって、3つのタイプのヒトリンパ球、CD3+T細胞、CD3−/56+NK細胞、およびCD3+/56+NK/T細胞の感受性を、in vitroで酸化的に誘発されたアポトーシスと比較した。自己由来のMOまたはGRと共にインキュベートした後、もしくは酸素の活性種である過酸化水素で処理した後、3つの細胞型は全てアポトーシスを示すようになった。このように、リンパ球対MO比が1:1では、35±5%のNK細胞、および76±7%のNK/T細胞がアポトーシスを示すようになった。リンパ球対GR比が1:1における対応のアポトーシス頻度は21±4%(T細胞)、30±7%(NK細胞)、および66±8%(NK/T細胞)であった。全てのデータは平均±標準誤差(n=15〜30供血者)である。全ての細胞型におけるアポトーシスはヒスタミンによって顕著に防止された(p<0.001)。NK/T細胞およびNK細胞中で酸化的に誘発されるアポトーシスへの感受性がより高いことは、アポトーシスが外因性過酸化水素により誘発される実験で確認され、25μMの過酸化水素では、35±5%のT細胞、65±7%のNK細胞、および78±7%のNK/T細胞(n=8)がアポトーシスになった。肝臓型リンパ球、特にNK/T細胞は、酸化的ストレスに特に敏感であると結論される。したがって、ヒスタミンなどの抗酸化剤は、肝臓浸潤リンパ球で酸化的に誘発されるアポトーシスに対して感受性がより高い結果、肝臓新形成または慢性感染症においてより有効であることが提言される。
【0055】
慢性ウィルス感染症の治療
ウィルスまたは他の細胞内寄生虫による感染症の回復の成功には、宿主免疫系が感染細胞を「異物」として認識し、感染作用物の成長および転移を阻害するのに十分な応答を起こすことを必要とする。ウィルスは宿主自身の細胞に感染するので、感染細胞の認識とそれに続く破壊は困難であり得る。宿主の免疫系が感染細胞を「異物」として区別できず、従って、感染細胞に向けられる有効な細胞傷害性T細胞応答を起こせないので、幾つかのウィルスおよび細胞内寄生虫は宿主中で生き残る。ここに開示される本発明の組成物および方法は、慢性ウィルス感染症を治療するために使用できる。ROSインヒビターまたはスカベンジャーを単球成熟促進剤と同時投与すると、ウィルス感染に対する免疫反応の増大がもたらされるであろう。
【0056】
実施例3
陰部ヘルペスの治療
ヘルペスウィルス科のウィルスは、例えば、いくつかの最も重要な既知のヒト病原体を含む。ヘルペス感染症は再発性であると共に、ひどい痛みを伴う。不快感のレベルは、ヘルペスウィルスが被験体の三叉神経節で休止状態にあり、次に発動中に神経を通って皮膚表面へ至ることが原因だと考えられる。
【0057】
陰部ヘルペスを患う女性被験者は、配合物の0.7重量%濃度のリン酸ヒスタミンおよび配合物の0.15重量%濃度のGM−CSFを含有するクリームが投与される。膣内のヘルペス病変を治療するために、アプリケータを用いて、クリームは膣空間内へ注入される。クリームは1日3回、5日間塗布される。組成物が単球の成熟を増強する働きをすることにより、被験体の免疫系はウィルス感染細胞を攻撃できるようになる。有害反応は全くなく、この治療はウィルス感染を根絶する。
【0058】
実施例4
水疱瘡の治療
弱毒化水疱瘡ウィルス、ワクチンの0.025重量%のGM−CSF、およびワクチンの1.0重量%のヒスタミンを含むワクチンは、被験体への非経口投与のために調合される。ヒスタミンは単球成熟促進剤としてGM−CSFの活性を増大する働きをする。水疱瘡ウィルスに対して、被験体による免疫反応が起こる。
【0059】
実施例5
HIVの治療
HIV感染症を示す被験体は、有効量のプロテアーゼインヒビターと、薬学的に許容できる形態のヒスタミン受容体アゴニストと、薬学的に有効な形態のG−CSFとを含む組成物が静脈内に投与される。組成物が単球の成熟を増強する働きをすることにより、被験体の免疫系はウィルス感染細胞を攻撃できるようになる。HIV抗原を提示する樹状細胞の数の増大が観察される。ヒスタミン受容体アゴニストは単球の樹状細胞への成熟を増強する。
【0060】
慢性寄生虫感染症の治療
慢性感染として宿主中に存在できる病原体の例としては、レーシュマニア、トキソプラズマ、トリパノソーマ、プラスモジウム(マラリアの原因物質)、住血吸虫、およびエンセファリトゾーンなどの原生動物が挙げられる。このような生物体は世界中で重大な健康危機を引き起こす。例えばマラリアは国際的に破壊力のある病気であり、4億人を超える人々を感染させ、年間300万人を死亡させる。
【0061】
実施例6
マラリア感染症の治療
マラリアを示す被験体には、100,000U/kg/日の割合のGM−CSFと、6mg/日の投薬量のセロトニンとが非経口投与される。組成物が単球成熟を増強する働きをすることにより、被験体の免疫系はプラスモジウム種に感染した細胞を根絶できるようになる。特に、セロトニンはG−CSFの単球成熟促進活性を増強する。プラスモジウムに関連する抗原を提示する樹状細胞の数の増大が観察される。T細胞はプラスモジウム抗原を異物として認識し、攻撃し、細胞を殺す。感染細胞の数は減少する。
【0062】
腫瘍性疾患の治療
毎年診断される癌の症例数は米国では約150万であり、世界中では500万を超える。白血病、癌腫、リンパ腫、星状細胞腫、肉腫、神経膠腫、網膜芽細胞腫、黒色腫、ウィルムス腫瘍、膀胱癌、乳癌、結腸癌、すい臓癌、前立腺癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、子宮頸癌、精巣癌、腎細胞癌、および脳腫瘍などの癌は、重大な健康危機を引き起こし、治療しないままだと死に至るであろう。
【0063】
癌患者は、外科的切除、化学療法、放射線療法、および骨髄移植を含む無数の治療の選択が可能である。従来の多くの癌療法は新生物の成長を阻止する上で有効であることが多いが、正常な細胞も高い頻度で影響を受ける。したがって、従来の癌療法には、多数の副作用が付随する。
【0064】
癌との戦いにおいて、近年は、腫瘍関連抗原を表示する腫瘍性細胞を根絶して、従来の癌療法に関連する副作用を回避するために、患者の免疫系の協力を得ることに努力が集中している。単球の抗原提示樹状細胞への成熟を容易にすることは、腫瘍細胞に対する宿主の免疫反応を増強する。
【0065】
ヒスタミンおよびヒスタミン二塩酸塩などのヒスタミン関連化合物は、単球により(特に、マクロファージにより)誘発される酸化的阻害からT細胞およびNK細胞を保護することが分かっている。このメカニズムによって、ヒスタミンは、IL−2またはIFN−αなどの活性化サイトカインに応答してリンパ球の活性化を最適化する。継続的な臨床試験では、転移性黒色腫、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、およびC型肝炎患者に、IL−2のみと組み合わせて、あるいはIFN−αと組み合わせて、ヒスタミン二塩酸塩が投与されている。結果は、IL−2療法にヒスタミンを加えると、肝臓転移のある黒色腫患者の生存が著しく改良されることを示唆する。GM−CSFは、有効な抗原提示細胞である樹状細胞への単球の分化を誘発する。GM−CSFのこれらの特性は、転移性黒色腫における免疫アジュバントとしてのGM−CSFの使用の重要な背景となっている。
【0066】
実施例7
転移性黒色腫の治療
肝臓の転移性黒色腫を示す女性被験者には、200,000U/kg/日のG−CSFおよび10mg/日の用量のリン酸ヒスタミンが投与される。投与された作用薬が単球の成熟を増強する働きをすることにより、被験体の免疫系は、肝臓中の癌細胞を攻撃できるようになる。腫瘍質量の減少が観察される。
【0067】
実施例8
前立腺癌の治療
前立腺癌を示す男性被験者には、300,000U/kg/日のGM−CSF、100,000U/kg/日のIL−12、および4mg/日の用量のヒスタミン二塩酸塩が投与される。投与された作用薬が単球の成熟を増強する働きをすることにより、被験体の免疫系は、腫瘍性細胞を攻撃できるようになる。腫瘍質量の減少が観察される。
【0068】
以上の説明は本発明の特定の実施形態を詳述する。しかしながら、上記の内容がどんなに詳細に本文中に示されていても、本発明は多くの方法で実行できることは理解されるであろう。また上記のように、注目すべきは、本発明の特定の特徴または態様を説明する際の特定の専門用語の使用が、その専門用語が本明細書中で再定義されて、その専門用語が関連する本発明の特徴または態様の特定の特質を含むことに限定されることを意味すると解釈されてはならないことである。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびその等価物に従って解釈されるべきである。
Claims (38)
- 少なくとも1つの単球成熟促進剤、ならびに少なくとも1つのROS産生および放出インヒビターまたはROSスカベンジャーを、単球を含む細胞集団に投与することを含む、単球の成熟を促進する方法。
- 前記単球成熟促進剤が、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−4、IL−12、IL−15、およびIL−18からなる群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記ROSインヒビターまたはスカベンジャーおよび前記少なくとも1つの単球成熟促進剤がin vivoで投与される請求項1に記載の方法。
- 前記ROSインヒビターまたはスカベンジャーおよび前記少なくとも1つの単球成熟促進剤の投与が同時に行われる請求項1に記載の方法。
- 前記ROSインヒビターまたはスカベンジャーの投与が、前記少なくとも1つの単球成熟促進剤の投与の24時間以内に行われる請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの単球成熟促進剤が、約500〜約1,000,000U/kg/日の用量で投与される請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの単球成熟促進剤が、約3,000〜約200,000U/kg/日の用量で投与される請求項1に記載の方法。
- 前記ROSインヒビターまたはスカベンジャーが、約0.1〜約20mg/日の用量で投与される請求項1に記載の方法。
- a)薬学的に許容できる形態のROSインヒビターまたはスカベンジャーを細胞集団へ投与すること、
b)単球成熟増強剤を投与することであって、該単球成熟増強剤の単球成熟効果が増大される、投与すること
を含む、単球成熟増強剤の活性を増大する方法。 - 前記単球成熟増強剤がサイトカインである請求項9に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、およびIL−18からなる群から選択される請求項10に記載の方法。
- 前記サイトカインがGM−CSFである請求項10に記載の方法。
- 前記サイトカインが、約500から約1,000,000U/kg/日の投薬量で投与される請求項10に記載の方法。
- 前記サイトカインが、約3,000〜約200,000U/kg/日の投薬量で投与される請求項10に記載の方法。
- 前記ROSインヒビターまたはスカベンジャーおよび前記少なくとも1つの単球成熟促進剤の投与が同時に行われる請求項9に記載の方法。
- 前記ROSインヒビターまたはスカベンジャーの投与が、前記少なくとも1つの単球成熟促進剤の投与の24時間以内に行われる請求項9に記載の方法。
- ROSインヒビターまたはスカベンジャーおよび少なくとも1つの単球成熟促進剤を含む組成物の、癌の治療用薬剤の製造のための使用であって、前記治療が、
a)癌を有する被験体を判別すること、
b)薬学的に許容できる形態の前記ROSインヒビターまたはスカベンジャーを投与すること、および
c)前記少なくとも1つの単球成熟促進剤を投与すること
を含む使用。 - 前記少なくとも1つの単球成熟促進剤が、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、およびIL−18からなる群から選択されるサイトカインである請求項17に記載の使用。
- 前記少なくとも1つの単球成熟促進剤が、約500〜約1,000,000U/kg/日の用量で投与される請求項17に記載の使用。
- 前記少なくとも1つの単球成熟促進剤が、約3,000〜約200,000U/kg/日の用量で投与される請求項17に記載の使用。
- 前記少なくとも1つの単球成熟促進剤および前記ROSインヒビターまたはスカベンジャーの投与が同時に行われる請求項17に記載の使用。
- 前記少なくとも1つの単球成熟促進剤の投与が、前記ROSインヒビターまたはスカベンジャーの投与の24時間以内に行われる請求項17に記載の使用。
- ROSインヒビターまたはスカベンジャーおよび少なくとも1つの単球成熟促進剤からなる組成物の、慢性感染症治療用薬剤の製造のための使用であって、前記治療が、
a)慢性感染症を患う被験体を判別すること、
b)薬学的に許容できる形態のROSインヒビターまたはスカベンジャーを投与すること、および
c)少なくとも1つの単球成熟促進剤を投与することであって、前記単球成熟促進剤が単球の成熟を促進する、投与すること
を含む使用。 - 前記少なくとも1つの単球成熟促進剤が、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、およびIL−18からなる群から選択されるサイトカインである請求項23に記載の使用。
- 前記慢性感染症がウィルスによって引き起こされる請求項23に記載の使用。
- 前記ウィルスが、アデノウィルス、サイトメガロウィルス、エプスタイン−バーウィルス、単純ヘルペスウィルス1、単純ヘルペスウィルス2、ヒトヘルペスウィルス6、水痘帯状疱疹ウィルス、B型肝炎ウィルス、D型肝炎ウィルス、パピローマウィルス、パルボウィルスB19、ポリオーマウィルスBK、ポリオーマウィルスJC、C型肝炎ウィルス、麻疹ウィルス、風疹ウィルス、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)、ヒトT細胞白血病ウィルスI、およびヒトT細胞白血病ウィルスIIからなる群から選択される請求項25に記載の使用。
- 前記慢性感染症が寄生虫によって引き起こされる請求項23に記載の使用。
- 前記寄生虫が、レーシュマニア、トキソプラズマ、トリパノソーマ、プラスモジウム、シストゾーマ、およびエンセファリトゾーンからなる群から選択される請求項27に記載の使用。
- 前記少なくとも1つの単球成熟促進剤および前記ROSインヒビターまたはスカベンジャーの投与が同時に行われる請求項23に記載の使用。
- 前記少なくとも1つの単球成熟促進剤の投与が、前記ROSインヒビターまたはスカベンジャーの投与の24時間以内に行われる請求項23に記載の使用。
- 単球の成熟を促進するのに有効な化合物およびROSインヒビターまたはスカベンジャーを、薬学的に許容できる担体中に組み合わせて含む薬剤組成物。
- 単球の成熟を促進するのに有効な前記化合物が、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、およびIL−18からなる群から選択される請求項31に記載の薬剤組成物。
- 単球の成熟を促進するのに有効な前記化合物がGM−CSFである請求項31に記載の薬剤組成物。
- 前記ROSインヒビターまたはスカベンジャーが、ヒスタミン、ヒスタミン二塩酸塩、リン酸ヒスタミン、他のヒスタミン塩、エステル、プロドラッグ、ヒスタミン受容体アゴニスト、セロトニン、5HTアゴニスト、および内因性ヒスタミン放出化合物からなる群から選択される請求項31に記載の薬剤組成物。
- 前記ROSスカベンジャーが、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、ビタミンA、ビタミンE、またはビタミンCからなる群から選択される請求項31に記載の薬剤組成物。
- ROSインヒビターまたはスカベンジャーおよび少なくとも1つの単球の成熟を促進する化合物を薬学的に許容できる形態で提供することを含む薬剤組成物の製造方法。
- 前記少なくとも1つの単球の成熟を促進する化合物が、IL−1、GM−CSF、IL−3、IL−4、IL−6、TNF−α、G−CSF、M−CSF、IL−12、IL−15、およびIL−18からなる群から選択される請求項36に記載の方法。
- 前記単球の成熟を促進する化合物がGM−CSFである請求項36に記載の方法。
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