JPH072660A - 免疫強化剤及び生理学的に許容され得るその塩 - Google Patents
免疫強化剤及び生理学的に許容され得るその塩Info
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Abstract
抗感染薬との組合せによる使用を提供する。 【構成】 免疫強化剤としての4−(2−ホルミル−3
−ヒドロキシフェノキシメチル)安息香酸または生理学
的に許容され得るその塩の用途、そのような化合物を含
む組成物、それらの製造、それらの化合物と抗腫瘍また
は抗感染薬との組合せ物、並びに腫瘍または感染から生
じるそれらの疾病の予防または治療におけるそれらの組
合せ物の用途。
Description
−(2−ホルミル−3−ヒドロキシフェノキシメチル)
安息香酸の用途、そのような化合物を含む組成物とそれ
らの製造、そのような化合物と抗腫瘍または抗感染薬と
の組合せ物並びに腫瘍または感染から生じるそのような
疾病の予防または治療におけるそのような組合せ物の用
途に関する。
ホルミル−3−ヒドロキシフェノキシメチル)安息香酸
(式(I):
ター」としての特性について開示している。欧州特許第
54924号は、式(I)の化合物が、通常及び腫瘍の
組織における一過性の低酸素症を生じさせるヘモグロビ
ンの酸素への親和性を増加し、腫瘍の放射性感受性増強
に使用することができることを開示している。従って、
上記及び下記の本明細書中に特定された全ての文献は、
本明細書中に参考文献として取り入れられている。式
(I)の化合物の一般名は、ツカレゾールである。
ッチア、マイコプラズマ、細菌、真菌及び全ての型の寄
生体を含む病原体の侵入に対する耐性に関するものであ
る。従って、免疫反応の改良、特に、抑制された場合
は、上記の病原体のいずれによる感染または侵入に対す
る耐性をも改良する。免疫系の第2の保護機能は、天然
の、若しくは胎児−母体の関係における;または移植医
師によってなされるような非天然の外来組織の植付けに
抵抗することである。免疫系の第3の保護機能は、ガン
におけるように、悪性細胞の生長に抵抗を有することと
考えられる。ガンにおける免疫増強剤の使用は、腫瘍拒
絶を向上させるために、及びその他の治療形態に続く腫
瘍の再発を阻害するために理に適っている。第4の保護
機能は、正の抑制機構による自己に対する非反応性を維
持することを包含する。自己免疫及び関連の疾患におい
て、自己抗原において命令された免疫反応性または悪化
され増加された反応は、自己破壊的であることが明らか
である。
剤単独、または耐性を向上するか若しくは侵入する病原
体を死滅させるために使用されるその他の薬剤との組み
合わせによる非特異的治療により改良されることができ
る。さらに、特異的耐性は、例えば、ウィルス、腫瘍細
胞等を使用するワクチンにおけるようにいくらかの抗原
の形態物と組み合わせた免疫増強剤の使用により増加さ
れることができる。この使用は、特異的免疫または耐性
のいずれかを誘発するために使用されることができる。
後者は、アレルギーまたは自動免疫疾患における抗原の
使用により具体化される。免疫増強剤の使用は、治療的
または予防的のいずれであり得るが;後者は、感染、自
動免疫及びガンがより一般的であるような、特に年配の
人において使用される。投与の時期及び経路は、正また
は負の応答が得られるか否かを決定するために臨界的で
ある。免疫反応の増加が可能ないずれの薬剤も、時期及
び投与量によってそれを阻害することができ;従って、
特定の環境下において、免疫増強剤は、アレルギー、自
動免疫及び移植において使用される免疫抑制剤として使
用されることができる。
ること、または通常の免疫機能を向上することの両方が
可能である薬剤を意味する。しかしながら、免疫系の特
定の要素のために、免疫増強剤は、免疫抑制効果を有す
ることもできる。免疫反応は、その立体特異的レセプタ
ーが、抗原表現細胞の表面上の特定化分子(MHC)に
結合した抗原断片によりトリガーのような作用を受ける
Tリンパ球により組織化される。T細胞レセプターと抗
原−MHC複合体の間の特異的相互作用に加えて、T細
胞は、抗原−表現細胞により与えられる同時刺激シグナ
ルを必要とする。抗原−表現細胞及びT細胞の間の相互
作用は、それらのいくつかがT細胞レセプター:抗原−
MHC相互作用及びこの相互作用とは別個のそのたのも
のに結合した付随的な接合分子を包含する。これらのら
の接着分子のいくらかは同時刺激シグナルを提供する。
さらに、インビトロの研究は、細胞表面リガンド間の一
時的な共有的化学反応がT細胞の抗原特異的活性化にお
いて必須であるということを確立している(ローデス、
J.、(1989)、「J.Immunol.」、14
3:1482;ガオ、X.M.及びローデス、J.(1
990)、「J.Immunol.」、144〜288
3;ローデス、J.(1990)、「J.Immuno
l.」、145:463)。これらはAPCの基とT細
胞表面の間のカルボニル−アミノ縮合物を生成する(シ
ッフ塩基生成)。
理学的に許容され得るその塩が、意外なことに免疫増強
剤として作用することを見出した。式(I)の化合物の
塩において、生物学的活性はエーテル(アニオン)部分
に存在し、薬物における使用に対して受容者に対して薬
理学的に許容され得ることが好ましいが、カチオンの同
定は重要性は低い。適当な塩は、アンモニウム塩、ナト
リウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩及び有機
塩基とともに生成される塩を包含する。従って、本発明
の化合物または生理学的に許容され得るその塩は、免疫
系の欠損及び/または非有効な宿主の防御機構がある場
合の病気の治療に対して、または免疫系の活性を通常の
レベル以上に増加させるために使用されることができ
る。
製造に対する4−(2−ホルミル−3−ヒドロキシフェ
ノキシメチル)安息香酸または生理学的に許容され得る
その塩の用途を提供する。免疫反応の増強は、低下した
免疫機能の回復と通常の免疫機能の向上の両者を意味す
る。免疫機能は、体液(抗体−媒介)免疫、細胞(T細
胞−媒介)免疫またはマクロファージ及び顆粒性白血球
媒介耐性の発生及び表現と定義される。本明細書におい
て、語句「免疫欠損の患者」は、欠損または非有効な免
疫系を有する患者を記述するために使用される。免疫欠
損の患者は、Tリンパ球増殖アッセイにより特性化する
ことができる。このアッセイを使用して、免疫不全の患
者は、有糸分裂促進物及び再現抗原による刺激に対する
T細胞の応答の減少された能力により特性化される。こ
のアッセイ中で通常使用される有糸分裂促進物の例は、
それぞれ植物凝集素(PHA)及びテタヌス毒素であ
る。
0)、45、2062〜2063において、胸部ガン患
者の免疫機能は、PHAを使用するTリンパ球増殖アッ
セイにより評価されている。リンパ球のPHAに対する
応答の定量的評価は、刺激インデックス(SI)に基づ
いて行った。上記の文献において、14未満のSI値
は、通常値よりも低いことが同定されており、従ってこ
れらの患者は免疫不全とみなすことができた。従って、
本出願において、本発明者らは14未満のSI値を有す
るガン患者は、免疫不全であると考える。免疫系が不完
全となるかまたは不全となる種々の環境がある。即ち、
例えば、免疫系不全は通常、未成熟または早産の幼児
(新生児)に見られる。例えば、ガンの化学療法の副作
用としてゆっくりとした特定の薬剤による抑制によって
得られることもある。免疫系の1またはそれ以上の構成
部分の不良の生長、例えば、特定の形態のガンとして、
免疫不全を生じさせる。免疫不全はさらに、ヒト免疫不
全ウィルス(HIV)を含むウィルス感染症によっても
生じることがある。
(I)の化合物または生理学的に許容され得るその塩
を、哺乳動物(ヒトを含む)に投与することからなる、
免疫不全の治療方法を提供する。「有効量」は、免疫機
能を通常のレベルに回復するか、または感染を除去する
ために免疫機能を通常レベルよりも増加させる式(I)
の化合物の量を意味する。式(I)の化合物または生理
学的に許容され得る塩は、単独で、またはその他の薬
剤、例えば、その他の抗ウィルス剤またはその他の抗ガ
ン剤と組み合わせて、免疫不全の哺乳動物の治療または
予防のために投与されることができる。本発明のその他
の観点により、急性及び慢性のウィルス感染症の治療及
び/または予防のための式(I)の化合物または生理学
的に許容され得るその塩の用途を提供される。
み合わせられた、式(I)の化合物または生理学的に許
容され得るその塩による免疫増強治療が使用される急性
ウィルス感染の例としては、下記のものがある:ヘルペ
スウィルス、インフルエンザウィルス、パラインフルエ
ンザウィルス、アデノウィルス、コクサッキーウィル
ス、ピコルナウィルス、ロータウィルス、A型肝炎ウィ
ルス、耳下腺炎ウィルス、風疹ウィルス、はしかウィル
ス、水痘ウィルス、呼吸シンシチウムウィルス、乳頭腫
ウィルス及びエンテロウィルス、アレナウィルス、ライ
ノウィルス、ポリオウィルス、ニューキャッスル病ウィ
ルス、恐犬病ウィルス、アルボウィルス。
理学的に許容され得るその塩による免疫増強治療が使用
される慢性ウィルス感染症の例としては下記のものがあ
る:持続型ヘルペスウィルス感染症、エプスタインバー
ウィルス感染症、持続型風疹感染症、パポーバウィルス
感染症、肝炎ウィルス感染症及びヒト免疫不全ウィルス
感染症。本発明は、現在5つの型がそれぞれA型、B
型、C型、D型及びE型肝炎として認識されている全て
の型のウィルス性肝炎の治療に応用可能である。DNA
ウィルスの中で、ヘルペス群のものが、ヒトにおける最
も一般的なウィルス性疾患の起源である。この群は、ヘ
ルペス単純ウィルス(HSV)、水痘帯状庖疹ウィルス
(VZV)、サイトメガロウィルス(CMV);エプス
タインバーウィルス(EBV)及びヒトヘルペスウィル
ス6(HHV6)を包含する。HSV1及びHSV2
は、ヒトの最も一般的な感染症に対する薬剤である。こ
れらのウィルスのほとんどは、ヒトの神経細胞中で生存
し続けることができる;一旦感染したら、心身ともに苦
痛が与えられるような感染症の再発の臨床的発現の危険
がある。
/または陰部の広範囲で衰弱をもたらす病変により特徴
付けられる。主な感染症は、以前にウィルスに暴露され
た個体における感染症よりも重症である傾向があるが、
潜伏性である。HSVによる目の感染は、角膜炎または
白内症をもたらし、それにより、宿主の視力が危険にさ
らされる。新生児、AIDS患者を含む免疫不全の患者
における感染またはその感染の中枢神経系への侵入は致
死的であることを立証することができる。水痘帯状庖疹
(VZV)は、水痘及びシングルズ(ヘルペス庖疹)を
引起こすヘルペスウィルスである。水痘は、免疫を持た
ない宿主及び若い子供において生じる主な疾患であり、
水庖性発疹及び熱に特徴がある穏やかな病気である。シ
ングルズ即ち、庖疹は、既に水痘庖疹ウィルスに感染し
た大人に起こる疾患の再発の形態である。シングルズの
臨床的症状は、分散が片側で皮膚節である神経痛と小胞
皮膚発疹に特徴がある。炎症が広がることによって、麻
痺及び発作が引起こされることもある。髄膜が感染され
る場合には、昏睡が起こり得る。免疫不全の患者におい
て、VZVは、播腫して重症または致死的でもある病気
を起こす。VZVは、悪性腫瘍形成の治療または移植の
目的のための免疫抑制薬を受容する患者における重大な
関心事であり、それらの損傷を受けた免疫系によるAI
DS患者の重大な合併症である。
CMVによる感染は、一次的感染の後のウィルス及び宿
主の一生の関係をもたらし、ウィルスは、多年の間格納
庫であり得る。妊娠中の母親の感染に続く先天的感染
は、死亡または重篤な疾患(小頭、肝脾腫、黄疸、精神
的遅滞)、失明をもたらす網膜炎または、より重篤性の
低い形態、生長の機能不全及び胸及び耳感染の感受性の
ような臨床的効果を引起こすことがある。例えば、悪性
腫瘍の結果、移植の後の免疫抑制剤による治療またはH
IVによる感染により免疫不全となった患者におけるC
MV感染は、網膜炎、肺炎、胃腸障害及び神経障害を引
起こすことがある。AIDS患者におけるCMV感染
は、成人患者人口の50〜80%における罹病率の主要
な原因であり、潜伏性の形態で存在し、免疫不全の患者
において再活性化されることができる。
感染性単球増加症及び毛状白斑を引起こし、鼻咽頭ガ
ン、免疫芽細胞リンパ腫、バーキッツリンパ腫のような
ヒトのガンの原因物質としても提案される。HBVは、
世界中の主に重要なウィルス性病原体である。このウィ
ルスは、病因論的に主要な肝細胞性ガン腫であり、世界
の肝臓ガンの約80%の原因となると考えられている。
米国では、1万入以上の入々が、毎年HBV病のために
入院しており、平均で250人が、激症疾患により亡く
なっている。米国では近年500,000〜1,00
0,000人の感染キャリアーがいることが推定されて
いる。慢性の活性肝炎は一般的に、キャリアーの25%
以上において発現し、肝硬変にまで進行することが多
い。HBVの感染の臨床的効果は、頭痛から、発滅、不
安、悪心、嘔吐、食欲不振及び腹痛の範囲である。ウィ
ルスの複製は、通常ヒトにおける回復持続的な数週間ま
たは数ケ月での免疫反応により調整されるが、感染はよ
り厳しく、上記の持続的慢性肝臓疾患をもたらす。
あると考えられているのは、レトロウィルスである。レ
トロウィルスは、複製するために、そのゲノムのRNA
をDNA中に最初に「逆転写」しなければならないRN
Aウィルスのサブ群を形成する(「転写」は慣用的にD
NAからRNAの合成を意味する)。DNAの形態中で
は、ウィルスのゲノムは、宿主細胞ゲノム中に導入され
て、それが複製の目的のために宿主細胞の転写/翻訳機
構を利用することを可能にする。一旦、導入されたら、
ウィルスDNAは、宿主DNAから実質的には区別でき
ず、この状態において、ウィルスは、細胞の生命の間生
存する。HIV感染から生じる免疫抑制の場合におい
て、予防は、例えば、HIVに対する抗体を有するよう
なHIVに対して血清陽性として診断された人、PGL
(進行性全身性リンパ節障害)またはARC(AIDS
関連複合体)を有する人、並びに、AIDSに苦しむ患
者またはHIV感染は検出されず、いずれの特定のウィ
ルスにも特異的でない方法による免疫回復が要求される
AIDS様の免疫不全に苦しむ患者から必要とされる。
感染症または症状の治療のためのその他の治療剤との組
合せて使用されることができる。本発明による組合せ治
療は、少なくとも1の式(I)の化合物または生理学的
に機能的なその誘導体と、少なくとも1のその他の薬学
的に活性な成分とを投与することからなる。(1または
複数の)活性成分と薬理学的に活性な薬剤は、一緒にま
たは別個に投与されることができ、別個に投与される場
合は、それは同時に、またはいずれかの順番で連続的に
発現することができる。(1または複数の)活性成分及
び(1または複数の)薬理学的に活性な薬剤の量並びに
投与の相対的時期は、所望の組合せられた治療効果を達
成するために選択される。組合せ治療は、好適には、1
の式(I)の化合物または生理学的に機能的なその誘導
体と1の下記に記載する薬剤を投与することを包含す
る。
3’−アジド−3’−デオキシチミジン(ジドブジ
ン)、2、’3’−ジドキシシチジン、2’、3’−ジ
デオキシアデノシン及び2’、3’−ジドキシイノシン
のようなその他の2’、3’−ジデオキシヌクレオシド
類、カルボビル、非環式ヌクレオシド(例えば、アシク
ロビル)、2’、3’−ジデヒドロチジミン、N−te
rt.−ブチル−デヒドロ−2−[−2(R)−ヒドロ
キシ−4−フェニル−3(S)−[[N−2−キノリル
−カルボニル)−L−アスパラギニル]ブチル]−(4
aS、8aS)−イソキノリニン−3(S)−カルボキ
サミド(Ro31−8959)のようなプロテアーゼイ
ンヒビター、cis−1−(2−ヒドロキシメチル)−
1、3−オキサチオラン−5−イル)−シトシンまたは
cis−1−(2−(ヒドロキシメチル)−1、3−オ
キサチオラン−5−イル)−5−フルオロ−シトシンの
ようなオキサチオランヌクレオシド類似化合物、3’−
デオキシ−3’−フルオロ−チミジン、2’、3’ジデ
オキシ−5−エチニル−3’−フルオリジン、5−クロ
ロ−2’、3’−ジデオキシ−3’フルオロリジン、リ
ボビリン、9−[4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメ
チル)ブト−1−イル]グアニン(H2G)、7−クロ
ロ−5−(2−ピリル)−3H−1、4−ベンゾジアゼ
ピン−2(H)−オン(Ro5−3335)または7−
クロロ−1、3−ジヒドロ−5−(1H−ぴろる−2−
イル)−3H−1、4−ベンゾジアゼピン−2−アミン
(Ro24−7429)のようなTATインヒビター、
α−インターフェロンのようなインターフェロン、プロ
ベンシドのような腎排泄インヒビター、ジピリダモール
のようなヌクレオシド輸送インヒビター;ペントキシフ
ィリン、Nアセチルシステイン、プロシステイン、α−
トリコサンチン、ホスホノギ酸、並びに、インターロイ
キンIIのような免疫ドュレーター、顆粒球マクロファ
ージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性CD
4及びそれらの遺伝子的操作された誘導体のようなHI
V感染またはそれに関連する症状の治療に有効な薬剤を
包含する。HBV感染症の治療に有効なそのようなその
他の治療剤の例は、カルボビル、cis−1−(2−ヒ
ドロキシメチル)−1、3−オキサチオラン−5−イ
ル)−シトシンまたはcis−1−(2−(ヒドロキシ
メチル)−1、3−オキサチオラン−5−イル−5−フ
ルオロ−シトシン、のようなオキサチオランヌクレオシ
ド類似化合物、2’、3’−ジドキシ−5−エチニル−
3’−フルオロウリジン、5−クロロ−2、’、3’−
ジドキシ−3’−フルオロウリジン、1−(β−D−ア
ラビノフラノシル)−5−プロピニルウラシル、アシル
クロビル及びαインターフェロンのようなインターフェ
ロンを包含する。
の少なくとも60%がPneumocystiscar
inii肺炎に苦しんでいることが報告されている(ヒ
ューギス、W.T.(1987)、Prophylax
is of Pneumocystis carini
i pneumonia,ParasitologyT
oday、3(11)332〜335)。治療なしで
は、Pneumocystis cahnii肺炎は、
免疫無防備状態の宿主においてほとんど常に致死的であ
る。この症状に対して最も広く使用されている治療薬
は、トリメトプリン−スルファメトキサゾール(コトリ
モキサオール)及びペントアミジンである。しかしなが
ら、これら両治療剤は、AIDS患者においてわずか5
0〜70%程度に有効であり、通常の反対反応の発生率
よりも著しく高い反対反応(約50%)をもたらすこと
が報告されている(ウォフシー、C.B.、Antim
icrobial Agents Annual、19
86、1巻、377〜400)。従って、特に、P.c
arinii肺炎の予防のための新しい薬剤が望まれて
いる。
物(ヒトを含む)におけるPneumocystis
carinii肺炎の治療及び/または予防のための薬
剤の製造のための式(I)の化合物及びそれらの生理学
的に許容され得る塩の用途を提供する。さらにその他の
観点において、本発明は、ジジョージ症侯群のような相
対的または絶対的T細胞不全、真菌感染、マイコプラズ
マ感染、結核、ライ病及び全身的エリテマトーデスから
生じる症状を治療するための、式(I)の化合物及び生
理学的に許容され得るそれらの塩の用途を提供する。そ
の他の観点において、本発明は、哺乳動物(ヒトを含
む)のガンの治療及び/または予防のための薬剤の製造
のための式(I)の化合物及び生理学的に許容され得る
その塩の用途を提供する。
治療以外のガンの治療及び/または予防のための薬剤の
製造のための式(I)の化合物及び生理学的に許容され
得るその塩の用途を提供する。式(I)の化合物または
生理学的に許容され得るその塩は、EP54924中に
既に記載された使用される投与物よりも実質的に低い1
日当りの投与量で、しかもそれよりも長い持続時間で、
ガンの治療及び予防のために使用されることができる。
本発明の化合物を使用するガンの治療及び予防のための
投与物の持続時間は、放射線感受性増強のために必要と
されるよりも長い。
適したガンの形態の例は:メラノーマ、頚部ガン、胸部
ガン、結腸ガン、頭部及び首部ガン、胃ガン、腎臓ガ
ン、口頭ガン、直腸ガン及び非ホジキンスリンパ腫があ
る。腫瘍特異的抗原または通常の細胞上でほとんど表現
されないかまたは非常に低い密度で表現される抗原を表
現するガンは、治療の標的となり得る。アネルギーまた
はその他の場合は非有効である腫瘍特異的細胞毒T細胞
を含むガンは、治療の標的となり得る。再発の危険性が
高い外科的に切除された腫瘍も、式(I)の化合物によ
る治療に適している。また、最初の疾患または局部的疾
患を有する初期のガン患者も、この治療に適している。
(部分的に)活性化T細胞にインビトロで同時−刺激シ
グナルを与え、T細胞を最大に活性化することにより作
用すると考えられる。本発明のその他の観点により、式
(I)の化合物または生理学的に許容され得る塩の、ワ
クチン佐剤としての用途が提供される。従って、ワクチ
ンは、抗原成分を式(I)の化合物とともに処方するこ
とにより製造されることができる。式(I)の化合物
は、経口、非経口(皮下、舌下、筋内及び静脈内を含
む)、経腸及び吸入から選択される経路により人の受容
者に投与されることができる。この化合物の有効投与物
の量は、受容体の同定、必要とされる免疫増強のタイ
プ、治療対象の症状の重篤性及び投与の経路を含む多数
の因子によって異なり、最終的には担当の医師の裁量に
委ねられる。上記症状の各々に対して、そのような有効
投与量は、1日当り、ヒト受容体の休重1kg当り0.
5〜50mgの範囲、好ましくは、1日当り、1〜20
mg/kg体重の範囲であり、最も好ましくは、一日当
り1〜10mg/kg体重であり;最適投与量は、1日
当り3mg/kg体重である。上記投与量は、ヒトへの
使用の場合である。
置いて投与される2〜4のサブ投与形態とすることがで
きる。従って、3つのサブ投与物が使用される場合は、
それぞれは、一般的には、0.03mg〜33mg、好
ましくは0.16〜166mg、及び最も好ましくは
0.3〜6.6mg(酸)/kg体重であり、最適量
は、1.0mg(酸)/kg体重である。50kg程度
のヒトの体重のための1日当りの投与量は、5mg〜5
g(酸)の範囲、好ましくは25mg〜2.5g(酸)
の範囲であり、最も好ましくは50mg〜1g(酸)の
範囲である。最適なヒトの1日当りの投与量は150m
g(酸)である。望ましい投与は、1日当りの投与物と
して、少なくとも5日間、最も好ましくは少なくとも2
8日間とすることが好ましい。式(I)の化合物は、そ
のままの化学薬品として投与することも可能であるが、
それらを薬学的処方調製物とすることが好ましい。本発
明の処方物は、上記定義の式(I)の化合物と、それら
の1またはそれ以上の許容され得る担体と、場合によ
り、その他の治療成分とからなることができる。担体
は、この処方物のその他の成分と相溶性であり、その受
容者の心身に有害なものであってはならないという意味
において「許容され得る」ものでなければならない。
よって異なるが、この処方物は、経口、非経口(皮下、
舌下、筋内および静脈内を含む)および経腸投与に適し
たものを含む。この処方物は、単位投与形態物であるこ
とが好都合であり、薬学の分野において周知のいずれの
方法によっても製造することができる。全ての方法は、
式(I)の化合物(活性成分)と1またはそれ以上の付
随的成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般
的には、処方物は、活性成分を液体担体若しくは微細分
割された固形担体または両者と均質に密接に結合させ
て、次いで、必要な場合には、その生成物を必要な処方
物になるように成形することによって製造される。経口
投与に適した本発明の処方物は、所定量の活性成分を含
むカプセル、カシェ剤または錠剤のような別個の単位と
して;粉剤または顆粒剤として;水性液または非水性液
中の溶液または懸濁液として;または油中水の液体乳剤
または水中油の液体乳剤として表現されることができ
る。活性成分は、丸薬、舐剤または軟膏として表現され
ることもできる。
の付随的成分とともに、圧縮、または成形することによ
り製造されることができる。圧縮された錠剤は、粉末ま
たは顆粒のような流動形態の活性成分を、場合によって
は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑、表面活性ま
たは分散剤とともに混合して、適当な装置中で圧縮する
ことにより製造されることができる。成形された錠剤
は、不活性液体希釈剤により湿潤化された粉末化合物の
混合物を、適当な装置中で成形することによって製造す
ることができる。この錠剤は、場合により、コーティン
グするかまたは刻印することができ、処方によりその中
の活性成分がゆっくりと、または調整されて放出される
ようにすることができる。
緩衝液、静菌剤及び処方物を投与される患者の血液と等
張とする溶質を含むことができる水性及び非水性滅菌注
射溶液;並びに懸濁剤及び濃化剤を含むことができる水
性及び非水性滅菌懸濁液を包含する。この処方物は、単
位投与または多重投与容器、例えばシ−ルされたアンプ
ル及びバイアル中に入れることができ、使用直前に滅菌
液体担体、例えば、注射溶水を添加するだけでよい、凍
結乾燥状態で保存することができる。準備なしの注射溶
液及び懸濁液は、上記ひたような滅菌粉末、顆粒及び錠
剤から製造することができる。経腸投与のための処方物
は、ココアバターのような通常の担体を使用して座剤と
して製造することができる。
合物を鼻または肺経路で投与することの提案も、そのよ
うな方法で投与する場合にその化合物が、本明細書中で
教示された症状の治療において有効であることの示唆も
含んでおらず;その開示は、同様に、鼻または肺経路に
よる投与に適したいずれの処方についての記述も含んで
いない。頬腔を経る経肺投与に適した処方物は、活性成
分を含み、望ましくは0.5〜7ミクロンの直径を有す
る粒子が、受容者の気管支内に放出される。1の可能性
として、そのような処方物は、吸入装置中での使用のた
めの、例えば適当にはゼラチンの貫通可能なカプセル中
で、または活性成分、適当な液体噴射剤及び場合により
表面活性剤及び/または固形希釈剤のようなその他の成
分からなる自動噴射処方物として製造されることが好都
合である。活性成分が、溶液または懸濁液の小滴の形態
で投薬されるような自動噴射処方物をも採用することが
できる。
知られたものと類似であり、確立された方法により製造
されることができる。それらは、所望の噴霧特性を有す
る手動で操作可能なまたは自動操作のバルブが設けられ
た容器中に入れることが好適にでき;そのバルブは、そ
の各操作により、固定された容量、例えば50〜100
mlを放出する目盛付きのタイプであることが好都合で
ある。その他の可能性として、活性成分は、加速された
気流または超音振動が採用されて吸入のための微細な小
滴ミストが生成される噴霧器または噴射器中での使用に
適した溶液の形態とすることができる。経鼻投与に適し
た処方物は、経肺投与について上記したものと一般的に
類似のものを包含する。投薬される際に、そのような処
方物は、鼻腔内での保持を可能にするために10〜20
0ミクロンの範囲の粒径を有することが望ましく;それ
は、適当である場合には、適当な粒径の粉末の使用また
は適当なバルブの選択により達成されることができる。
その他の適当な処方物は、鼻の近くに保持された容器か
ら鼻を通過して迅速に吸入されることによる投与のため
の、20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末
を含み、鼻用滴剤は、水性または油性溶液中の活性成分
0.2〜5重量/容量%からなる。好適な単位投与形態
処方物は、活性成分の上記の有効投与物、またはその適
当な画分を含むものである。
であり、本発明を限定するためのものではない。尚、全
ての温度は摂氏で示す。 噴霧化のための溶液 式(I)の化合物 1.0mg 注射用水 10.0mlになるまで 式(I)の化合物を注射用水に溶解した。0.21m孔
径の膜フィルターを通過させることにより前記溶液を滅
菌し、濾液を滅菌レシーバー中に集めた。無菌条件下
で、滅菌ガラスアンプル中に、10ml/アンプルで充
填し、ガラスの融解により各アンプルをシールした。 自動−噴射用処方物 式(I)の化合物、微粉化したもの 1.0mg 噴射剤 5.0mlにな
るまで 微粉化された式(I)の化合物を噴射剤中に懸濁した。
この懸濁液を加圧下で、予め生成されたバルブ付きのエ
ーロゾル用キャニスター中に、バルブオリフィスを介し
て5ml/キャニスターの量で充填した。
ラクトースとブレンドした。得られた粉ブレンドを硬ゼ
ラチンカプセル殻に、30mg/カプセルとして充填し
た。または、微粉化した式(I)の化合物をプラグ中に
圧縮し、少量の式(I)の化合物を空気流中に放出する
装置を使用することができる。 鼻用滴剤 式(I)の化合物 100mg メチルp−ヒドロキシベンゾエート 10mg 注射用水 10mlになる
まで 式(I)の化合物とメチルp−ヒドロキシベンゾエート
を、注射用水中に溶解した。この溶液を適当な滴剤用ビ
ン中に10ml/ビンの量で充填し、滴剤用ノズルおよ
びビンの蓋を取付けることにより封鎖した。
いで、水中ポリビニルピロリドンの溶液を使用して顆粒
化した。顆粒を乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム
を混入し、平均重量260mgの量で錠剤を圧縮した。 上記化合物、2塩基リン酸カルシウム、2水和物および
ナトリウム澱粉グリコレートを一緒に混合し、次いで、
水中メチルセルロースの溶液を使用して顆粒化した。乾
燥後、この顆粒をステアリン酸およひタルクと混合し、
この混合物を、平均充填重量230mgとしてゼラチン
カプセル中に充填した。
た。38〜40℃において座剤用の基剤を添加した。混
合して均質な分散を得た。坐剤用型に注入し、冷却し
た。 注射剤−単位投与物、静脈内 式(I)の化合物 100mg 水酸化ナトリウム溶液(30%) 十分量 注射用水 5ml 上記化合物を注射用水の一部中に懸濁した。水酸化ナト
リウム溶液を添加してpHを10〜10.5に調整し
た。十分量の注射用水を添加して、所望の最終容量を得
た。pHを再びチェックした。0.22μ孔径の滅菌膜
フィルターを通過させることにより滅菌した。無菌条件
下で滅菌バイアル中に充填し、凍結乾燥した。
量 注射用水 30ml ポリソルベート20、ポリビニルピロリドン、塩化ナト
リウムおよびクロロクレゾールを注射用水中に溶解し
た。0.22μのフィルターで滅菌した。滅菌化合物を
粉砕して20μ未満の粒径にし、上記のろ過済みの溶液
へ添加した。均質な分散が得られるまで混合した。滅菌
ガラスバイアル中に充填した。 水素添加キャスター油を融解し、上記化合物を添加し、
150μ未満の粒径となるまで粉砕した。カゼインを添
加した。均質になるまで混合した。冷却し、粉砕して顆
粒を得た。ステアリン酸マグネシウム中で混合し、平均
重量1,200mgが得られるように圧縮した。
(I)の化合物を意味する。好適な単位投与処方物は、
式(I)の化合物または生理学的に許容され得るその塩
の上記記載の一日当りの投与物、または一日当りの単位
サブ投与物、または適当なその画分を含む。特に上記に
記載の成分に加えて、本発明の処方物は、対象の処方物
のタイプに関する技術分野において慣用的なその他の薬
剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に適した処方
物は、フレーバー剤を含むことができる。式(I)の化
合物または生理学的に許容され得るその塩は、処方物が
患者の体内の適所に入ったら、活性成分が延長された期
間にわたって放出するような当業者間に知られた種類の
貯蔵型処方物として与えられることができる。
に、式(I)の化合物の試験の結果を、下記の実施例中
に記載する: 実施例1 マウスに、抗原単独、抗原と従来型の佐剤、または抗原
と試験化合物を、背側中心線中に皮下注射した。次い
で、試験化合物の追加的な注射を、特定されたところに
4日まで同じ注射部位に与えた。7日後に、部位的(鼠
蹊部)リンパ結節を除去し、リンパ結節細胞を抗原単独
で再刺激した。リンパ球の抗原特異的増殖を、さらに4
日後にDNAへの3H−チミジン取込みを使用する標準
方法および液体シンチレーションスペクトルを使用して
測定した。体液免疫の試験を、同じ方法により抗原およ
び試験化合物を投与することにより行った。1〜2週間
後に、血液を静脈穿刺により試料採取し、血清抗体を酵
素−結合イムノソルベント(ELISA)法によりアッ
セイした。 結果 図1中のデータは、抗原(キーホールリンペットヘモシ
アニン)に対するT−リンパ球プライミングの式(I)
の化合物の効果を示す。B10Sマウスは、抗原50μ
gを単独(▲黒四角▼)か、または従来型の佐剤ミョウ
バン(◇)と、または式(I)の化合物100μg
(◆)とを与えられた。式(I)の化合物もまたツカレ
ゾールとして知られている。
して、雌のC57BL/6マウス中に皮下移植されたマ
ウス結腸腺ガン38(MCA38)の生長に対して評価
した: 0日 40匹の、7週齢の雌C57BL/6マウスに
各々1の2mm立方の腫瘍を皮下に移植した。 12日 上記のグループから選択された触診可能な腫瘍
(4〜6mm径)を有する19匹のマウスをランダムに
試験群(10動物)と対象群(9動物)に分けた。 13日 試験群の動物にはそれぞれ、1日おきに(全体
で投与7回)式(I)の化合物を与えた(動物毎に、
0.2mlPBS中に溶解したもの1mg、腹膜内)。 27日 全てのマウスを殺し、腫瘍を摘出し、重量計測
した。試験群における平均腫瘍重量を対象群のそれと比
較した。 1MKOHをpH10.0になるまで滴加することによ
り、式(I)の化合物をPBS中に溶解し、濃HClを
滴加し、pHを中性まで戻した。溶液を調製1時間以内
に注射した。薬物を一日おきに与える投与計画は、投与
期間を7日よりも14日に延長するために選択した。そ
れにより、腫瘍は、13日から25日まで薬物に暴露さ
れた(即ち、実験の2日前に終わった)。結果を表1に
示す。腫瘍の生長のパターン(拡散瀘胞)は、容積のキ
ャピラー測定を意味のないものとするので、そのような
データは入れなかった。
mg(◇)を含むツカレゾールの1日用注射剤5つを、
8週齢の雌Balb/cマウスに腹膜内に0日目に与え
た。対照群には薬物(▲黒四角▼)を与えなかった。全
てのマウスをKLH5μgにより0日目に皮内に免疫化
した。追加的な対象群には、薬物もKLHも与えなかっ
た
に、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)10
μgを、尾の基底部において背部中心線中に皮内免疫化
した。7日目に、部位的(鼠蹊部)リンパ結節を除去
し、そのリンパ結節細胞を、インビトロでKLHにより
再刺激化した。3H−チミジンのDNAへの取込みによ
り、増殖を4日目に測定した。このことは、インビボで
生じたT細胞のプライミングの感受性特異的測定を与え
る。この結果を図2に示す。この結果は、この方法によ
る免疫強化を得るために必要なツカレゾールの投与量
が、ヘモグロビンに与える左シフト効果に要求される投
与量よりも少なくとも5倍低く、後者の多投与量が、低
投与量よりも免疫強化において非常に効果が小さいこと
を示している。
BL/6マウスにおける皮下移植されたMCA38の生
長を阻害した。
物の効果を示す。
Claims (13)
- 【請求項1】 免疫反応の強化のための薬物の製造のた
めの、4−(2−ホルミル−3−ヒドロキシフェノキシ
メチル)安息香酸または生理学的に許容され得るその塩
の使用。 - 【請求項2】 ウィルス感染の治療及び/または予防の
ための薬物の製造における4−(2−ホルミル−3−ヒ
ドロキシフェノキシメチル)安息香酸または生理学的に
許容され得るその塩の使用。 - 【請求項3】 ヒト免疫不全ウィルス(HIV)感染の
治療及び/または予防のための薬物の製造における4−
(2−ホルミル−3−ヒドロキシフェノキシメチル)安
息香酸または生理学的に許容され得るその塩の使用。 - 【請求項4】 ウィルス感染が、B型肝炎感染である請
求項3に記載の使用。 - 【請求項5】 ウィルス感染が、C型肝炎感染である請
求項3に記載の使用。 - 【請求項6】 ガンの治療及び/または予防のための薬
物の製造における4−(2−ホルミル−3−ヒドロキシ
フェノキシメチル)安息香酸または生理学的に許容され
得るその塩の使用。 - 【請求項7】 ガンが、大腸ガンである請求項6に記載
の使用。 - 【請求項8】 さらにその他の化学療法剤及び/または
免疫療法剤を含む請求項1〜7のいずれかに記載の使
用。 - 【請求項9】 鼻または肺への投与に適した請求項1〜
8のいずれかに記載の薬物の製造のための4−(2−ホ
ルミル−3−ヒドロキシフェノキシメチル)安息香酸の
使用。 - 【請求項10】 単位投与形態の4−(2−ホルミル−
3−ヒドロキシフェノキシメチル)安息香酸の使用。 - 【請求項11】 処方物が、鼻または肺への投与に適し
ていて、4−(2−ホルミル−3−ヒドロキシフェノキ
シメチル)安息香酸または生理学的に許容され得るその
塩からなることを特徴とする薬学的処方物。 - 【請求項12】 4−(2−ホルミル−3−ヒドロキシ
フェノキシメチル)安息香酸または生理学的に許容され
得るその塩の薬学的調製物からなる哺乳動物を免疫刺激
するための薬学的調製物のキット。 - 【請求項13】 4−(2−ホルミル−3−ヒドロキシ
フェノキシメチル)安息香酸または生理学的に許容され
得るその塩が、薬学的に許容され得る担体及び/または
その他の薬学的補助物質と混合して、免疫不全の患者の
治療に有用な組成物を生成することを特徴とする、活性
成分として、いずれの公知の方法によっても製造される
4−(2−ホルミル−3−ヒドロキシフェノキシメチ
ル)安息香酸または生理学的に許容され得るその塩の製
造方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2019511565A (ja) * | 2016-02-08 | 2019-04-25 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ツカレゾールまたはそのアナログを含む組成物 |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU3539795A (en) * | 1994-08-25 | 1996-03-14 | Medical University Of South Carolina | Methods of treating cold symptoms using pentoxifylline |
GB9601544D0 (en) | 1996-01-26 | 1996-03-27 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US5977081A (en) * | 1997-05-20 | 1999-11-02 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Triterpene saponin analogs having adjuvant and immunostimulatory activity |
US6080725A (en) * | 1997-05-20 | 2000-06-27 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulating and vaccine compositions employing saponin analog adjuvants and uses thereof |
AU9597198A (en) * | 1997-10-03 | 1999-04-27 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Imine-forming polysaccharides, preparation thereof and the use thereof as adjuvants and immunostimulants |
US6262029B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-07-17 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Chemically modified saponins and the use thereof as adjuvants |
GB9818627D0 (en) | 1998-08-26 | 1998-10-21 | Glaxo Group Ltd | Improvements in dva vaccination |
US6939896B2 (en) * | 1999-12-21 | 2005-09-06 | Astrazeneca Ab | Cd45 inhibitors |
DE60023744T2 (de) * | 1999-12-21 | 2006-09-21 | Astrazeneca Ab | Cd45 inhibitoren |
US7638496B2 (en) | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
AU2001245823A1 (en) * | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Corixa Corporation | Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors |
CZ304942B6 (cs) | 2000-03-31 | 2015-02-04 | Purdue Research Foundation | Léčivo pro zvyšování specifické eliminace populace tumorových buněk a farmaceutický prostředek obsahující konjugát fosfát-FITC nebo fosfát-dinitrofenyl |
WO2001076626A2 (en) * | 2000-04-11 | 2001-10-18 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Lipophilic aromatic aldehyde and ketone derivatives and the use thereof as immunostimulants and adjuvants |
IL158532A0 (en) * | 2001-05-02 | 2004-05-12 | Purdue Research Foundation | Treatment and diagnosis of macrophage mediated disease |
ES2338305T3 (es) * | 2001-09-28 | 2010-05-06 | Purdue Research Foundation | Metodo de tratamiento que utiliza conjugados ligando-inmunogeno. |
US8246969B2 (en) | 2001-11-16 | 2012-08-21 | Skinmedica, Inc. | Compositions containing aromatic aldehydes and their use in treatments |
US20030157154A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-08-21 | Bryan Fuller | Compositions containing hydroxy aromatic aldehydes and their use in treatments |
US6911434B2 (en) * | 2002-02-04 | 2005-06-28 | Corixa Corporation | Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with immunoeffector compounds |
MXPA05003347A (es) * | 2002-09-27 | 2005-11-23 | Martek Biosciences Corp | Terapia profilactica con acido docosahexaenoico para pacientes con inflamacion subclinica. |
WO2004103233A1 (en) * | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Cutanix Corporation | Compositions containing a combination of a pharmaceutical agent or a cosmetic agent and an oxy group-bearing aromatic aldehyde |
KR20050118057A (ko) * | 2004-04-24 | 2005-12-15 | 김상희 | 아세틸디아실글리세롤류의 화합물을 유효성분으로함유하는 항암제 및 건강식품 |
US7622128B2 (en) * | 2005-12-13 | 2009-11-24 | University Of Washington | Porphyromonas gingivalis 1435/1449 LPS as an immune modulator |
WO2007092299A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Purdue Research Foundation | Targeted conjugates and radiation |
WO2009065002A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Endocyte, Inc. | Method of administering conjugates |
CA2823647C (en) | 2011-01-07 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Compositions comprising substituted benzaldehydes and use thereof for lightening skin or treating hyperpigmenation and hypermelanosis disorders |
MX2017011374A (es) | 2015-03-06 | 2018-01-23 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Método de tratamiento de cáncer asociado con una mutación de ras. |
KR20180027563A (ko) | 2015-07-13 | 2018-03-14 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 플리나불린 조성물 |
KR20190015361A (ko) | 2016-06-06 | 2019-02-13 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 호중구감소증을 줄이는 조성물 및 방법 |
JP2020503363A (ja) | 2017-01-06 | 2020-01-30 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | チューブリン結合化合物およびその治療的使用 |
JP2020514412A (ja) | 2017-02-01 | 2020-05-21 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 好中球減少症の低減方法 |
CN112135614A (zh) | 2018-01-24 | 2020-12-25 | 大连万春布林医药有限公司 | 通过施用普那布林减少血小板减少症的组合物和方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57145844A (en) * | 1980-12-18 | 1982-09-09 | Wellcome Found | Benzoic acid derivatives, manufacture and medicinal blend |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54126731A (en) * | 1978-03-20 | 1979-10-02 | Rikagaku Kenkyusho | Carcinostatic agent |
JPS5545658A (en) * | 1978-09-28 | 1980-03-31 | Rikagaku Kenkyusho | Carcinostatic agent |
JPS5569510A (en) * | 1978-11-16 | 1980-05-26 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Carcinostatic agent |
LU85365A1 (de) * | 1984-05-16 | 1986-01-29 | Chimicasa Gmbh | Verfahren und praeparat zur stimulierung des immunsystems |
DE3431236A1 (de) * | 1984-08-24 | 1986-02-27 | Carnivora-Deutschland GmbH, 7109 Jagsthausen | Verwendung von 1,4-naphthochinon-derivaten in niedrigen konzentrationen zur immunstimulation |
DE3528709A1 (de) * | 1985-08-09 | 1987-02-19 | Schleicher Peter | Mundpflegemittel |
JPS63264409A (ja) * | 1988-01-13 | 1988-11-01 | Rikagaku Kenkyusho | 制癌剤 |
JPH03254007A (ja) * | 1990-03-01 | 1991-11-13 | Tir Syst Ltd | 非吸収性で且つ透過率が可変のカバーを有した照明装置 |
GB9018061D0 (en) * | 1990-08-17 | 1990-10-03 | Wellcome Found | Compositions for vaccines |
EP0499015A1 (en) * | 1991-02-15 | 1992-08-19 | Fockerman, Jasmine | Benzopyran phenol derivates for use as antibacterial, antiviral or immunostimulating agents |
-
1993
- 1993-09-17 SG SG1996004981A patent/SG48993A1/en unknown
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-
1995
- 1995-05-19 US US08/446,080 patent/US5508310A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-12 GR GR970400229T patent/GR3022541T3/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57145844A (en) * | 1980-12-18 | 1982-09-09 | Wellcome Found | Benzoic acid derivatives, manufacture and medicinal blend |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019511565A (ja) * | 2016-02-08 | 2019-04-25 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ツカレゾールまたはそのアナログを含む組成物 |
JP2022088662A (ja) * | 2016-02-08 | 2022-06-14 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ツカレゾールまたはそのアナログを含む組成物 |
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