CN1091005A

CN1091005A - 免疫强化剂及其生理上可接受的盐

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Publication number: CN1091005A
Application number: CN93114444A
Authority: CN
Inventors: J·R·罗德斯
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1992-10-01
Filing date: 1993-09-30
Publication date: 1994-08-24
Anticipated expiration: 2013-09-30
Also published as: AU4831193A; HRP931243A2; EP0678298A3; DE69306545D1; GR3022541T3; JPH072660A; EP0609606A1; SG48993A1; DE69306545T2; IL107157A0; EP0678298A2; ES2096215T3; ATE146075T1; EP0614357A1; RU94028670A; US5508310A; CZ132794A3; SI9300514A; YU62793A; CA2124677A1

Abstract

本发明涉及一类作为免疫强化剂的化合物的用途，含此类化合物的组合物及其制造方法、这些化合物与抗肿瘤或抗感染药的合剂，以及使用这些合剂在预防和/或治疗由肿瘤或感染所引起的疾病中的用途。

Description

说明书

本发明涉及一类作为免疫强化剂的化合物的用途、含这些化合物的组合物及其制造方法、这些化合物与抗肿瘤药或抗感染药的合剂以及这些合剂在治疗或预防与肿瘤或传染病有关疾病中的用途。

免疫系统的主要保护功能涉及对病原体（包括病毒、立克次氏体、支原体、细菌、真菌和各种寄生虫）侵袭的抵抗力。因此，免疫应答的改进，尤其是当免疫应答被抑制时，将增加对上述病原体传染或侵染的抵抗力。

免疫系统的第二个保护功能是阻止外源组织（无论是天然的还是母婴相关的或是如由移植手术来源的非天然的）的移入。

免疫系统的另一个保护功能，据认为在于对像癌症中那种恶性细胞发展的抵抗力，在癌症中使用免疫强化剂会提高肿瘤抑制作用或抑制其它形式治疗后肿瘤的复发。

还有一个保护功能涉及通过正性抑制基因机制（positive suppressor mechanisms）维持对自身的无反应性。在自身免疫和有关的疾病中，直接针对自身抗原的或过度的和提高的应答的免疫活性是明显的而且是自身破坏性的。

免疫系统的每种保护功能，均可以单独用免疫强化剂或者将其与用于改进对侵袭病原体的抵抗力或杀死侵袭病原体的其它药剂合用的非特异性治疗加以改进。此外，与作为疫苗的抗原（如病毒、肿瘤细胞等等）结合使用的免疫强化剂的使用能够提高特异性抵抗力。这种用法可以诱发特异性免疫或耐受性。使用抗原治疗变态反应病或自身免疫疾病是后者的实例。免疫强化剂可以是预防性或治疗性的;预防性免疫强化剂特别用于长期感染的自身免疫中，而且更普遍的是用于癌中。投药时间和路线是决定应答结果呈阳性或阴性的关健。增大免疫应答的任何药剂都可以依据时间和剂量来抑制它;因此，在某些情况下，可以使用免疫强化剂作为免疫抑制剂用在变态反应、自身免疫和移植之中。

“免疫强化剂”指能够恢复受抑制的免疫功能和/或提高正常免疫功能的一种药剂。但是，由于免疫系统的某些因素，免疫强化剂也可以具有免疫抑制作用。

免疫应答由其立体有择受体由被结合到存在于细胞上的抗原表面上的分化的分子（MHC）上之抗原碎片所触发的那些T-淋巴细胞配合。除了T细胞受体和抗原-MHC复合物之间的特异性互相作用之外，T细胞需要由存在于细胞上的抗原提供的助刺激信号（costimulatory signals）。存在在细胞上的抗原和T细胞之间的相互作用涉及一些辅助的粘连分子，其中一些与所说的T细胞：抗原-MHC互相作用有关，而另一些与此作用无关。这些粘连分子中一部分提供助刺激信号。此外，体外研究确定：细胞表面配体之间的瞬间共价反应在T细胞的抗原-特异性活化作用中是必不可少的（Rhodes，J.（1989），J.Immunol.，143，1482;Gao，X.M.&Rhodes.J.（1990），J.Immunol.，144，2883;Rhodes，J.（1990），J.Immunol.，145，463）。它们采取在APC和T细胞表面上基团之间的羰基-氨基缩合（席夫碱形成）的形式。

WO 9203164专利说明书中披露出一种新佐药NAGO，它以酶催增加形成配体的席夫碱的表现度的方式起作用。DE3508875专利说明书中披露出一种在被疱疹PSR病毒感染的兔体内使用的作为免疫强化剂的肉桂醛。EP54924专利说明书中披露出一些本发明的化合物及其合成长氧离解曲线之“左移”性质。上面指出的这些文献一并作为参考。

免疫强化药的治疗对象包括慢性病毒传染病如病毒性肝炎和人体免疫缺陷病毒。癌症也是一个治疗对象。累积的证据表明：慢性病毒传染病和恶性肿瘤以各种方式躲过免疫系统。因此，虽产生对抗异常细胞（无论是被病毒感染的还是恶性的）的细胞毒性的T细胞和抗体，但是免疫系统不能制止此致病过程。可能存在的一种躲过方式是：病毒和肿瘤利用那种维持对自身无应答性的机制。在胎儿发育期间通过在无助刺激信号下绑扎（ligation）T细胞受体（TCR）来消除自身反应T细胞。细果，这样的T细胞经历有规律的细胞死亡过程。周围的自身反应性T细胞通过在无助刺激下绑扎TCR也维持在非应答状态下。这叫作无反应性。躲过免疫系统的现象可以存在于助刺激信号被破坏的致病过程之中。结果是对疾病应答的T细胞变成无反应性的或者经历有规律的死亡的过程。在爱滋病中有关后者的证据日益增加。形成席夫碱的免疫强化剂（Schiff base-forming immunopoten tiators）应能有效的防止此逃逸机制，因为其作用是向T细胞提供助刺激。形成席夫碱免疫强化剂可以按此方式明显地修正使病毒感染持续和某些恶性肿瘤发展的免疫损害。

现在已经发现，参予羰基-氨基缩合反应的某些小分子出乎意料地可用作免疫强化剂。

本发明涉及使用与T细胞表面的羰基或氨基形成席夫碱或腙的化合物或其生理可接受盐（肉桂醛除外）在制造强化免疫应答的药物上的应用。此后，将所说的化合物或其生理上可接受的盐叫作“本发明的化合物”。

本发明涉及式Ⅰ化合物或其生理上可接受盐的用途：

式中：R是氢，被一个取代的苯基或二个C_1-4烷基和一个羟基取代或未取代的甲基;R₁是CH₂COR²基或其互变异构体，其中R²是被基团CO（CH₂）xCO₂H（X为1-7）基取代或未取代的甲基;或者R¹是A-ph基，其中A是0、CH₂、CH（CH₃）、CO或单键，而且ph是任意取代的苯基;或者R连接到R¹上形成一个其中一个环是苯环的九元或十元任意取代的双环。

由式（Ⅱ）所代表的化合物或其生理上可接受的盐构成处于式（Ⅰ）范围内的一小类优选化合物：

式中A和ph定义如上，而且R³是H、C_1-4烷基或CH₂（C₆H₄）R⁴（R⁴是羟基）或C_1-4烷氧基。

又一小类属于式（Ⅰ）范围的更优选的化合物是由式（Ⅲ）表示的化合物或其生理上可接受的盐：

式中，R⁷是基团CH₂COR²，而R²定义如上。

还有一小类属于式（Ⅰ）范围的更优选的化合物的双环体系具有式（Ⅳ）结构：

式中，R⁸是羟基或烷氧基;A₁是O，CO或CH₂;

代表被苯酚基取代或未取代的C_2-3亚烷基。

本发明更具体涉及式（Ⅴ）化合物或其生理上可接受盐在制造用于强化免疫应答的药物上的用途。

其中Z为0或1，

n为0或1，

B为氢或C_1-4烷基，

B¹为氢或被任意取代的苯基，

B²是氢、甲基或可被可不被基团CO（CH₂）xCOOH（其中X为1-7）取代的甲基;或者当B¹为苯基时B₂可以通过一个氧或可含可不含一个氧的烃链连接到B¹上形成含8-10个原子（其中一个可以是氧，其余是碳）的任意取代的双环体系;当Z＝0时，B¹不能是氢且B²必须是氢。

当B¹是任意取代的苯基时，优选的取代基是在下式（Ⅳ）中规定的Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵和Y⁶。式（Ⅰ）的一组优选的化合物是由式（Ⅵ）所代表的那些化合物或其生理可接受的盐：

其中Y¹选自氢、羟基、C_1-4烷氨基和在烷基部分有1-4个碳原子的链烷酰氨基;

Y²、Y³和Y⁴各自选自氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代烷基、羟基和苄氧基，

Y⁵是羟基或基团Q¹，其中Q¹是

式中Q²和Q³各自选自氢和C_1-4烷基;

X选自氰基、羧基或其官能性羧酸衍生物、5-四唑基和烷基部分有1-6个碳原子的烷基磺酰氨基甲酰基;而且

n为0-6

Y⁶是-（C_pC_2p）CHO，其中P＝0-5;

当p＞1时，基团Y⁶中的甲酰基（-CHO）可以处在任一碳原子上而且亚烷基（C_pH_2p）可以是直链或支链;或者

Y⁶是（CH₂CO）g-X¹或（COCH₂）g-X¹其中g为1-3，而且X¹是甲氧苯基或C_1-4烷基。

构成式（Ⅵ）范围内一小类优选化合物是这样一些化合物，其中：

X选自氰基、5-四唑基、其烷基部分有1-6个碳原子的烷基磺酰氨基甲酰基和基团-COY，式中

Y是-OR⁹，且R⁹是氢、C_1-4烷基或苄基;

或者

Y是-NR¹⁰R¹¹，这里R¹⁰和R¹¹各自为氢或有1-4个碳原子的烷基。

符合式（Ⅵ）其中X为羧酸衍生物的化合物包括：药学可接受的酯类，其中包括脂族和芳族烃的酯，例如这样一些烷基和芳烷基酯，例如烷基是有1-12（优选1-4）个碳原子（特别是甲基、乙基、异丙基和叔丁基）的烷基以及芳烷基是苄基的酯，以及氨基酸（如L-异戊氨酰或L-异亮氨酰）酯;药学可接受的酰胺类，其中包括未取代的酰胺、N-取代的酰胺和N，N-二取代的酰胺（包括环状和杂环酰胺），其中的一或多个取代基是例如脂烃基，如烷基，尤其是C_1-4烷基（如甲基、乙基、异丙基和叔丁基）。

其中Y¹是烷氨基的式（Ⅵ）的化合物可以形成酸加成盐，尽管在用作医药时是受者生理上可接受的，但这样的盐中酸的特性不太重要。适用的酸在本领域中是公知的，例如盐酸和乙酸。

作为式（Ⅴ）范围内可以提及用途的一小类，是其中B¹和B²形成这样一种双环体系的化合物及其生理可接受的盐，所说的双环体系选自香豆素、四氢萘酮、氧茚酮或不多于四个取代基取代的萘酮，所说的取代基选自氢、C_1-4烷氧基、羟基或苯酚基。

本发明的化合物，包括表2中命名的化合物和下列化合物：

5-（2-甲酰基-3-羟苯氧基）戊酰胺，

N，N-二乙基5-（2-甲酰基-3-羟苯氧基）戊酰胺，

N-异丙基5-（2-甲酰基-3-羟苯氧基）戊酰胺，

5-（2-甲酰基-3-羟苯氧基）戊酸乙酯，

5-（2-甲酰基-3-羟苯氧基）戊腈，

（±）-5-（2-甲酰基-3-羟苯氧基）-2-甲基戊酸及其盐，

5-（2-甲酰基-3-羟苯氧基）-2，2-二甲基戊酸及其盐，

3-（2-甲酰基-3-羟苯氧基）甲基苯甲酸甲酯，

3-（2-甲酰基-3-羟苯氧基）甲基苯甲酸及其盐，

5-（2-甲酰基-3-羟苯氧基）戊酸苄酯，

5-[4-（2-甲酰基-3-羟苯氧基）-N-丁基]四唑及其盐，

7-（2-甲酰基-3-羟苯氧基）庚酸及其盐，

5-（2-甲酰基-3-羟基-4-正丙氧苯氧基）戊酸及其盐，

5-（4，6-二氯-2-甲酰基-3-羟苯氧基）戊酸及其盐，

5-（2-甲酰基-3-羟苯氧基）-N-甲基磺酰基戊酰胺，

4-（2-甲酰基-3-羟苯氧基甲基）苯甲酸乙酯，

5-（4-氯-2-甲酰基-3-羟苯氧基）戊酸及其盐，

5-（3-乙酰氨基-2-甲酰基苯氧基）戊酸及其盐，氨基胍

4-（2-甲酰基-3-羟苯氧基）丁酸及其盐，

6-（2-甲酰基-3-羟苯氧基）己酸及其盐，

4-（3-乙酰氨基-2-甲酰基苯氧基）苯甲酸乙酯，

4-（3-乙酰氨基-2-甲酰基苯氧基）苯甲酸及其盐，

2-（2-甲酰基-3-羟苯氧甲基）苯甲酸及其盐，

5-[4-（2-甲酰基-3-羟苯氧甲基）苯基]四唑及其盐，

5-（2-甲酰基-3-羟-4-甲氧苯氧基）戊酸及其盐，

3-（2-甲酰基-3-羟苯氧基）丙腈。

特别优选的化合物是：

化学上叫作4-（2-甲酰基-3-羟基苯氧甲基）苯甲酸（Ⅰa）及其盐。此式（Ⅰa）化合物已披露在DP00549724B之中。

因此，本发明的化合物或其生理上可接受的盐可以用于治疗免疫系统存在缺陷和/或宿主免疫防预机制无效的疾病或者用于把免疫系统的活性提高到正常水平之上。

另一方面，式（Ⅰ）化合物或其生理上可接受的盐可以用于治疗免疫系统中存在缺陷和/或宿主免疫防预机制无效的疾病或者用于把免疫系统的活性提高到正常水平之上。

本发明的化合物或其生理上可接受的盐可以单独或与其它治疗剂（如其它抗病毒剂或与其它抗癌剂）结合投药以治疗或预防免疫缺陷的哺乳动物。

免疫应答的强化作用，指被压抑免疫功能的恢复和/或正常免疫功能的增强。免疫功能，指体液（抗体-介导）免疫力、细胞（T细胞-介导）免疫力或巨噬细胞和粒细胞介导抵抗力的发展和表现。

本说明书中所用术语“免疫缺陷病人”，将用来说明具有缺陷或缺损免疫系统的病人。免疫缺陷的病人，可以借助于T淋巴细胞增殖试验辨别。使用此试验时，免疫缺陷病人的特征是T细胞对有丝分裂原或回忆应答抗原刺激的应答的能力减小。在此试验中普通使用的有丝分裂原和回忆应答抗原分别是植物血凝素（PHA）和破伤风类毒素。

Adler等人在＜癌＞（1980）45，2062-2063页上，借助于使用PHA的T淋巴细胞增殖试验法评价了乳房癌病人的免疫功能。淋巴细胞对PHA应答的定量评估是基于刺激指数（SI）。在上面提到的文献中，SI值低于14被视为免疫缺陷。因此本申请中，我们也认为对PHA应答的SI值低于14的癌症病人是免疫缺陷病人。

据认为免疫缺陷和免疫抑制存在于许多临床处境下，此时对淋巴细胞，尤其是对配合免疫应答的T细胞的信号传输作用中存在损害。T细胞需要两种信号来引发有效的免疫应答，它们是：

（ⅰ）抗原特异性T细胞受体的占有，和

（ⅱ）通过助刺激受体的刺激。

不存在信号（ⅱ）时，不仅T细胞不应答，而且T细胞还可以变成慢性麻痹的或无反应性的。持久病毒和细菌感染以及肿瘤形成的疾病，由于以各种方式干扰第二种信号的传输而能够造成T细胞的低反应能力，并以这种方式逃过免疫应答。式（Ⅰ）化合物似乎通过取代或被偿T细胞的缺损的助刺激信号而起作用。

免疫系统可能是缺陷或缺损的情况有多种。因此，例如免疫系统缺陷在不成熟儿或早产儿（新生儿）中很普遍。免疫系统缺陷也可能是由于某些药物例如可以设想例如以癌化疗的副作用而造成的抑制作用而造成的。免疫系统的一或多个组成部分的病态增长，例如以某种癌的形式增长，也可以导致免疫缺陷。免疫缺陷还可以因病毒，其中包括人免疫缺陷病毒（HIV）的感染而引起。

“有效量”指将免疫功能恢复到接近正常水平或者使免疫功能增加到正常水平之上以上以便控制或降低感染所需的本发明化合物数量。

本发明的又一方面提供了一种治疗免疫缺陷病人用方法，其中包括给哺乳动物（包括人）使用有效量的本发明化合物或其生理上可接受的盐。

按照本发明的另一方面提供了本发明化合物或其生理可接受盐在治疗和（或）预防急性和慢性病毒感染上的用途。

可以使用本发明化合物或其生理上可接受盐（优选与抗病毒剂合用）作免疫强化治疗的急性病毒的实例有：疱疹病毒、流感病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、细小核糖核酸病毒、rotavirus、肝炎病毒、风疹病毒、麻疹病毒、痘病毒、呼吸道合成胞体病毒、乳头状病病毒、以及肠病毒、沙粒病毒、鼻病毒、脊随灰质岩病毒、新城鸡瘟病毒、狂犬病毒、虫媒病毒。

可以使用本发明化合物或其生理上可接受盐作免疫强化治疗所针对的慢性病毒感染实例是持续疱疹病毒感染、EB病毒感染、持续风疹病毒感染、Pavovirus感染、肝炎病毒感染和人体免疫缺乏病毒感染。

本发明可以用于治疗各种类型的病毒性肝炎，现在知道的五种类型的肝炎分别是肝炎A、B、C、D和E。

在DNA病毒中，疱疹病毒是人类最普通病毒病的根源。这组病毒包括1和2型单纯性疱疹病毒（HSV）、水痘带状疱疹病毒（VZV）、细胞巨化病毒（CMV），EB病毒（EBV）、6型人疱疹病毒（HHV-6）和7型人疱疹病毒。HSV1和HSV2是人的一些最普通的感染因子。这些病毒大部分能够持续存在于宿主的神经细胞中;一旦被感染，个体病人就处于能够造成身体和心理上痛苦的感染的复发性临床表现的危险之中。

HSV感染经常以皮肤、口和/或生殖器的大面积致虚弱的损伤为特征。初步感染可能临床症状不明显，但是与过去曾曝露于该病毒中病人的感染相比往往较重。HSV的眼感染能够导致角膜炎或白内障，危及宿主的视力。在新生儿以及免疫损害病人（包括爱滋病人）中的感染或侵入中枢神经系统的感染能致命。

此病毒的传播是宿主和受体的直接身体接触;因此，HSV传染病的扩展被认为是一个极为重要的社会问题，尤其是在尚无有效疫苗可获得时更是如此。

水痘带状疱疹病毒（VZV）是一种产生水痘和带状疱疹的疱疹病毒。水痘是无免疫的宿主和年幼的孩子身上患的主要疾病，通常是以痘状疹和发烧为特征的温和病。带状疱疹是过去曾感染上水痘带状疱疹病毒的成人身上存在的这种疾病的复发病。带状疱疹临床表现的特点是神经病和分布在单侧皮肤上的泡状皮疹。炎症扩展导致麻痹或惊厥。若脑膜受感染，则可以发生昏迷。在免疫缺陷病人中，VZV可以传播引起严重或甚致致命的疾病。VZV与为转植目的或为治疗恶性癌形成而接受免疫抑制药的病人有密切关系，而且由于其损害免疫系统而使爱滋病病人产生严重的并发症。

CMV与其它疱疹病毒共同感染会使病毒和宿主毕生结合在一起，而且在首次感染之后病毒可能散发数年。在母亲妊娠期间感染后给胎儿造成的先天性感染，可以导致死亡或格罗斯氏病（小头、肝脾大、黄疸、精神发展迟缓）、致盲的视网膜炎、或者在不严重的形式下不能健壮成长和易引起胸和耳感染等临床结果。CMV在例如因恶性肿瘤的后果、在移植后用免疫抑制药处理或感染免疫缺陷病毒的免疫损害病人中的感染可以造成视网膜炎、肺炎、胃肠疾病和神经疾病。爱滋病病人感染CMV是主要病因，发病率占成年人口的50-80%，它以潜伏形式存在而且能在免疫损害的病人身上复活。

EB病毒（EBV）造成传染性单核细胞增多症和白毛病，而且也被视为人类癌症（例如鼻咽癌、免疫母细胞淋巴瘤和Burkitt瘤）的致因。

HBV是世界上非常重要的一种病毒病原体。此病毒在病原学上与主要的肝细胞癌有关，据认为是世界上肝癌的80%致因。在美国，每年有一万多患HBV病的人被送入医院治疗，而且因暴发病死亡数平均为250人。在美国现在估计有50万致100万传染性携带者。慢性活动性肝炎一般在25%以上的携带者中发展形成，而且常常演化到肝硬化。感染上HBV的临床症状是头痛、发烧、不适、恶心、呕吐、厌食和腹痛。此病毒的复制一般被免疫应答所控制，人体的康复期延续数周或数月，但是感染可能更严重地造成上述的那种持续的慢性肝疾病。

一组RNA病毒，即逆转录病毒（retrovivuses）特别重要。逆转录病毒形成一小类RNA病毒，为了复制，这种病毒必须首先将其基因组的RNA逆向转录于DNA中（“转录”通常描述的是由DNA合成RNA）。一旦以DNA形成，此病毒的基因组便可以渗入到宿主细胞基因组中，使之可以利用宿主细胞的转录/转译机制达到复制的目的。一旦渗入进来，此病毒DNA就最终可以与宿主的DNA相区别，并且在此状态下所说的病毒可以保持该细胞存活。

在由HIV造成免疫抑制的情况下，由于诊断出对HIV呈血清阳性，即对HIV有抗体和具有PGL（渐进性全身性淋巴结病）或ARC（爱滋病综合征）的病人，以及患爱滋病的病人或者身患类似于爱滋病的免疫缺陷病但却检测不出HIV感染而且也需要利用对任何具体病毒无特异性的方式使免疫恢复的病人，可能需要预防性治疗。

本发明化合物可以单独使用，或者与其它治疗剂合用来治疗上述感染和病症。本发明的合用疗法，包括给予至少一种本发明化合物或其生理上的功能性衍生物以及至少一种其它药用活性成分。所说的活性成分和药用活性剂可以一起或分别投药，而且当分别投药时既可以同时又可以以任何顺序依次投药。应当选择所说的活性成分和药用活性剂的数量，以便获得所需的合用治疗效果。所说的合用治疗，优选的包括给予一种本发明化合物或其生理的功能性衍生物和一种下面提到的药剂。

这种其它的治疗用药剂实例包括能有效治疗HIV感染或相关病症的那些药剂，例如：3′-叠氮-3′-脱氧胸苷（Zidovudine）;其它的2′，3′-双脱氧核苷，例如2′，3′-二脱氧肌苷、2′，3′-二脱氧腺苷和2′，3′-二脱氧肌苷;Cabovir，无环核苷（如无环鸟苷），2′，3′-二脱氧胸苷;蛋白酶抑制剂，如N-叔丁基-dechydro-2-[-2-（R）-羟基-4-苯基-3（S）-[（N-2-喹啉基-羰基）-L-天冬酰胺基]丁基]-（4aS，8aS）-异喹啉-3-（S）-甲酰胺（Ro 31-8959）;噁噻兰（Oxathiolan）核苷类似物，如顺式-1-（2-羟甲基）-1，3-噁噻兰-5-基）胞嘧啶或顺式-1-（2-羟甲基）-1，3-噁噻兰-5-基）-5-氟胞嘧啶，3′-脱氧-3′-氟胸苷，2′，3′-二脱氧-5-乙炔基-3′-氟尿苷，5-氯-2′，3′-二脱氧-3′-氟尿苷，三唑核苷，9-[4-羟基-2-（羟甲基）丁-1-基]鸟嘌呤（H₂G）;TAT抑制剂，如7-氯-5-（2-吡咯基）-3H-1，4-苯并二氮杂

-（2H）-酮（Ro 5-3335）或7-氯1，3-二氢-5-（1H-吡咯-2-基）-3H-1，4-苯并二氮杂

-2-胺（Ro 24-7429）;干扰素，如α-干扰素;肾分泌抑制剂，如羧苯磺胺;核苷输送抑制剂，如潘生丁，己酮可可碱，痰易净，Procysteine，α-trichosanthin，甲膦酸，以及immunodulator（如interleukin Ⅱ），巨噬粒细胞菌落刺激因子，促红素，可溶性CD₄及其遗传工程衍生物。有效治疗HBV感染用的这种其它治疗剂实例，包括carbovir、噁噻兰核苷类似物，例如顺式-1-（2-羟甲基）-1，3-噁噻兰-5-基）胞嘧啶或顺式-1-（2-羟甲基）-1，3-噁噻兰-5-基-5-基-5-氟胞嘧啶，2′，3′-二脱氧-5-乙炔基-3′-氟尿苷，5-氯-2′，3′-二脱氧-3′-氟尿苷，1-（β-D阿糖）-5-丙炔基尿嘧啶，无环鸟苷和干扰素（如α-干扰素）。

据报导（Hughes，W.T.在1987年＜Parasitology Today＞3（11），332-335上以题为“卡氏肺囊虫肺炎的治疗和预防”的文章中），至少有60%的免疫缺陷综合征病人（爱滋病人）患此卡氏肺囊虫肺炎。不加治疗的情况下，这种病几乎总是使免疫损害的宿主死亡。对此病的治疗最广泛使用的是甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑（复方新诺明）和戊烷脒。但是，据报导这两种治疗，对爱滋病病人的有效率仅仅为50-70%左右，而且产生比不利反应的通常发生率（约50%）高得多的不利反应（参见Wofsy，C.B.＜Antimicrobial Agents Annual＞，1986，1，377-400页）。因此需要新药，尤其是预防卡氏肺囊虫肺炎的新药。

另一方面，本发明提供了本发明化合物或其生理上可接受的盐在制造治疗和/或预防哺乳动物（包括人）卡氏肺囊虫感染用医药上的用途。

又一方面，本发明提供了本发明化合物或其生理上可接受盐在治疗因相应的T细胞缺陷而导致的疾病（如DiGerge综合征、真菌感染、支原菌属感染、结核病、麻风和全身性红斑狼疮）上的用途。

还有一方面，本发明提供了本发明化合物或其生理上可接受盐在制造治疗和/或预防哺乳动物（包括人）癌症用医药上的用途。

本发明的的另一方面提供了本发明化合物或其生理上可接受盐在制造治疗和/或预防癌症的非放射疗法用医药上的用途。

本发明的化合物或其生理上可接受的盐，也可以在比EP 54924中公开的剂量低得多的日剂量和更长期间内用于治疗和预防癌症。使用本发明化合物治疗和预防癌剂量耐受期，与放射性敏化或其它形式下肿瘤氧合作用所需的相比更长。

特别适于用本发明化合物治疗的癌的具体实施是：黑瘤、颈癌、乳房癌、结胸癌、头颈癌、胃癌、肾癌、喉癌、直肠癌和non-Hoagkin淋巴瘤。在正常细胞中表达肿瘤特异性抗原或极少表达或以极低密度表达的抗原的癌，可以作为治疗靶标。包含无反应性或不起作用的肿瘤特异性细胞毒性T细胞的癌，也可以是治疗靶标。细胞切除的肿瘤存在复发的高度危险时，也适于用本发明化合物治疗。此外，病情轻或局部患病的早期癌症病人也适于治疗。

据推测，本发明化合物通过向体外克隆（部分）活化的T细胞提供助刺激信号而起作用，因而最大限度地使T细胞活化。

本发明的另一方面，提供了本发明的化合物或其生理上可接受盐作为疫苗佐剂的用途。因此用抗原成分和本发明化合物配制的方法可以制备疫苗。

本发明化合物可以用选自口服、非肠道（包括皮下、真皮内、肌内和静脉内）、直肠和吸入的方式给人受体投药。化合物有效剂量的大小，取决于许多因素，其中包括受体的特性、所涉及的免疫强化类型、待处理病情的严重程度和投药路线，因此应由值班医生最后确定。

对于上述病况来说，这样的有效剂量一般为每天0.5-50mg/kg人受体体重，优选值为每天0.1-20mg/kg体重，最优选值为每天1-10mg/kg体重，最佳值为3mg/kg体重/天。上述剂量为人用剂量。

所需的此日剂量，可以在一天中按适当间隔分为2-4个分剂给药。因此，采用三个分剂时，每个分剂一般为0.03-33mg，优选为0.16-16.6mg，最优选为0.3-6.6mg，最佳值为1.0mg（酸）/kg体重体重50kg数量级人的日剂量，一般为5mg-5g，优选25mg-2.5g，最优选50mg-1g（酸），最佳的人用日剂量为150mg（酸）。此所需的日剂量至少给药5天，最优选至少给药28天。

虽然本发明化合物可以以此原始化合物形式投药，但是优选以药物组合物制剂形式投药之。本发明的组合物含有如上规定的本发明化合物，而且还同时含有一或多种可接受的载体以及其它任选的治疗成分。所说的载体，在与所说组合物其它成分可配伍的意义上必须是“可接受的”，而且对其受体无害。

所说的制剂包括适于口服、非肠道（包括皮下、真皮内、肌内和静脉内）给药和直肠给药的那些剂型，但是最适宜的投药路线取决于例如受者的病情。此组合物可以方便地以剂量单位式提供，而且可以按药学领域任何公知方法制备。各方法均包括使本发明化合物（活性成分）和构成一个或多个辅助成分的载体结合的步骤。一般来说，通过使活性成分与液体载体和/或粉碎得很细的固体载体均匀充分混合，然后必要时将此产品成形为所需剂型的方法，制备此组合物。

适于口服的本发明制剂，可以制成离散的单位，例如胶囊、扁胶囊或片剂，其中每单位含预定量活性成分;也可以制成粉剂或粒剂，或者制成在水液或非水液中的溶液或悬浮液，或者制成水包油型或油包水型液体乳剂。活性成分也可以制成大丸剂、药糖剂或糊剂。

片剂可以用压片或模压法制造，其中可以可含可不含一种或多种辅助成分。处于粉末或丸粒等自由流动状态下的活性成分任意地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合后，用适当压片机压制，可以制备加压片剂。模压片剂，可以用适当模压由粉末状被惰性液体稀释剂湿化的化合物的方法制造。片剂可以也可以不包衣或刻线，并且可以制成缓释或受控释放其中活性成分的片剂。

非肠道给药的制剂包括其中可以含抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和溶质（使制剂与预期的受体血液为等渗性的溶质）的灭菌水和非水注射溶液，和可以含悬浮剂和增稠剂的水和非水灭菌悬浮液。此制剂可以置于单剂或多剂容器（如封口的安瓿和小瓶）中，而且可以贮存在冷冻干燥条件下，其中只需要在注射前才加入灭菌的液体载体，例如注射用水。用灭菌的粉末、粒和上述种类的片剂可以制备临时配制的注射液和悬浮液剂。

直肠给药的制剂，可以制成含可可脂之类通常载体的栓剂。

EP 54924中，既未指出利用鼻或肺路线投药式（Ia）化合物，也未暗示所说的化合物以这种方式投药时能治疗其中指出的疾病;此文中也未说明适于经鼻或肺路线给药的任何剂型。

适于经口腔前庭投药的制剂是含有活性成分的最好直径为0.5-7微米的粒剂，投药时将其输送给受体的支气管网。

一种可能是，这种制剂是粉碎很细的粉，可以将其按通常方式制成适于吸入装置用的一粒粒胶囊，如明胶胶囊;也可以是自喷雾制剂，其中含活性成分，适当的液体推进剂（propellint）和其它可有可无的成分（如表面活性剂和/或固体稀释剂）。也可以使用其中活性成分被分散成溶液或悬浮液微滴的自喷雾制剂。

这种自喷雾制剂与本领域中已知的相似，并且可以用已知方法制备。将其装入备有可手工操作或自动功能的并具有所需喷雾特性阀的容器中，而所说的阀最好是具有输送固定容积之计量型阀，例如在其每次操作时输送50-100μl的阀。

另一种可能性是，所说的活性成分也可以是供气化器或喷雾器用的溶液，以便利用加速的空气流或超声搅动产生吸入用的微小合剂滴。

适于经鼻给药的制剂包括大体与上述肺给药用制剂相同的制剂。分散后，这种制剂理想的应当是具有10-200微米直径的颗粒，以便能够在鼻腔中滞留;必要时使用适当粒度的粉末并且选用合适的阀可以达到此目的。其它适用的制剂包括：粒径为20-500微米的粗粉（由向上靠近鼻孔的容器排出后经鼻通道快速吸入给药）和包括0.2-5%（W/V）的活性成分水液或油溶液的鼻用液滴。

优选的单剂制剂是其中含上面提到的活性成分的有效剂量或其适当分数的那些。

下列实施例在于详细说明本发明，而不应当看作以任何方式对本发明的限制。全部温度均指摄氏温度。

药物制剂

喷雾用溶液

本发明化合物 1.0mg

注射用水至10.0ml

溶解式（Ⅰ）化合物于注射用水中，使之通过0.2μm孔径的滤膜将溶液灭菌，在无菌容器中收集滤液。无菌条件下装入无菌的玻璃安瓿中，烧熔玻璃使每只安瓿密封，10ml/安瓿。

自喷雾制剂

经微粒化的本发明化合物 1.0mg

推进剂至5.0ml

将经微粒化的式（Ⅰ）化合物悬浮在推进剂中，加压下将此悬浮液经阀孔充入带阀的完备气雾剂钢瓶中，5ml/瓶。

所说的推进剂是购得的三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷的混合物。

吸入用粉剂

经微粒化的本发明化合物 1.0mg

乳糖 29.0mg

将经微粒化的本发明式（Ⅰ）化合物与乳糖一起研制混合，将此粉末混合物装入硬质明胶胶囊壳中，30mg/囊;也可以将此经微粒化的式（Ⅰ）化合物压入柱塞或者能够用来向气流中输送少量式（Ⅰ）化合物的装置中。

鼻用滴剂

本发明化合物 100mg

对羟基苯甲酸甲酯 10mg

注射用水至10ml

将式（Ⅰ）化合物和对羟基苯甲酸甲酯溶于注射用水中，将此溶液灌入适当滴瓶中，10ml/瓶，用瓶盖将瓶口盖紧。

片剂

本发明化合物 100mg

乳糖 100mg

淀粉 50mg

聚乙烯基吡咯烷酮 5mg

硬脂酸镁 5mg

260mg

使所说化合物、乳糖和淀粉共同混合后，用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液制粒，干燥后混合硬脂酸镁并压成平均片重为260mg的片剂。

胶囊剂

本发明化合物 100mg

磷酸氢二钙二水合物 100mg

淀粉羟基乙酸钠 16mg

甲基纤维素（400cps） 5mg

硬脂酸 4mg

滑石粉 5mg

230mg

将所说化合物、二水合磷酸氢二钙和淀粉羟基乙酸钠共同混合后，用甲基纤维素水溶液制粒;干燥后，将粒状物与硬脂酸和滑石粉混合，此混合物在230mg/囊平均充填量下装入明胶胶囊中。

栓剂

本发明化合物 100mg

栓剂基质（饱和脂肪酸等油酯的混合物） 1700mg

1800mg

将所说化合物研磨至粒度小于150μ，在38-40℃下加入栓剂基质，混合成均匀分散液，注入栓剂模中使之冷却。

静脉注射剂（单剂）

本发明化合物 100mg

氢氧化钠水溶液（30%）适量

注射用水至5ml

在少量注射用水中悬浮所说化合物，加入氢氧化钠水溶液使PH被调节到10-10.5，再加入适量水达到所需的最后容积;校核PH值后，使之通过孔径为0.22μ的灭菌滤膜加以灭菌，在无菌条件下装入无菌小瓶中并冷冻干燥。

肌内注射剂（多剂）

本发明化合物（无菌的） 1000mg

多乙氧基醚20 3mg

聚乙烯基吡咯烷酮 1000mg

氯甲酚 60mg

氯化钠，对等渗性来说适量

注射用水至30ml

在注射用水中溶解多乙氧基醚20、聚乙烯基吡咯烷酮、氯化钠和氯甲酚，用0.22μ的膜无菌过滤;研磨此无菌的化合物至粒度小于20μ，将其加入过滤的以上溶液中;混合成均匀分散液，充入无菌的玻璃小瓶中。

延迟释放的片剂

本发明化合物 200mg

酪蛋白 195mg

氢化的蓖麻油 400mg

硬脂酸镁 5mg

800mg

使氢化的蓖麻油熔化后加入本发明化合物（粒度已研磨到小于150μ），加入酪蛋白后混匀。使之冷却并磨成粒状，与硬脂酸镁混合后压成平均重量为1200mg的片剂。

优选的单位剂量制剂，是含上述日剂量或单位日分剂的本发明化合物或其生理上可接受盐或其适当份数的那些。

应当知道，除了上面具体提到的成分之外，本发明的制剂还可以包括与所说制剂有关的本领域惯常的其它成分，例如适于口服的成分可以包括调味剂。

本发明的化合物或其生理上可接受盐，也可以以本领域已知的那种贮存制剂形式提供，一旦将其放入受体体内，就能从中长时间释放出活性成分。

为了更详细说明本发明的效果，在下列实施例中将说明使用本发明化合物的试验结果。

实施例1

给试验鼠皮下注射处于剂量范围中位数剂量的抗原、抗原+习用的佐剂或抗原+试验化合物。然后按规定于四天之内在相同注射部位再注射额外的试验化合物。七天之后，切除局部（腹股沟部）的淋巴结，只用抗原再刺激此淋巴结细胞。再经过四天后，利用³H-胸腺嘧啶摄入DNA的标准方法和液体闪烁分光法测量淋巴细胞的抗原特异性增殖作用。体液免疫试验，是用按同样方式给予抗原和试验化合物的方法完成的。1-2周后，用静脉穿刺法取出血样，用酶联免疫吸附试验（ELISA）法分析血清抗体。

试验结果

图1中数据说明tucaresol对与抗原（阴孔

血清蛋白）接触的T淋巴细胞的影响。BIOS鼠或者单独接受50μg抗原（■），或者还同时接受了习用佐剂明矾（◇）或100μg Tucaresol（◆）。

图2中数据表明形成席夫碱的小分子化合物对羟基苯基乙醛（pHPA）（化合物1）在B10S鼠中对接触流感病毒之重组核蛋白（NP）的T细胞的影响。在第0天，试验鼠或者单独接受了1μg Np（）或者同时还接受了1mg pHPA（

）。在第1和2天，此pHPA组还接受了1mg pHPA的进一步注射（总共三次注射）。七天后，除去局部淋巴结，用A/Okuda流感病毒再次刺激此淋巴结细胞。再经四天后，按上述方法测量抗原特异性增殖作用。

图3中的数据说明，形成席夫碱的酮类二氧庚酸（DHA）（化合物12）和3-羟基-1-（4-甲氧苯基）-3-甲基-9-丁酮（HMMB）（化合18）对BIOS鼠中阴孔

血清蛋白（KLH）应答的影响。在第0天注射一次KLH（10μg），并且在第0、1、2和3天时于同一位点给予试验化合物。7天后，切除局部淋巴结，用抗原再次刺激淋巴结细胞，按标准方法测量T细胞的激活状况。试验化合物与习用佐剂氢氧化铝（100μg与抗原混合物）比较如下：只有抗原（

），抗原+明矾（□），抗原+1mg DHA（◆），抗原+2mg HMMB（◇）。

图4中的数据说明，氨基胍对T细胞应答能力的影响。此化合物是容易与细胞羰基反应形成羰-氨基缩合物（形成的是与席夫碱相似的腙，但更稳定）的一种亲核的肼。试验鼠接受了一次注射，注射物是KLH（50μg）（

），或者还经弗氏完全佐剂乳化过（◇），或者还含有2mg氨基胍（）。用标准方法评定局部淋巴结中T细胞的激活状况。

图5中数据说明，形成所说腙分子的吡啶鎓氯化物酰肼对T细胞应答能力的影响。试验接受了一次注射，注射物是：仅有抗原（50μg卵清蛋白）（

），或者还有100μg明矾（◇），或者还有10mgPCH而且以后在相同部位再给两个以上日剂量（10mg）PCH（）。用标准方法分析T细胞的激活状况。

图6中数据说明，席夫碱形成化合物DHA和HMMB与标准的物理化学佐剂明矾相比在对抗原（10μg卵清蛋白）首次抗体应答上的作用。仅有抗原（

），抗原+明矾（□），抗原+2mg DHA（◆），以及抗原+1mg DHA（◇），和抗原+2mg HMMB（

）。

图7中数据表明HMMB在B10S鼠中对KLH首次抗体应答上的作用。试验鼠接受了10μg抗原（

），或者抗原+2mg HMMB（□）。

上述结果表明，能够与细胞表面基团形成羰-氨基缩合物（席夫碱或脘）的小分子化合物，是鼠体内免疫应答的有效增强剂。

实施例2

Tucaresol的抗肿瘤活性

利用下列方法，据C57BL/6雌鼠体内皮下植入的鼠结肠腺癌的生长，评价了Tucaresol的活性：

第0天：给15只雌性和16只雄性C57BL/6鼠在皮下各植入一个2mm³肿瘤。将试验鼠随机分成三组：

A组：5只雌性5只雄性鼠，

B组：5只雌性5只雄性鼠，和

C组：5只雌性6只雄性鼠;

第5天每隔一天给B和C组试验鼠各投药一剂589C80（每只鼠至第22天经腹膜给予溶解在0.2ml磷酸盐缓冲液（PBS）中的1或0.2mg 589C80），总剂量9剂。对照鼠（A组）只给PBS。

第24天：杀死全部试验鼠，切除肿瘤称重，将试验组鼠肿瘤重的平

均值和中位值与对照组中的比较。

Tucaresol在PBS中的溶解方法是：滴加1M KOH至PH 10.0，然后滴加浓HCL使PH返至中性。

为了将给药期从七天延长到14天，采用了每隔一天给药的投药的做法。用此投药法时，肿瘤曝露药环境下的时间，从十三天延长到二十五天，即实验结束之前两天。试验结果列于表1之中。

肿瘤生长的方式（弥散颗粒）造成体积的测径器测量无意义，因而这些数据未写入表中。

表1

肿瘤植入后第24天，肿瘤的重量（克）

A组(对照) B组(1.0mg/只) C组(0.2mg/只)

1.207 0.740 0.802

1.130 0.695 0.272

0.772 0.358 0.230

0.728 0.303 0.197

0.636 0.298 0.181

0.575 0.090 0.126

0.335 0.079 0.126

0.276 0.038 0.085

0.060 0.022 0.029

N.T N.T. 0.019

0.006

平均值 0.635 0.291 0.188

标准偏差 0.379 0.272 0.222

平均值(%)red. 54.2 70.4

中位数 0.636 0.298 0.126

中位数(%)red. 53.15 80.19

注：N.T.：指未取肿瘤。这些鼠未包括在上述导出值中。

Tucaresol抑制了同系的CS7BL/6鼠中皮下植入的MCA38的生长。

实施例3

表2中结果的试验方法

利用静脉穿刺，从最近五年用破伤风类病毒免疫过的健康供血者体内取血。在Ficoll triosil（Lymphoprep，Nycomed AS Oslo，Norway）上用密度梯度离心法制备单株细胞部分。细胞经洗涤后，重新悬浮在RPMI 1640组织培养介质（Flow Laboratories，Ayrshire，Scotland）中，此介质中含10%自身血清和加有抗菌素。将细胞调整到10⁶/ml，在96孔组织培养微滴定板（Titertek，Flow Labs）的每孔（U形孔）中放入100μl此液。向每个孔中加入10μl试验化合物，并于此阶段也加入适当的对照溶剂。加入亲合纯化的，最终浓度为10μg/ml的破伤风类病毒。37℃下在含5%CO₂的潮湿空气中培养细胞五天，在培养的最后18小时存在³H胸腺嘧啶（1μCi/孔）。用半自动系统（SKatroo）将细胞收获在玻璃微纤维纸上，用液体闪烁分光法测定结合到DNA中的胸腺嘧啶。与标准化合物对-羟基苯基乙醛比较，确定IC₅₀比值。

席夫碱形成化合物对免疫应答产生阳性或阴性影响的机理，与化合物和淋巴细胞及抗原提供细胞（APC）表面上氨基的反应机理相同。它们以这种方式对T细胞产生助刺激，通过在细胞表面上配体之间形成生理席夫碱使助刺激放大。但是，在高浓度下所说的化合物优先于细胞配体间的反应而反应，这除了提供助刺激之外，对于有效的将APC结合到T细胞上来说似乎是必须的。在低浓度和中等浓度下增进免疫应答，而高浓度下将是抑制性的。所说的抑制作用更容易存在于试管中（因为经处理的APC表面上的抗原是一种限制性因素）而且为反映出体内免疫强化能力的席夫碱形成能力提供出一种度量。席夫碱形成、异构化以及质子化和去质子化作用循环的可逆性，在免疫强化作用中也是重要因素，它造成与试管中免疫抑作用和体内免疫强化作用间简单对等的偏差。在体内的能力也受化合物的半衰期、溶解度和药物代谢动力学性质的影响。

实施例4

化合物与细胞表面ε-氨基形成席夫碱的竞争试验

为了测量在淋巴细胞表面的氨基上形成的席夫碱，采用了下列在细胞表面胺上形成席夫碱的竞争试验：使磺基-NHS-生物素与蛋白质上的游离氨基反应，形成酰胺键。用含FITC（异硫氰酸荧光素）-卵白素-生物素的磺基-NHS-生物素，使亲合标记体系细胞表面氨基染色，用荧光激活的细胞分类（FACS）分析法测定。形成席夫碱的醛和酮竞相抑制磺基-NHS-生物素与细胞表面反应。试验如下：

准备外周血单核细胞并调节到每ml磷酸盐缓冲的生理盐水中含5×10⁶个细胞。向一个样品中加入5mM浓度的试验化合物，37℃下培养细胞30分钟。对照样品用PBS培养。室温下加入10mM的NaCNBH₃（调至中性pH）1小时。在PBS中洗涤细胞两次。加入于4℃下贮存30钟的市售品FITC-卵白素的1∶50稀液30分钟。在冷PBS中洗涤细胞三次，用1%多聚甲醛固定。完成FACS分析。

Claims

1、除肉桂醛外与T细胞表面羰基或氨基形成席夫碱或腙的化合物或其生理上可接受的盐在制造用于免疫应答强化的医药上的用途。

2、式（Ⅰ）的化合物或其生理上可接受的盐按照权利要求1的用途

其中：R是氢，被一个取代的苯基或两个C_1-4烷基和一个羟基取代或未取代的甲基;

R¹是基团CH₂COR²基或其互变异构体，其中R²是被基团CO（CH₂）xCO₂H（X为1-7）基取代或未取代的甲基;或者

R¹是A-ph基，其中A是O、CH₂、CH（CH₃）、CO或单键，而且ph是任意取代的苯基;或者

R连接到R¹上形成一个九元或十元任意取代的双环系统，其中一个环是苯。

3、按照权利要求1或2的用途，其中式（Ⅰ）的一小类化合物是由式（Ⅱ）所表示的化合物或其生理上可接受的盐：

其中A和ph定义如上，

R³是H、C_1-4烷基或CH₂（C₆H₄）R⁴，而R⁴是羟基或C_1-4烷氧基。

4、按照权利要求1-3中任何一项的用途，其中式（Ⅰ）的一小类化合物是由式（Ⅲ）代表的化合物或其生理上可接受的盐：

其中R⁷是基团CH₂COR²，而R²定义如上。

5、按照权利要求1-4中任何一项的用途，其中所说的化合物或其生理上可接受的盐具有式（Ⅳ）所表示的双环系统

式中R⁸是羟基或C_1-4烷氧基;

A¹是O，CO或CH₂;

表示可被可不被苯酚基取代的C_2-3亚烷基。

6、式（Ⅴ）化合物或其生理上可接受的盐在强化免疫应答中的用途，

式中Z为0或1，

n为0或1，

B为氢或C_1-4烷基，

B¹为氢或被任意取代的苯基，

B²是氢、甲基或可被可不被基团CO（CH₂）xCOOH取代的甲基其中X为1-7;或者当B¹为苯基时，

B²是氧或是可含有可不含有一个连接到B¹上的氧的C_2-3亚烷基，以形成含有9或10个原子（一个可以是氧，其余是碳）的任意取代的双环体系;

当Z为O时，B¹不能是氢且B²必须是氢。

7、按照权利要求1-3和6中任何一项的用途，其中使用由式（Ⅵ）代表的一组优选化合物或其生理上可接受的盐：

式中Y¹：选自氢、羟基、C_1-4烷氨基和其烷基部分有1-4个碳原子的链烷酰氨基;

Y²、Y³和Y⁴分别选自氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代烷基、羟基和苄氧基，

Y⁵是羟基或基团Q¹，其中Q¹是

其中Q²和Q³分别选自氢和C_1-4烷基;

X选自氰基、羧基或其官能性羧酸衍生物、5-四唑基和烷基部分有1-6个碳原子的烷基磺酰氨基甲酰基;而且n为0-6;

Y⁶是-（C_pH_2p）CHO，其中P＝0-5;当P＝0-5;当P＞1时，基团Y⁶中的甲酰基（-CHO）可以处在任何碳原子上而且亚烷基（CpH₂p）可以是直链或支链;或者

Y⁶是（CH₂CO）g-X¹或（COCH₂）g-X¹其中g为1-3而且X¹是甲氧苯基或C_1-4烷基。

8、按照权利要求7所述的用途，其中使用的化合物或其生理可接受的盐中，

X选自氰基、5-四唑基、其烷基部分有1-6个碳原子的烷基磺酰氨基甲酰基和基团-CoY，而且

Y是-OR⁹，而

R⁹是氢、1-4个碳原子的烷基或苄基;

或者

Y是-NR¹⁰R¹¹，这里R¹⁰和R¹¹分别为氢或C_1-4个烷基。

9、按照权利要求6-8中任何一项的用途，其中使用X是羧基的化合物及其生理上可接受的盐。

10、按照权利要求6中的用途，其中使用B₁和B₂形成双环系的化合物或其生理上可接受的盐，所说的双环系选自被不多于四个取代基取代的香豆素、四氢萘酮、苯并呋喃酮或萘醌;所说的取代基选自氢、C_1-4烷氧基、羟基或被羟基取代的苯基。

11、4-（2-甲酰基-3-羟苯氧甲基）苯甲酸或其生理上可接受盐在制造强化免疫应答用医药上的用途。

12、按照权利要求1-11中任何一项所述化合物或其生理上可接受盐在制造治疗和/或预防病毒感染用药上的用途。

13、按照权利要求12的用途，其中所说的病毒感染是人体免疫缺陷病毒（HIV）感染。

14、按照权利要求12的用途，其中所说的病毒感染是乙型肝炎病毒感染。

15、按照权利要求12的用途，其中所说的病毒感染是丙型肝炎病毒感染。

16、按照权利要求1-11中任何一项所述化合物或其生理上可接受盐在制造治疗和/或预防癌症用药上的用途。

17、按照权利要求16的用途，其中所说的癌症是结肠癌。

18、按照权利要求1-17中任何一项所述化合物或其生理上可接受盐的用途，还包含其它化疗剂和/或其它免疫治疗剂。

19、按照权利要求1-18所述化合物或其生理上可接受盐的用途，适于经鼻或经肺给药。

20、一种治疗免疫缺陷的哺乳动物用方法，包括给所说的哺乳动物使用有效量的与T细胞表面羰基或氨基形成席夫碱或腙的化合物（不包括化合物肉桂醛），或其生理上可接受的盐，以强化免疫应答作用。

21、一种治疗免疫缺陷的哺乳动物的方法，包括给所说的哺乳动物给予有效免疫强化量的4-（2-甲酰基-3-羟基苯氧甲基）苯甲酸或其生理可接受的盐，以强化免疫应答。

22、按照权利要求21的方法，其中以有效免疫强化量的4-（2-甲酰基-3-羟基苯氧甲基）苯甲酸或其生理上可接受的盐为日剂量至少给药五天。

23、一种治疗免疫系统受到抑制的哺乳动物病毒感染的方法，包括给需要治疗的哺乳动物使用治疗有效量的4-（2-甲酰基-3-羟基苯氧甲基）苯甲酸或其生理上可接受的盐。

24、按照权利要求23的方法，其中所说的病毒感染是人体免疫缺陷病毒（HIV）感染。

25、按照权利要求23所述的方法，其中所说的病毒感染是乙型肝炎病毒感染。

26、按照权利要求23所述的方法，其中所说的病毒感染是丙型肝炎病毒感染。

27、一种治疗哺乳动物癌症的方法，包括给需要治疗的哺乳动物使用治疗有效量的4-（2-甲酰基-3-羟基苯氧甲基）苯甲酸或其生理上可接受的盐。

28、按照权利要求27所述的方法，其中所说的癌症是结肠癌。

29、按照权利要求27所述的方法，其中所说的癌症是恶性黑瘤。

30、按照权利要求27所述的方法，其中所说的癌症是肾癌。

31、按照权利要求20-30中任何一项所述的方法，其中所说的有效量为50-200mg/天。