CN1093906A - 抗病毒剂 - Google Patents

抗病毒剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1093906A
CN1093906A CN93121712A CN93121712A CN1093906A CN 1093906 A CN1093906 A CN 1093906A CN 93121712 A CN93121712 A CN 93121712A CN 93121712 A CN93121712 A CN 93121712A CN 1093906 A CN1093906 A CN 1093906A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical compound
iii
vii
siw
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN93121712A
Other languages
English (en)
Inventor
H·韦古德
A·I·巴塞洛米厄兹
S·M·马库克奥
G·诺兰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization CSIRO
Original Assignee
Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization CSIRO
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization CSIRO filed Critical Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization CSIRO
Publication of CN1093906A publication Critical patent/CN1093906A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
    • C01G41/00—Compounds of tungsten
    • C01G41/006—Compounds containing, besides tungsten, two or more other elements, with the exception of oxygen or hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2002/00—Crystal-structural characteristics
    • C01P2002/80—Crystal-structural characteristics defined by measured data other than those specified in group C01P2002/70
    • C01P2002/82—Crystal-structural characteristics defined by measured data other than those specified in group C01P2002/70 by IR- or Raman-data
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
    • C01P2006/80—Compositional purity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
    • C01P2006/80—Compositional purity
    • C01P2006/82—Compositional purity water content
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

具有抗黄热病毒活性的杂多钨酸盐。其二聚体， 水合物或药学上可接受的衍生物。也公开了涉及使 用这些化合物治疗或预防黄热病毒感染的药物组合 物和方法。

Description

本发明涉及了杂多钨酸盐和其药学上可接受的衍生物，以及这些化合物的用途和含有这些化合物的药用组合物，这些药用组合物可用来治疗或预防由确认的病毒或者黄热病毒科的可能成员所引起的感染，如黄热病，登革热，澳大利亚脑炎，日本脑炎和肝炎C。
黄热病毒科是近来所公认的较小的被膜病毒中的一个大科属（超过70个种），它含有1万个碱基阳性意义的RNA单链。
人们熟知黄热病毒是许多人类疾病的致病因素，这些疾病包括有最重要的节肢动物携带的病毒对人的感染-登革热、黄热病和日本脑炎。此外，人们还已知有八种黄热病毒在经济上重要的家养或野生动物中能引起疾病。黄热病和登革热是广泛传播的并作为热带国家中蚊子携带的疾病是众所周知的。每年有3千万到6千万例黄热病毒感染，包括一百万例日本脑炎感染。由于感染存在多年患者也感觉不到症状，所以不知到肝炎C数量的确切数目。肝炎C比肝炎B（它在许多国家被认为是一种公害）能引起更高比率的慢性肝脏感染。约50%的患者发展为慢性感染，相对来说对于肝炎B的患者仅有5%到10%。慢性感染能引起肝硬化，损害肝功能，并且20-30年后引起肝衰竭。在澳大利亚估计感染率接近并超过1%的人口。对肝炎C缺乏确实的治疗或疫苗。
有效的疫苗只对一些黄热病毒如黄热病，日本脑炎和壁虱携带的脑炎有效。治疗登革热和澳大利亚脑炎取决于患者自身的免疫防御;感染可是致命的。
因而急需控制黄热病毒感染的抗病毒药。尽管已证实控制或抑制复制药物能有效控制一些其它病毒，但因抑制病毒同时又使非感染的细胞不受损害是困难的，使目前很少抗病毒药物能在临床广泛使用。由于这种困难以及近来对黄热病毒这一具有独特复制方式独特科的认识，还没有注意到对控制黄热病毒的感染的抗病毒化合物。
黄热病毒科中所有的成员都具有一种独特的复制方式，它可被本发明组合物所抑制。已提出的复制中所包含的非结构基因NS3和NS5在各种间大量序列具有相似性，因而复制抑制剂对所有黄热病毒应当是具有活性的。
人们知道杂多钨酸盐化合物已100多年了。它们的多数用途是由于它们的氧化还原化学性质还有它们离子的较大重量和较高电荷所带来的。它们的氧化还原过程化学已导致了它们作为氧化有机底物的催化剂的用途，如，丙烯到丙烯酸，乙烯到乙醛。在生物领域中杂多钨酸盐现已发现用作电子显微镜检查法的电子密度染色剂，用作蛋白分析试剂并且已发现有些可抑制病毒DNA和RNA聚合酶（J.C.Cherman，等，Biochem.Biophys.Res.Commun，1975，65，1229;M.Herve，等，ibid，1983，116，222）。
本发明范围内的杂多钨酸盐包括Keggin和Dawson（也作为Wells-Dawson）型结构和以这些结构为骨架其中除去一个或多个钨原子并且大多数情况下被其它金属原子所替换的化合物。这类结构的疫苗多数常由从Keggin（XW12O40 n-）或Dawson（P2W18O62 6-）类中提取WO4+或W3O6 6+得到。这些不饱和（有空间）的多阴离子的异构体是有可能的，空位定位的结果。（R.Massart R.Contant，J.M.Fruchart，J.M.Ciabrini，M.Fournier，Inorg.Chem.1977，16，2916;T.L.Jorris，M.Kozik，N.Casan-Pastor，P.J.Domaille，R.G.Finke，W.K.Miller和L.C.W.Baker，J.Am.Chem.Soc.1987，109，7402;T.J.R.Weakley，Polyhedron 1987，6，931;R.Contant和J.P.Ciabrini，J.Chem.Res.（S），1977，222;R.G.Finke，M.W.Droege和P.J.Domaille，Inorg.Chem.，1987，26，3886;M.T.Pope，“Heteropoly and Isopoly Oxometalates”，Springer-Verlag，Berlin，1983.）在P2W17O61 10-的空缺位置定义为用字头α1-表示带中的空位或α2-表示端部的空位。该结构中W3-氧化三价原子的旋转产生了许多异构体。因此W3三价原子端部的60°旋转能把如α-异构体转化为β-异构体。在XW9O34 n-型的三空位多阴离子中，得到A-或B-型取决于是否失去一个与角相连的W3氧化三价原子（B-型）。
非饱和的杂多阴离子能作为配位体在其空位与金属离子结合。当空间不拥挤时，这些金属离子能载有如水，有机配位类或金属有机基团的配位体。有机金属部分也能在如三取代的Keggin或Dawson结构上和暴露的氧原子反应。（R.G.Finke和M.W.Droege，J.Am.Chem.Soc，1984，106，7274和R.G.Finke，B.Rapko和P.J.Domaille，Organometallics 1986，5，175）.在Keggin结构上的一个氧原子也能用如三甲基 盐试剂烷基化（W.H.Knoth和R.L.Harlow，J.Am.Chem.Soc.1981，103，4265）。杂多钨酸盐上的一些氧原子也能被氟原子取代（F.Chaureau，P.Doppelc        and        J.Lefebvre，Inorg.Chem.1980，19，2803;T.L.Jorris，M.Kozik        and        L.C.W.Baker，Inorg.Chem.1990，29，4584）.
其它杂多阴离子是由两个W5O18H5 -离子与如镧系金属离子反应形成的（R.D.Peacock和T.J.R.Weakley，J.Chem.Soc.A.1971，1836）。人们已知常由磷酸基团桥接的具有PW7磷钨酸盐基团的杂多阴离子（J.Fuchs和R.Palm，Z.Naturforsch，1988，436，1529和R.Acerete，J.Server-Carrio，A.Vegas和M.Martinez-Ripoll，J.Am.Chem.Soc.1990，112，9386）。
在该化合物中的中心原子能广泛改变，特别当较简单的Keggin型结构时，在Pawson型结构中的中心原子最常是磷。
在溶液中通常杂多钨酸盐类比相应的杂多钼酸盐更稳定。其它金属的杂多化合物，象铌和钒，也已制得但通常只在更有限的pH范围内是稳定的。
目前我们意外地发现含有一个“中心”类（以下所列的结构类型实施例中用X表示）的杂多钨酸盐多阴离子是对属于黄热病族病毒有效的。特别是它们抑制这类病毒的复制来阻止感染的发展。
因而，本发明提供了一种治疗或预防黄热病毒类感染的方法，它包括使用有效剂量的至少一种杂多钨酸盐化合物，它们选自于
（a）通式为Ⅰ到Ⅶ的化合物：
其中X选自PⅤ，SiⅣ，GeⅣ，CoⅡ，CoⅢ，ZnⅡ，CuⅡ，BⅢ，HⅠ 2，AlⅢ，FeⅢ，VⅤ，GaⅢ，MnⅣ，CⅣ;
其中X是PⅤ;
其中X选自PⅤ，SiⅣ，GeⅣ，BⅢ，AlⅢ，GaⅢ，FeⅢ，CoⅢ，CoⅡ，ZnⅡ，HⅠ 2，SbⅢ，BiⅢ;
其中X选自PⅤ，SiⅣ，GeⅣ;
其中X是PⅤ，M是MoⅥ，和m是0，1，2，4或5;
其中X是PⅤ，M是VⅤ或MoⅥ，和m是0或1;
其中X是P，和M是Zr;
并且在Ⅰ到Ⅶ每个通式当中，
A是阳离子，而
n是该分子电中性必要阳离子数;
（b）通式Ⅰ到Ⅶ的所述化合物的二聚体;或
（c）其水合物或其药学上可接受的衍生物。
通式Ⅰ到Ⅶ的化合物是具有与电中性相应的阳离子（A）的多阴离子。优选该阳离子（A）是质子，碱金属离子，碱土金属离子，铵离子或通式为R4nHnN+的烷基铵离子，其中R是1到6个碳原子的烷基而n是1，2或3。
这些化合物用不同数量结晶水的分子结晶，取决于产物回收条件和后序处理，而所有这些水合物都包括在本发明范围内。
“一种药学上可接受的衍生物”是指任一种药学上可接受的盐，或者是指任一种其它化合物，该化合物一旦给受体服用就能直接或间接提供本发明的一种化合物或其一种活性代谢物或残基。
本发明的方法优选给需要这类治疗或预防的患者进行治疗或预防黄热病类感染，并且该方法包括给所述患者服用所述有效剂量的至少一种如上所大致描述的杂多钨酸盐化合物。
该患者可以是人或家养或野生动物，特别是经济上重要的动物。
本发明中所用的“有效剂量”的杂多钨酸盐化合物是有效抑制黄热病毒复制的剂量。
本发明也可延伸到使用至少一种杂多钨酸盐，它选自：
（a）如上大致描述的通式Ⅰ到Ⅶ的化合物，
（b）通式Ⅰ到Ⅵ的所述化合物的二聚体;或
（c）其水合物或药学上可接受的衍生物，用于生产治疗或预防黄热病毒类感染的药物中。
另一方面，本发明也提供了一种预防或治疗黄热病毒类感染的药用组合物，它包括至少一种杂多钨酸盐以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂，该杂多钨酸盐选自：
（a）如上大致描述的通式Ⅰ到Ⅶ的化合物，
（b）通式Ⅰ到Ⅶ的所述化合物的二聚体;或
（c）其水合物或药学上可接受的衍生物。
本发明药用组合物可含有有效剂量的一种或多种选自通式Ⅰ到Ⅳ的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂，并还可以任意含有其它抗病毒或其它治疗剂。每种载体必须是药学上“可接受的”，即指与组合物中其它成分相容并对患者无害。除特别提到的组分之外，应该理解本发明组合物还可包括本领域中与上述组合物类型有关的其它常用试剂，例如，适于口服的组合物还可包括如甜味剂、增稠剂和香味剂。
组合物包括适于口腔的，直肠的，鼻的，局部的（包括颊的和舌下的），阴道的，或肠胃外的（包括皮下的，肌内的，静脉内的，和真皮内的）给药的组合物。该组合物通常可以是以单位剂量的形式出现并可由药学领域中熟知的方法制备。这类方法包括把有关活性成分与由一种或多种辅助成分组成的载体结合在一起步骤。通常，该组合物是经过把有关活性成分与液体载体或粉碎很细的固体载体或二者均匀完全地结合在一起，然后如果需要的话，把产物成形。
最后，按照本发明，提供了一种杂多钨酸盐化合物，它选自
（a）如上大致描述的通式为Ⅰ到Ⅶ的化合物;
（b）通式Ⅰ到Ⅶ的所述化合物的二聚体;或
（c）其水合物或药学上可接受的衍生物。
按照本发明目前优选化合物包括以下实施例1中所列的化合物。
通式为Ⅰ到Ⅶ的化合物可经过现有方法或将其修改的方法，按照获得目标化合物的要求改变反应试剂和条件来制得。描述有许多该化合物的制备，结构和特性的普通综述文章包括P.Souchay，“Ions        Mineraux        Condenses”，Masson，Paris，1969;M.T.Pope，“Heteropoly        and        Isopoly        Oxometalates”，Springer-Verlag，Berlin，1983;T.J.R.Weakley，Structure        and        Bonding，Springer-Verlag，Berlin，1974，18，131;M.T.Pope        and        A.Muller，Angew.Chem.Int.Ed.Engl        1991，30，34。本发明的新化合物可用这里所描述的方法制备，并且这些合成方法也形成了本发明的一部分。
用作有效抗黄热病毒剂的本发明化合物是如下列式Ⅰ到Ⅶ所列，并伴有每种亚型适宜的制备方法：
Ⅰ An[XW12O40]
X＝PⅤ，SiⅣ，GeⅣ，CoⅡ，CoⅢ，ZnⅡ，CuⅡ，BⅢ，HⅠ 2，AlⅢ，FeⅢ，VⅤ，GaⅢ，MnⅣ，CⅣ。
这些化合物可用已知的文献方法制备包括：A.Teze        and        G.Herve，Inorg.Synth，1990，27，93-96.（Ed.A.P.Ginsberg）Whiley-Interscience（X＝Si）;C.Rocchiccioli-Deltcheff，M.Fournier，R.Frank        and        R.Thouvenot，Inorg.Chem.，1983，22，207-216及其参考文献（X＝P，Si，Ge，B）;L.C.W.Baker        and        T.P.McCutcheon，J.Am.Chem.Soc.，1956，78，4503以及系列文章（X＝Co）。
Ⅱ An[X2W18O62]
X＝PⅤ。
这些化合物可由如下列所给出的文献中的标准方法合成：R.Contant，Znorg.Synth，1990，27，105。（ed.A.P.Ginsberg）Whiley-Interscience;R.G.Finke，M.W.Droege和P.J.Domaille，Inorg.Chem.，1987，26，3886
Ⅲ An[XW11O39]
X＝PⅤ，SiⅣ，GeⅣ，BⅢ，AlⅢ，GaⅢ，FeⅢ，CoⅢ，CoⅡ，ZnⅡ，HⅠ 2，SbⅢ，BiⅢ;
这些化合物可按下面标准方法制备;例如对于X＝Si或Ge使用方法A。Teze和G.Herve，Inorg.Synth.，1990，27，89-92.（Ed.A.P.Ginsberg）Whiley-Interscience;J.inorg.nacl.Chem，1977，39，999;化合物X＝P可由R.Contant，Can.J.Chem.，1987，65，570.的方法制备。
Ⅳ An[XW9O34]
X选自PⅤ，SiⅣ，GeⅣ;
X＝Si的化合物可按照A.Teze和G.Herve，Inorg.Synth，1990，27，129（A.P.Ginsberg编）Whiley-Interscience的方法制备。X＝P的化合物可按照R.Massart，R.Contant，J.M.Fruchart，J.M.Ciabrini，M.Fournier，Inorg.Chem，1977，16，2916        and        R.G.Finke，M.W.Droege        and        P.J.Domaille，ibid，1987，26，3886.的方法制备。含Ge的那些化合物可经G.Herve和A.Teze，Inorg.Chem，1977，16，2115;ibid.1977，16，2115的方法制备。
Ⅴ An[X2W17mMmO61]
X＝PⅤ，
M＝MoⅥ，
m＝0，1，2，4，5。
m＝2的化合物可由M.Abbessi，R        Contant，R.Thouvenot，和G.Herve，Inorg.Chem.，1991，30，1695的方法得到。m＝1，4或5的化合物可按照R.Contant和J.-P.Ciabrini，J.inorg.nud.Chem.，1981，43，1525制备。m＝0的这类化合物可按照R.Contant，Inorg.Synth，1990，27，107（A.P.Ginsberg编）Whiley-Interscience的方法制备。
Ⅵ An[X2W15mMmO56]
X＝PⅤ
M＝VⅤ，MoⅥ
m＝0        or        1
m＝0的化合物可按照R.G.Finke，M.W.Droege和P.J.Domaille，Inorg.Chem，1987，26，3886        or        R.Contant，Inorg.Synth，1990，27，108.（Ed.A.P.Ginsberg）Whiley-Interscience的方法制备。而m＝1的那些化合物可由M.Abbessi，R.Contant，R，Thouvenot和G.Herve，Inorg.Chem.，1991，30，1695的反应制得。
Ⅶ An[XM2W9O39]
X＝P
M＝Zr
该产物的制备是[（η5C5H5）2ZrCl]2O（1份）和A-α-Na3HPW9O34·nH2O（1份）在室温反应，然后用过量KCl的反应溶液处理。把该产物多次用热水溶解并用KCl沉淀，然后从KCl稀溶液中重结晶。没有KCl存在的重结晶会导致一种胶状分离的化合物。用好几等分的水清洗后，把该产物空气干燥成一种透明的固体。对K7Zr2W9PO39H4·19H2O分析测得和求得（括号内）为%P1.10（1.00）;%W51.4（53.17）;%Zr5.98（5.86）;%K8.49（8.79）;H2O 10.9（11.0）;置换H+的滴定（在Amberlite IR-120[H+]柱上]终点为3.9而碱（KOH）的当量为7.0。如果该产物的一个钾离子可被质子部分置换的话，用KOH滴定该产物（非质子置换）能得到0.5当量以下的终点。大概，这些置换的程度将受重结晶溶液的PH影响。红外线谱带：PO4 3-在1096，1060和1033cm-1;W＝Ot，950和942cm-1;W-Oc-W880cm-1;W-Oe-W802cm-1。
在通式Ⅰ到Ⅶ的化合物中，当一个过渡金属原子取代结构中的一个或多个钨原子量，该过渡金属原子上的氧可以是双质子化的（H2O），单质子化的（OH）或者完全非质子化（O）。如杂多钨酸盐化学领域中熟练技术工人所已知的，这些质子的酸度和所得到的化合物取决于该过渡金属原子的特性，它的氧化态，所形成的多阴离子的碱度和分离该化合物的溶液碱度。在本发明化合物中，不是所有的氧原子都是必需的桥氧基并且许多阴离子上的电荷（和反阳离子（A）的数目）将取决于与氧原子相连的质子数。而且，含有象如MOH基团的化合物可经分子内的缩合反应二聚化。所形成的所列化合物的二聚物也包括在本发明中。
本发明的许多化合物能够产生许多异构体的形式。实际上，目前很难得到异构化的纯化合物。所有的异构体或异构体混合物都包括在本发明中。
许多化合物能经过一个或多个电子还原。该还原的化合物也包括在本发明中。
该多阴离子上的电荷能够改变，如前所述取决于该多阴离子的质子化程度以及该金属原子的氧化态。相关的反阳离子（A）的数目将相应变化。A可以是质子，碱金属离子，碱土金属离子，或铵或R4-nHnN+型的烷基铵离子，其中R是1到6个碳原子的烷基，而n是1，2或3。通常所需的阳离子或者通过使用离子交换树脂或者用过量的该阳离子的一种盐沉淀的方法引入该化合物。
应当注意到，杂多阴离子化学领域中熟练技术人员将会知道，并不是通式Ⅰ到Ⅶ中所给出的所有元素的结合都是可分离的。
适用于口服的本发明药物组合物可被制作独立单位形式如每个含有一个规定用量的活性成分的瓶，小药囊或片;粉或颗粒;含水或无水液体溶液或悬浮液;油包水乳浊液或水包油乳浊液。该活性成分也可以制成大丸剂，药糖剂或糊剂。
经压制或模压可制得任意含有一种或多种辅助成分的片剂。压制片可在适当的机器内把象粉或颗粒的自由流动形式的活性成分与任选混合的粘合剂（如惰性稀释剂）防腐剂，崩解剂（如淀粉乙醇酸钠，交联Povidone，交联的羰甲基纤维素钠）表面活性或分散剂进行压制制得。模压片可在适当的机器内把用一种隋性稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模压制得，该片可以被包衣或修整并且为了使其中的活性成分缓慢或控制性释放可使用不同比例的如羟丙甲基纤维素来制备得到所要求的释放曲线。该片可任选一种肠包衣来在肠而不是胃的部位释放。
适于口腔局部给药的组合物包括由在加味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中含有的该活性成分构成的片剂;由在一种惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有的该活性成分构成的锭剂;以及由在一种适宜的液体载体中含有的该活性成分构成的濑口剂。
用于直肠给药的组合物可制成例如由可可奶油或一种水杨酸盐组成的具有适宜基质的控制。
适于阴道给药的组合物可制成含有除该活性成分外现有技术中已知适宜的载体的阴道栓剂，塞剂，霜剂，胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂。
适于非胃肠给药的组合物可包括含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和可使该组合物与所预期患者血液等渗的溶解物的含水和无水等渗无菌注射液;和含有悬浮剂与增稠剂的含水和无水无菌悬浮液。该组合物可被装入单位剂量或多倍剂量的密封容器中如安瓿和小玻璃瓶，并存放于冷冻干燥（冻干）条件下，使用前只需加入无菌液态载体如水即可马上注射。临时注射溶液和悬浮液可从前述无菌粉剂，颗粒剂和片剂中制备。
优选的单位剂量组合物是如上所述的那些含有一个每日用量或每日小量单位的或者一种适当部分的一种活性成分的组合物。
本发明的化合物还可被制成兽用组合物形式使用，该组合物可由如现有技术中常用的方法制备。这类兽用组合物实例包括适合：
（a）口服，外用，例如浸液（如含水或无水溶液或悬浮液）;片剂或大丸剂;与饲料混合的粉剂，颗粒剂或丸剂，用于舌的糊剂;
（b）胃肠外给药例如经皮下，肌内或静脉内注射，例如一种无菌溶液或悬浮液;或（适当时）经乳房内注射即通过乳头把悬浮液或溶液注入乳房内;
（c）局部使用，例如用于皮肤的霜剂、油剂或喷雾剂;或
（d）阴道内，例如阴道栓，霜剂或泡沫剂。
应当理解为除上述着重提到的成分外，本发明组合物可以包括与所述组合物剂型相关的现有技术中常用的其它试剂，例如，适用于口服的那些口服液可包括象甜味剂、增稠剂和香味剂一类的更多试剂。
本发明的组合物可由任意适当途径给药治疗，这些途径包括口腔的，直肠，鼻的，局部的（包括颊的和舌下的），阴道的和胃肠外（包括皮下，肌内，静脉内和真皮内）。最好是，由口腔途径给药，然而人们认为最好的途径将随患者的状况和年龄，组合物的属性和所选的活性成分不同而不同。
一般来说，该活性成分的适当剂量将在3.0到120mg每千克患者体重每日，优选在6到90mg每千克体重每天并且最优选在15到60mg每千克体重每天。理想的剂量优选是全天中适当间隔服用两次、三、四、五、六或更多次的亚剂量。这些亚剂量可以单位剂量形式服用，如每个单位剂量形式含有10到1500mg，优选20到1000mg并且最优选50到700mg的活性成分。
服用该活性成分比较理想的是能达到约1到100μM，优选约2到50μM的该活性成分的最高血浆浓度。这可由如静脉注射0.1到5%该活性成分的溶液，任选生理盐水溶液，或者以含有约0.1到约100mg/Kg该活性成分的大丸口服达到。可由含有约0.4到约15mg/mg的活性成分的连续输液保持所需的血液含量。
下列实施例以各种方式仅用来解释而不是用来限制本发明的范围。实施例3到5中所用的术语“活性成分”是指一种或多种选自式Ⅰ到Ⅶ的化合物或其一种药学上可接受的衍生物。
实施例1
表1中的化合物是由以上所描述的方法制得并用双倍蒸馏水溶解用于以下实施例2中所描述的实验：
表1        实施例化合物
Figure 931217121_IMG2
实施例2        抗病毒活性
用体外聚合酶试验法对实施例1中所列的化合物抑制RNA合成能力进行测定（Chu和Westaway，1985，1987;Brun和Brinton，1986）。在该试验中，经过[α-32P]GTP的掺入方法来测定含有基因组44 SRNA的黄热病毒RNA，双股复制型（RF）和部分双股复制中间产物（RI）。
A.病毒感染型Vero细胞提取物的制备
对2型登革病毒（DEN-2）（New        Guinea        C株;Sabin和Schlesinger，1945）或Kunjin（KUN）病毒（MRM61C株;Boulton和Westaway，1972）以感染复数7对Vero细胞进行感染。在30到36hp.i.当聚合酶活性为最大值时制备源于DEN-2病毒感染细胞的含依赖RNA的RNA聚合酶（RDRP）活性的提取物。相似地，在24hp.i聚合酶活性最大时制备KUN病毒感染细胞提取物（Chu和Westaway，1985）。
由离心分离法把该细胞做成丸状并以2×107细胞数/ml的浓度悬浮于10mM醋酸钠中。然后把它们通过21号针20次随后通过26号针20次进行碎裂。把碎裂后的细胞以800g离心7分钟，得到一上清液部分和具核物的丸。所有的RDRP试验都是使用存放于-70℃并在仅仅冷冻/融解一次循环后使用的上清液部分（之后叫做细胞提取物）进行的。
B.依赖RNA的RNA聚合酶试验。
按照前述并有下列改动的方法对细胞提取物中的RDRP活性进行试验（Chu和Westanay，1985）。在每次RDRP试验中病毒感染细胞提取物含有4.5-6mg/ml的蛋白。用两倍的蒸馏水溶解所试验的化合物并在加入RDRP试验的其它组分前10分钟把RNasin（0.5单位/ml，Promaga）加到该细胞提取物中。最后的反应混合物（总体积为50μl）含有50mM Tris-HCl pH8.0，10mM醋酸镁，7.5mM醋酸钾，10mM 2-巯基乙醇，6μg放线菌素D（AND），5mM磷酸烯醇丙酮酸，3个单位1μl丙酮酸激酶，0.5mM ATP，0.5mM CTP，0.5mM UTP，25mM GTP，5μCi[α-32P]GTP（Amersham，特殊活性410Ci/mmol），0.5个单位/ml RNasin，30μl感染细胞提取物和该试验化合物（0.5到100μM）。在37℃ 30分钟后通过加入终浓度为10mM的EDTA而终止该反应。加入等体积的TNF-SDS（50mM Tris-醋酸pH7.6，0.1M醋酸钠，1mM EDTA和2%SDS）来碎裂膜。然后用苯酚萃取RNA并用乙醇沉淀。
C.RNA的电泳
把RNA试样与等体积的含有7M尿素的TBE溶液（89mM        Tris-HCl，89mM硼酸，2.5mM        EDTA）和0.5%溴酚兰的试样缓冲液混合，并用电泳通过含有7M尿素的TBE溶液的3%聚丙烯酰胺凝胶进行分离。用10%醋酸固定该凝胶，干燥并用自动射线照相术测定放射性同位素示踪键。
结果
该试验化合物抑制DEN-2和KUN        RF        RNA的合成。随着药物浓度的增加所测得的RI的量也在减少。表2中给出了50%和最大抑制浓度。
表2        Vero细胞中抗Kunjin病毒的抗病毒活性
a对RNA合成的抑制率大于75%时的浓度
实施例3        片剂
下列配方A可经用聚乙烯吡咯烷酮溶液把该组分湿颗粒化，然后加入硬脂酸镁并压制的方法制备
配方A        mg/片
（a）活性成分        250        250
（b）乳糖B.P.        210        26
（c）聚乙烯吡咯烷酮B.P.        15        9
（d）淀粉乙醇酸钠        20        12
（e）硬脂酸镁        5        3
500        300
下列配方B可经直接压制混合好的组分来制备
配方B        mg/胶囊
活性成分        250
预凝胶化的淀粉NF15        150
400
配方C（控制释放制剂）
该配方可经用聚乙烯吡咯烷酮溶液把该组分（下列）湿颗粒化，然后加入硬脂酸镁并压制的方法制备
mg/片
（a）活性成分        500
（b）羟丙甲基纤维素        112
（methocel        K4M        Premium）
（c）乳糖B.P.        53
（d）聚乙烯吡咯烷酮B.P.C.        28
（e）硬脂酸镁        7
700
实施例4        胶囊剂
配方A
胶囊剂可经混合上述实施例3中配方B的组分再装入两部分硬明胶胶囊中的方法制备。配方B（下面）可用相似方法制备。
配方B        mg/胶囊
（a）活性成分        250
（b）乳糖B.P.        143
（c）淀粉乙醇酸钠        25
（d）硬脂酸镁        2
420
配方C（控制释放胶囊）
下列控制释放胶囊制剂可用一台挤压机挤压组分a、b和c，然后把挤压物成球并干燥来制备。然后用控制释放膜（d）将干燥的药丸包裹并装入两片硬明胶胶囊中。
mg/胶囊
（a）活性成分        250
（b）微晶纤维素        125
（c）乳糖B.P.        125
（d）乙基纤维素        13
513
实施例5        注射剂
配方
活性成分        0.200g
盐酸溶液0.1M        适量至pH5.0-7.0
氢氧化钠溶液0.1M        适量至pH5.0-7.0
无菌水        足量至10ml
把活性成分用大部分的水（35°-40℃）溶解并用适量盐酸或氢氧化钠调pH到5.0到7.0。然后该批量由水组成到一定体积并通过一种无菌微孔过滤器过滤装入一种无菌10ml安瓿玻璃瓶（1型）再用无菌罩和密封盖密封。
参考文献
BOULTON，R.W.AND        WESTAWAY，E.G.（1972）.
Comparisons        of        Togaviruses：Sindbis        virus（Group        A）and        Kunjin        virus（Group        B）.Virology        49，283-289.
CHU，P.W.G.AND        WESTAWAY，E.G.（1985）.
Replication        strategy        of        Kunjin        virus：evidence        for        recycling，role        of        the        replicative        form        RNA        as        template        in        semiconservative        and        asymmetric        replication.Virology        140，68-79.
CHU，P.W.G.AND        WESTAWAY，E.G.（1987）.
Characterization        of        Kunjin        virus        RNA-dependent        RNA        polymerase：reinitiation        of        synthesis        in        vitro.Virology        157，330-337.
GRUN，J.B.AND        BRINTON，M.A.（1986）.
Characterisation        of        West        Nile        virus        RNA-dependent        RNA        polymerase        and        cellular        adenylyl        and        uridylyl        transferases        in        cell-free        extracts.Journal        of        Virology        60，1113-1124.
SABIN，A.B.AND        SCHLESINGER，R.W.（1945）.
Production        of        immunity        to        dengue        with        virus        modified        by        propagation        in        mice.Science        101，640-642.

Claims (13)

1、治疗或预防黄热病毒类感染的方法，它包括使用有效剂量的至少一种杂多钨酸盐化合物，该化合物选自：
(a)通式为Ⅰ到Ⅶ的化合物：
其中X选自PⅤ，SiⅣ，GeⅣ，CoⅡ，CoⅢ，ZnⅡ，CuⅡ，BⅢ，HⅠ 2，AlⅢ，FeⅢ，VⅤ，GaⅢ，MnⅣ，CⅣ；
其中X是PⅤ；
其中X选自PⅤ，SiⅣ，GeⅣ，BⅢ，AlⅢ，GaⅢ，FeⅢ，CoⅢ，CoⅡ，ZnⅡ，HⅠ 2，SbⅢ，BiⅢ；
其中X选自PⅤ，SiⅣ，GeⅣ；
其中X是PⅤ，
M是MoⅥ，和
m是0，1，2，4或5；
其中X是PⅤ，
M是VⅤ或MoⅥ，和
m是0或1；
其中X是P，而M是Zr；
并且在Ⅰ到Ⅶ每个通式中，
A是阳离子，而
n是该分子中电中性必需阳离子数；
(b)通式Ⅰ到Ⅶ的所述化合物的二聚体；或
(c)其水合物或药学上可接受的衍生物。
2、如权利要求1所述方法，其中的通式Ⅰ到Ⅶ的化合物中阳离子A是质子，碱金属离子，碱土金属离子，铵离子或通式为R4-nHnN+的烷基胺离子，其中R是具有1到6个碳原子的烷基而n是1，2或3。
3、如权利要求1所述的方法，其中通式Ⅰ到Ⅶ的化合物选自：
H3PW12O40.nH2O
Na3PW12O40.nH2O
H4SiW12O40.nH2O
Na4SiW12O40.nH2O
K5BW12O40.nH2O
（NMe3H）3VW12O40.nH2O
K6[CoW12O40].nH2O
K6[ZnW12O40].nH2O
（NMe3H）6[H2W12O40].nH2O
NaH3[GeW12O40].nH2O
K6[P2W18O62].nH2O
K7PW11O39.nH2O
α-K8SiW11O39.nH2O
K7NaGeW11O39.nH2O
A-Na8HPW9O34.nH2O
△-Na8HPW9O34.nH2O
Na9H[A-β-SiW9O34].nH2O
Na10[GeW9O34].nH2O
K10[P2W17O61].nH2O
K9Li[P2W15Mo2O61].nH2O
α-Na12P2W15O56.nH2O
Na12P2MoW14O56.nH2O
K7[Zr2PW9O39H4].nH2O.
或其药学上可接受的衍生物。
4、如权利要求1到3所述的方法，其中所说的杂多钨酸盐化合物是以有效抑制黄热病毒复制的用量服用的。
5、如权利要求1到4任一权利要求所述的方法，其中所说的杂多钨酸盐化合物可与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂联合服用。
6、如权利要求1到5任一权利要求所述的方法，其中所说的黄热病毒类感染是黄热病，登革热，澳大利亚脑炎，日本脑炎或肝炎C。
7、如权利要求1到6任一权利要求给需要这种治疗或预防的患者治疗或预防黄热病毒类感染的方法，它包括给该患者服用所述的有效剂量的所述的至少一种杂多钨酸盐化合物。
8、选自于（a）权利要求1所定义的通式Ⅰ到Ⅶ的化合物;
（b）通式Ⅰ到Ⅶ的所述化合物的二聚体;或
（c）其水合物或药学上可接受的衍生物的至少一种杂多钨酸盐用于生产治疗或预防黄热病毒类感染的药物。
9、预防或治疗黄热病毒类感染的药物组合物，它包括至少一种选自于
（a）如权利要求1所定义的通式Ⅰ到Ⅶ的化合物;
（b）通式Ⅰ到Ⅶ的所述化合物的二聚体;或者
（c）其一种水合物或药学上可接受的衍生物的杂多钨酸盐以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
10、根据权利要求9的药物组合物，其中该通式Ⅰ到Ⅶ的化合物选自：
H3PW12O40.nH2O
Na3PW12O40.nH2O
H4SiW12O40.nH2O
Na4SiW12O40.nH2O
K5BW12O40.nH2O
（NMe3H）3VW12O40.nH2O
K6[CoW12O40].nH2O
K6[ZnW12O40].nH2O
（NMe3H）6[H2W12O40].nH2O
NaH3[GeW12O40].nH2O
K6[P2W18O62].nH2O
K7PW11O39.nH2O
α-K8SiW11O39.nH2O
K7NaGeW11O39.nH2O
A-Na8HPW9O34.nH2O
△-Na8HPW9O34.nH2O
Na9H[A-β-SiW9O34].nH2O
Na10[GeW9O34].nH2O
K10[P2W17O61].nH2O
K9Li[P2W15Mo2O61].nH2O
α-Na12P2W15O56.nH2O
Na12P2MoW14O56.nH2O
K7[Zr2PW9O39H4].nH2O.
或其药学上可接受的衍生物。
11、根据权利要求9或权利要求10的药物组合物还可以含有至少一种其它的抗病毒或治疗剂。
12、选自下列化合物的杂多钨酸盐化合物：
（a）如权利要求1中所定义的通式Ⅰ到Ⅶ的化合物;
（b）通式Ⅰ到Ⅶ的所述化合物的二聚体;或者
（c）其一种水合物或药学上可接受的衍生物。
13、根据权利要求12的化合物，选自：
H3PW12O40.nH2O
Na3PW12O40.nH2O
H4SiW12O40.nH2O
Na4SiW12O40.nH2O
K5BW12O40.nH2O
（NMe3H）3VW12O40.nH2O
K6[CoW12O40].nH2O
K6[ZnW12O40].nH2O
（NMe3H）6[H2W12O40].nH2O
NaH3[GeW12O40].nH2O
K6[P2W18O62].nH2O
K7PW11O39.nH2O
α-K8SiW11O39.nH2O
K7NaGeW11O39.nH2O
A-Na8HPW9O34.nH2O
△-Na8HPW9O34.nH2O
Na9H[A-β-SiW9O34].nH2O
Na10[GeW9O34].nH2O
K10[P2W17O61].nH2O
K9Li[P2W15Mo2O61].nH2O
α-Na12P2W15O56.nH2O
Na12P2MoW14O56.nH2O
K7[Zr2PW9O39H4].nH2O.
或其药学上可接受的衍生物。
CN93121712A 1992-12-01 1993-12-01 抗病毒剂 Pending CN1093906A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPL611592 1992-12-01
AUPL6115/92 1992-12-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1093906A true CN1093906A (zh) 1994-10-26

Family

ID=3776567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93121712A Pending CN1093906A (zh) 1992-12-01 1993-12-01 抗病毒剂

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN1093906A (zh)
WO (1) WO1994012192A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824706A (en) * 1994-09-26 1998-10-20 Schinazi; Raymond F. Method, compositions, and apparatus for treating and preventing respiratory viral infections
US6203822B1 (en) * 1996-09-03 2001-03-20 University Of Iowa Research Foundation Gallium-containing compounds for the treatment of infections caused by intracellular pathogens and pathogens causing chronic pulmonary infection
AUPO820197A0 (en) * 1997-07-24 1997-08-14 Biomolecular Research Institute Limited Inorganic angiogenesis inhibitors
AUPO995297A0 (en) * 1997-10-24 1997-11-13 Starpharma Limited Inorganic antiviral compounds
WO2008137126A2 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of hcv infection

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2372633A2 (fr) * 1976-12-03 1978-06-30 Anvar Compose d'heteropolyanions contenant du tungstene combine a de l'antimoine, leur obtention et leurs applications
US4196136A (en) * 1978-11-06 1980-04-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Ligated transition metal derivatives of heteropolyanions
DE3503144C1 (de) * 1985-01-31 1985-11-28 Dr. Johannes Heidenhain Gmbh, 8225 Traunreut Freitragende Massverkoerperung
US4557924A (en) * 1985-03-21 1985-12-10 Gte Products Corporation Method of producing crystalline ammonium metatungstate
JPH01172325A (ja) * 1987-12-28 1989-07-07 Terumo Corp 抗リウマチ剤
JPH02204416A (ja) * 1989-02-03 1990-08-14 Terumo Corp 抗腫瘍剤
JPH02204415A (ja) * 1989-02-03 1990-08-14 Terumo Corp 抗腫瘍剤
JPH03115126A (ja) * 1989-09-29 1991-05-16 Terumo Corp タングステン化合物およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994012192A1 (en) 1994-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1155600C (zh) 2,3-二芳基吡唑并[1,5-b]哒嗪衍生物,其制备方法和用作环氧酶2抑制剂
CN1188422C (zh) 钙(3s)四氢－3－呋喃基(1s,2r)－3－[[(4－氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]－1－苯甲基－2－(膦酰氧基]丙基氨基甲酸酯
CN1156447A (zh) 2，4二磺酰苯基丁基硝酮，它的盐类及它们作为药物的应用
CN1637018A (zh) 二肽基肽酶iv的新效应物
CN1091005A (zh) 免疫强化剂及其生理上可接受的盐
CN88101104A (zh) 药物片剂、药物粒剂及其制备方法
CN87101691A (zh) 碳环嘌呤核苷，它们的制备及应用
CN1261803A (zh) 抗氧化剂增强对细胞过度增生性疾病的治疗
JPH03504375A (ja) 癌療法の副作用の減少方法
CN1103590C (zh) 使用噻唑烷二酮防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病(niddm)的发作
CN1622814A (zh) 抗肿瘤活性吲哚并吡咯并咔唑衍生物和其它抗肿瘤药物的联合应用
CN1254281A (zh) 人类免疫缺陷病毒和癌治疗
CN103228278A (zh) 治疗hcv感染的组合疗法
CN1102324A (zh) 药用组合物
CN1411380A (zh) 含阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的均匀药物组合物
CN1034134A (zh) 用于治疗后病毒合并癌症的组合物及制备方法
CN1049664A (zh) 旋光活性4-羟基-8-(3-低烷氧基-4-苯基亚磺酰基苯基)吡唑并[1，5-α]-1，3，5-三嗪盐及其制法
CN1093906A (zh) 抗病毒剂
CN1906196A (zh) 具有hiv和hcv抗病毒活性的4＇－取代的卡波韦－和阿巴卡韦－衍生物以及相关化合物
CN1154487C (zh) 减弱阴道酸度及治疗阴道炎的药物及其用途
CN1178660C (zh) 抗病毒药物组合
CN1046334A (zh) 新的2′-卤代亚甲基、2′-亚乙烯基和2′-乙炔基腺苷衍生物
CN1082892A (zh) 抗病毒剂
CN1968686A (zh) 脒腙盐、组合物、制备方法和使用方法
CN1091632A (zh) 药剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication