CN1254281A - 人类免疫缺陷病毒和癌治疗 - Google Patents

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Abstract

治疗HIV或其它病毒感染的方法,即对动物或人投用除草剂或杀真菌剂或其衍生物。除草剂或杀真菌剂可与其它治疗合用,如合用AZT或蛋白酶抑制剂治疗HIV。例如,噻苯达唑和氯苯胺灵已被证明能迅速降低慢性感染HIV－1的细胞群产生病毒的水平;持续接触这些混合物能维持抗病毒效应。病毒产生的这种降低出现在对宿主细胞无毒、对细胞DNA、RNA和蛋白质的合成无作用的浓度。而且,用噻苯达唑和氯苯胺灵长期处理的慢性感染细胞不被HIV重叠感染。本发明也揭示了包括投用除草剂和杀真菌剂衍生物的抑制哺乳动物肿瘤和癌生长的方法。杀真菌剂或除草剂可与其它治疗合用,如治疗乳腺癌合用紫杉醇。除草剂或杀真菌剂组合物中也可包括增强剂。当癌或病毒是被植物或真菌基因物质进行基因修饰过的动物细胞时此方法特别有效。也可先给化疗剂以显著减小癌的大小,然后用除草剂或杀真菌剂进行治疗。当癌或病毒是包含植物或真菌基因物质的突变细胞时,这些方法特别有效。

Description

人类免疫缺陷病毒和癌治疗
技术领域
本发明是抑制病毒(特别是HIV)、癌和肿瘤在人和温血动物体内的生长，涉及除草剂和杀真菌剂的使用的方法。肿瘤体积减小，癌生长变慢，病毒复制受到抑制。当病毒或癌是突变细胞(即通过掺入来自植物、真菌或霉菌的基因物质而突变的动物细胞)的结果时，本治疗特别有效。
发明的背景
HIV和其它病毒感染是主要死因。HIV是病毒在体内复制、攻击机体免疫系统的一种疾病。HIV病毒不易被摧毁，也没有好的机制使宿主细胞不复制病毒。单纯性疱疹是难以治愈(即使并非不可能)的另一种病毒感染。人们迫切期待治疗这些疾病和其它病毒感染的方法。
令人惊奇的是，发现杀真菌剂、除草剂、霉菌抑制剂及其衍生物可抑制病毒的复制。杀真菌剂或除草剂可与其它治疗剂(如AZT、3TC或蛋白酶抑制剂)合用来治疗HIV。这种HIV治疗独特地有效治疗慢性感染细胞和看来对治疗不发生耐受性的细胞。例如，已证实噻苯达唑和chloropropham快速降低慢性感染HIV-1的细胞群的病毒产生，随着持续接触该化合物而维持抗病毒效应(长达1年)。而且，这种独特的基本完全抑制慢性感染细胞的病毒产生的作用可持续至药物清除后长达80天，这两种化合物均存在这种剂量反应方式的“疫苗”效应。这后一种效应在HIV治疗的文献中也无先例。这种病毒产生的降低出现于对宿主细胞无毒、对细胞DNA、RNA和蛋白质合成无影响的浓度。而且，以噻苯达唑和chloropropham延长期处理的慢性感染细胞不被HIV重叠感染。此外，也是独特的，这些化合物在一年长的这种处理后不能诱导耐药株。相反，蛋白酶抑制剂在这过程中数周内即诱导耐药株，RT抑制剂在一、两个月内都诱导耐药株。
癌是动物和人的主要死因。癌症的确切病因不明，但是很多研究者已证明某些活动如吸烟或暴露于致癌剂与某些类型癌症和肿瘤的发病率之间的联系。然而，已知癌细胞是异常细胞，可以休眠一段时间然后迅速生长。很多癌细胞被认为式无限增殖的，因为它们不象正常动物或人的细胞那样死去，而是不断复制自己。
显然，因其对肿瘤细胞某些独特的特异性，从而靶向肿瘤细胞的物质的开发将是一个突破点。或者，对肿瘤细胞有细胞毒性而对正常细胞显示温和作用的物质将是令人满意的。因此，本发明的目的是提供有效抑制哺乳动物肿瘤和癌生长而对正常细胞作用小或无作用的药物组合物。
已知植物和动物细胞可通过插入来自不同细胞型的基因物质进行基因改变。这些经基因改变的细胞具有被掺入新细胞内的细胞的DNA或部分基因或基因物质。这些新细胞具有两种细胞型的特性，但不再被鉴定为一种完全的植物或动物细胞。这些突变的或异常的动物细胞可迅速生长，并且不象正常细胞那样对“衰老”机制起反应。
机体有滤去或清除霉菌、真菌和花粉物质的可靠机制。如果它们是摄入的，机体的消化系统可将其清除或解毒该物质适当量。鼻、肺和皮肤有过滤外来物质的积极的机制。但是，常常有些植物、真菌和霉菌物质可透入机体的防御机制进入血流、淋巴系统或渗入肺和皮肤膜。这些物质可透入动物细胞使其突变。植物细胞与合用花粉和动物细胞而建立的动物细胞一起，可制成突变细胞。花粉可通过呼吸而吸收，其中花粉不断沐浴肺组织和带有植物物质的鼻、嘴和喉咙中的其它细胞。用真菌物质或霉菌与动物细胞的基因材料合用可以同样的方式建立其它细胞。
含有植物和动物或真菌和动物细胞的基因物质的异常或突变细胞是环境改变的细胞。机体通常通过产生抗体来排斥这些物质，但当细胞兼具动物细胞和植物或真菌物质(包括霉菌)的两种特性时，抗体不能以同样的方式起作用。这使细胞生长，因为它们是异常的，因此可称作“癌”或肿瘤生长，包括所谓的“液体肿瘤”，如白血病。
病毒也具有侵袭细胞和在细胞基质内复制自己的能力。这些新的细胞不同于这两种起始细胞。病毒本身基于与真菌、霉菌和植物物质(特别是花粉)的相互作用而突变和改变。用杀真菌剂、花粉抑制剂和除草剂进行处理，这些病毒也可被破坏或其复制受抑制。有趣的是，这些化合物中一些也起驱虫剂作用。
有趣的是，注意到15％的癌是由病毒引起的。而且，如果看真菌(特别是在草中发现的真菌)的地理分布，及除草剂和杀真菌剂在控制其生长或增殖上的应用，则与癌症在该区域的发生具有相关性。通过广泛使用除草剂和杀真菌剂，真菌的生长和植被减少得越多，癌症在该地区存在得越少。
本发明的一个目的是提供处理HIV的方法，其中病毒的产生受到抑制。该方法包括单独或与其它HIV药物(如AZT或3TC)联合施用安全有效量的除草剂或杀真菌剂。
本发明的又一个目的是提供抗病毒治疗，包括施用安全有效量的病毒生长抑制剂，它具有摧毁病毒、特别是经环境改变或突变的细胞的能力。这些物质是能破坏植物细胞的除草剂或有效地抗真菌物质(包括霉菌)的杀真菌剂。这些药物也可与增强剂、抗炎剂或维生素(包括抗氧化剂维生素)联合使用。
本发明的另一个目的是提供抗癌治疗，包括施用安全有效量的肿瘤抑制剂，它具有摧毁癌细胞、特别是经环境改变的细胞的能力。这些物质是能破坏植物细胞的除草剂或有效地抗真菌物质(包括霉菌)的杀真菌剂。这些药物也可与化学治疗剂同时或相继使用和/或与增强剂合用。
从下面的本发明详细描述中，这些和其它的目的会变得明显起来。
发明概述
本申请要求保护治疗哺乳动物特别是温血动物和人的HIV和其它病毒感染和癌的方法。该方法包括施用明显减小肿瘤或癌块或抑制病毒和癌细胞复制的安全有效量的除草剂或杀真菌剂或其衍生物。当癌或病毒是植物细胞和动物细胞结合形成的基因改变的动物细胞时，除草剂及其衍生物治疗有效。当癌或病毒是包含来自真菌或霉菌的基因物质的动物细胞时，杀真菌剂及其衍生物有效。
通过将有效量经口服、直肠内、局部或胃肠外、静脉或直接注射进肿瘤施用，这些组合物可用于抑制人体或动物体内癌和其它肿瘤的生长。这些组合物可相继或同时与其它治疗联合使用。
发明的详述
A.定义：
本文中，术语“包含”表示各种成分可合用于本发明的药物组合物。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“包含”中。
本文中，“突变细胞”或“环境改变的细胞”是经基因改变的动物细胞，即将来自植物或真菌细胞的基因物质(如DNA或RNA片断)与动物细胞的基因物质结合产生既不是植物或真菌也不是动物细胞但可存活的寄生和存留于宿主动物中的基因修饰的新细胞。这些细胞，当其生长和增殖时，在宿主动物中即成为癌细胞。
本文中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良付反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。
本文中，术语“安全有效量”指按本发明的方式使用时足以获得需要的治疗反应而无过度不良付反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的成分的量。显然，具体的“安全有效量”因各种因素而异，如受治疗的特殊病情、患者的身体条件、受治疗的哺乳动物的种类、疗程、同时进行的治疗的种类(如果有的话)、所应用的具体制剂和化合物或其衍生物的结构。
本文中，“药物加成盐”是除草剂或杀真菌剂及其衍生物与有机或无机酸的盐。较佳的这些酸加成盐为氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。
本文中，“衍生物”是杀真菌剂或除草剂化合物的经化学修饰的衍生物，它溶解度较高，较易被代谢，但作为除草剂或杀真菌剂其效能无明显改变。例如，加上羟基或其它亲水性基团可增加溶解度，促进机体吸收，在大多数情况下不明显影响化合物的功能。本领域技术人员可容易地确定这些化合物。
本文中，“药物载体”是用于将抗癌剂传送给动物或人的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂，包括脂质体。载体可以是液体或固体，是按计划的给药方式而选择的。
本文中，“癌”指哺乳动物出现的所有类型的癌或赘生物或恶性肿瘤(包括肿瘤和白血病)。
本文中，“化疗剂”包括与DNA作用的药物、抗代谢剂、与微管蛋白作用的药物、激素类制剂和其它药剂，如天冬酰胺酶或羟基脲。
本文中，“病毒”包括在人或其它温血动物引起疾病(病毒感染)的病毒，诸如HIV病毒、疱疹、流感和鼻病毒等。
本文中，“增效剂”为曲普利啶及其顺式异构体或丙考达唑类物质，它们与化疗剂和除草剂或杀真菌剂合并使用。
本文中，“明显减小”表示瘤块减小的量明显。通常小于原来瘤块的50％，较佳为瘤块减小到不可检出的量。
本文中，“杀真菌剂”指有效抑制真菌的生长或杀灭真菌的物质。霉菌抑制剂包括在术语“杀真菌剂”中，因为霉菌可认为是真菌。
本文中，“除草剂”指有效抑制植物生长的物质，特别是杀死植物细胞的物质。
B.杀真菌剂
任何杀真菌剂及其衍生物和药学上可接受的盐均可使用。为了安全及阻止真菌生长的有效性，选择特殊的杀真菌剂。以较广谱的杀真菌剂为佳。已被证明有效的一些杀真菌剂列于下面。
1.苯并咪唑化合物
苯并咪唑衍生物因其抗真菌活性而为人所知。令人惊奇的是，还发现这些化合物可引起癌细胞系的编程性细胞死亡(细胞凋亡)。编程性细胞死亡是不同于坏死的特殊细胞死亡。大多数癌细胞可无限生长；癌细胞常被称作不死亡的细胞系。因此诱导编程性细胞死亡的能力是很重要的。
该化合物具有如下结构：
Figure A9718218900091
其中X为氢、卤素、少于7个碳原子的烷基或少于7个碳原子的烷氧基；n为小于4的正整数；Y为氢、氯、硝基、甲基或乙基；R为氢、CONHR3，而R3为少于7个碳原子的烷基，较佳为丁基或异丁基或具有1-8个碳原子的烷基；R2为NHCOOR1，其中R1为少于7个碳原子的脂肪烃，较佳为少于7个碳原子的烷基。较佳的组成为：其中R为氢、CONHR3，而R3为少于7个碳原子的烷基，较佳为丁基或异丁基或具有1-8个碳原子的烷基，或与有机或无机酸两者形成的无毒的药学上可接受的酸加成盐。
最好的化合物为甲基-(丁基氨基甲酰基)-2-苯并咪唑氨基甲酸酯和2-甲氧基羰基氨基-苯并咪唑，及Y为氯、X为氢的化合物。这些化合物按1973年6月12日授予Adams等的美国专利U.S.3,738,995所描述的方法进行制备。
2.硫杂苯并咪唑化合物
有人发现，硫杂苯并咪唑在慢性HIV的治疗上特别有效，显示对病毒生成的抑制而细胞并不对其产生耐药性。
该化合物具有如下结构：
Figure A9718218900101
其中X为氢、卤素、少于7个碳原子的烷基或少于7个碳原子的烷氧基；n为小于4的正整数；Y为氢、氯、硝基、甲基或乙基；R为氢、CONHR3，而R3为少于7个碳原子的烷基，较佳为丁基或异丁基或具有1-8个碳原子的烷基；R2为噻唑基。较佳的组成为：其中R为氢，R2为4-噻唑基，或与有机或无机酸形成的无毒的药学上可接受的酸加成盐，最佳的化合物是2-(4-噻唑基)苯并咪唑。硫杂苯并咪唑也是一种驱虫剂。
噻唑基衍生物按Brown et al.，J.Am.Chem.Soc.，83，1764(1961)和Grenda etal.，J.Org.Chem.，30，259(1965)所述方法进行制备。
3.取代的苯并咪唑衍生物
溶解度较高的苯并咪唑化合物在本发明中也是有用的。这些化合物作为植物除草剂或杀真菌剂的应用是未知的，但据信它对HIV、癌症和其它病毒感染有效。这些衍生物具有如下结构式：其中R选自H、羧基(-CO2H)、羟基、氨基或酯(-CO2R′)，其中R′选自烷氧基、卤代烷基、链烯基和环烷基，其中烷基具有1-8个碳原子，或CH3CH2(OCH2CH2)n，或CH3CH2CH2(OCH2CH2CH2)n，或(CH3)2CH-，及和(OCH(CH3)CH2)n-，其中n为1-3。较佳的烷基为直链。较佳的卤素取代在末端碳上，该卤素是氯。较佳的环烷基具有3-6个碳原子。环烷基还包括在烷基链上取代的，2-环丙基乙基、环丙基甲基、2-环丙基丙基或2-环丙基丙基或环己基甲基。较佳的化合物为具有如下结构式的化合物：
Figure A9718218900111
和
Figure A9718218900112
和和
Figure A9718218900114
和及其药学上可接受的盐。
4.1H-1，2，4-三唑衍生物
1H-1，2，4-三唑衍生物因其抗真菌作用而为人所知。它们是预防和根除真菌的全身性使用的物质。这些化合物具有如下结构：其中Z为选自CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-和CH2CH(烷基)的亚烷基，其中所述烷基具有1-约10个碳原子；Ar为选自苯基、取代苯基、噻吩基、卤代噻吩基、萘基和芴基的基团之一，其中“取代苯基”指具有独立地选自卤素、低级烷基、低级聚烷氧基、氰基和硝基的1-3个取代基的苯基。上述化合物(I)的治疗活性酸加成盐也包括在本发明的范围内。上述Z的定义中所用的术语“烷基”指包括具有1-约10个碳原子的直链和支链烃基，如甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、1，1-二甲基乙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基等；本文中所用的“低级烷基”可以是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基等烷基；术语“卤素”是原子量小于127的卤原子的总称，即氟、氯、溴和碘。
它们与有机和无机酸形成的药学上可接受的酸加成盐在此也可使用。
优选的衍生物包括：
1-[2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二噁烷-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑；
1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1，3-二噁烷-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑；
1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1，3-二噁烷-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑；
1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁烷-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑；
1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-戊基-1，3-二噁烷-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑；
及其药学上活性的酸加成盐。
这些化合物按1978年3月14日授予Van Reet等的美国专利U.S.4,079,062所述方法进行制备。
5.1，3-双-三唑基-2-丙醇衍生物
1，3-双-三唑基-2-丙醇衍生物因其抗真菌作用而为人所知。它们是用于预防和根除真菌的全身性使用的物质。这些化合物具有如下结构：其中R1是可被任意取代的烷基、环烷基(如环戊基或环己基)、芳基或卤代芳基(如苯基或2，4-二氯苯基)或芳烷基(如苄基)；以及它们的盐和金属复合物和醚或酯，及与有机和无机酸形成的无毒的药学上可接受的酸加成盐。具体地说，双三唑衍生物如2-(2，4-二氯苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇及其相应的2-和4-氯苯基类似物和2，4-二氟苯基类似物在此是有用的。优选的组成为2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇及其与有机和无机酸形成的药学上可接受的酸加成盐。
这些化合物可按如下专利出版物所述方法进行制备：1983年9月13日授予Richardson的美国专利U.S.4,404,216；1982年1月13日公开的英国专利申请No.2,078,719A和1982年1月27日公开的欧洲专利申请No.44,605(这两项专利申请均转让给Imperial Chemical Industries Ltd)。
6.灰黄霉素
灰黄霉素具有如下结构：
Figure A9718218900132
它是按授予Hockenhull(1962)的美国专利U.S.3,069,328和授予Dorey等(1962)的美国专利U.S.3,069,328所描述的方法进行制备的。
C.除草剂
一些除草剂及其衍生物和药学上可接受的盐可用于本发明的实践中。优选的除草剂如下所述。
1.N-氯代苯基氨基甲酸酯和N-氯代苯基硫代氨基甲酸酯
N-氯代苯基氨基甲酸酯和N-氯代苯基硫代氨基甲酸酯因其除草剂活性而为人所知。它们是用于预防和根除某些植物或野草的内吸性除草剂。内吸性除草剂不同于靠被植物吸收和在植物中移动的能力起作用的除草剂。此内吸性能力不是本发明的化合物的必要条件。
现已证明，氯苯胺灵即N-(3-氯苯基)氨基甲酸异丙酯在HIV的治疗上特别有效。
这类化合物具有如下结构其中n为1-3，X为氧或硫，R选自氢、低级烷基和低级链烯基、环己基、≤8个碳原子的苯基烷基(phenalkyl)和苯基，以及这些化合物的药学上可接受的盐。
优选的化合物是R为1-4个碳原子的烷基的化合物，较好的为异丙基，且X为氧、n为1、氯在苯基的3-位上。N-3-氯苯基氨基甲酸酯是最好的化合物。
这些化合物按授予Witman(1954)的美国专利U.S.2,695,225和授予Strain(1956)的美国专利U.S.2,734,911所描述的方法进行制备。
2.N-磷酰基甘氨酸
N-磷酰基甘氨酸衍生物因其除草剂活性而为人所知。它们是用于预防和根除某些植物或野草的内吸性除草剂。
这类化合物具有如下结构
Figure A9718218900142
其中X选自羟基、硫基(thioyl)、≤12个碳原子的烷氧基或氯氧基(chloroxy)、低级链烯氧基、环己基氧基、吗啉基、吡咯烷基(pyrrlidinyl)、哌啶子基和NHR′；Y和Z各自独立地选自氢和低级烷基；R选自氢、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、硝基苯甲酰基和氯化苯甲酰基；R′选自氢、低级烷基和低级链烯基、环己基、≤8个碳原子的苯基烷基、苯基、氯化苯基和茴香基；以及这些化合物的某些盐，这些盐选自原子序数≤30的I和II族金属、氢氯化物、吡啶、铵、低级脂烃胺、低级链烷醇胺和苯胺的盐。
最优选的化合物为具有如下结构的化合物
Figure A9718218900143
以低级烷基胺盐(特别是异丙基胺盐)为佳。
这些化合物按1974年12月10日授予Franz的美国专利U.S.3,794,758所描述的方法进行制备。
治疗哺乳动物(特别是温血动物和人)的药物组合物包含药物载体和选自由(1)N-磷酰基甘氨酸衍生物和(2)N-氯苯基-氨基甲酸酯或N-氯苯基硫代氨基甲酸酯的混合物的组成的有效量的抗癌化合物，也可用于本发明。
C.HIV药物
用两大类药物(逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂)治疗HIV。AZT和3TC广泛用于治疗急性HIV。除草剂和杀真菌剂及其衍生物可与AZT或3TC合用于治疗急性HIV。它们并不干扰AZT的活性。
其它HIV药物和抗病毒剂可与本发明提供的治疗一起使用。这些药物包括逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。这些药物可与除草剂或杀真菌剂同时使用或相继给药。
D.化疗剂
杀真菌剂和除草剂可与化疗剂合用。治疗可以是相继的，用化疗剂使肿瘤变小，然后开始用除草剂、杀真菌剂或其衍生物进行治疗，或两种材料可一起给药。
化疗剂一般被分成与DNA-作用的药物、抗代谢物、与微管蛋白作用的药物、激素类药和其他药物如天冬酰胺酶或羟基脲等类。每类化疗剂可根据化合物或活性的类型而被进一步细分。可以相继给药的方法与除草剂或杀真菌剂合并使用的化疗剂主要包括与DNA-作用的药物、抗代谢物、与微管蛋白作用的药物这些类的成员。对于化疗剂及其给药方法的详细论述，参见Dorr等，癌症化疗手册(CancerChemotherapy Handbook)，第2版，第15-34页，Appleton & Lange(Connecticut，1994)，该文献在此引用作为参考。
为了减小肿瘤块或阻止癌细胞生长，化疗剂必须阻止细胞复制，还必须干扰细胞自我维持的能力。起这些作用的药物主要是顺铂之类与DNA-作用的药物及与微管蛋白作用的药物。
与DNA作用的药物包括烷化剂，如顺铂、环磷酰胺、六甲蜜胺；DNA链断裂剂，如博来霉素；嵌入型拓扑异构酶II抑制剂，如放线菌素D和阿霉素；非嵌入型拓扑异构酶II抑制剂，如依托泊甙和替尼泊甙；以及DNA小沟结合剂普卡霉素(Plicamycin)。
烷化剂与细胞DNA、RNA和蛋白质分子，以及与更小的氨基酸、谷胱甘肽及类似化学物质形成共价的化学加合物。一般，这些烷化剂与细胞组分中的亲核原子反应，如在核酸、蛋白质、氨基酸或谷胱甘肽中的氨基、羧基、磷酸根、巯基。这些烷化剂在癌症治疗中的机制和作用还不十分了解。典型的烷化剂包括：
氮芥类，如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥(Mechlorethamine)、美法仑、乌拉莫司汀；
氮丙啶类如塞替派；
甲磺酸酯类如白消安；
亚硝脲类，如卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星；
铂复合物类，如顺铂、卡铂；
生物还原烷化剂(alkylator)，如丝裂霉素和丙卡巴肼、达卡巴嗪和六甲蜜胺；
DNA链断裂剂包括博来霉素；
DNA拓扑异构酶II抑制剂包括下列类型：
嵌入剂，如安吖啶、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、伊达比星和米托蒽醌；
非嵌入剂，如依托泊甙和替尼泊甙。
DNA小沟结合剂是普卡霉素。
抗代谢物通过两种主要机制中的一种或另一种而干扰核酸的产生。某些药物可抑制DNA合成的直接前体脱氧核苷三磷酸的产生，从而抑制DNA复制。某些化合物与嘌呤或嘧啶足够相象，从而可在核苷酸合成途径中代替它们。随后，这些类似物可代替正常的组分而进入DNA和RNA。可用于本发明的抗代谢物包括：
叶酸拮抗剂，如氨甲蝶呤和三甲曲沙；
嘧啶拮抗剂，如氟尿嘧啶、脱氧氟尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷、和氟尿苷；
嘌呤拮抗剂包括巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁；
糖修饰的类似物包括Cyctrabine、氟达拉滨；
核糖核苷酸还原酶抑制剂包括羟基脲。
与微管蛋白作用的药物通过结合于微管蛋白(一种可聚合形成细胞微管的蛋白质)的特异位点而起作用。微管是关键的细胞结构单元。当作用的药物结合于该蛋白质时，细胞不能形成微管。与微管蛋白作用的药物包括长春新碱和长春碱(两者都是生物碱)，以及紫杉醇。
肾上腺皮质类甾醇类衍生自天然的肾上腺皮质醇或氢化可的松。可以使用它们，因为它们有消炎的优点而且某些能够抑制有丝分裂并抑制DNA合成。这些化合物包括：泼尼松、地塞米松、甲泼尼松龙和泼尼松龙。
羟基脲似乎主要通过抑制核糖核苷酸还原酶而起作用。
天冬酰胺酶是一种将天冬酰胺转变成无功能的天冬氨酸从而阻断肿瘤中蛋白质合成的酶。
激素类药物和黄体生成激素不常用于实质上减小肿瘤块。但是，它们可与化疗剂或除草剂或杀真菌剂或其衍生物合用。
激素阻断药也可用于治疗癌和肿瘤。它们可用于激素敏感性肿瘤，并且通常是从天然来源衍生。它们包括：
雌激素、结合雌激素和炔雌醇和己烯雌酚、氯烯雌醚和Idenestrol；
孕激素类，如己酸羟孕酮、甲羟孕酮和甲地孕酮；
雄激素类，如睾酮、丙酸睾酮、氟甲睾酮、甲睾酮；
黄体生成激素释放激素类药或促性腺激素释放激素拮抗剂，主要被用于治疗前列腺癌。其中包括乙酸亮丙瑞林和乙酸戈舍瑞林。它们抑止睾丸生物合成类固醇。
抗激素类药包括：
抗雌激素剂如他莫昔芬(Tamosifen)；
抗雄激素剂如氟他胺；和
抗肾上腺剂如米托坦和氨鲁米特。
E.增效剂
“增效剂”可以是任何这样的物质，它能提高或增加药物组合物的效力和/或作用于免疫系统。一种这样的增效剂是曲普利啶及其顺式异构体，它们可与化疗剂和杀真菌剂或除草剂合并使用。曲普利啶在US 5,114,951(1992)中有描述。另一种增效剂是丙考达唑，1H-苯并咪唑-2-丙酸；[β-(2-苯并咪唑)丙酸；2-(2-羧乙基)苯并咪唑；丙帕唑(propazol)]。丙考达唑是一种针对病毒和细菌感染的非特异的活性免疫保护剂，它可与此处所述的组合物一起使用。它仅与苯并咪唑类一起或与苯并咪唑类和化疗剂合并使用，在治疗癌症、肿瘤、白血病和病毒感染中是有效的。丙酸及其盐和酯也可与此处所述的药物组合物一起使用。
增效剂可改善除草剂或杀真菌剂化合物的效能并可以安全有效量使用。这些联合使用可经口服给药、直肠内给药、局部给药或胃肠外给药法投药给患者或动物。
抗氧化维生素如抗坏血酸、β-胡萝卜素、维生素A和维生素E可与本发明组合物一起投药。
F.剂量
任何合适的剂量都可用于本发明方法。化合物和载体的类型以及数量可以很不相同，这取决于温血动物或人的种类、体重和待治疗的病毒或癌或肿瘤。所用的杀真菌剂或除草剂及其衍生物和/或化疗剂的范围和比例取决于药物的和受治疗的癌的类型。一般，对于除草剂或杀真菌剂及其衍生物来说，合适的剂量是2毫克(mg)/公斤(kg)体重，多至4000毫克(mg)/公斤(kg)体重。≤6000mg/kg的较高剂量也可使用。除草剂或杀真菌剂以使用少至15毫克/公斤体重、多至3000毫克/公斤体重为宜。对于化疗剂，少至约0.01毫克/公斤体重、多至约400毫克/公斤体重的较低剂量可能是合适的，尽管高达1500mg/kg的量也可使用。一般，给人的剂量低于给小温血动物如小鼠的剂量。剂量单位可包括一种化合物，或者该化合物与其他化合物或其他抑制癌症的化合物形成的混合物。
按本发明的方法可给予任何合适的剂量治疗HIV。根据温血动物或人的种系和体重的不同，化合物和载体的类型和量可作大的变动。所用的杀真菌剂或除草剂及其衍生物和HIV治疗剂的范围和比例根据药物的类型而定。一般，对于除草剂或杀真菌剂及其衍生物来说，合适的剂量是少至约0.2毫克(mg)/公斤(kg)体重，多至约4000mg/kg体重。≤6000mg/kg的较高剂量也可使用。除草剂或杀真菌剂及其衍生物以使用2mg(较好为约20mg)/kg至约高达约3000mg/kg体重为宜。一般，给人的剂量低于给小温血动物如小鼠的剂量。剂量单位可包括一种化合物，或者该化合物与其他化合物或其他HIV治疗化合物形成的混合物。
剂量单位还可含有稀释剂、填充剂(extender)、载体等。剂量单位可为固体或凝胶形式，如丸剂、片剂、胶囊剂、脂质体等，或者是液体形式，它们适合口服给药、直肠给药、局部给药、静脉内注射或肠胃外给药，或者注射在肿瘤部位或其周围。
G.释药剂型
除草剂或杀真菌剂及其衍生物一般与药物上可接受的载体混合。载体可以是固体或液体或脂质体，一般根据所用的给药方式而选择类型。活性药物可以以片剂或胶囊、脂质体形式，或作为附聚的粉末，或者以液体形式一起给药。固体载体的例子包括：乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。胶囊或片剂可以容易地制备，并且便于吞咽或咀嚼；其他的固体形式包括颗粒和疏松粉末(bulk powder)。片剂可含有适当的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂(flow-inducingagent)和助熔剂(melting agent)。合适的液体剂型的例子包括：在水、药物上可接受的脂肪和油、醇或其他有机溶剂(包括酯)中的溶液或悬浮液、乳剂、糖浆、酏剂、悬浮液、用非泡腾颗粒再生的溶液和/或悬浮液、以及用泡腾颗粒再生的泡腾制剂。这样的液体剂型可含有，例如，适当的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和助熔剂。口服剂型可任意含有调味剂和着色剂。肠胃外和静脉内给药的剂型还可含有矿物质和其他物质，以便使它们与注射或所选的释药系统类型相配伍。
可用于配制本发明口服剂型的、具体的药物上可接受的载体和赋形剂的例子，在美国专利No.3,903,297(1975年9月2日授予Robert)中有描述。用于制造本发明的有用剂型的技术和组合物，在下列文献中有描述：7种现代药剂(7Modern Pharmaceutics).第9和10章(Banker & Rhodes编，1979)；Lieberman等，药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets)(1981)；和Ansel，药物剂型导论(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)第2版(1976)。
H.治疗方法
治疗方法可以是，在治疗待治疗的具体病毒、癌或肿瘤类型时任何适当的有效的方法。治疗可以是口服给药、直肠给药、局部给药、肠胃外给药、静脉内给药、或者注射在肿瘤部位或其周围。施用或给予有效量药物的方法依据待治疗的肿瘤或病毒而有所不同。据信，通过静脉内、皮下或肌内施用与合适的载体一起配制的除草剂或杀真菌化合物的肠胃外治疗方法......。在癌症治疗中，另外的抗病毒物质可单与除草剂或杀真菌剂一起使用，另外的抑制癌症化合物也可合用。可用稀释剂促进施用或给药，这是将化合物投予温血动物的较佳方法。
治疗病毒感染，将除草剂或杀真菌剂多剂给药7至约21天，如果需要还可更长些，以抑制生长或杀灭病毒。在慢性感染的情况下，这些药物可能需要延长给药时间，可长达数年。
治疗急性病毒感染或HIV，除草剂或杀真菌剂可在AZT治疗后给予或与其它HIV治疗一起进行。这些药物可以顺序给药方案给药，在该方案中首先减少体内HIV病毒，然后给予除草剂或杀真菌剂使病毒不继续复制。在用除草剂或杀真菌剂治疗过程中可继续进行AZT治疗。如果疾病在早期阶段，可给予除草剂或杀真菌剂使病毒不再复制或生长，从而减慢疾病的进展。
在癌症治疗中，较佳为先给予除草剂或杀真菌剂以明显地减小癌或肿瘤块的大小。通常这需要3至约-14天。肿瘤或癌细胞水平的缩减可达到小于原来水平的50％。放射治疗可与除草剂或杀真菌剂治疗合用。
一旦肿瘤减小，即给予除草剂或杀真菌剂。由于该物质相对安全，如果需要，可给药14天至365天，以保持其在减缓肿瘤再生长上的有效性。
下列实施例是阐述性的，并不意味着对本发明的限制。
苯菌灵：1-(丁基氨基甲酰基)-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯；
多菌灵：2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯；
噻苯达唑：2-(4-噻唑基)-1H-苯并咪唑。
                     实施例1
                     HIV试验
HIV病毒复制研究
在慢性感染的HIV病毒上试验了氯苯胺灵和噻苯达唑。这些细胞群含有HIV基因组的整合拷贝并以高水平组成型产生HIV(得自Frederick Research Center，Marland的CEM-SK1、U937-SK1和H9-SK1)或潜伏性地被感染而只是在用佛波醇酯、肿瘤坏死因子或IL6(U1和ACH2)刺激后才产生病毒。所有受试细胞系中病毒产量减少，化合物也不能刺激潜伏性感染细胞产生病毒。定量测定上清液逆转录酶活性、上清液p24及细胞内p24，观察到病毒产生的减少，表明化合物在细胞内蛋白质产生前的复制阶段抑制病毒产生。
受感染细胞产生的病毒粒的感染性的定量测定证明感染性病毒粒的数目减少与上清液RT或p24的减少平行，表明化合物减少所产生的病毒的量但不影响病毒粒的质。在对靶类无毒的浓度观察到慢性感染细胞病毒产生受抑制。噻苯达唑在大于1-10微克/毫升的浓度抑制病毒的产生，而氯苯胺灵在大于0.25微克/毫升的浓度抑制病毒的产生。
对慢性感染细胞的毒性与对未感染细胞所观察的结果相似。通过评估胸苷(DNA)、尿苷(RNA)和亮氨酸(蛋白质)掺入细胞大分子来进行氯苯胺灵和噻苯达唑对慢性感染细胞的评估。如预期的那样，细胞大分子合成的抑制平行于这两种化合物的毒性，在发现于慢性感染细胞抑制产生病毒的较低非毒性浓度时不出现细胞大分子合成的抑制。
用这些化合物对慢性感染细胞处理28天后，在未感染和慢性感染的细胞中，化合物对靶细胞的毒性似乎相似。这些化合物并不优先杀死HIV感染细胞。病毒产生水平的降低是稳定的，噻苯达唑在大于10微克/毫升的浓度观察到这种作用，而氯苯胺灵则在大于1微克/毫升的浓度观察到这种作用。
这些结果提示，氯苯胺灵和噻苯达唑可迅速降低慢性感染HIV-1的细胞群中病毒的产生，并且随化合物暴露时间延长，抗病毒效应将持续。这种病毒产生的降低出现于对宿主细胞无毒的浓度，并且对细胞DNA、RNA和蛋白质的合成均无影响。
病毒抗性研究
在1微克/毫升噻苯达唑存在下，将慢性感染HIV的细胞培养第一个月；5微克/毫升，培养第二个月；10微克/毫升，培养第三个月；20和40微克/毫升，培养第四个月；80微克/毫升，培养第五和第六个月。氯苯胺灵在这6个月的每个月分别使用1、2、4、8和16微克/毫升。在每个月末，与未用这两种化合物处理的慢性感染细胞比较，评估细胞的病毒产生。这六个月的处理实验的每个月中，均未见化合物抗病毒效应的改变，化合物的毒性也保持一致。化合物保持抗HIV的活性，并且并不通过抗性病毒的选择或细胞的适应快速获得抗性，，从而防止化合物引起的毒性。用噻苯达唑40和80微克/毫升、氯苯胺灵在8和16微克/毫升处理时，培养物中病毒产生仍保持完全受抑制。
先前处理的慢性感染细胞中病毒产生的再现
将慢性感染细胞用化合物长期处理，然后洗去化合物，培养，测定病毒产生是否恢复、何时恢复。将处理引起病毒产生完全消失的培养物用于此试验。这些培养物包括在20、40和80微克/毫升噻苯达唑和4、8、16微克/毫升氯苯胺灵存在下培养的慢性感染细胞。在较低浓度的每种化合物(20微克/毫升和4微克/毫升)存在下培养的细胞中，4天内恢复了病毒的产生。在40微克/毫升浓度噻苯达唑存在下，于第12天恢复病毒的产生；在8微克/毫升浓度氯苯胺灵时，于第54天恢复病毒的产生。在最高浓度下，约于70天观察到病毒产生。
用氯苯胺灵和噻苯达唑处理的细胞的受感染能力
将用氯苯胺灵和噻苯达唑长时间预处理的细胞洗去化合物，用作靶细胞群。将其分为3部分，标以第1、2或3组。第1组用化合物处理24小时(所用的浓度与长时间处理相的相同)，洗去化合物，在感染性病毒和新鲜化合物的存在下进行培养。第2组预处理24小时，洗去化合物，仅在感染性病毒存在下进行培养。第3组无论预处理和感染相都仅在新鲜培养基(无病毒或化合物)中培养。这些结果表明，经长时间处理的慢性感染细胞并不被HIV重叠感染。
另外的HIV慢性研究
慢性HIV-1感染细胞U1来自幼单核细胞系U937的急性HIV感染，慢性HIV-1感染细胞ACH-2来自T细胞系A3.01的急性HIV感染。
将这些细胞在培养基和佛波醇酯PMA中进行培养。PMA使细胞(U1和ACH-2)激活而不分裂，但还使U-1细胞分化。这导致在PMA处理的培养物中的细胞比单培养基培养物中的细胞少。用试验化合物处理这些细胞株时，测定细胞的变异性。
这两种细胞系均基本上产生少量HIV-1。用p-24 ELISA显示ACH-2细胞系有比U1细胞产生较多HIV-1的倾向。当两种细胞株均在PMA存在下培养时，用p-24抗原ELISA测得所产生的HIV-1的量增加。
另外，测量了每个显微镜视野institute阳性HIV mRNA表达细胞的数目。从这些数目可进行比较，因为每种药物浓度都有同样数目的细胞粘附在玻璃载片上(10×106个细胞/毫升)。
用受试样品对这些细胞进行处理。噻苯达唑(60微克/毫升)抑制HIV单核细胞复制达74％，T细胞HIV复制增加26％。阳性对照为AZT，在1微克/毫升浓度下抑制HIV单核细胞复制98％，抑制T细胞HIV复制60％。治疗指数(TI)，即药物的中毒剂量与药效剂量之比，噻苯达唑为2.8，AZT为12,500。
急性HIV模型
在急性HIV体外模型上，灰黄霉素(10微克/毫升)抑制病毒复制98％，治疗指数为5.3。AZT(一种已知的HIV药物)在1微克/毫升浓度下也抑制病毒复制98％，治疗指数为12,500。治疗指数是药物的中毒剂量与药效剂量之比。
                          实施例2
结肠、乳腺和肺肿瘤细胞试验
进行下面的细胞培养试验以测试除草剂或杀真菌剂化合物对结肠、乳腺和肺人肿瘤细胞的毒性。观察MTT(溴化3-〔4，5-二甲基噻唑-2-基〕-2，5-二苯基噻唑鎓)还原作用来测试细胞的存活力。MTT试验是一种已知的细胞存活力测试方法。将结肠肿瘤细胞(HT29，购自美国典型培养物保藏中心(ATCC))和乳腺细胞(MX1，购自ATCC的细胞系)在含10％胎牛血清的Eagle′s极限必需培养基中培养。肺肿瘤细胞(A549，购自ATCC细胞系)在含10％胎牛血清的Ham′s F12培养基中培养。
将肿瘤细胞进行传代和以所需要的细胞密度接种到培养瓶中。倾去培养基，将细胞层用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤2次。在接种到瓶中前，将细胞用胰蛋白酶消化和研磨。除非另指，将培养物在空气中含5±1％二氧化碳的湿化气氛中于37±1℃培养。将培养物培养至细胞50-80％铺满。
当培养瓶铺满后，将细胞传代培养。从瓶中吸出培养基，将细胞层用PBS冲洗2次。然后，每个培养瓶中加入胰蛋白酶溶液以覆盖细胞层。30秒钟后除去胰蛋白酶溶液，将培养瓶于室温下孵育2-6分钟。当90％细胞被移动后，加入生长培养基。研磨取出细胞，转移到灭菌离心管中。测定悬浮液中的细胞浓度，进行适当的稀释，得到密度为5000个细胞/毫升。将细胞传代培养到96孔生物测定板的标记孔中(每孔200μl细胞悬液)。在余下的所有孔中加入PBS以保持湿度。然后在作试验物品处理前将板培养过夜。
以每个稀释液100微升处理一式四份的培养物孔来测定受试物的每一剂量。被指定为溶剂对照的孔再加100微升甲醇对照液；阴性对照孔再加100微升处理培养基。将PBS加到未用受试物或培养基处理的余下的孔中。然后将板培养约5天。
5天培养结束时，用显微镜检查每个剂量组以评估毒性。在处理培养基中使MTT稀释为0.5毫克/毫升，将稀释液经0.45微米滤膜过滤除去未溶解的结晶。将培养基从生物测定板的孔中倾去。然后，除了2个未处理的空白试验孔外，立即在所有的试验孔中加入2000微升经过滤的MTT溶液。2个空白孔甲200微升处理培养基。将板放回培养箱中约3小时。培养后，倾去含MTT的培养基。在每个孔中加入过量培养基，于室温下将板振摇约2小时。
用Molecular Devices(Menlo Park，CA)VMax测定板读数器测定每个孔的在550nm的吸光度(OD550)。
计算溶剂对照孔、每个受试物稀释液、每个空白孔和阳性对照孔的平均OD550。分别从溶剂对照孔和受试物孔的平均OD550减去空白孔的平均OD550，得到相应的平均OD550。
Figure A9718218900231
将剂量反应曲线作成半对数图，对照％为纵坐标(线性)，受试物浓度为横坐标(对数)。从每个受试物的半对数图内插得到EC50。
对于在甲醇中投用的受试物，另制特性曲线以校正甲醇数据。
用阿霉素作为阳性对照。在所有情况下，它的毒性比任何受试物质高1或2个对数级。阿霉素在当前的使用中是较有效的药物之一，并且是有明显副作用的。其它相当药效的化疗剂的血浆峰浓度可比阿霉素高10-50倍。
EC50是细胞半数被杀死的浓度。
下面的各表显示各种杀真菌剂和除草剂的这一试验的结果。同时给出了同样这些物质对正常健康细胞的效应。
                 表    1
受试物质                   EC-50结果(ppm)
          HT29    HT29     MX1     MX1      A549    A549
阿霉素    0.03    0.006    0.02    0.001    0.03    0.009
苯菌灵    0.742   0.747    1.42    2.42     0.980   1.02
多菌灵    0.621   0.662    0.829   0.856    0.856   0.836在正常健康细胞中得到如下结果：
                      表    2
受试物质                        EC-50
             支气管细胞     Kerotinoyle细胞   成纤维细胞
苯菌灵    0.728    0.682     3.26    2.4      3.24    2.81
多菌灵    0.320    0.506     0.752   0.822    1.52    1.42
阿霉素    0.015    0.0020    0.0035  0.0093   0.065   0.10
在用肺肿瘤细胞(A-549)、乳腺肿瘤细胞(MCF-7)和结肠肿瘤细胞(HT-29)在相应研究中，内吸性杀真菌剂噻苯达唑有效地杀死这些细胞。表3总结了该结果。
                    表    3
浓度(ppm)                  光密度
              A-549         MCF-7          HT-29
0(对照)       0.600         0.245          0.398
173           0.007         0.007          0.005
35            0.411         0.025          0.011
17.3          0.851         0.258          0.204
3.46          1.12          0.466          0.713
0.87          1.32          0.507          0.852
用氯苯胺灵所作的试验结果见表4和表5。
                 表    4受试物质                EC-50结果(ppm或μg/ml)
        HT29    HT29    MX1     MX1    A549    A549阿霉素      0.003   0.006   0.02    0.001  0.03    0.009氯苯胺灵    13.3    11.4    91.8    108    12.6    92.5在正常健康细胞上得到如下结果。
                        表    5受试物质                                 EC-50
         支气管细胞        Kerotinolye细胞      成纤维细胞氯苯胺灵    0.002    ＞15.2    3.9       13.0      ＞152    64.2阿霉素      0.015    0.0020    0.0035    0.0093    0.065    0.10用草甘膦所作的试验结果见表6和表7.
                          表    6受试物质                 EC-50结果(ppm)
      HT29    HT29    MX1     MX1     A549    A549阿霉素    0.003   0.006   0.02    0.001   0.03    0.009草甘膦    5.41    3.73    36.5    14.6    25.9    22.3在正常健康细胞上得到如下结果。
                     表    7受试物质                       EC-50
       支气管细胞     Kerotinolye细胞    成纤维细胞草甘膦    1.59    3.54     3.09     3.21    86.1    35.8阿霉素    0.015   0.0020   0.0035   0.0093  0.065   0.10对氯苯胺灵和草甘膦的混合物也作了试验。结果见表8和9。
                    表    8受试物质                      EC-50结果(ppm)
           HT29    HT29    MX1     MX1     A549    A549阿霉素         0.003   0.006   0.02    0.001   0.03    0.009氯苯胺灵       13.3    11.4    91.8    108     12.6    92.5草甘膦         5.41    3.73    36.5    14.6    25.9    22.31∶1混合物*   1.96    1.61    9.70    8.78    10.8    10.1*氯苯胺灵与草甘膦的混合物在正常健康细胞中得到如下结果。
                     表    9受试物质                           EC-50
          支气管细胞       Kerotinolye细胞    成纤维细胞氯苯胺灵     0.002    ＞15/2    3.9     13.0     ＞152    64.2草甘膦       1.59     3.54      3.09    3.21     86.1     35.81∶1混合物* 0.001    0.497     0.242   0.286    129      5.95阿霉素       0.015    0.0020    0.0035  0.0093   0.065    0.10*为氯苯胺灵与草甘膦的混合物表10给出了用丙环唑的试验结果。
                      表    10受试物质                     EC-50结果(ppm)
            HT29            MX1             A549阿霉素          0.00639         0.00078         0.00373丙环唑          0.0311          0.0284          0.113
白血病研究
将小鼠随机选择分组，进行处理。5组感染白血病。患病动物给药5天停2天，然后给药再给药5天停3天，然后给药5天停2天。这种不规则型的给药和停药不是理想的治疗方案，但结果表明多菌灵TM有正性效益。一组小鼠用癌得星(CytoxanTM，2-〔双(2-氯乙基)-氨基-1-氧代-2-氮杂-5-氧代phosphoridin)处理，对照组给以canola油，3组用各种水平的多菌灵TM(甲基-(丁基氨基甲酰基)-2-苯并咪唑-氨基甲酸酯)处理。还使用不作任何处理的对照组。多菌灵TM以3种水平给药：4000mg/kg、2500mg/kg和1000mg/kg。癌得星TM给药剂量为125mg/kg。8天后，未处理组少1只小鼠，到第10天时，8只小鼠死亡，第11天，所有10只小鼠均死亡。癌得星TM组存活超过21天。较高剂量多菌灵组第14天时死亡1只小鼠，第15、16和17天各死亡2只，第20、21和22天各死亡1只。该组的平均天数为17.3。中间剂量组第14天死亡2只小鼠，第15天死亡4只，第16天死亡1只，第19天死亡2只，第21天死亡1只。该组的平均天数为16.50。最低剂量组第12、13、14和15天有2只小鼠死亡，第16和17天各死亡1只。该组的平均天数为14.1。
在白血病P388小鼠体内模型中，多菌灵1000mg/kg使小鼠的寿命比对照组提高129％，2000mg/kg提高148％，4000mg/kg提高189％。
小鼠癌模型
在乳腺、肺和结肠癌小鼠模型中，多菌灵减缓肿瘤生长。用500mg/kg多菌灵处理小鼠皮下植入的MXI乳腺癌肿瘤。肿瘤生长减缓42％。多菌灵在同样剂量下使小鼠皮下植入的肺A549肿瘤的肿瘤生长减缓57％。在小鼠皮下植入的HT29肿瘤的筛选试验中，2500mg/kg剂量的多菌灵使肿瘤生长减缓54％。
在乳腺癌小鼠模型中，动物给以癌得星明显地减小肿瘤的大小。将多菌灵以4000、5000和6000mg/kg体重剂量在小鼠腿上注射给药。肿瘤大小持续减小，甚至在多菌灵处理后180天其再生长仍受限制。生长是剂量依赖性的。癌得星处理的对照组100天后肿瘤再生长。第115天用雌激素刺激则快速再生长。甚至用雌激素刺激，多菌灵处理的动物肿瘤大小仍无明显变化。130天后，对接受过癌得星处理的小鼠给予多菌灵(4000、5000和6000mg/kg体重)。肿瘤大小持续减小，甚至180天后，其生长仍被限制。
在白血病(P388)小鼠体内研究中，灰黄霉素在4000mg/kg剂量时相对未处理对照组存活时间增加156％；在5000mg/kg剂量时，增加188％；在6000mg/kg剂量时增加218％。
黑素瘤小鼠模型
在黑素瘤小鼠体内模型B16中，多菌灵1000mg/kg使小鼠的寿命比对照组提高131％，2000mg/kg提高163％，4000mg/kg提高187％。
在黑素瘤小鼠体内模型中，多菌灵与诺维本(异长春花碱)(0.5mg/kg-2.0mg/kg)合用时，多菌灵的有效剂量降低。
多菌灵剂量(mg/kg) 诺维本剂量(mg/kg) 与未处理小鼠相比存话时间延长％
    4000     0.5     255
    4000     1.0     298
    4000     2.0     268
    2000     0.5     259
    2000     1.0     265
    2000     2.0     287
    1000     0.5     207
    1000     1.0     233
    1000     2.0     245
    --     0.5     190
    --     1.0     245
    --     2.0     265
在黑素瘤小鼠体内模型(B16)中，灰黄霉素在4000mg/kg剂量时使存活时间比未处理的对照组延长165％，5000mg/kg延长179％，6000mg/kg延长201％。癌得星300mg/kg使存活率提高192％。
                          实施例3
用人流感病毒作抗病毒评估
使用收到时为5-7周龄的雌性CD小鼠(Charles River Breeding Laboratories，Portage，MI)。试验开始时小鼠约6-9周龄，体重约为20-28克。本研究中所有使用的小鼠年龄变化不大于10天。将小鼠关在有垫料的笼子内，每笼6只。小鼠任意摄食咀嚼食物5002(PMI，St.Louis Missouri)。对小鼠任意提供新鲜水。用人流感病毒AT2/台湾/1/64株攻击小鼠。将病毒生物体储存于约-70℃。在感染攻击前，将一瓶储备液融化，用缓冲盐水溶液稀释成合适的浓度。用氟烷麻醉小鼠，以50微升体积经鼻给予病毒攻击剂量。
按下面提供的浓度和体积给予试验物质。第1-14天，每组10只小鼠经胃管接受试验物。盐水对照动物(10只)接受与给试验物小鼠可比体积的盐水。以大约24小时的间隔完成试验物的给药。第0天第二次给予试验物或盐水约4小时后，所有小鼠均经鼻以计算出来产生约90％死亡的病毒感染剂量进行攻击。感染攻击后每天观察动物死亡率或濒死率，共21天。受试物质    剂量(mg/kg)    死亡百分率氟康唑         350            0氟康唑         700            30％盐水           -              100％金刚烷胺       75             0％
丙环唑175mg/kg剂量时，与盐水对照组相比，40％小鼠存活，而盐水组无一鼠存活。丙环唑350mg/kg剂量时57％小鼠存活。
                          实施例4
用鼻病毒作抗病毒评估
在对鼻病毒A-1型、WI-38细胞系的体外筛选试验中，丙环唑在32微克/毫升时有效。阳性对照为Abbot公司的A-36683((S，S)-1，2-双(5-甲氧基-2-苯并咪唑基)-1，2-乙二醇)。A-36683的治疗指数为1000-3200。丙环唑的治疗指数为1-3(见Schleicher et al.，Applied Microbiology，23，No.1，113-116(1972)。
在对鼻病素A-1-型，WI-38细胞系的体外筛选试验中，灰黄霉素在100微克/毫升时有效。阳性对照为Abbut公司的A-36683((S，S)-1，2-双(5-甲氧基-2-苯并咪唑基)-1，2-乙二醇)。A-366832的治疗指数为1000-3200，灰黄霉素的治疗指数为1-2(见Schleicher et.al，Appled Microbiology，23，No.1，113-116(1972)。
                        实施例5
体外人肿瘤集落形成单位试验
将从患者身上取下的固体肿瘤切碎成2-5毫米的碎块，立即放入McCoy′s培养基5A+10％热灭活的新生牛血清+1％青霉素/链霉素中。在4小时内，用剪子将这些固体肿瘤作机械分离，经25#针头使其通过No.100纯洁的不锈钢筛目，然后用上述McCoy′s培养基洗涤。用标准技术得到腹水、胸膜、心包液体和骨髓。将该液体或骨髓放在灭菌容器中，每毫升恶性肿瘤液体或骨髓含10单位无防腐剂肝素。于150×g离心10分钟后，收获细胞，用McCoy′s培养基+10％热灭活的牛血清洗涤。在血细胞计数器上用台盼蓝测定细胞悬浮液的存活力。
将待克隆的细胞悬浮于0.3％琼脂的富CMRL1066液中，其中补加了15％热灭活的马血清、青霉素(100单位/毫升)、链霉素(2mg/ml)、谷氨酸(2mM)、胰岛素(3单位/毫升)、天冬酰胺(0.6mg/ml)和HEPES缓冲液(2mM)。为连续暴露试验，将每个化合物加到上述混合物中。将细胞植在35mm培养皿中，在琼脂的顶层，其覆盖了琼脂下层以防止成纤维细胞的生长。每个数据点准备3个板。将这些板放在37℃培养箱中，第14天取出，对每个板上的集落进行计数。将3个化合物处理的板中形成的集落(定义为50个细胞)数与3个对照板中形成的集落数相比较，可估测在化合物使用浓度下存活的集落百分数。3个阳性对照板测定存活率。用原钒酸钠(200微克/毫升)作阳性对照。如果与未处理对照相比，阳性对照的集落＜30％，则对试验进行评估。
在此试验中，在单剂实验中浓度为0.5和5.0微克/毫升的环丙唑对肿瘤无效(0/1)。在连续暴露试验中，浓度为50.0微克/毫升的丙环唑对结肠、肺(非小细胞)黑色素瘤和卵巢癌有效。8个中共有6个存活率≤50％。
在此试验中，在单剂实验中浓度为0.5和5.0微克/毫升的丙环唑对肿瘤无效(0/1)。在连续暴露试验中，浓度为50.0微克/毫升的灰黄霉素对结肠、肺(非小细胞)和卵巢癌有效。6个中共有5个存活率≤50％。
在连续暴露试验或单剂试验中，浓度为0.5和5.0微克/毫升的氟康唑对肿瘤无效(0/3和0/13)。在连续暴露试验中，浓度为50.0微克/毫升的氟康唑对结肠、肺(非小细胞)和卵巢癌有效。13个中共有4个存活率≤50％。

Claims (34)

1.治疗温血哺乳动物病毒感染的药物组合物，包含选自除草剂、杀真菌剂、除草剂衍生物、杀真菌剂衍生物、其药学上可接受的有机或无机酸加成盐及其混合物的物质700毫克-6000毫克及药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述病毒感染由包含来自植物、真菌或霉菌的基因物质的病毒所引起。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述病毒感染是HIV感染。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中有抗病毒剂，优选转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂，加到药物组合物中。
5.如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物，组合物中有约3000毫克至约6000毫克所述除草剂或杀真菌剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，制成选自以下组的液体形式：水溶液、醇溶液、乳剂、悬浮液，以及从非泡腾和泡腾制剂重建的悬浮液和在药学上可接受的脂肪或油中的悬浮液。
7.如权利要求3、4或5所述的药物组合物，其中有HIV药物加到所述药物组合物中。
8.如权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的药物组合物，其中有增强剂加到所述药物组合物中。
9.治疗癌症的药物组合物，包含选自除草剂、杀真菌剂、除草剂衍生物、杀真菌剂衍生物或其药学上可接受的有机或无机酸加成盐的物质700毫克-6000毫克及药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述癌细胞包含来自植物、真菌或霉菌的基因物质。
11.如权利要求9或10所述的药物组合物，其中有增强剂加到所述药物组合物中。
12.如权利要求10或11所述的药物组合物，包含约3000毫克至约6000毫克所述除草剂或杀真菌剂或杀真菌剂衍生物或除草剂衍生物。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中有化疗剂与所述除草剂或杀真菌剂一起加入。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述化疗剂选自与DNA-作用的药物、抗代谢物和与微管蛋白作用的药物，优选天冬酰胺酶、羟基脲、顺铂、环磷酰胺、六甲蜜胺、博来霉素、放线菌素D和阿霉素、依托泊甙和替尼泊甙、普卡霉素、甲氨喋呤、氟尿嘧啶、脱氧氟尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷、和氟尿苷、巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、喷司他丁、Cyctrabine和氟达拉滨。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述化疗剂是脂质体形式。
16.如权利要求9、10、11、12、13、14或15所述的药物组合物，其中使用约0.5毫克至约400毫克化疗剂。
17.如权利要求13、14、15或16所述的药物组合物，其中所述除草剂或杀真菌剂为选自以下组的液体形式：水溶液、醇溶液、乳剂、悬浮液，以及从非泡腾和泡腾制剂重建的悬浮液和在药学上可接受的脂肪或油中的悬浮液。
18.治疗温血哺乳动物病毒感染的药物组合物的制备方法，其特征在于：将安全有效量的选自除草剂、杀真菌剂、除草剂衍生物、杀真菌剂衍生物、其药学上可接受的有机或无机酸加成盐及其混合物的物质与药学上可接受的载体混合。
19.如权利要求1所述的方法，其中制备的所述药物组合物用来治疗由包含来自植物、真菌或霉菌的基因物质的病毒所引起的病毒感染。
20.如权利要求1或2所述的方法，其中所述病毒感染是HIV感染。
21.如权利要求3所述的方法，其中将抗病毒剂，优选转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂，加到药物组合物中。
22.如权利要求1、2、3或4所述的方法，在制备组合物中使用约0.2毫克至约6000毫克所述除草剂或杀真菌剂。
23.如权利要求5所述的方法，其中混合物制成选自以下组的液体形式：水溶液、醇溶液、乳剂、悬浮液，以及从非泡腾和泡腾制剂重建的悬浮液和在药学上可接受的脂肪或油中的悬浮液。
24.如权利要求3、4或5所述的方法，其中有HIV药物加到所述除草剂或杀真菌剂药物组合物中。
25.如权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的方法，其中有增强剂加到所述药物组合物中。
26.治疗癌症的药物组合物的制备方法，其特征在于：将安全有效量的除草剂、杀真菌剂、除草剂衍生物、杀真菌剂衍生物或其药学上可接受的有机或无机酸加成盐加到药学上可接受的载体中。
27.如权利要求9所述的方法，其中制备所述组合物用来治疗包含来自植物、真菌或霉菌的基因物质的癌。
28.如权利要求9或10所述的方法，其中将增强剂加到所述药物组合物中。
29.如权利要求11所述的方法，其中加入约2毫克至约4000毫克所述除草剂或杀真菌剂或杀真菌剂衍生物或除草剂衍生物。
30.如权利要求12所述的方法，其中化疗剂与所述除草剂或杀真菌剂一起加入。
31.如权利要求13所述的方法，其中所述化疗剂选自与DNA-作用的药物、抗代谢物和与微管蛋白作用的药物，优选天冬酰胺酶、羟基脲、顺铂、环磷酰胺、六甲蜜胺、博来霉素、放线菌素D和阿霉素、依托泊甙和替尼泊甙、普卡霉素、甲氨喋呤、氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷、和氟尿苷、巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、喷司他丁、Cyctrabine和氟达拉滨。
32.如权利要求14所述的方法，其中所述化疗剂制成脂质体形式。
33.如权利要求9、10、11、12、13、14或15所述的方法，其中使用约150毫克至约4000毫克所述除草剂或杀真菌剂，及约0.5毫克约400毫克化疗剂。
34.如权利要求13、14、15或16所述的方法，其中所述除草剂或杀真菌剂制成选自以下组的液体形式：水溶液、醇溶液、乳剂、悬浮液，以及从非泡腾和泡腾制剂重建的悬浮液和在药学上可接受的脂肪或油中的悬浮液。
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