CN101076372A - 化合物用于预防药物诱导的细胞毒性的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物在制备用于预防和/或治疗诱导的细胞毒性的药物中的用途，所述细胞毒性例如中毒性肾损害和耳毒性，特别是所述细胞毒性是由于药物治疗而诱导的。在优选实施方案中，所述化合物具有至少两个氮原子，更优选的至少两个氨基。本发明化合物能阻断细胞毒性化合物与巨蛋白受体的结合，从而抑制该细胞毒性化合物摄入细胞内。本发明还涉及用于所述治疗的新化合物，以及降低细胞毒性化合物的细胞毒性的方法。

Description

化合物用于预防药物诱导的细胞毒性的用途
在本申请中引用的所有的专利以及非专利参考这里以其整体引入作为参考。
发明领域
本发明涉及细胞毒性治疗技术领域并公开了用于上述治疗的化合物和组合药物(combination medicaments)。
发明背景
本发明涉及预防器官损伤，特别是预防由于给予治疗剂而引起的肾脏和内耳器官损伤的化合物。
临床应用的多种药物对诸如肾脏和内耳这样的器官是有毒性的。其中著名的药物有顺铂、异环磷酰胺、环孢素、两性霉素B、丙戊酸盐、多粘菌素B和治疗抗体。但是，特别重要的是氨基糖苷类，其是治疗重度细菌感染的最重要抗生素之一。它们是对抗革兰氏阴性菌的优选药剂。目前，氨基糖苷类在抗感染药剂领域的市场份额正快速增长。最主要的是由于对其它种类抗生素耐药的致病菌株出现的普遍增长。
临床应用上述药物的主要障碍是其严重的耳毒性和中毒性肾损害(耳和肾)副作用，从长远来看，它们会导致听力完全丧失和肾衰竭。从而，使用这些药物不仅伴随着高风险，而且需要承担用于药物监测和诊断的高额费用。因此，在工业国家，这些药物的使用局限于发生最严重感染时。因为其低生产成本，在发展中国家氨基糖苷类使用更为频繁，70％的所有后天性聋归因于氨基糖苷类。
导致毒性的潜在机制并不清楚。到目前为止已知的是药物与肾脏和内耳中细胞的表面结合，并且通过未知的机制吸收进入细胞。由于这些药物在细胞内不易降解，所以它们在细胞内积聚，导致细胞结构破坏，从而导致肾损伤和听力丧失。已经证实多种表面结构或受体是导致该种抗生素结合和摄取的原因。
Moestrup等人认为巨蛋白(megalin)受体(一种肾表面受体)是导致抗生素摄取的原因(Moestrup等人，J.Clin.Invest.96，1404-1413，1995)。巨蛋白受体是低密度脂蛋白(LDL)受体基因家族的600kDa的内吞受体。巨蛋白受体是一种多功能的清除受体，其结合并摄入多种大分子。巨蛋白受体的序列如下所示：cDNA：U33837；基因：NT_002176。
被认为涉及抗生素相互作用的另一种受体是cubilin。cubilin是一种与巨蛋白受体共结构域的460kDa的膜结合蛋白，其可以在巨蛋白受体介导的cubilin结合配体细胞内摄之前，通过在细胞表面隔离抗生素/治疗剂来促进内吞过程。换句话说，治疗剂可以结合到cubilin，也可以直接结合到巨蛋白受体。但是，cubilin显示出不能独自介导内吞，而是与巨蛋白受体物理联合并以含有该受体的复合物形式摄入细胞。cubilin的序列如下所示：cDNA：XM_011904；基因：NT_008682(人类染色体10序列片段草图)。
已经研发出许多用于预防氨基糖苷类毒性副作用的策略。例如研制具有较少副作用的新氨基糖苷类(参见Amikacin，a semi-synthetic derivative ofkanamycin(Begg，E.J.&Barclay，M.L.Br.J.Clin.Pharmac.39，597-603，1995))，和氨基糖苷类与其它化合物同时给药，例如与neutrophin-3(Ernfors，P.，Duan，M.L.，ElShamy，W.M.& Canlon，B.Nat.Med.2，463-467(1996))、nitrendipine(Lee，S.M.，Pattison，M.E.& Michael，U.F.J.Cardiovasc.Pharmacol.9，S65-S69(1997))、圆叶鹿蹄草(Xuan，W.& Dong，M.Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.104，374-380(1995))或抗氧化剂(Schacht，J.Head and NeckSurgery 118，674-677(1998))，或者，对于耳毒性，胍类似物质(WO9902145)同时给药。
Jones等人(Jones，M.M.，Basinger，M.A.，和Holscher，M.A.；Fundamental and applied toxicology，18，181-188(1992))描述了通过临床使用含硫化合物来控制顺铂的中毒性肾损害。Jones等人公开了含硫化合物如何与来自顺铂铂部分的水解产物结合，从而降低了顺铂的中毒性肾损害副作用。该文献没有公开能与cubilin和/或巨蛋白受体和/或巨蛋白和cubilin的共受体结合的降低细胞毒性的化合物或药物。
发明概述
本发明提供了当单独使用或与引起所述的细胞毒性的治疗剂联合使用的时候具有改善的细胞毒性下降作用的化合物。本发明的另一目的在于提供适于这种用途的化合物，当用于医学治疗的时候，自身不诱导不可接受的毒性。
在第一主要方面，本发明涉及含有通式(I)结构的化合物或其可药用加成盐或水合物在制备用于预防和/或治疗诱导的细胞毒性(具体地中毒性肾损害和/或耳毒性，即肾脏和/或内耳的损伤)的药物中的用途，
                      R7-R1-X-R8
其中
R7为
Figure A20058003412700161
以及
R8为
Figure A20058003412700162
其中
X为化学键或具有1-3个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，在各环中具有3-8个环成员以及0～3个杂原子，其中各环可被取代至少一次，其中所述的取代基选自：O、OH、苯基、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-酰基、氨基烷基和氨基二烷基，
R1为化学键，或C1-10烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自：O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任选被氧、氮、硫或硅替换，
R2为化学键或C1-10烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自：O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任选被任选被氧、氮、硫或硅替换，
R3、R4、R5和R6独立地选自：连接至式(I)的X的化学键、氢、OH、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、烷基、链烯基、炔基、苯基、苄基、卤素、取代的低级烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基，
任选被下述基团取代一次或者多次：C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，
其中R3、R4、R5和R6中的一个或者多个任选连接至另一个取代基R1-R8和/或至X，从而形成环，
其中N′和N″被至少4个原子分隔开，
其中N′和N″任选具有连接的其他的基团从而形成季铵盐，
条件是所述的化合物不是二氨基烷基，其中二个烷基以及氨基没有被取代，
并且条件是所述的化合物不是3-甲基氨基-1-(4-甲基嗪基)-2-丙醇(propanole)、4-哌嗪基苯胺、2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙基胺、精氨酸，或1-(2-嘧啶基)-哌嗪二盐酸盐。
类似地，本发明在一方面涉及一种用于用于预防和/或治疗诱导的细胞毒性(具体地中毒性肾损害和/或耳毒性)的方法，所述的方法包含对需要的人给药式(I)的化合物。
当任何组分中任何变量出现不止一次时，每个定义是独立的。
在另一主要的方面，本发明涉及具有下述通式的化合物
                (Aq-Y)p                (IV)
其中A独立地选自如这里定义的式(I)，并且其中
Y为间隔基，
q为1-100的整数，
p为1-100的整数。
本发明的另一方面，公开了一种组合药物，其包含本发明化合物、适于用于这里定义的用途的化合物中的任一种和治疗剂用于在细胞毒性治疗中同时、分别或相继使用，所述细胞具有巨蛋白受体和/或cubilin和/或巨蛋白和cubilin的共受体。
附图描述
图1：显示了用于本发明的化合物的实例。
图2：利用表面等离振子共振(surface plasmon resonance)评价的多种化合物对庆大霉素结合固定的巨蛋白的抑制。
图3：利用表面等离振子共振评价的p-亚二甲苯基二胺对庆大霉素结合固定的巨蛋白的抑制。
图4：在小鼠肾脏中，p-亚二甲苯基二胺(RC043)在预防庆大霉素肾脏摄取的功效。
发明详述
定义：
术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃基，包括例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、庚基、十二烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基等。优选的烷基为低级烷基，即具有1～6个碳原子，如1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
链烯基(alkenyl group)：术语″链烯基″指不-饱和的直链或支链烃基，包括，例如，亚甲基或亚乙基。
炔基：术语″炔基″指不-饱和的直链或支链烃基，包括例如，乙炔基或丙炔基。
取代的低级烷基是指具有1个至3个取代基的低级烷基，所述取代基选自羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、羧基、酰基、卤素、氰基、硝基和巯基(thio)。
芳基表示包含至少一个芳香环的烃，并且可以包含从5～18，优选地6～14，更优选地从6～10，并且最优选地6个碳原子。典型的芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、biphenylenyl以及芴基。特别优选的芳基包括苯基、萘基以及芴基，其中苯基是最优选的。
杂环基指单价的饱和的环基团，由1～2个环组成，每环具有3～8个原子，并且包含1或2个选自N、O或S(O)0-2的环杂原子，并且其任选被一个或者两个选自下列基团的取代基取代：羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基farbonyl、芳基-氨基羰基、烷基羰基氨基，或芳基羰基氨基。
杂芳基是指具有1至3个环，每个环具有4至8个原子且在环上并入了1或2个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价芳香环基团，其可任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。
环烷基是指具有1至2个环，每个环具有3至8个原子的单价饱和碳环基团，其可任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。
诱导的细胞毒性是指治疗剂能在暴露于该治疗剂的细胞中引发毒性反应。
细胞毒性：当一种治疗剂直接能导致细胞死亡时，将其定义为有毒的。
细胞死亡：在本文中细胞死亡以各种方式定义，并涵盖已失去所有功能的细胞、已失去特定功能例如激素合成的细胞、或进一步分化能力降低的细胞。
间隔基，在本文中是指直接连接式(I)、(II)、或(III)单体的原子。该间隔基还可以直接将式(I)、(II)或(III)化合物连接到本发明组合药物所述的治疗剂上。
形成环是指当环结构形成时，所述原子通过键连接。术语″环″与术语″环状的″同义。
治疗剂与药物同义，除非另有说明。
预防或预防性治疗不限于诱导的细胞毒性的完全预防，也包括所述毒性的不完全的下降。
发明方面
本发明的原理是减少由治疗剂引起的副作用，尤其是肾脏和内耳器官损伤。治疗剂的毒性可能是由于所述器官的细胞中治疗剂的积聚。因此，本发明集中于抑制治疗剂在细胞内的积聚。
因此，本发明涉及能抑制细胞内积聚的新化合物的用途。其例如可通过如下方式实现：通过阻断足够量的巨蛋白受体上的结合位点和/或阻断治疗剂来抑制治疗剂结合到巨蛋白受体上，从而使其维持正常的治疗作用但抑制与受体结合。
本发明公开了用作拮抗剂的化合物在制备用于预防和/或治疗诱导的细胞毒性的药物中的用途的新用途。
化合物的新用途
本发明的范围包括本发明的化合物可以结合参与诱导的细胞毒性中的任何给定的受体，从而抑制结合以及任选地摄取治疗剂进入细胞。
所述的化合物优选地或者能够结合至足够数目的受体上的结合位点和/或结合至受体并且立体阻碍治疗剂的结合。
在主要的方面，本发明涉及包括通式(I)结构的化合物或其可药用加成盐或水合物在制备用于预防和/或治疗诱导的细胞毒性(具体地中毒性肾损害和/或耳毒性，即肾脏和/或内耳的损伤)的药物中的用途。
                    R7-R1-X-R8
其中
R7为
Figure A20058003412700211
以及
R8为
Figure A20058003412700212
其中
X为化学键或具有1-3个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，在各环中具有3-8个环成员以及0～3个杂原子，其中各环可被取代至少一次，其中所述的取代基选自：O、OH、苯基、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-酰基、氨基烷基和氨基二烷基，
R1为化学键，或C1-10烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自：O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任选被氧、氮、硫或硅替换，
R2为化学键或C1-10烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自：O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任选被任选被氧、氮、硫或硅替换，
R3、R4、R5和R6独立地选自：连接至式(I)的X的化学键、氢、OH、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、烷基、链烯基、炔基、苯基、苄基、卤素、取代的低级烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基，
任选被下述基团取代一次或者多次：C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，
其中R3、R4、R5和R6中的一个或者多个任选连接至另一个取代基R1-R8和/或至X，从而形成环，
其中N′和N″被至少4个原子分隔开，
其中N′和N″任选具有连接的其他的基团从而形成季铵盐，
条件是所述的化合物不是二氨基烷基，其中二个烷基以及氨基没有被取代，
并且条件是所述的化合物不是3-甲基氨基-1-(4-甲基嗪基)-2-丙醇、4-哌嗪基苯胺、2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙基胺、精氨酸，或1-(2-嘧啶基)-哌嗪二盐酸盐。
当任何组分中任何变量出现不止一次时，每个定义是独立的。
这里使用的″被X个原子分隔开″指从分子中的一个原子到另一个原子的最短路径。例如，″其中N′和N″被5个原子分隔开″指不存在从N′到N″少于5个中间原子的途径。
在重要的实施方案中，使用了下述化合物，其中
X为芳香的、杂芳香或5或6员饱和的环，包含0-2个氧原子，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自：O、OH、苯基、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-酰基、氨基烷基和氨基二烷基，
R1为C1-10烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自：O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基和硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任选被氧、氮、硫或硅替换，
R2为C1-10烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自：O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基和硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任选被氧、氮、硫或硅替换，以及
R3、R4、R5和R6独立地选自：连接至式(I)的X的化学键、氢、OH、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、烷基、链烯基、炔基、苯基、苄基、卤素、取代的低级烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基，
任选进一步被下述基团取代一次或者多次：C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基。
在另一方面，本发明涉及包含通式(I)结构的化合物，或其可药用加成盐或水合物在制备用于预防和/或治疗诱导的细胞毒性的药物中的用途，
                    R7-R1-X-R8
其中
R7为
Figure A20058003412700231
或具有至少一个氮的具有1-3个环的杂环结构
并且
R8为
Figure A20058003412700232
或氢，
其中N″和N″为氮，
X为具有1-3个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，在各环中具有3-8个环成员以及0～3个杂原子，其中各环可被取代至少一次，其中所述的取代基选自OH、苯基、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基和硝基，
R1为化学键，或C1-10烷基、任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，
R2为化学键或C1-10烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，
R3、R4、R5和R6独立地选自：连接至式(I)的X的化学键、氢、OH、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、烷基、链烯基、炔基、苯基、苄基、卤素、取代的低级烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基，
任选进一步被下述基团取代一次或者多次：C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，
条件是当R1或R2为化学键的时候，则R3、R4、R5和R6中无一个是被胺和氮取代的C，
并且条件是当R8是氢的时候，则X包含至少一个氮。
因此，在这里的一个主要的实施方案中，所述的化合物包括通式(II)：
在这里另一个主要的实施方案中，所述的化合物包括通式(III)：
                      R7-R1-X-H
其中R7为具有1-3个环具有至少一个氮的杂环结构。
根据式(III)的非限制性的实例为在图1中显示的化合物RC045(B7)。
优选地，其中诱导毒性的细胞呈现受体巨蛋白和/或cubilin。更优选地，细胞源自肾脏和/或内耳。
其他的实施方案
X的优选实施方案
在本发明的优选的用途实施方案中，X为具有1-3个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，各环具有3-8个环成员以及0～3个杂原子，其中各环可被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-酰基、氨基烷基和氨基二烷基。
在其他的更加优选的实施方案，其中X为具有1-3个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，在各环中具有5-6个环成员以及1或2个杂原子，其中各环可被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-酰基、氨基烷基以及氨基二烷基。
在甚至更优选的实施方案、X为具有1-3个环的芳香的或碳环结构，在各环中具有5-6个环成员并且没有杂原子，其中各环可被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-酰基、氨基烷基和氨基二烷基。
在其他的更加优选的实施方案中，上述给定的通式(I)、(II)或(III)中的X为具有1-2个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，各环具有3-8个环成员并且具有0～3个杂原子，其中各环任选被取代。
在另外一个优选的实施方案中，上述给定的通式(I)、(II)或(III)中的X为具有1个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，该环具有3-8个环成员并且具有0～3个杂原子、所述的环任选被取代。
在另外一个甚至更加优选的实施方案中，上述给定的通式(I)、(II)或(III)中的X为具有1个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，该环具有4-7个环成员并且具有0～3个杂原子，所述的环任选被取代。
在更加优选的实施方案中，上述给定的通式(I)、(II)或(III)中的X为具有1个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，所述的环具有5-6个环成员并且具有0～3个杂原子，所述的环任选被取代。
在高度优选的实施方案中，上述给定的通式(I)、(II)或(III)中的X为具有1个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，所述的环具有5个环成员并且具有0～1个杂原子，所述的环任选被取代。X优选地选自环戊基、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、_唑和吡咯烷，优选地选自呋喃和吡咯。
在另外一个高度优选的实施方案中，上述给定的通式(I)、(II)或(III)中的X为具有1个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，所述的环具有6环成员并且具有0～1个杂原子，所述的环任选被取代。X选自吡啶、嘧啶、环己基和苯基，优选地环己基和苯基。
在另外一个优选的实施方案中，上述给定的通式(III)中的X为杂环结构，包含一个或多个氮原子，优选地一个氮原子，最优选地在相对于与R1相连的化学键的对位位置。
在其他的优选的实施方案中，X为具有1个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，所述的环具有6环成员并且具有0～1个杂原子，所述的环任选被取代。
在另外一个优选的实施方案中，X为二环己基甲烷。
在其他优选的实施方案中，X包括包含至少一个氧原子的杂环。
在高度优选的实施方案中，化合物包括式V的结构：
其中各R9独立地为H、OH、O-烷基、O-酰基、卤素、烷基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基或芳基。
在另一个高度优选的实施方案中，所述的化合物包括式VI的结构：
其中各R9独立地为H、OH、O-烷基、O-酰基、卤素、烷基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基或芳基。
在另一个高度优选的实施方案中，所述的化合物包括式VII的结构：
Figure A20058003412700273
其中各R9独立地为H、OH、O-烷基、O-酰基、卤素、烷基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基或芳基。
在优选的式V、VI或VII化合物的实施方案中，至少一个R9基团为H并且至少一个R9基团为OH。在另一个优选的式V、VI或VII化合物的实施方案中，R7包括胍基或部分和/或R8包括胍基或部分。
R1和R2的优选的实施方案
在一个本发明的用途的实施方案中，R1为化学键，或C1-10烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在优选的实施方案中，R1为化学键，或C1-4烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在另外一个优选的实施方案中，R1为化学键，或C1-4烷基，任选被取代至少一次但是至多被取代四次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在更加优选的实施方案中，R1为化学键，或C1-2烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在甚至更加优选的实施方案中，R1为C1或C2烷基，所述的烷基任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在高度优选的实施方案中，R1为C1或C2烷基，被亚胺基团取代至少一次或被OH取代至少一次。在另一个高度优选的实施方案中，其中R1为C1或化学键。
在另外一个优选的实施方案中，R1基团，包括任何的取代基(如果存在)，由总数少于25个非氢的原子组成，如少于10个非氢的原子，例如少于8，如少于5，例如少于4个非氢的原子，如少于3个非氢的原子。
在本发明的用途的实施方案中，R2为化学键或C1-10烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在优选的实施方案中，R2为化学键或C1-4烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在另外一个优选的实施方案中，R2为化学键或C1-4烷基，任选被取代至少一次但是至多被取代四次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在更加优选的实施方案中，R2为化学键或C1-2烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C-1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在甚至更加优选的实施方案中，R2为C1或02烷基，所述的烷基任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
在高度优选的实施方案中，R2为C1或C2烷基，被亚胺基团至少一次或被OH取代至少一次。
在高度优选的实施方案中，R2为C1或化学键。
在其他的优选的实施方案中，R2基团，包括任何的取代基(如果存在)，由总数少于25个非氢的原子组成，如由少于10个非氢的原子，例如少于8，如少于5，例如少于4个非氢的原子，如少于3个非氢的原子组成。
在另外一个高度优选的实施方案中，R1为化学键并且R2为C1-2烷基。
在另外一个根据本发明的用途的优选的实施方案中，上述给定的通式(I)、(II)或(III)中的R1为化学键或C1-4烷基，任选地被选自低级烷基和环烷基的取代基单取代或二取代，优选地R1为化学键或C1-2烷基，任选地被选自低级烷基和环烷基的取代基单取代或二取代。
此外，在本发明用途的优选的实施方案中，上述通式(I)、(II)或(III)中的R2为化学键或C1-4烷基，任选地被选自低级烷基和环烷基的取代基单取代或二取代，优选地R2为化学键或C1-2烷基，任选地被选自低级烷基和环烷基的取代基单取代或二取代。
在更加优选的实施方案中，上述通式(I)、(II)或(III)中的R1为C1-4烷基或C1-4链烯基，任选地被选自低级烷基和环烷基的取代基单取代或二取代，优选地R2为C1-2烷基，任选地被选自低级烷基和环烷基的取代基单取代或二取代。
在另外一个优选的实施方案中，上述通式(I)、(II)或(111)中的R2为C1-4烷基或C1-4链烯基，任选地被选自低级烷基和环烷基的取代基单取代或二取代，优选地R2为C1-2烷基，任选地被选自低级烷基和环烷基的取代基单取代或二取代。
在另外一个优选的实施方案中，上述通式(I)、(II)或(III)中的R1为甲基。
在另外一个更加优选的实施方案中，上述通式(I)、(II)或(III)中的R2为甲基。
在另外一个更加优选的实施方案中，上述通式(I)、(II)或(III)中的R1为化学键并且在上述通式中的R2为C1-2烷基。
在另外一个优选的实施方案中，通式(I)或(II)中的R1和R2都为化学键。
在更加优选的实施方案中，上述通式(III)中的R1为化学键。
R3、R4、R5、R6、R7和R8的优选的实施方案
在优选的实施方案中，R3、R4、R5和R6独立地选自：氢、OH、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、烷基、链烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低级烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基，
任选进一步被下述基团取代一次或者多次：C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、取代的低级烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基。
在优选的实施方案中，通式(I)、(II)或(III)中的R3、R4、R5和R6至少一个为氢。
在更加优选的实施方案中，上述通式(I)、(II)或(III)中的R3、R4、R5和R6中的至少二者为氢。在甚至更加优选的实施方案中，R3、R4、R5和R6都为氢。
在另外一个优选的实施方案中，R3、R4、R5和R6中至少一个为羟基烷基，如羟基乙基。
在另外一个优选的实施方案中，R3连接至R4，从而形成5-6员环和/或R5连接至R6，从而形成5-6员环。
在甚至其他的优选的实施方案中，R7为胍基或成分或包括胍基或成分和/或R8为胍基成分或包括胍基或成分。
在其他的优选的实施方案中，R3和/或R5连接至X，从而形成一个或多个环。优选地，至少一个所述的环为5员环。
在另外一个优选的实施方案中，R3连接至X并且至R1，从而得到6员环，还包含原子桥。所述化合物的实例为RC051。
在其他的优选的实施方案中，R4连接至X并且至R2，从而得到6员环，还包含原子桥。所述化合物的实例为RC051。
在其他的优选的实施方案中，R3基团，包括任何的取代基(如果存在)，由总数少于25个非氢的原子组成，如由少于10个非氢的原子，例如少于8，如少于5，例如少于4个非氢的原子，如少于3个非氢的原子组成。
在其他的优选的实施方案中，R4基团，包括任何的取代基(如果存在)，由总数少于25个非氢的原子组成，如由少于10个非氢的原子，例如少于8，如少于5，例如少于4个非氢的原子，如少于3个非氢的原子组成。
在其他的优选的实施方案中，R5基团，包括任何的取代基(如果存在)，由总数少于25个非氢的原子组成，如由少于10个非氢的原子，例如少于8，如少于5，例如少于4个非氢的原子，如少于3个非氢的原子组成。
在其他的优选的实施方案中，R6基团，包括任何的取代基(如果存在)，由总数少于25个非氢的原子组成，如由少于10个非氢的原子，例如少于8，如少于5，例如少于4个非氢的原子，如少于3个非氢的原子组成。
在其他的优选的实施方案中，R7基团，包括任何的取代基(如果存在)，由总数少于25个非氢的原子组成，如由少于10个非氢的原子，例如少于8，如少于5，例如少于4个非氢的原子，如少于3个非氢的原子组成。
在其他的优选的实施方案中，R8基团，包括任何的取代基(如果存在)，由总数少于25个非氢的原子组成，如由少于10个非氢的原子，例如少于8，如少于5，例如少于4个非氢的原子，如少于3个非氢的原子组成。
其他的哌啶和哌嗪衍生物
在一个实施方案中，X、R2、N″和R5一起形成环Y，所述的环Y为哌嗪或哌啶环，从而形成通式VIII：
Figure A20058003412700321
其中R1、R3、R4和R6如在上述任一实施方案中定义。
在更加优选的实施方案中，这里的R1为未被取代的C2、C3或C4烷基。
在不同的更加优选的实施方案中，这里的R1为取代的C2、C3或C4烷基。
在其他的优选的实施方案中，R3为H和/或R4为H。
在不同的优选的实施方案中，R1、R3和N′一起形成哌嗪或哌啶环。
在任一上述的实施方案中，R6优选地为H或CH3或NH2。
其中X为化学键的其他的实施方案
在一个实施方案中，式(I)或(II)化合物中的X为化学键。更加优选地，X为化学键并且R3、R4、R5和R6中无一连接至另一个取代基R1-R8。
甚至更加优选地，R1为化学键并且R2为C1-4烷基，被OH取代至少一次和/或R2为C4烷基，被OH取代二、三或者四次，优选地在不同的C原子上被取代。
此外，R3、R4、R5和R6中的一个、二个、三个或者所有优选地为氢。
限制条件
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的化合物不包含取代的或未被取代的哌嗪结构。
在其他的本发明的优选的实施方案中，所述的化合物不包括取代的或未被取代的哌啶结构。
在其他的优选的本发明的实施方案中，所述的化合物不包括具有3个氮原子的环结构。
在优选的本发明的实施方案中，尤其在预防耳毒性中的用途，所述的化合物不包含胍成分或其衍生物，即下述成分：
Figure A20058003412700331
其中R可以为任何基团、原子或化学键。
在另外一个更加优选的实施方案中，尤其是在预防耳毒性的用途中，所述的化合物不包含成分：
Figure A20058003412700332
其中R可以为任何基团、原子或化学键。
在其他的实施方案中，所述的化合物不包含腺苷或腺苷基成分。
在其他的实施方案中，所述的化合物不为生物素，当诱导细胞毒性的药物为顺铂的时候。
在其他的实施方案中，所述的化合物不为2，4-二氨基-6-羟基嘧啶或2-邻苯二甲酰亚胺基乙酰胺。
在其他的优选的实施方案中，所述的化合物不为多粘菌素、RAP(受体相关蛋白)、聚-L-赖氨酸、抑肽酶或其中任何一种的片段。
在其他的优选的实施方案中，所述的化合物不为下述任何一种：二氨基甲烷、1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、1，4-二氨基丁烷、1，5-二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷、1，7-二氨基庚烷、1，8-二氨基辛烷、3-甲基氨基-1-(4-甲基哌嗪基)-2-丙醇、4-哌嗪基苯胺、1-(3-氯苯基)哌嗪二HCl(m-CPP)、哌嗪-2-酮，2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙基胺、无水哌嗪、2，4-二氨基-6-苯基-1，3，5-三嗪、3，5-二氨基-1，2，4-三唑、丙二酰胺、精氨酸、哌啶、2，5-哌嗪二酮、哌嗪、哌嗪-2-酮盐酸盐、1-(2-嘧啶基)-哌嗪二盐酸盐。
化合物的结构
本发明涉及具有各种结构的毒性抑制化合物。无论本发明化合物的具体结构是什么，所述化合物的原子必须以使得化合物能发挥出其抑制作用的方式排布。上述抑制作用可能是由于化合物对细胞毒性有关的受体的拮抗结合作用和/或由于化合物与治疗剂结合而导致防止治疗剂与其受体之间的功能性结合。“结合”是指导致细胞毒性反应的治疗剂与其受体之间的结合。
电荷
本发明的化合物能接受至少一个质子，更优选至少两个质子，因为已证实这样的化合物结构允许细胞毒性抑制。因此，所述化合物优选具有至少一个能作为质子受体的氨基。更优选，所述化合物具有至少两个能作为质子受体的氨基。
多元电荷分布
根据本发明，已经发现含有多元电荷分布的化合物作为诱导的细胞毒性的抑制剂特别有用。因此，如上所讨论，在本发明优选的实施方案中，本发明化合物在溶液中具有至少1个，例如2个正电荷，例如至少2个正电荷。优选地，在生理条件下，所述的化合物具有例如2个正电荷，优选地带正电荷的氮原子。
通过在1-300内如1～20，例如1-10，选择正电荷数，一般能阻断有关介导引发毒性的受体上足够数量的结合位点，所述受体例如为巨蛋白受体和/或cubilin和/或巨蛋白和cubilin的共受体。这导致抑制有关引发细胞毒性的治疗剂的摄入。在一个实施方案中，优选多元电荷分布具有与引发细胞毒性的治疗剂相同的电荷分布。
在cubilin和巨蛋白受体的情况下，为什么优选多元电荷分布的似乎合理的解释是，氨基糖苷庆大霉素对受体的结合并不必然取决于受体的天然构象，因为二硫键的还原没有明显干涉配体结合。而且，加入EDTA，耗尽了钙并影响受体稳定性，但没有破坏结合。这表明，受体与庆大霉素之间的相互作用可能取决于简单的离子相互作用，而不是受体的整体构象。
N原子间距离
已经发现化合物(参见所有的本发明化学式)的N’和N”原子间距在本发明抑制剂的效能方面起着重要的作用。因此，在本发明的一个重要方面中，本发明化合物的N’和N”原子间距为2.0-9.0_，间距优选地为6.0至8.0A，更优选地6.8和7.5A之间。
在另外一个优选的实施方案中，N′和N″被4-10个原子，如5-9个原子，例如6-9个原子，如7-9个原子分隔开。
在其他的优选的实施方案中，N′和N″被5-8个原子，如5-7个原子，优选地6或7个原子分隔。优选地，这些原子为C和/或N原子，最优选地C原子。如果N′和N″被6个原子分隔，在N′和N″之间存在7个连续的键。
例如，在优选的实施方案中，X为六-员环并且R1和R2彼此在1，4(对位)位置，其中R1和R2为这样的基团以使N′和N″与X之间各被一个原子分隔。N′和N″之间分隔的七个连续的化学键分别地为：N′至R1的化学键、R1至环的化学键、环中的三个化学键、环至R2的化学键以及R2至N″的化学键。优选地R1和R2为碳，任选地，但是优选地不被取代。此外，在一些实施方案中，优选地X构成刚性的，优选地平面环结构。
在高度优选的实施方案中，所述的化合物在生理条件下具有至少两个带正电的氮，被4-10个原子，如5-9个原子，例如6-9个原子，如7-9个原子分隔。在其他的优选的实施方案中，所述的化合物在生理条件下具有至少两个带正电的氮，被5-8个原子，如5-7个原子，优选地6或7个原子分隔开。优选地，这些原子为C和/或N原子，最优选地为C原子。其中这里使用的生理条件指与可见于人体的那些类似的条件。优选地，这些条件中的pH介于6和7.5之间，如介于6和7之间。
高度优选的具体化合物
在本发明高度由的实施方案中，所述的化合物选自：RC027、RC039、RC041、RC042、RC043、RC044、RC046、RC047、RC048、RC049、RC050、RC052、RC053、RC054、RC055、RC058、RC060、RC061、RC062、RC064、RC065和RC083。这些化合物的结构以及名称见图1。更加优选的组选自：RC039、RC041、RC042、RC043、RC044、RC048、RC049、RC050、RC052、RC053、RC054、RC060、RC061、RC062和RC065。
在另外一个高度优选的实施方案中，所述的化合物选自RC075、RC076、RC077、RC078、RC080、RC081和RC082，最优选地RC075。
在另外一个高度优选的实施方案中，所述的化合物选自RC051和RC059。
在另外一个高度优选的实施方案中，所述的化合物选自RC045、RC063、RC066、RC067、RC068、RC069、RC070、RC071、RC072、RC073、RC074和RC079。
更加优选的组选自：RC063、RC067、RC070、RC073和RC079。
在另外一个高度优选的实施方案中，所述的化合物选自RC084、RC085和RC086。
在另外一个优选的本发明用途的实施方案中，所述的化合物选自显示在图1中的反式1，4-二氨基环己烷、1，3-环己烷双(甲基胺)、1，4-环己烷双(甲基胺)、p-亚二甲苯基二胺、m-亚二甲苯基二胺、1-(4-(-吡啶基)-哌嗪、2，5-二甲基-1，4-亚二甲苯基-二胺二盐酸盐、[α]，[α]′-(二甲基氨基)-p-二甲苯双氢溴酸盐以及化合物RC051(B13)(Sigma/Aldrich S111333)。
在更加优选的实施方案中，所述的化合物选自反式1，4-二氨基环己烷、1，3-环己烷双(甲基胺)、1，4-环-己烷双(甲基胺)、p-亚二甲苯基二胺、m-亚二甲苯基二胺、2，5-二甲基-1，4-亚二甲苯基二胺二盐酸盐、[α]，[α]′-(二甲基氨基)-p-二甲苯双氢溴酸盐。
在更加优选的实施方案中，所述的化合物选自反式1，4-二氨基环己烷、p-亚二甲苯基二胺、m-亚二甲苯基二胺、1-(4-(-吡啶基)-哌嗪、[α]，[α]′-(二甲基氨基)-p-二甲苯氢溴酸盐。
在其他更加优选的实施方案中，所述的化合物选自p-亚二甲苯基二胺，1-(4-(-吡啶基)-哌嗪、[α]，[α]′-(二甲基氨基)-p-二甲苯双氢溴酸盐。
在其他的更加优选的实施方案中，所述的化合物选自p-亚二甲苯基二胺和[α]，[α]′-(二甲基氨基)-p-二甲苯氢溴酸盐。
结合cubilin和/或巨蛋白受体
本发明化合物均能与巨蛋白受体和/或cubilin和/或巨蛋白和cubilin的共受体结合。另外，本发明化合物能与治疗剂结合。与受体结合的情况下，就阻断治疗剂与受体结合而言，结合有效是很重要的。例如，受体巨蛋白包含50-150个治疗剂庆大霉素的结合位点，并且对于本发明用途的有效性而言，本发明化合物能抑制有效量的这些结合位点是很重要的。
不受理论的束缚，本发明化合物能结合cubilin和/或巨蛋白受体的益处是发现了这些受体与氨基糖苷诱导的肾脏和耳的细胞毒性有关。使用本发明化合物，对细胞毒性如中毒性肾损害和耳毒性具有抑制作用。
本发明化合物可结合巨蛋白受体以抑制内吞作用，或者结合cubilin受体以减少隔离由此抑制或减少内吞作用。
也在本发明的范围内，所述化合物可与巨蛋白和cubilin的共受体结合。
新的聚合物
本发明还提供了被用于降低诱导的细胞毒性的新化合物。
因此，本发明提供了具有下述通式的化合物：
               (Aq-Y)p              (IV)
其中
A独立地选自如这里定义的式(I)、(II)或(III)，并且
其中Y为间隔基，
q为1-100的整数，
p为1-100的整数。
根据本发明，q可以是1-100、2-150、2-100、2-50、2-10或5-95，例如10-90，如15-90，例如20-85，如25-80，例如30-75，如35-70，例如40-65，如45-60，例如50-55的整数。
另外，式中的p可以是1-100、2-150、2-100、2-50、2-10或5-95，如例10-90，如15-90，例如20-85，如25-80，例如30-75，如35-70，例如40-65，如45-60，例如50-55的整数。
在一个实施方案中，A独立地选自式(I)和/或式(II)和/或式(III)。
预见到，一个或多个式(I)化合物单体可通过间隔基与一个或多个式(II)化合物单体或一个或多个式(III)化合物单体连接。
在另一个实施方案中，一个或多个式(I)化合物单体可通过间隔基与一个或多个式(I)化合物单体连接。同样，式(II)、(III)化合物也可以各自与各自的一个或多个式(II)、(III)化合物单体连接。
应理解的是，属于相同基团式(即各自是式(I)、(II)、(III))的上述实施方案的各个单体通过间隔基连接，正如属于不同基团式的各个单体/聚合物通过间隔基连接一样。
本发明化合物的组合可以利用下述实施例举例说明：
式(I)-式(I)-间隔基-式(I)-式(I)
式(I)-间隔基-式(I)-式(I)-式(I)
式(I)-间隔基-式(I)-间隔基-式(I)-式(I)
式(I)-式(II)-间隔基-式(I)-式(I)
式(I)-间隔基-式(I)-式(II)-式(III)
式(I)-间隔基-式(I)-间隔基-式(I)-式(I)
上述的组合仅仅是在本发明范围之内的可能的组合物的非限制性举例说明。
间隔基
根据本发明的一个实施方案，间隔基为共价键。在另外一个优选的实施方案中，间隔基由2-12原子，如C-原子，如4-10个原子，如C-原子，优选地6-8个原子，如C-原子组成。
本发明还涉及上述的聚合物化合物用于预防和/或治疗如这里定义的诱导的细胞毒性的用途。
盐
可药用盐是指所述化合物的任意盐。特别是，是指可药用酸加成盐。所述化合物可药用加成盐包括来自下述无毒性无机酸的盐，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等，以及来自无毒性有机酸的盐，例如脂肪族一元或二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二羧酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此，上述盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐柠檬酸盐、乳酸盐，、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。
药物组合物
在其他的方面，本发明涉及药物组合物，包含这里定义的化合物或其用途为这里定义的化合物以及可药用的载体、赋形剂或稀释剂。
治疗剂
本发明的治疗剂可以是由于器官细胞中细胞内的积聚而引起器官损伤的任何治疗剂。特别是，所述治疗剂能在肾和/或内耳细胞内积聚，从而导致肾脏损伤和内耳损伤。
因此在其他的实施方案中，诱导的细胞毒性是治疗剂的副作用，其中治疗剂选自醋丁洛尔、乙酰唑胺、阿昔洛韦、阿德福韦、白蛋白、阿氯芬酸、阿伦膦酸盐、阿利维A酸、六甲密胺、阿米卡星、阿米洛利、氨鲁米特、胺碘酮、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、两性霉素b、两性霉素b胆固醇硫酸酯复合物、两性霉素b类脂复合物、两性霉素b脂质体、氨托美丁、茴拉西坦、antacids、安他唑啉、蒽醌泻药、抑肽酶、精氨酸、三氧化砷、门冬酰胺酶、阿斯匹林、阿替洛尔、阿托伐醌、金诺芬、金硫葡糖、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、阿洛西林、氨曲南、巴氨西林、杆菌肽、贝美噻嗪、苯噁洛芬、甜菜碱、苯扎贝特、次枸橼酸铋、博来霉素、硼酸、溴夫定、溴尿苷、布美他尼、骨化二醇、骨化三醇、坎地沙坦、坎地沙坦/氢氯噻嗪、坎利酸盐、卷曲霉素、卡托普利、羧苄西林、卡铂、卡莫司汀、卡布洛芬、头孢克洛、头孢他美、头孢克肟、头孢美唑、头孢尼西、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢噻肟、头孢替坦、头孢西丁、头孢匹罗、头孢磺啶、头孢他啶、头孢替唑、头孢布坦，、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋新、塞来考昔、头孢氨苄、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢霉定、氯四环素、西多福韦、西拉普利、西米替丁、环丙贝特、西沙必利、顺铂、克拉霉素、氯膦酸盐、氯贝丁酯、氯唑西林、可卡因、可待因、粘菌素、促肾上腺皮质激素、合成促皮质素、复方增效磺胺甲基异噁唑、磺胺甲基异恶唑、克立那托、环青霉素、环孢霉素A、巯乙胺、地西他滨、地拉普利、地拉夫定、地美环素、denileukin diftitox、地氟烷、葡聚糖、泛影葡胺、二氮嗪、地贝卡星、双氯芬酸、双氯芬酸/米索前列醇、双氯西林、双香豆素、地达诺新、双氢麦角胺、双氢麦角胺/肝素、双氢速甾醇、地红霉素、多巴胺、多塞平、盐酸多柔比星脂质体、多西环素、依地酸钙二钠、依地酸二钠、依米丁、恩氟烷、恩莫单抗、肾上腺素、表柔比星、麦角骨化醇、麦角胺、红霉素/磺胺异恶唑、红细胞生成素、乙醇胺油酸酯、氯乙烷、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸、依托度酸、依托咪酯、依曲替酯、everninomycin、法倔唑、芬布芬、非诺贝特、非诺洛芬、非诺特罗/异丙托铵、氟卡尼、氟罗沙星、氟氯西林、氟吡汀、氟比洛芬、福美坦、膦甲酸、福辛普利、福莫司汀、新霉素B、呋塞米、加贝酯、钆喷酸二甲葡胺、硝酸镓、吉西他滨、吉非贝齐、庆大霉素、甘油、硫代苹果酸金钠、胍那决尔、胍乙啶、瓜尔胶、海罗芬、伦那塞丁、氯高铁血红素、羟乙基淀粉、高三尖杉酯碱、透明质酸酶、氢氯噻嗪、伊达比星、异磷酰胺、伊马替尼、丙咪嗪、吲达帕胺、流感疫苗、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、天然的干扰素β-1b、干扰素γ、白细胞介素-3、白细胞介素-4、白细胞介素-6、碘苄胍1-131、碘克沙醇、碘海醇、碘帕醇、碘番酸、碘喷托、碘普胺、碘曲仑、碘佛醇、碘克酸、碘昔兰、ioxithalamate、依立替康、伊罗夫文、异帕米星、异氟醚、异烟肼、伊索昔康、卡那霉素、开他敏、酮康唑、酮洛芬、痛力克、来格司亭、左氧氟沙星、林可霉素、制霉素脂质体、赖诺普利、锂、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、氯诺昔康、氯沙坦、洛沙平、淋巴细胞免疫球蛋白、甘露醇、甲苯达唑、甲灭酸、锑酸葡甲胺、美拉胂醇、美罗培南、美司钠、间羟胺、美他环素、甲氧西林、甲巯咪唑、美索巴莫、甲氨蝶呤、甲氧明、甲泛葡胺、甲硝唑、美洛西林、米力农、米替福新、米诺环素、米诺地尔、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、吗茚酮、吗尼氟酯、吗啡、moxatactam、莫罗单抗-CD3、萘丁美酮、萘夫西林、萘普生、奈达铂、新霉素、奈替米星、氯硝柳胺、硝苯地平、尼氟灭酸、硝呋替莫、尼索地平、硝普盐、去甲肾上腺素、诺氟沙星、氧氟沙星、奥沙拉嗪、奥沙利铂、氧雄龙、奥沙普秦、噁喹酸、土霉素、紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、甲乙双酮、巴龙霉素、培氟沙星、培美曲塞、吡嘧司特、青霉素G、喷他脒、喷司他丁、培洛霉素、培哚普利、非那吡啶、苯茚二酮、苯巴比妥、保泰松、苯丙醇胺、苯妥英、phosphates、哌拉西林、吡柔比星、吡咯他尼、吡罗昔康、普卡霉素、泊洛沙姆-188、多粘菌素B、高氯酸钾、吡喹酮、丙谷美辛、丙硫氧嘧啶、乙胺嘧啶/磺胺多辛、喹高利特、喹那普利、奎宁、兔抗胸腺细胞球蛋白、雷替曲塞、雷尼替丁、豹蛙酶、重组人血红素、利福平、利托君、利托那韦、罗非考昔、罗利环素、芦氟沙星、双水杨酯、七氟醚、硝化银、磺胺嘧啶银、辛伐他汀、磷酸纤维素钠、氯化钠、氟化钠、葡萄糖酸锑钠、螺内酯、链激酶、链霉素、链佐星、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、磺吡酮、磺胺异噁唑、舒林酸、硫前列酮、舒他西林、舒洛芬、他克莫司、他索纳明、替考拉宁、替马沙星、替尼泊苷、替诺昔康、四环素、硫喷妥钠、噻洛芬酸、替卡西林、替尼酸、替鲁膦酸、硫普罗宁、妥布霉素、妥卡尼、妥拉唑林、痛灭定、托塞米、曲马多、氨苯蝶啶、三甲双酮、曲美芬、甲氧苄啶、三甲曲沙、三甲丙咪嗪、曲格列酮、氨丁三醇、伤寒疫苗、缬沙坦、万古霉素、阿佐莫单抗、佐美酸和佐匹克隆、反义RNA、PNA、siRNA或其衍生物。
在优选的实施方案中，诱导的细胞毒性是治疗剂的副作用，其中所述的治疗剂选自氨基糖苷类，例如如阿贝卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、对氨水杨酸、核糖霉素、利维霉素、阿米卡星、地贝卡星、butakacin、妥布霉素、链霉素、双氢链霉素、西苏霉素、甲基姿苏霉素、乙基西梭霉素和布替卡星、顺铂、两性霉素B、异磷酰胺、多粘菌素B、环磷酰胺、甲氨蝶呤、抑肽酶、环孢素和丙戊酸钠以及治疗抗体。
在优选的实施方案中，所述的治疗剂选自氨基糖苷类，如庆大霉素、阿贝卡星或卡那霉素。
还可以使用用于治疗的融合蛋白质或融合产物，其中所述蛋白质之一能结合巨蛋白受体或cubilin和/或巨蛋白和cubilin的共受体并且其它的蛋白质/产物当在细胞中积聚时导致细胞毒性。特别地，为了减少器官损伤，尤其是肾脏损伤，本发明化合物可以与下述融合产物联合给药，其中该产物的一部分是抗体或IgG轻链，它们均能非特异地结合cubilin，并且该产物的其它部分是细胞毒性的，例如癌症治疗剂。
剂量
本发明化合物的剂量取决于所述的化合物；但是，化合物的量也与和所述化合物联合给药的治疗剂以及所述治疗剂的剂量密切相关。
对于所述化合物本文所公开的所有用途方法，每日口服给药方案优选为约0.01-约500mg/kg总体重，优选地0.01-350mg/kg，更优选地0.1-200mg/kg，如0.1-100mg/kg的总体重。每日胃肠外给药方案优选为约0.001-约500mg/kg总体重，优选地0.01-350mg/kg，更优选地0.1-200mg/kg，如0.1-100mg/kg的总体重。
本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为人类和动物个体单位剂量的物理离散单位，每个单位含有单独地或与其它药剂组合的预定数量的化合物，以足以产生所需效果的量连同可药用稀释剂、载体或赋形剂进行称量。本发明的单位剂型的规格取决于采用的具体化合物和待达到的效果，以及与每个化合物在宿主中相关的药代动力学。给药剂量应是“有效量”或在个体患者中必须达到“有效水平”的量。
因为“有效水平”被用作剂量的优选边界点，所以实际的剂量和方案可根据药代动力学的个体间差异、药物分布和代谢而变化。例如，“有效水平”可定义为个体所需的血液或组织水平，其对应于一种或多种本发明化合物的浓度。并且，有效水平取决于所述治疗剂，尤其是所述有效水平的浓度。
因此，在优选实施方案中，给药化合物与给药治疗剂的比例是200∶1摩尔∶摩尔-1∶200摩尔∶摩尔，例如100∶1摩尔∶摩尔-1∶50摩尔∶摩尔，例如50∶1摩尔∶摩尔-1∶25摩尔∶摩尔。
所述化合物可以任何合适的给药方案给药，但优选与治疗剂相同的间隔给药，优选在治疗剂给药之前不久或给药期间。
本发明的大多数治疗剂胃肠外给药，通常是静脉内给药。本发明化合物可以根据其制剂任何合适的方式给药，但是通常优选，所述化合物胃肠外给药，例如与治疗剂一样静脉内给药。
药物
根据本发明，本发明药物能够与受体巨蛋白受体结合。在另一实施方案中，所述药物能够与受体cubilin结合。在再一实施方案中，所述药物能够与巨蛋白和cubilin的共受体结合。
在另一实施方案中，所述药物能够与能与巨蛋白受体和/或cubilin和/或巨蛋白和cubilin的共受体结合的治疗剂结合。
组合药物
本发明还涉及含有本发明化合物和治疗剂的组合药物。因此，本发明还涉及一种组合药物，其包含如本发明所公开的化合物或者适用于这里定义的用途的化合物和治疗剂在细胞毒性治疗中同时、分别或相继使用，优选地抗菌治疗。优选地，所述的治疗剂为上述治疗剂中的任何一种。
给药
当使用本发明药物时，所述化合物和治疗剂可以单独的制剂或单位剂型组合的形式同时给药，或者相继给药。所述组合药物可以通过将本发明化合物与同时给药的治疗剂共同配制而制成。在另一实施方案中，所述组合药物被制成两种单独的药物，用于同时或相继给药。
术语“分离给药”是指起初给药第一种化合物/药物，随后第二次给药化合物/药物。化合物/药物给药的顺序不是重要的，并且第一次给药与第二次给药的时间间隔没有确定。
根据本发明，药物递送的主要途径是静脉内、口服和局部，这将在下面进行描述。也可以采用其它给药方法，例如皮下注射，它对递送药物到靶点或将药物引入血液是有效的。
本发明药物制剂给药的粘膜可以是要给予生物活性化合物的哺乳动物的任何粘膜，例如在鼻、阴道、眼、口、生殖道、肺、胃肠道或直肠中的粘膜。
本发明化合物可以胃肠外给药，通过静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹腔给药。通常优选皮下和肌内形式的胃肠外给药。上述给药方式的合适剂型可以通过常规技术制得。所述化合物还可以通过吸入给药，例如通过鼻内和口内吸入给药。
本发明化合物可以与至少一种其它化合物一起给药。所述化合物可以单独的制剂或单位剂型组合的形式同时给药，或者相继给药。所述组合药物可以通过将本发明化合物与同时给药的治疗剂共同配制而制成。在另一实施方案中，所述组合药物被制成两种单独的药物，用于同时或相继给药。
含有本发明化合物的药物组合物可通过常规技术制备，例如如Remington中所述：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编著，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pa。所述组合物可以呈常规的形式，例如胶囊、片剂、气雾剂、溶液、悬浮液或局部施用。
本发明化合物可以制成用于胃肠外给药(例如注射，例如快速浓注或连续输注)并且可以呈置于安瓿、预装注射器、小容量输液中或者加有防腐剂的多剂量容器中的单位剂型。所述组合物可例如呈油状或含水赋形剂中的悬浮液、溶剂、或乳剂，例如含水聚乙二醇中的溶液。油状或无水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)，和可注射的有机酯(如油酸乙酯)，并且可以含有配制试剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以呈粉末形式，其通过无菌分离灭菌固体获得，或在与合适的赋形剂如无菌无热原水使用之前，通过冷冻干燥组成溶液获得。
胃肠外制剂通常溶液中含有约0.5-约25％重量的活性成分。可以使用防腐剂和缓冲液。为了最小化或消除注射部位的刺激，上述组合物可含有一种或多种亲水亲油平衡值(HLB)为约12-约17的非离子表面活性剂。表明活性剂在上述制剂中的数量通常为约5-约15％重量。合适的表面活性剂包括聚乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯和环氧乙烷与由环氧丙烷与丙二醇缩合而成的疏水碱的高分子量加成产物。胃肠外制剂可置于单位剂量或多剂量密封的容器，例如，安瓿和药水瓶，并且可以在冻干(低压冻干)条件下存储，在使用之前仅需加入无菌液体赋形剂如注射用水。临时配制的注射溶液和悬浮液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制成。
实施例
下述是说明本发明的非限制性实施例。
实施例1
体外试验
通过在Biacore 2000仪器上利用质子表面共振(SPR)分析评估p-亚二甲苯基二胺对庆大霉素与固定的巨蛋白结合的抑制作用。如Birn等人所述(J.Biol.Chem.，1997，第272卷，第42期，26497-26504)从兔肾脏中纯化出巨蛋白，以28-40fmol/mm2的浓度固定。样品溶解于10mM Hepes、150mM NaCl、1.5mM CaCl2、1mM EGTA、0.005％Tween-20pH 7.4中。相同的缓冲液用作运行缓冲液。在时间0点，将标示浓度(图3)的p-亚二甲苯基二胺应用到芯片上并且结合以相对的响应单位(RU)表示，即测量巨蛋白以及对照流动槽之间的响应的差异。700秒后，将1mM的庆大霉素与单独的缓冲液或各种浓度的p-亚二甲苯基二胺一起注射。庆大霉素结合的抑制利用通过单独注射庆大霉素以及在拮抗剂存在下得到的RU单位的差异进行评分。每次分析之后，用1.6M甘氨酸-HCl缓冲液pH 3.0进行传感器芯片的再生。
图3显示了增加浓度的p-亚二甲苯基二胺(RC043/B5)抑制庆大霉素的结合。约0.1mM的拮抗剂浓度得到50％的抑制。
在类似的实验中，测试了在图1中显示的许多化合物。结果显示在图2中。在实验中的确切RC048(B10)的浓度是不确定的，因为所述的化合物没有完全溶解。
实施例2
测试p-亚二甲苯基二胺(RC043/B5)的体内作用。腹膜内(i.p.)给药所述的化合物后，测量小鼠肾脏中的庆大霉素摄取。注射50微克/公斤的氚代的庆大霉素，每只小鼠中使用不同浓度的抑制剂。这相应于1％的患者使用的庆大霉素临床剂量。
结果显示在图4中。

Claims (83)

1.含有通式(I)结构的化合物或其可药用加成盐或水合物在制备用于预防和/或治疗中毒性肾损害的药物中的用途，
                      R7-R1-X-R8
其中
R7为
Figure A2005800341270002C1
以及
R8为
Figure A2005800341270002C2
其中
X为化学键或具有1-3个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，在各环中具有3-8个环成员以及0～3个杂原子，其中各环可被取代至少一次，其中所述的取代基选自：O、OH、苯基、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-酰基、氨基烷基和氨基二烷基，
R1为化学键，或C1-10烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自：O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任选被氧、氮、硫或硅替换，
R2为化学键或C1-10烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自：O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任选被任选被氧、氮、硫或硅替换，
R3、R4、R5和R6独立地选自：连接至式(I)的X的化学键、氢、OH、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、烷基、链烯基、炔基、苯基、苄基、卤素、取代的低级烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基，
任选进一步被下述基团取代一次或者多次：C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基，
其中R3、R4、R5和R6中的一个或者多个任选连接至另一个取代基R1-R8和/或至X，从而形成环，
其中N′和N″被至少4个原子分隔开，
其中N′和N″任选具有连接的其他的基团从而形成季铵，
条件是所述的化合物不是二氨基烷基，其中二个烷基以及氨基没有被取代，
并且条件是所述的化合物不是3-甲基氨基-1-(4-甲基哌嗪基)-2-丙醇、4-哌嗪基苯胺、2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙基胺、精氨酸，或1-(2-嘧啶基)-哌嗪二盐酸盐。
2.前述权利要求中任一项的用途，其中X为具有1-3个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，在各环中具有3-8个环成员和0～3个杂原子，其中各环可被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-酰基、氨基烷基以及氨基二烷基。
3.前述权利要求中任一项的用途，其中X为具有1-3个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，在各环中具有5-6个环成员和1或2个杂原子，其中各环可被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-酰基、氨基烷基以及氨基二烷基。
4.前述权利要求中任一项的用途，其中X为具有1-3个环的芳香的或碳环结构，在各环中具有5-6个环成员并且没有杂原子，其中各环可被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-酰基、氨基烷基和氨基二烷基。
5.根据权利要求2的用途，其中X为具有1-2个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，在各环中具有3-8个环成员并且具有0～3个杂原子，其中各环任选被取代。
6.根据权利要求2的用途，其中X为具有个1个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，所述的环具有3-8个环成员并且具有0～3个杂原子，并且所述的环任选被取代。
7.根据权利要求2的用途，其中X为具有个1个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，所述的环具有4-7个环成员并且具有0～3个杂原子，所述的环任选被取代。
8.根据权利要求2的用途，其中X为具有个1个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，所述的环具有5-6个环成员并且具有0～3个杂原子，所述的环任选被取代。
9.根据权利要求2的用途，其中X为具有个1个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，所述的环具有5个环成员并且具有0～1个杂原子，所述的环任选被取代。
10.根据权利要求2的用途，其中X选自环戊基、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、_唑和吡咯烷，优选地选自呋喃和吡咯。
11.根据权利要求2的用途，其中X选自吡啶、嘧啶、环己基和苯基，优选环己基和苯基。
12.根据权利要求2的用途，其中
X为包含0-2个氧原子的芳香的、杂芳香或5或6员饱和的环，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、O-烷基、O-酰基、氨基烷基和氨基二烷基，
R1为C1-10烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基和硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任选被氧、氮、硫或硅替换，
R2为C1-10烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基和硝基，其中在所述的C1-10烷基中的任何碳原子任选被氧、氮、硫或硅替换，
R3、R4、R5和R6独立地选自：连接至式(I)的X的化学键、氢、OH、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、烷基、链烯基、炔基、苯基、苄基、卤素、取代的低级烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基，
任选进一步被下述基团取代一次或者多次：C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，或硝基。
13.根据权利要求2或12的用途，其中X为具有1个环的芳香的、碳环、杂环或杂芳香结构，所述的环具有6个环成员并且具有0～1个杂原子，所述的环任选被取代。
14.根据权利要求2的用途，其中X为二环己基甲烷。
15.根据权利要求2或12的用途，其中X包括包含至少一个氧原子的杂环。
16.根据权利要求15的用途，其中所述的化合物包括式V的结构：
其中各R9独立地为H、OH、O-烷基、O-酰基、卤素、烷基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基或芳基。
17.根据权利要求15或16的用途，其中所述的化合物包括式Vl的结构：
Figure A2005800341270006C2
其中各R9独立地为H、OH、O-烷基、O-酰基、卤素、烷基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基或芳基。
18.根据权利要求15～17中任一项的用途，其中所述的化合物包括式VII的结构：
Figure A2005800341270006C3
其中各R9独立地为H、OH、O-烷基、O-酰基、卤素、烷基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基或芳基。
19.根据权利要求15～18中任一项的用途，其中至少一个R9基团为H并且至少一个R9基团为OH。
20.根据权利要求15～19中任一项的用途，其中R7包括胍基。
21.根据权利要求15～20中任一项的用途，其中R8包括胍基。
22.前述权利要求中任一项的用途，其中R1为化学键，或C1-10烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基以及硝基。
23.前述权利要求中任一项的用途，其中R1为化学键，或C1-4烷基、任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
24.前述权利要求中任一项的用途，其中R1为化学键，或C1-2烷基、任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
25.前述权利要求中任一项的用途，其中R1为C1或C2烷基，所述的烷基任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
26.根据权利要求25的用途，其中R1为C1或C2烷基，被亚胺基取代至少一次或被OH取代至少一次。
27.前述权利要求中任一项的用途，其中R1为C1。
28.根据权利要求1～24中任一项的用途，其中R1为化学键。
29.前述权利要求中任一项的用途，其中R2为化学键或C1-10烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
30.前述权利要求中任一项的用途，其中R2为化学键或C1-4烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
31.前述权利要求中任一项的用途，其中R2为化学键或C1-2烷基，任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
32.前述权利要求中任一项的用途，其中R2为C1或C2烷基，所述的烷基任选被取代至少一次，其中所述的取代基选自O、OH、苯基、胺(NH2)、亚胺(NH)、卤素、烷基、链烯基或炔基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基或炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-4)-烷基、杂芳基-(C1-4)-烷基、杂环基-(C1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基，以及硝基。
33.根据权利要求32的用途，其中R2为C1或C2烷基，被亚胺基取代至少一次或被OH基取代至少一次。
34.前述权利要求中任一项的用途，其中R2为C1。
35.根据权利要求1～31中任一项的用途，其中R2为化学键。
36.根据权利要求1～21中任一项的用途，其中R1为化学键并且R2为C1-2烷基。
37.前述权利要求中任一项的用途，其中R3、R4、R5和R6中至少一个为氢。
38.前述权利要求中任一项的用途，其中R3、R4、R5和R6中至少二个为氢。
39.前述权利要求中任一项的用途，其中R3、R4、R5和R6都为氢。
40.根据权利要求1～38中任一项的用途，其中R3、R4、R5和R6中至少一个为羟基烷基，如羟基乙基。
41.前述权利要求中任一项的用途，其中R3连接至R4，从而形成5-6员环。
42.前述权利要求中任一项的用途，其中R5连接至R6，从而形成5-6员环。
43.前述权利要求中任一项的用途，其中R7为胍基或包含胍基。
44.前述权利要求中任一项的用途，其中R8为胍基或包含胍基。
45.前述权利要求中任一项的用途，其中R3和/或R5连接至X，从而形成一或多个环。
46.根据权利要求45的用途，其中至少一个所述的环为5员环。
47.根据权利要求45的用途，其中R3连接至X并且连接至R1，从而产生6员环，还包含原子桥。
48.根据权利要求45或者47的用途，其中R4连接至X并且连接至R2，从而产生6员环，还包含原子桥。
49.根据权利要求1的用途，其中X、R2、N″和R5一起形成环Y，所述的环Y为哌嗪或哌啶环，从而形成通式VIII：
Figure A2005800341270009C1
其中R1、R3、R4和R6如前述权利要求中任一项定义。
50.根据权利要求49的用途，其中R1为未被取代的C2、C3或C4烷基。
51.根据权利要求49的用途，其中R1为被取代的C2、C3或C4烷基。
52.根据权利要求49～51中任一项的用途，其中R3为H和/或R4为H。
53.根据权利要求49～51中任一项的用途，其中R1、R3和N′一起形成哌嗪或哌啶环。
54.根据权利要求49～53中任一项的用途，其中R6为H或CH3。
55.根据权利要求49～53中任一项的用途，其中R6为NH2。
56.根据权利要求1的用途，其中X为化学键。
57.前述权利要求中任一项的用途，其中X为化学键并且R3、R4、R5和R6中无一个连接至另一个取代基R1-R8。
58.根据权利要求56的用途，其中R1为化学键并且R2为被OH基取代至少一次的C1-4烷基。
59.根据权利要求56或57的用途，其中R2为被OH基取代二、三、四次的C4烷基。
60.根据权利要求56～58的用途，其中R3、R4、R5和R6中的一、二、三个或所有的为氢。
61.前述权利要求中任一项的用途，其中所述的化合物具有多元电荷分布。
62.前述权利要求中任一项的用途，其中所述的化合物在生理条件下具有至少两个带正电荷的氮。
63.根据权利要求62的用途，其中所述的带正电荷的氮被4-10个原子，如5-9个原子，例如6-9个原子，如7-9个原子分隔开。
64.前述权利要求中任一项的用途，其中所述的化合物不包括被取代的或未被取代的哌嗪结构。
65.前述权利要求中任一项的用途，其中所述的化合物不包括被取代的或未被取代的哌啶结构。
66.前述权利要求中任一项的用途，其中所述的化合物不包括具有3个氮原子环结构。
67.根据权利要求1～19、22～42或45～66中任一项的用途，其中所述的化合物不包含下述部分：
Figure A2005800341270010C1
其中R可为任何基团、原子或化学键。
68.根据权利要求1～19、22～42或45～66中任一项的用途，其中所述的化合物不包含下述部分：
Figure A2005800341270010C2
其中R可为任何基团、原子或化学键。
69.根据权利要求1的用途，其中所述的化合物选自：RC027、RC039、RC041、RC042、RC043、RC044、RC046、RC047、RC048、RC049、RC050、RC052、RC053、RC054、RC055、RC058、RC060、RC061、RC062、RC064、RC065和RC083。
70.根据权利要求1的用途，其中所述的化合物选自RC075、RC076、RC077、RC078、RC080、RC081和RC082。
71.根据权利要求1的用途，其中所述的化合物选自RC051和RC059。
72.根据权利要求1的用途，其中所述的化合物选自RC045、RC063、RC066、RC067、RC068、RC069、RC070、RC071、RC072、RC073、RC074和RC079。
73.根据权利要求1的用途，其中所述的化合物选自RC084、RC085、和RC086。
74.前述权利要求中任一项的用途，其中所述的化合物能够结合至受体巨蛋白受体和/或cubilin。
75.前述权利要求中任一项的用途，其中中毒性肾损害为治疗剂的副作用，其中所述的治疗剂选自阿贝卡星、卷曲霉素、卡托普利、羧苄西林、卡铂、卡莫司汀、卡布洛芬、头孢克洛、头孢他美、头孢克肟、头孢美唑、头孢尼西、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢噻肟、头孢替坦、头孢西丁、头孢匹罗、头孢磺啶、头孢他啶、头孢替唑、头孢布坦，、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋新、塞来考昔、头孢氨苄、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢霉定、氯四环素、西多福韦、西拉普利、西米替丁、环丙贝特、西沙必利、顺铂、克拉霉素、氯膦酸盐、氯贝丁酯、氯唑西林、可卡因、可待因、粘菌素、促肾上腺皮质激素、合成促皮质素、复方增效磺胺甲基异噁唑、磺胺甲基异_唑、克立那托、环青霉素、环孢霉素A、巯乙胺、地西他滨、地拉普利、地拉夫定、地美环素、denileukin diftitox、地氟烷、葡聚糖、泛影葡胺、二氮嗪、地贝卡星、双氯芬酸、双氯芬酸/米索前列醇、双氯西林、双香豆素、地达诺新、双氢麦角胺、双氢麦角胺/肝素、双氢速甾醇、地红霉素、多巴胺、多塞平、盐酸多柔比星脂质体、多西环素、依地酸钙二钠、依地酸二钠、依米丁、恩氟烷、恩莫单抗、肾上腺素、表柔比星、麦角骨化醇、麦角胺、红霉素/磺胺异_唑、红细胞生成素、乙醇胺油酸酯、氯乙烷、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸、依托度酸、依托咪酯、依曲替酯、everninomycin、法倔唑、芬布芬、非诺贝特、非诺洛芬、非诺特罗/异丙托铵、氟卡尼、氟罗沙星、氟氯西林、氟吡汀、氟比洛芬、福美坦、膦甲酸、福辛普利、福莫司汀、新霉素B、呋塞米、加贝酯、钆喷酸二甲葡胺、硝酸镓、吉西他滨、吉非贝齐、庆大霉素、甘油、硫代苹果酸金钠、胍那决尔、胍乙啶、瓜尔胶、海罗芬、伦那塞丁、氯高铁血红素、羟乙基淀粉、高三尖杉酯碱、透明质酸酶、氢氯噻嗪、伊达比星、异磷酰胺、伊马替尼、丙咪嗪、吲达帕胺、流感疫苗、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、天然的干扰素β-1b、干扰素γ、白细胞介素-3、白细胞介素-4、白细胞介素-6、碘苄胍1-131、碘克沙醇、碘海醇、碘帕醇、碘番酸、碘喷托、碘普胺、碘曲仑、碘佛醇、碘克酸、碘昔兰、ioxithalamate、依立替康、伊罗夫文、异帕米星、异氟醚、异烟肼、伊索昔康、卡那霉素、开他敏、酮康唑、酮洛芬、痛力克、来格司亭、左氧氟沙星、林可霉素、制霉素脂质体、赖诺普利、锂、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、氯诺昔康、氯沙坦、洛沙平、淋巴细胞免疫球蛋白、甘露醇、甲苯达唑、甲灭酸、锑酸葡甲胺、美拉胂醇、美罗培南、美司钠、间羟胺、美他环素、甲氧西林、甲巯咪唑、美索巴莫、甲氨蝶呤、甲氧明、甲泛葡胺、甲硝唑、美洛西林、米力农、米替福新、米诺环素、米诺地尔、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、吗茚酮、吗尼氟酯、吗啡、moxatactam、莫罗单抗-CD3、萘丁美酮、萘夫西林、萘普生、奈达铂、新霉素、奈替米星、氯硝柳胺、硝苯地平、尼氟灭酸、硝呋替莫、尼索地平、硝普盐、去甲肾上腺素、诺氟沙星、氧氟沙星、奥沙拉嗪、奥沙利铂、氧雄龙、奥沙普秦、噁喹酸、土霉素、紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、甲乙双酮、巴龙霉素、培氟沙星、培美曲塞、吡嘧司特、青霉素G、喷他脒、喷司他丁、培洛霉素、培哚普利、非那吡啶、苯茚二酮、苯巴比妥、保泰松、苯丙醇胺、苯妥英、phosphates、哌拉西林、吡柔比星、吡咯他尼、吡罗昔康、普卡霉素、泊洛沙姆-188、多粘菌素B、高氯酸钾、吡喹酮、丙谷美辛、丙硫氧嘧啶、乙胺嘧啶/磺胺多辛、喹高利特、喹那普利、奎宁、兔抗胸腺细胞球蛋白、雷替曲塞、雷尼替丁、豹蛙酶、重组人血红素、利福平、利托君、利托那韦、罗非考昔、罗利环素、芦氟沙星、双水杨酯、七氟醚、硝化银、磺胺嘧啶银、辛伐他汀、磷酸纤维素钠、氯化钠、氟化钠、葡萄糖酸锑钠、螺内酯、链激酶、链霉素、链佐星、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、磺吡酮、磺胺异噁唑、舒林酸、硫前列酮、舒他西林、舒洛芬、他克莫司、他索纳明、替考拉宁、替马沙星、替尼泊苷、替诺昔康、四环素、硫喷妥钠、噻洛芬酸、替卡西林、替尼酸、替鲁膦酸、硫普罗宁、妥布霉素、妥卡尼、妥拉唑林、痛灭定、托塞米、曲马多、氨苯蝶啶、三甲双酮、曲美芬、甲氧苄啶、三甲曲沙、三甲丙咪嗪、曲格列酮、氨丁三醇、伤寒疫苗、缬沙坦、万古霉素、阿佐莫单抗、佐美酸、佐匹克隆、反义RNA、PNA、siRNA或其衍生物。
76.前述权利要求中任一项的用途，其中其中中毒性肾损害为治疗剂的副作用，其中所述治疗剂选自氨基糖苷，如阿贝卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、对氨水杨酸、核糖霉素、利维霉素、阿米卡星、地贝卡星、butakacin、妥布霉素、链霉素、双氢链霉素、西苏霉素、甲基姿苏霉素、乙基西梭霉素和布替卡星、顺铂、两性霉素B、异磷酰胺、多粘菌素B、环磷酰胺、甲氨蝶呤、抑肽酶、环孢素和丙戊酸钠以及治疗抗体。
77.根据权利要求76的用途，其中所述治疗剂是氨基糖苷。
78.具有下述通式的化合物
                    (Aq-Y)p    (IV)
其中A独立地选自如权利要求1～73中任一项定义的式(I)，并且其中
Y为间隔基，
q为1-100的整数，
p为1-100的整数。
79.根据权利要求78的化合物，其中间隔基为共价键。
80.根据权利要求78的化合物，其中间隔基由2-12个原子，如C-原子组成，例如由4-10个原子，如C-原子组成，优选地由6-8个原子，如C-原子组成。
81.如权利要求78所定义的化合物在制备用于预防和/或治疗中毒性肾损害的药物中的用途，其中所述用途如在权利要求1-77任一项中限定。
82.一种组合药物，其包含在治疗中同时、分开或相继使用的如权利要求1-73任一项所定义的化合物和治疗剂。
83.药物组合物，包含如权利要求1～73中任一项定义的化合物以及可药用的载体、赋形剂或稀释剂。
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