CN1791423A - 阿尔茨海默病的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及采用干扰素β(IFN－β)来治疗和预防阿尔茨海默病(AD)、克罗伊茨费尔特－雅各布病(CJD)或格－施－沙病(GSSD)。还涉及采用IFN－β联合阿尔茨海默病治疗药物来治疗和/或预防阿尔茨海默病。优选采用IFN－β联合胆碱酯酶抑制剂来治疗和/或预防早发性阿尔茨海默病。

Description

阿尔茨海默病的治疗
技术领域
本发明涉及痴呆病的治疗，涉及采用干扰素β(IFN-β)制备用于治疗和/或预防阿尔茨海默病(AD)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)或格-施-沙病(GSSD)的药物。还涉及采用IFN-β联合阿尔茨海默病治疗剂来制备治疗和/或预防AD的药物。具体涉及采用IFN-β联合胆碱脂酶抑制物(ChEI)、降Aβ毒性药、激素替代药、降脂药、分泌酶调节药、Aβ凝聚抑制剂、神经纤维化抑制剂或β-淀粉样蛋白分解代谢抑制剂来制备治疗和/或预防AD的药物。具体说，涉及IFN-β单用或联用胆碱脂酶抑制物(ChEI)、降Aβ毒性药、激素替代药、降脂药、分泌酶调节药、Aβ凝聚抑制剂、神经纤维化抑制剂或β-淀粉样蛋白分解代谢抑制剂来制备治疗和/或预防早发性AD的药物。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)
阿尔茨海默病是一种进行性神经退变疾病，特征为由于神经元丧失导致进行性认知损伤(记忆力、认知和行为稳定性丧失)进而造成言语困难、判断力障碍、解答、计划、抽象思维障碍、精神性失用、视觉功能缺损及痴呆。现已证实AD的普遍性呈年龄相关性上升，影响约6-10％的65岁以上和高达50％的85岁以上人群。AD是痴呆的主要原因，是继心血管病、癌症和中风之后的第四位死亡原因。
此病发作时的特征是近期回忆能力损失，但随着疾病进展其它智能也有衰退，后期出现乖僻行为、妄想和机体功能控制力丧失。阿尔茨海默病的诊断根据业已制定的标准进行(McKhann等人，1984)，此病的明确证实留待死后检查；可能有临床症状而无相关疾病；符合诊断标准的患者也可能患有其它能够引起中枢神经系统功能失调的疾病，如甲状腺功能减退或脑血管疾病。此病的临床诊断以神经学和精神病学状态的联合检查为基础，是合理和准确的。死亡时，最常见的脑病理变化包括边缘系统和脑皮质中的特征性神经病理损伤，特征是细胞内成对的螺旋状丝(PHF)和胞外淀粉样斑块。此病的主要病理特征是纤维状淀粉样蛋白的胞外沉积和其在衰老斑中的堆积。
因此，分别称为神经纤维化缠结和老年斑(纤维凝聚物沉积)的胞内和胞外淀粉样沉积均与阿尔茨海默病相关。它们与神经原的大量丧失(神经原及突触)都是此病的标志性神经病理特征，并且仍然是死后证实诊断的唯一方法。神经纤维化缠结主要由过磷酸化的tau蛋白(一种微管装配蛋白)组成，而老年斑的主要组分是淀粉样的β肽(Aβ)，一种阿尔茨海默前体蛋白(APP)的40-42个氨基酸片段。对造成极罕见的该病家族遗传的基因突变所做的分析产生了淀粉样级联反应的假说。其特征是，由于正常的可溶性Aβ肽受到异常的蛋白水解作用并与病理性伴侣蛋白如载脂蛋白E和抗胰凝乳蛋白酶的相互作用而过量产生淀粉样纤维并发生沉积。它们是老年斑的微细组分，并且存在能加强Aβ装配成淀粉样纤维倾向的等位基因变异体。
老年斑是复杂的细胞反应的病灶，涉及毗邻淀粉样斑块的小神经胶质细胞和星形细胞二者的活化，从而导致神经元损伤。实际上小神经胶质细胞是与这些斑块相关的最丰富和最重要的细胞成分。斑块相关的小神经胶质细胞呈现一种反应型或激活型表型。通过获得一种反应表型，这些小神经胶质细胞可对各种刺激起反应，这已由许多细胞表面分子包括主要组织相容性复合物(MHC)II类抗原和补体受体的表达增加所证明。
在早至30周岁就发病的常染色体显性阿尔茨海默病家族中发现了三个基因，即21号染色体上的淀粉样前体蛋白(APP)基因、14号染色体上的早老素(presenilin)1(PS1)基因、和1号染色体上的早老素2(PS2)基因中存在突变。载脂蛋白-E(APOE)的一种等位基因变异体ε4，也与常发生于65岁后的散发性和家族性疾病有关。α2-巨球蛋白中的突变已被提示与至少30％的AD病人相关。这些导致疾病早发的基因突变提高了淀粉样β肽(Aβ1-40和Aβ1-42)的水平。APOE等位基因变异体可能参与淀粉样β肽的去除或降解。因此通过对阿尔茨海默病家族的系统性调查已辨别出了导致此病发生的共同途径。
可传播性海绵状脑病(TSE)
克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)或格-施-沙病(GSSD)是可传播性海绵状脑病(TSE)。海绵状指受感染脑的外观为空洞状，在显微镜下的特征象海绵。CJD在已知的人TSE中最为常见。其它的人TSE包括库鲁病和致死性家族性失眠症(FFI)。库鲁病鉴定于巴布亚新几内亚孤立部落人群，现在已几乎消失。致死性家族性失眠症和GSSD是极其罕见的遗传性疾病，只见于全世界的极少数家族。
克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)是一种异常罕见的退变性必然死亡脑病，全世界大约每百万人有一个病例，是阿尔茨海默病发病几率的约1/10,000。85％的CJD病例是偶发的，其余是家族性和后天(或获得性)性病例。症状通常发作于60岁左右，近90％的病人在次年内死亡。在偶发性CJD中，此病的发生没有已知的相关危险因素。在遗传性CJD中，此病有家族史，有时伴有基因突变。后天性CJD通过接触脑或神经系统组织，一般是通过某种医疗程序接触而传播。
CJD病人首先遇到肌肉协调问题；个性改变，包括记忆力、判断力和思维能力受损；及视力受损。其它常见症状有失眠、抑郁或感觉异常。随着病情的进展，精神损伤加重。可发生不自主性肌肉抽搐即所谓的肌阵挛及失明。可能出现运动和说话能力丧失，结局可能是昏迷。这些病人常发生肺炎和其它感染并可导致死亡。
已知CJD有几种变种，在疾病的症状和病程上有所不同。此新的变种或变种(nv-CJD，V-CJD)主要以出现精神症状开始，与其它类型CJD相比，受影响的病人更年轻，从症状发作到死亡的时间较通常的更长。在新变种克罗伊茨费尔特-雅各布病人中，发生症状的平均年龄为26岁，比偶发性病人早近40岁，许多病人具有显著症状，包括烦燥不安、易怒、焦虑、淡漠，精力丧失、失眠和社交退隐。另一变种称为全脑病理型，主要发生在日本，病程较长，症状常持续几年。CJD的某些症状可能与其它进行性神经原疾病的症状相似，如上述AD及与享廷顿氏病相关的其它疾病。然而CJD引起的脑组织改变很独特，与AD或大多数其它类型痴呆症相比，倾向于引起病人能力更快速地恶化。
格-施-沙病的特征是小脑性共济失调、进行性痴呆和腿部反射缺失，病理学上整个中枢神经系统充满淀粉样斑块。发作常见于50多岁，早期症状主要是共济失调。痴呆发生较迟。病程为2-10年。
通常病人直到出现神经学症状，包括认知力受损、疼痛，感觉异常，发音困难及步态异常时才被诊断为CJD。肌阵挛是晚期特征，罕见诱发惊跳性肌阵挛。标准的诊断试验包括脊髓穿刺以排除更常见的痴呆病因，和脑电图(EEG)以记录脑电波图形，这可能特别有价值，因为脑电图可显示CJD异常的具体类型。脑部的计算机化体层摄影术可有助于排除其它疾病如中风或脑肿瘤导致这些症状的可能性。磁共振摄影(MRI)脑扫描也可显示脑退变的特征图形，有助于诊断CJD。但证实CJD的唯一方法是脑活体标本检查或尸体解剖。经预处理的组织中正常蛋白质优先被降解而病理蛋白质则很少降解，因此采用能识别正常和病理性朊蛋白或PrP的抗体建立的克罗伊茨费尔特-雅各布病的免疫诊断方法具有特异性。
目前的主流科学理论认为，CJD和其它TSE不是由生物而是由一种称为朊蛋白的蛋白质所引起的。朊蛋白有正常形式或Prp和传染形式或PrPSc二种，前者在机体细胞中是无害的，而后者引起疾病。朊蛋白的无害和传染形式几乎相同，但传染形式与正常蛋白的折叠形状不同。偶发性CJD可能是由于某些病人的正常朊蛋白自发性变成该蛋白的传染形式，继而引起链式反应改变其它细胞中的朊蛋白。异常的朊蛋白一旦出现，它们就会粘在一起形成纤维和/或称为斑块的凝块。在开始出现CJD症状前纤维和斑块可能已积聚多年。
朊蛋白病(如CJD和GSSD)象AD一样，特征是由PrP的蛋白酶抗性同种型(PrPSc)组成的淀粉样纤维在细胞外积累。也象AD那样，在痒病和CJD中显示大脑受影响区域存在小神经胶质细胞反应。多中心的淀粉样斑块由8、15和21-30kDa的蛋白酶抗性PrP片段组成。尽管在CJD中也观察到21-kDa的片段，但看来8-kDa片段对GSSD是特异性的。虽然与CJD在神经病理学上有许多类似处，但GSSD的不同处在于大脑和小脑皮质、基底神经节和白质中存在库鲁斑和许多多中心性絮状斑块。
家族性CJD和GSSD病人编码PrP的基因(PRNP)中存在突变。人朊蛋白由位于20号染色体长臂上的一个外显子编码。重要的是，朊蛋白基因中的至少二个突变(145和183位密码子)可引起临床上类似AD的疾病(见下文)，在144位碱基对处的一个插入可产生极其不同的表型。
在意大利家族中发现，与家族性CJD相关的最常见突变是在朊蛋白基因的200位密码子，其发生的平均年龄略早(55岁)，以及附近208与210位密码子的突变。第二个最常见的突变是在178位密码子，发病较早(50岁)，持续时间较长(1-2年)。而变种CJD与牛海绵状脑病致病因子的传播相关，迄今测试的所有病例都是129位密码子为甲硫氨酸的纯合子。许多偶发性克罗伊茨费尔特-雅各布病人的脑脊液中含有异常蛋白，特别是14-3-3蛋白。
在GSSD中，102位密码子突变是最常见的(见于几个欧洲国家和日本)。它引起共济失调形式的GSSD：发作于30-40岁的小脑综合征，随后是视觉、锥体和智力症状。死亡可发生在发作后1-11年的任何时候。淀粉样斑块主要见于小脑。117位密码子突变(德国和阿尔萨斯家族)可引起伴有锥体或假延髓症状的痴呆症，如注视力麻痹、耳聋、假延髓性瘫痪和皮质性失明及反射抑制和伸肌性足底。淀粉样斑块是单中心或多中心型。其它罕见突变包括198(一个美国家族)、217(一个瑞典家族)、145(一个日本病人)和105(一个日本病例)。198位和217位密码子突变伴随着与AD类似的多中心斑块和神经原纤维退变。145位密码子突变导致与AD相关临床症状的发展，其淀粉样斑块由截短的PrP组成。最后，105位密码子突变可引起强直性下肢瘫痪伴迟发性痴呆，淀粉样斑块主要位于前叶。
目前没有可治愈或控制CJD的治疗方法。现在对CJD的治疗目的是缓解症状，使病人尽可能舒适。阿片类制剂可减轻疼痛，药物氯硝安定和丙戊酸钠可减轻肌阵挛。也没有治疗GSSD的方法。能抑制PrP转变为其致病性同种型的化合物可能有效，包括吖啶与酚噻嗪的衍生物阿的平和氯丙嗪。某些类型的PrP可抵抗其构象转变成致病性同种型。过度表达这些“显性失活的”朊蛋白可预防或显著延缓小鼠痒病的发生，提示干扰PrP转变成其致病状态代表了最后的治疗方法。
ChE抑制剂
乙酰胆碱酯酶或乙酰胆碱乙酰基水解酶(AChE，EC 3.1.1.8)和相关酶丁酰胆碱酯酶，或酰基胆碱酰基水解酶(BuChE，EC 3.1.1.7)是另一些被发现与阿尔茨海默病老年斑块异常相关的蛋白质(1)。研究表明这二种酶可通过水解哺乳动物神经系统的突触和神经肌肉接头处的神经递质乙酰胆碱(ACh)而共同调节其水平(2)。这可能在AD病人的脑中发挥重要作用。此种水解反应过程是亲核性攻击羰基碳，使该酶酰化释放出胆碱。该酰化酶快速水解产生乙酸后复原。AChE可优先水解乙酰酯如Ach，而BuChE优先水解其它类型的酯如丁酰胆碱。AChE存在三种不同的亚单位，通过mRNA的不同剪接产生：突触AChE(AChE-S)、红细胞中发现的造血性AChE(AChE-H)和“通读(read-through)”AChE(AChE-R)。
前脑底中严重的阿尔茨海默型神经病理学变化，更具体说是退行性变化会减少AChE含量和胆碱乙酰基转移酶活性(3)，其减少程度与受影响区域相关(4)，而疾病早发与早期症状相连系。BuChE在脑中正常时只表达很低的水平(5)。阿尔茨海默病中AChE含量高的区域与退变区域之间也存在相关性(6)。
有证据显示，AChE可能直接作用于神经元的分化(7)。胚胎发生期间脑中AChE有瞬时表达，提示AChE可能在轴突生出调控(8)和轴突束发育(9)方面具有功能。此外已研究了细胞粘附中AChE的作用(10)。结果表明，AChE通过细胞粘附作用促进了神经母细胞瘤细胞系的轴突生出(11)。此外，研究显示AChE的外围阴离子位点与该酶的亲神经活性有关(12)，由此得出AChE的粘附功能位于其外围阴离子位点的结论(13)。
已证明AChE(但不是BuChE)与纤维性Aβ之间有相互作用(14)，显示AChE的作用类似一种病理学伴侣蛋白(能提高Aβ形成纤维的速率和纤维的神经毒性)(15)。AChE直接促进βA肽装配成淀粉样纤维，形成稳定的βA-AChE复合物，该复合物能改变此酶的生化和药理学性质，引起βA纤维的神经毒性增加。也已证明Aβ肽凝聚物的神经毒性取决于与该复合物相结合的AChE的量，提示AChE在AD脑的神经退变中起了作用。据报道BuChE与淀粉样斑块相关。AChE中存在的促纤维形成区域可能和AChE与Aβ形成的淀粉样纤维的相互作用有关(17)，已发现人重组乙酰胆碱酯酶(HuAChE)抑制剂可抑制HuAChE诱导的Aβ凝聚(18)。因此与AChE的非胆碱功能相关的区域，如粘附和Aβ沉积区域已确定。发现淀粉样斑块内及周围AChE活性的增强受到氧化应激介导产生的Aβ25-35的诱导，维生素E和NOS抑制剂防止这种作用，这进一步提示其维持突触乙酰胆碱含量的重要作用，从而防止或改善AD病人的认知和记忆功能(19)。
因此，胆碱能物质的缺乏(特别是皮质胆碱性神经递质的丧失)与AD的认知力受损和精神功能相关。第一种针对轻度至中等AD的有效对症治疗方法(20)包括胆碱酯酶抑制剂(ChEI)，它通过抑制Ach的降解起作用(21)。这些药物的临床功效已通过对AD病人的认知力、功能和总体改善的分析得到了评估，证明它们可延缓痴呆的进展(21)。胆碱性药物在所有类型的AD(轻、中和严重)中可能都有效。虽然严重痴呆的AD病人特征是神经皮质中胆碱性物质缺乏，但通常直到该病的较晚期才出现明显的胆碱性物质缺乏症状(22)。因此，ChEI显示对“中等-严重”AD病人有效(23)。另外，加兰他敏(galantamine)显示对“晚期中等”AD病人有效，进一步提出了在轻-中等以外的AD病人中采用ChEI的可能性(23)。
AChE抑制剂作用在此酶的二个靶位点：活性位点和外周位点。针对活性位点的抑制剂可通过以高亲和力占据该位点(塔克林tacrine)(24)或通过与催化性丝氨酸的不可逆反应(有机磷和氨基甲酸酯)(25)而阻止底物分子的结合或其水解。外周位点的区域尚不大明确，可能位于催化性凹陷的入口。能结合此位点的抑制剂包括小分子如丙锭(26)和肽毒素如成束蛋白(fasciculin)(27)。双季铵抑制剂如碘化癸烃季铵(decamethonium)(28)能同时结合活性与外周位点，从而占据整个催化性凹陷。
各种ChEI在药理学性质方面彼此不同，这些差异可能反映到它们的效能或安全性上。塔克林、杜尼匹次(donepezil)和加兰他敏是可逆性的ChEl，敌百虫(metrifonate)是一种不可逆的ChEI，雷司替明(rivastigmine)是一种作用持续期限中等的假不可逆性(缓慢可逆)ChEI。而这些药物的主要靶位是AChE，某些也显示出对BuChE有亲和力。某些抑制剂(如加兰他敏)也具有双重作用模式，能调节烟酸乙酰胆碱受体和抑制AChE(23)。此种药理学性质与烟碱和其它的相关α7-受体激动剂在各种实验模型中所表现出的神经保护作用相关(29)。提示在促进乙酰胆碱神经传递方面，AChE抑制作用和烟酸乙酰胆碱受体调节作用相结合可产生潜在的显著效益，优于单用AChE抑制剂(30)。胆碱具有α7-受体激动剂活性和潜在的神经保护能力，许多这类化合物，包括吡咯烷胆碱，可与胆碱一起转运进入CNS(29)。其它化合物也显示了对AChE和单胺氧化酶(MAO)的双重抑制模式。雷沙吉兰(rasagiline)、司来吉兰(selegiline)和反苯环丙胺(tranylcypromine)是MAO抑制剂，可能延缓AD病人认知功能进一步恶化至更晚期。1，2，3，4-四氢环戊基[b]吲哚氨基甲酸亚胺(AChE抑制剂毒扁豆碱与MAO抑制剂司来吉兰及反苯环丙胺的杂交物)、N-嘧啶4-乙酰苯胺衍生物、7-芳氧基香豆素衍生物、氨基甲酸炔丙胺酯如N-炔丙胺茚满(propargylaminoindans)和N-炔丙基苯乙胺都是具有双重MAO-AChE抑制活性的化合物。
考虑到胆碱能酶AChE的非胆碱能作用，它们与阿尔茨海默病标志的关系和在所有这些功能中AChE外周位点的作用以及AChE的双位点抑制剂和双重模式抑制剂，如AChE与α7受体激动剂或与MAO抑制剂，可同时导致认知力缺陷的减轻和β-淀粉样装配的减少，从而有效地延缓该神经退变过程。
因此，治疗AD时可采用：胆碱酶抑制剂、塔克林、阿米瑞丁(amiridine)、杜尼匹次及其衍生物TAK-147和CP-118’954、米那普林(minaprine)、雷司替明、加兰他敏、福定碱(huperzine)、石杉碱(huprine)、双-四氢氨基吖啶(双-THA)衍生物如双(7)-塔克林、咪唑、1，2，4-噻二唑啉啶酮(thiadiazolidinone)、苯并氮杂卓(benzazepine)衍生物、4’4-二吡啶、茚并喹啉酰胺(indenoquinolinylamine)、十烷双胺、腾喜龙(edrophonium)、Bw284C51、毒扁豆碱衍生物庚基毒扁豆碱、敌百虫、丙锭(propidium)、法西库拉素、有机磷、氨基甲酸酯、1，2，3，4-四氢环戊基[b]吲哚氨基甲酸亚胺(AChE抑制剂毒扁豆碱与MAO抑制剂司来吉兰及反苯环丙胺的杂交物)、N-嘧啶4-乙酰苯胺衍生物、7-芳氧基香豆素衍生物、氨基甲酸炔丙胺酯如N-炔丙胺茚满(propargylaminoindans)和N-炔丙基苯乙胺、维生素E、NOS抑制剂、前体如胆碱和吡咯烷胆碱，及胆碱能受体激动剂(如烟酸，特别是α7和毒蕈碱)。
其它的阿尔茨海默病治疗方法
Aβ毒性的降低：AD治疗可采用抗炎药物(31)。非类固醇抗炎药物，如布洛芬、吲哚美辛和舒林酸硫化物可降低Aβ1-42(32，33)的量。死亡相关蛋白激酶(DAPK)抑制剂，如3-氨基哒嗪衍生物通过Aβ活化可调节星形细胞的神经炎症反应(34)。环氧化酶(COX-1和-2)抑制剂、抗氧化剂如维生素E和C、及NMDA调节剂如美金刚胺(memantine)也能降低Aβ的细胞毒性。上述MAO抑制剂雷沙吉兰(rasagiline)、司来吉兰(selegiline)和反苯环丙胺(tranylcypromine)能够延缓AD病人的认知功能进一步恶化至更晚期。
激素替代：绝经期后妇女采用雌激素与发生AD的风险减少有关(35)。采用激素替代治疗的妇女此病的风险降低约50％。已发现雌激素可通过调节淀粉样前体蛋白在γ分泌酶通路中的加工而发挥抗淀粉样变作用(36)。
降脂药和胆固醇调节：降脂药物(3-羟基-3-甲戊基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂)或抑制素(statine)与AD的风险降低有关。抑制素能减少细胞内和细胞外的Aβ肽量(37)。这些药物包括：甲基-β-环糊精、7-脱氢胆固醇还原酶(如BM15.766)、芳基辅酶A：胆固醇芳基转移酶(ACAT)抑制剂、P13K抑制剂如渥曼青霉素(wortmannin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西姆伐他汀(simvaststin)、弗鲁伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、罗素伐他汀(rosuvastatin)、美伐他汀(compactin)、莫维诺林(mevilonin)、美华斯太汀(mevastatin)、维沙他汀(visastatin)、维罗他汀(velostatin)、辛伐他汀(synvinolin)、雷伐他汀(rivastatin)、亚大伐汀(itavastatin)、彼塔伐他汀(pitavastatin)。
分泌酶抑制剂：β-和γ-分沁酶(天冬氨酸蛋白酶)的抑制剂可能降低Aβ1-40和Aβ1-42的水平，α-分泌酶促进分子也可用于治疗AD。β-和γ-分泌酶产生的Aβ1-40、Aβ1-42和Aβ-1-43经后续蛋白水解作用可从APP切割下Aβ肽。α-分泌酶也能切割APP产生无淀粉样作用的片段sAPPα和C83，接着C83被γ-分泌酶切断产生P3肽。产生Aβ所需的β-位点淀粉样切割酶(BACE)和BACE2(β-分泌酶)的抑制剂，例如肽抑制剂，可用作AD的治疗方法(38)。三肽醛1、SIB-1281、OM99-2和Stat-Val都是肽抑制剂。非肽BACE抑制剂包括烷氧基被取代的四氢萘(tetralins)。γ-分泌酶抑制剂包括肽和小分子，如二氟代酮为基础的化合物、SIB-1405、羟基被取代的肽脲、丙氨酸-苯基甘氨酸衍生物、己内酰胺(caprolactams)、苯(并)二氮(benzodiazepine)和己酰胺。γ-分泌酶的非肽抑制剂包括氨磺酰葑胺(fenchylamine sulfonamide)、双环氨磺酰和异香豆素(isocoumarin)。可能通过γ-分泌酶机制作用的淀粉样产物抑制剂还包括：氨磺酰、二芳基乙炔、咪唑并吡啶和聚氧化芳族结构。α-分泌酶促进分子包括蛋白激酶C活化剂、谷氨酸、碳酰胆碱(carbachol)、蕈毒碱激动剂、AIT-082(NeotrophinTM)、亲神经药物、含铜(II)化合物和胆固醇耗除药物。
Aβ凝聚抑制剂：一旦从APP上切下，Aβ可凝聚成为有神经毒性的寡聚物和纤维。肽基抑制物(如五肽抑制物)是该肽中央疏水区域中(Aβ10-25)的Aβ片段或片段类似物，能结合Aβ和改变Aβ凝聚物的形成。非肽基抑制物是淀粉样结合染料刚果红和硫代黄素T(thioflavin T)的类似物、抗癌药物阿霉素类似物(如安慈那环素-4’-脱氧-4’-碘代阿霉素(IDOX))、抗生素如利福平或其类似物及氯碘羟喹、苯并呋喃(如SKF-74652)、血清淀粉样蛋白(SAP)抑制剂如巯甲丙脯氨酸(captopril，如CPHPC)以及加入Cu2+、、Zn2+或Fe3+进行金属螯合。
神经纤维化抑制剂：糖原合酶激酶(GSK3β)和细胞周期蛋白依赖的激酶5(cdk5)是针对脯氨酸的激酶，与微管、AD相关表位的磷酸化tau蛋白有关，参与由钙蛋白酶(calpain)介导的凋亡级联反应(39)。GSK3β抑制剂如LiCI、GSK3β和cdk5抑制剂如靛玉红(indirubins)和paulones以及钙蛋白酶抑制剂可减少AD病人中的tau蛋白病理变化，减少神经纤维化病理变化。微管稳定药物如紫杉醇(paclitaxel)及相关药物能提高细胞存活和减少Aβ诱导的凋亡(40)。
β-淀粉样蛋白的分解代谢：能降解淀粉样肽的酶或这些酶的内源件抑制剂可作为治疗AD的靶位(41)。蛋白水解酶包括锌金属蛋白酶(如脑啡肽酶，neprilysin)、内皮缩血管肽(endothelin)转化酶、胰岛素降解酶(如IDE，insulysin)和血纤蛋白溶酶。已鉴别出能为药物的介入提供靶标的脑啡肽酶抑制剂(41)。
干扰素：
干扰素是另一类能用于治疗老年痴呆症的分子。
干扰素是细胞因子，即能在细胞之间传递信息的可溶性蛋白质，通过协助摧毁引起感染的微生物和修复所致损伤而在免疫系统中起着重要作用。干扰素由受感染细胞自然地分泌，在1957年首次得到鉴定。它们的名字得自其能“干扰”病毒复制和产生。
干扰素具有抗病毒和抗增殖两种活性。根据其生化和免疫学特性，将天然产生的人干扰素分类成三种主要类型：干扰素-α(白细胞)、干扰素-β(成纤维细胞)和干扰素-γ(免疫)。美国和其它国家近年已批准α-干扰素治疗毛细胞白血病、阴道疣、卡波齐氏肉瘤(一种常见于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)病人的癌症)和慢性非甲非乙型肝炎。
进一步来说，干扰素是机体对病毒感染应答反应中产生的糖蛋白，它们能抑制受保护细胞中的病毒复制。IFN由低分子量蛋白质组成，它们的作用无显著特异性，即一种病毒诱导的IFN能有效抵抗广谱的其它病毒。然而它们有种属特异性，即一种动物产生的IFN只能激活同种或紧密相关种类动物细胞的抗病毒活性。IFN因具有潜在抗肿瘤和抗病毒活性而成为第一类得到利用的细胞因子。
三种主要的干扰素称为IFN-α、IFN-β和IFN-γ。这类干扰素起初按它们的细胞来源(白细胞、成纤维细胞或T细胞)分类。然而，人们逐渐了解一种细胞可产生几种类型的干扰素，因此白细胞干扰素现称为IFN-α，成纤维细胞干扰素称为IFN-β而T细胞干扰素称为IFN-γ。还有第四型干扰素，即由“Namalwa”细胞系(衍生自Burkitt’s淋巴瘤)产生的淋巴母细胞IFN，似乎是白细胞和成纤维细胞IFN的混合物。
据报道作为衡量IFN的活性的干扰素的单位或国际单位(U或国际单位IU)，定义为保护50％细胞抵抗病毒损害所必需的量。可用于检测其生物活性的试验是(42)所述的细胞病变作用抑制试验。在此干扰素抗病毒试验中，约1个单位/毫升的干扰素是产生50％细胞病变作用所必需的量。可按美国国立卫生研究院提供的人-IFN-β国际参考标准品确定干扰素的单位(43)。
每一类IFN含有几种不同的型。IFN-β和IFN-γ各为一个基因的产物。
归类为IFN-α的蛋白质是多样性最大的一类，包含约15个型。9号染色体上的IFN-α基因簇含有至少23个成员，其中15个有活性并可被转录。成熟的IFN无糖基化。
IFN-α和IFN-β长度均相同(165或166个氨基酸)，生物活性相似。IFN-γ长146个氨基酸，与α和β类的相似性较小。只有IFN-γ能激活巨噬细胞或诱导杀伤性T细胞的成熟。在作用上，这些新型治疗药物可称为生物应答反应调节剂(BRM)，因为它们在机体对肿瘤的反应中具有效用，能通过免疫调节影响识别。
具体说，人成纤维细胞干扰素(IFN-β)具有抗病毒活性，也能激活自然杀伤细胞抗肿瘤细胞。它是一种由病毒和双链RNA诱导产生的约20，000Da的多肽。从用重组DNA技术克隆的成纤维细胞干扰素基因的核苷酸序列，(44)推导出该蛋白质的完整氨基酸序列长166个氨基酸。
有报道称842位碱基的突变(141位半胱氨酸—＞酪氨酸)消除了其抗病毒活性(45)，还有缺失核苷酸1119-1121的变异克隆。
通过将469位碱基(T)替换为(A)引入的人工突变导致17位氨基酸从半胱氨酸变为丝氨酸(46)。所得IFN-β据报道具有与“天然”IFN-β相同的活性而且长期贮存稳定(-70℃)。
Rebif(重组人干扰素-β)是近年开发的用于治疗多发性硬化症(MS)的干扰素，代表了治疗上的重大进展。Rebif是干扰素-β1a，由哺乳动物细胞系产生。已确定每周三次皮下给予干扰素-β1a对治疗复发弛张性多发性硬化症(RR-MS)有效。干扰素-β1a通过减少复发次数和严重性可对MS的长期病程起积极作用，减轻此病的负担和疾病的活动，如MRI测定(The Lancet，1998)。
已显示IFN-β1是星形细胞所产生的神经生长因子的强促进剂，根据此观察提示IFN-β在AD中可能具有潜在用途，但尚无实验数据或任何其它证据支持此说法(47)。
目前大多数AD治疗策略是通过(1)抑制淀粉样前体蛋白(APP)加工成Aβ肽，(2)抑制、逆转或清除Aβ凝聚物、(3)降低胆固醇和(4)Aβ免疫接种，来降低Aβ水平和毒性Aβ凝聚物的水平。本发明涉及单独采用干扰素-β治疗AD和海绵状脑病或与上述已有的AD治疗策略联用来协同治疗。
发明概述
本发明的依据是，发现单独给予IFN-β或与胆碱酯酶抑制剂(ChEI)联用对早发性阿尔茨海默病(AD)有效，能显著减轻早发性阿尔茨海默病人的临床症状。根据阿尔茨海默病和海绵状脑病的共同特征，IFN-β也可能对克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)或格-施-沙病(GSSD)有效。
因此本发明的第一个目的是：采用干扰素-β(IFN-β)、或其同种型、突变蛋白、融合蛋白、功能性衍生物、活性组分或其盐，来制备治疗和/或预防AD、CJD或GSSD的药物。
本发明的第二个目的是：采用干扰素-β(IFN-β)或其同种型、突变蛋白、融合蛋白、功能性衍生物、活性组分或其盐，与阿尔茨海默病治疗制剂一起，来制备治疗和/或预防AD的药物。
本发明的第三个目的是：采用干扰素-β(IFN-β)、或其同种型、突变蛋白、融合蛋白、功能性衍生物、活性组分或其盐，单独或与胆碱酯酶抑制剂(ChEI)、降Aβ毒性制剂、激素替代制剂、降脂药物、分泌酶调节剂、Aβ凝聚抑制剂、神经纤维化抑制剂或β-样淀粉分解代谢抑制剂联合，来制备治疗和/或预防早发性AD的药物。
本发明的第四个目的是：采用干扰素-β(IFN-β)、或其同种型、突变蛋白、融合蛋白、功能性衍生物、活性组分或其盐，与胆碱酯酶抑制剂(ChEI)、降Aβ毒性制剂、激素替代制剂、降脂药物、分泌酶调节剂、Aβ凝聚抑制剂、神经纤维化抑制剂或β-样淀粉分解代谢抑制剂联合，来制备治疗和/或预防AD的药物。
本发明第五个目的是：采用制备在一个包装单位中由二种分开的组合物组成的药物同时、依次或分别但联合给药来治疗阿尔茨海默病，其中一种组分含IFN-β，而另一种含选自胆碱酯酶抑制剂(ChEI)、降Aβ毒性制剂、激素替代制剂、降脂药物、分泌酶调节剂、Aβ凝聚抑制剂、神经纤维化抑制剂或β-样淀粉分解代谢抑制剂的阿尔茨海默病治疗药物。
本发明的第六个目的是：提供含有IFN-β和选自胆碱酯酶抑制剂(ChEI)、Aβ毒性降低制剂、激素替代制剂、降脂药物、分泌酶调节剂、Aβ凝聚抑制剂、神经纤维化抑制剂或β-样淀粉分解代谢抑制剂的阿尔茨海默病治疗药物的药物组合物，并含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
发明详述
根据本发明，发现IFN-β单独或与胆碱酯酶抑制剂(ChEI)联用给药，对早发性阿尔茨海默病(AD)的严重临床症状具有显著有益的效果。此外，显示IFN-β能通过协同提高胆碱酯酶抑制剂的治疗活性减轻早发性AD病人的病况。基于IFN-β是阿尔茨海默病治疗药物(如ChEI)的增效药，IFN-β与其它阿尔茨海默病治疗药物联用可能对AD有益。根据共同特征，IFN-β也可用于海绵状脑病如克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)或格-施-沙病(GSSD)的治疗。
因此，本发明一方面是关于采用干扰素-β(IFN-β)、或其同种型、突变蛋白、融合蛋白、功能性衍生物、活性组分或其盐，来制备治疗和/或预防AD、CJD或GSSD的药物。
第二方面，本发明是关于采用干扰素-β(IFN-β)、或其同种型、突变蛋白、融合蛋白、功能性衍生物、活性组分或其盐，与选自胆碱酯酶抑制剂(ChEI)、降Aβ毒性制剂、激素替代制剂、降脂药物、分泌酶调节剂、Aβ凝聚抑制剂、神经纤维化抑制剂或β-样淀粉分解代谢抑制剂的阿尔茨海默病治疗药物联合，来制备治疗和/或预防阿尔茨海默病的药物，同时、依次或分别使用。
本发明优选涉及阿尔茨海默病的一种特殊亚类，该AD亚类称为早发性亚类。
本文术语“早发性AD”包括AD发作时年龄一般不到60-65岁，常常不到55岁的病人亚类。
还优选所述胆碱酯酶抑制剂(ChEI)是：乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂、或其同种型、突变蛋白、融合蛋白、重组蛋白、功能性衍生物、杂交物、变异体、活性组分或其盐。
最优选ChEI是：杜尼匹次、雷司替明、加兰他敏、塔克林、阿米瑞丁、米那普林、福定碱、石杉碱、双-四氢氨基吖啶(双-THA)、咪唑、1，2，4-噻二唑啉啶酮、苯并氮杂卓、4’4-二吡啶、茚并喹啉酰胺、十烷双胺、腾喜龙、毒扁豆碱、敌百虫、丙锭、法西库拉素、有机磷、氨基甲酸酯、1，2，3，4-四氢环戊基[b]吲哚氨基甲酸亚胺、N-嘧啶4-乙酰苯胺、7-芳氧基香豆素、氨基甲酸炔丙胺酯、维生素E、NOS抑制剂，ACh前体如胆碱和吡咯烷胆碱、或胆碱能受体激动剂(如烟酸，特别是α7和毒蕈碱)。
还优选降Aβ毒性制剂是：布洛芬、吲哚美辛、舒林酸硫化物、死亡相关蛋白激酶(DAPK)抑制剂如3-氨基哒嗪衍生物、环氧化酶(COX-1和-2)抑制剂、抗氧化剂如维生素C和E、NMDA调节剂如美金刚胺、MAO抑制剂如雷沙吉兰、司来吉兰和反苯环丙胺。
还优选激素替代制剂是雌激素。
还优选降脂药物是：3-羟基-3-甲戊基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、抑制素、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西姆伐他汀、弗鲁伐他汀、西立伐他汀、罗素伐他汀、美伐他汀、莫维诺林、美华斯太汀、维沙他汀、维罗他汀、辛伐他汀、雷伐他汀、亚大伐汀、彼塔伐他汀、甲基-β-环糊精、7-脱氢胆固醇还原酶、酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、或P13K抑制剂如渥曼青霉素。
还优选分泌酶调节剂是β-和/或γ-分泌酶抑制剂的抑制剂、或α-分泌酶促进分子。
最优选的β-分泌酶抑制剂是：BACE和BACE2抑制剂，例如三肽醛1、烷氧基被取代的四氢萘；γ-分泌酶抑制剂是：二氟代酮为基础的化合物、羟基被取代的肽脲、丙氨酸-苯基甘氨酸衍生物、己内酰胺、苯(并)二氮、己酰胺、氨磺酰葑胺、双环氨磺酰、异香豆素、二芳基乙炔、咪唑并吡啶、聚氧化芳族结构；α-分泌酶促进分子是：蛋白激酶C活化剂、谷氨酸、碳酰胆碱、蕈毒碱激动剂、亲神经药物，或含铜(II)化合物。
还优选Aβ凝聚抑制剂是：肽基抑制物(如五肽抑制物)、淀粉样结合染料刚果红和硫代黄素T的类似物、抗癌药物阿霉素类似物、抗生素如利福平或其类似物和氯碘羟喹、苯并呋喃、血清淀粉样蛋白(SAP)抑制剂如巯甲丙脯氨酸(captopril)，或加入Cu2+、Zn2+或Fe3+的金属螯合剂。
还优选神经纤维化抑制剂是：GSK3β抑制剂如LiCI、GSK3β和cdk5抑制剂如靛玉红和paulones、钙蛋白酶抑制剂，或紫杉醇及相关药物。
还优选β-淀粉样蛋白分解代谢抑制剂是：锌金属蛋白酶(如脑啡肽酶、内皮缩血管肽转化酶、胰岛素降解酶(如IDE，insulysin)和血纤蛋白溶酶，或脑啡肽酶抑制剂。
第三方面，本发明是关于：采用制备在一个包装单位中由二种分开的组合物组成的药物同时、依次或分别但联合给药来治疗阿尔茨海默病，其中一种组合物含IFN-β，而另一种含选自胆碱酯酶抑制剂(ChEI)、Aβ毒性降低制剂、激素替代制剂、降脂药物、分泌酶调节剂、Aβ凝聚抑制剂、神经纤维化抑制剂或β-样淀粉分解代谢抑制剂的阿尔茨海默病治疗药物。
第四方面，本发明提供含有IFN-β和选自胆碱酯酶抑制剂(ChEI)、Aβ毒性降低制剂、激素替代制剂、降脂药物、分泌酶调节剂、Aβ凝聚抑制剂、神经纤维化抑制剂或β-样淀粉分解代谢抑制剂的阿尔茨海默病治疗药物的药物组合物，并含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明，阿尔茨海默病治疗药物和IFN-β可同时、依次或分别应用。
术语“胆碱酯酶抑制剂”可以是例如具有胆碱酯酶活性抑制作用的蛋白、肽或小分子量化合物。例如可以是引起胆碱酯酶降解的药物，也可以是能减慢、减少、降低、下降、弱化或消除胆碱酯酶活性的药物。具有降低或抑制胆碱酯酶活性的药物还可以是能降解或消除胆碱酯酶活性的任何药物。这类药物的例子包括针对胆碱酯酶的抗体。
本发明内容中术语“防止”不仅指完全防止此病或此病的一种或多种症状，而且指在早发性此病发作前或发作时任何部分地或基本上防止、缓解、降低、减轻或消除的效应。
本发明内容中术语“治疗”指对疾病发展的任何有益效应，包括在此病发作后缓解、减轻、减少或消除其病理性进展。
本文所用的术语“干扰素-β(IFN-β)”，含义包括分离自生物液体，或用DNA重组技术从原核或真核宿主细胞获得的人成纤维细胞干扰素。按照本发明也优选采用人源的干扰素-β或IFN-β。本文采用的术语干扰素-β或IFN-β意指包括其盐、同种型、突变蛋白、融合蛋白、功能性衍生物、变异体、类似物，和其活性片段。
本文所用“胆碱酯酶抑制剂(ChEI)”，意指植物、昆虫、鱼类、动物或人的胆碱酯酶(ChEI)抑制剂及其天然发生的等位基因(的产物)。
在一个实施方式中，胆碱酯酶抑制剂、降Aβ毒性制剂、激素替代制剂、降脂药物、分泌酶调节剂、Aβ凝聚抑制剂、神经纤维化抑制剂或β-样淀粉分解代谢抑制剂，是其同种型、突变蛋白、融合蛋白、重组蛋白、功能性衍生物、杂交物、变异体、活性组分，或其盐。
在优选实施方式中，具有胆碱酯酶抑制活性的药物是：胆碱酯酶抑制剂、或其同种型、突变蛋白、融合蛋白、重组蛋白、功能性衍生物(如单-，双-结合位点的(如福定碱A-塔克林双体衍生物)或多个结合位点的ChE抑制剂)、变异体、类似物、杂交物(如石杉碱及MAO-AChE抑制剂如1，2，3，4-四氢环戊基[b]吲哚氨基甲酸亚胺)、活性片段，或其盐。
根据本发明，胆碱酯酶抑制剂也可以是能抑制胆碱酯酶受体的分子。类似的，分泌酶抑制剂也可以是能抑制分泌酶受体的分子。
以下所述“阿尔茨海默病治疗药物”，特别是胆碱酯酶抑制剂、降Aβ毒性制剂、激素替代制剂、降脂药物、分泌酶调节剂、Aβ凝聚抑制剂、神经纤维化抑制剂或β-样淀粉分解代谢抑制剂，最特别是乙酰胆碱酯酶抑制剂或/和丁酰胆碱酯酶抑制剂，也称为“本发明药物”。
本文所用术语“突变蛋白”指本发明药物的类似物，在该类似物中，本发明天然药物中的一个或多个氨基酸残基被不同的氨基酸残基所替代，或删除，或本发明药物的天然序列中加入了一个或多个氨基酸残基，但与本发明的野生型药物相比，这些不会使所得产物的活性有很大改变。可用已知的合成和/或定点突变技术，或任何其它适合的已知技术来制备这些突变蛋白。
任何这类突变蛋白的氨基酸序列优选与本发明药物的氨基酸序列充分相同，因而具有基本类似或甚至更佳于本发明药物的活性。干扰素-β和胆碱酯酶抑制剂的生物学功能是该领域技术人员熟知的，IFN-β生物学标准已建立并可从例如国家生物学标准和控制研究所(National Institute forBiological Standards and Control)得到( http：//Immunology.org/links/NIBSC)。
已报道了测定IFN-β的生物试验。例如可按Rubinstein等人于1981所述的方法进行IFN试验。因此通过常规试验，可测定任何给定的突变蛋白、衍生物、杂交物是否具有基本上类似甚至更佳于IFN-β的活性。
根据本文所述内容和指南，无须过多实验，本领域一般技术人员可常规性获得在本发明中可采用的本发明药物的突变蛋白，或其编码核酸，包括有限系列的基本上相对应的序列，如置换的肽或多聚核苷酸。
无须过多实验，本领域一般技术人员可常规性获得本发明药物的杂交物、衍生物、单-双-多结合位点的ChE抑制剂、变异体和类似物。
本发明中突变蛋白的优选变化是称为“保守性”的置换。本发明中多肽或蛋白质的保守性氨基酸置换，包括具有充分相似理化性质的同义氨基酸组成员之间的置换，这将保存该分子的生物学功能。也可在上述序列中插入和缺失氨基酸而不改变它们的功能，特别是这种插入或缺失只涉及少数氨基酸时，如30个以下，优选10个以下，并且不要去除或置换对于功能构型起关键作用的氨基酸，如半胱氨酸残基。这类缺失和/或插入所产生的蛋白质和突变蛋白均属于本发明的范围。
优选的同义氨基酸分组见表1所示。更优选的同义氨基酸分组见表II；最优选的同义氨基酸分组见表III。
表I：优选的同义氨基酸分组
氨基酸         同义组
丝氨酸         丝、苏、甘、天冬酰胺
精氨酸         精、谷氨酰胺、赖、谷、组
亮氨酸         异亮、苯丙、酪、甲硫、缬、亮
脯氨酸         甘、丙、苏、脯
苏氨酸         脯、丝、丙、甘、组、谷氨酰胺、苏
丙氨酸         甘、苏、脯、丙
缬氨酸         甲硫、酪、苯丙、异亮、亮、缬
甘氨酸         丙、苏、脯、丝、甘
异亮氨         酸甲硫、酪、苯丙、缬、亮、异亮
苯丙氨         酸色、甲硫、酪、异亮、缬、亮、苯丙
酪氨酸         色、甲硫、苯丙、异亮、缬、亮、酪
半胱氨         酸丝、苏、半胱
组氨酸         谷、赖、谷氨酰胺、苏、精、组
谷氨酰胺          谷、赖、天冬酰胺、组、苏、精、谷氨酰胺
天冬酰胺          谷氨酰胺、天冬、丝、天冬酰胺
赖氨酸            谷、谷氨酰胺、组、精、赖
天冬氨酸          谷、天冬酰胺、天冬
谷氨酸            天冬、赖、天冬酰胺、谷氨酰胺、组、精、谷
甲硫氨酸          苯丙、异亮、缬、亮、甲硫
色氨酸            色
表II：更优选的同义氨基酸分组
氨基酸            同义组
丝氨酸            丝、
精氨酸            组、赖、精
亮氨酸            亮、异亮、苯丙、甲硫
脯氨酸            丙、脯
苏氨酸            苏
丙氨酸            脯、丙
缬氨酸            缬、甲硫、异亮
甘氨酸            甘
异亮氨酸          异亮、甲硫、苯丙、缬、亮
苯丙氨酸          甲硫、酪、异亮、亮、苯丙
酪氨酸            苯丙、酪
半胱氨酸          半胱、丝
组氨酸            组、谷氨酰胺、精
谷氨酰胺          谷、谷氨酰胺、组
天冬酰胺          天冬、天冬酰胺
赖氨酸            赖、精、
天冬氨酸          天冬、天冬酰胺
谷氨酸            谷、谷氨酰胺
甲硫氨酸          甲硫、苯丙、异亮、缬、亮
色氨酸            色
表III：最优选的同义氨基酸分组
氨基酸            同义组
丝氨酸            丝
精氨酸            精
亮氨酸            亮、异亮、甲硫
脯氨酸            脯
苏氨酸            苏
丙氨酸            丙
缬氨酸            缬
甘氨酸            甘
异亮氨酸          异亮、甲硫、亮
苯丙氨酸          苯丙
酪氨酸            酪
半胱氨酸          半胱、丝
组氨酸            组
谷氨酰胺          谷氨酰胺
天冬酰胺          天冬酰胺
赖氨酸            赖
天冬氨酸          天冬
谷氨酸            谷
甲硫氨酸          甲硫、异亮、亮
色氨酸            甲硫
在本发明中用于制备蛋白质氨基酸置换产物以获得突变蛋白的实施例可包括任何已知的方法步骤，如授予Mark等人的美国专利4,959,314、4,588,585和4,737,462；授予Koths等人的5,116,943；授予Namen等人的4,965,195；授予Chong等人的4,879,111和授予Lee等人的5,017,691中所述；赖氨酸置换的蛋白质见美国专利4,904,584(Shaw等人)。已有对IFN-β特异性突变蛋白的报道，如Mark等人，1984。
术语“融合蛋白”指含有本发明药物或其突变体，与另一蛋白如在体液中具有延长存留期的蛋白融合的多肽。可将本发明药物融合于另一蛋白，多肽等，如免疫球蛋白或其片段。
本文中“功能性衍生物”用于包括本发明药物的衍生物，和它们的突变体与融合蛋白，可通过该领域已知的方法，从这些残基上的侧链功能基团，或N-或C-末端基团来制备，只要它们在药学上是可接受的，即它们不会破坏蛋白质基本上相似于本发明药物的活性，并且不会使含有它的组合物具有毒性。例如，这些衍生物可包含掩盖抗原位点并延长本发明药物在体液中存留期的聚乙二醇侧链。其它衍生物包括羧基的脂肪族酯，羧基与铵水或伯胺或仲胺反应产生的酰胺，氨基酸残基的游离氨基与酰胺部分(如烷酰基或碳环芳酰基)形成的N-酰基衍生物，或游离羟基(如丝氨酰或苏氨酰残基的游离羟基)与酰基部分形成的O-酰基衍生物。
作为本发明药物、或突变蛋白和融合蛋白的“活性组分”包括该蛋白分子自身多肽链的任何片段或前体，或与其相连的相关分子或残基，如糖或磷酸残基，或蛋白分子或糖残基自身的凝聚物，只要所述片段与本发明的相应药物相比，活性不明显降低即可。
本文中“盐”指上述蛋白质或其类似物的羧基盐和氨基的酸加成盐。羧基盐可通过该领域已知方法生成，包括无机盐，如钠、钙、铵、铁或锌盐等；和与有机碱生成的盐，如与三乙醇胺、精氨酸或赖氨酸、哌啶、普鲁卡因等形成的盐。酸加成盐包括，例如，与矿物酸如盐酸或硫酸形成的盐，及与有机酸如乙酸或草酸形成的盐。当然，任何这种盐必须保留本发明相关蛋白质(分别为IFN-β和阿尔茨海默病治疗药物)的生物学活性，即与相应受体结合并启动受体信号的能力。
一种最常见的痴呆症是阿尔茨海默病。因此，在本发明的优选实施方式中，采用IFN-β单独或与胆碱酯酶抑制剂联用，来治疗和/或预防阿尔茨海默病(AD)。
前已说明，与常见的AD类型相比较，AChEI在早发性AD中更有效。因此，在本发明最优选实施方式中，采用IFN-β单独或与胆碱酯酶抑制剂联用，来治疗和/或预防早发性阿尔茨海默病。
根据本发明，特别优选采用重组的人IFN-β和塔克林、阿米瑞丁、杜尼匹次衍生物TAK-147和CP-118’954、米那普林、福定碱、石杉碱、双-四氢氨基吖啶(双-THA)衍生物如双(7)-塔克林、咪唑、1，2，4-噻二唑啉啶酮、苯并氮杂卓衍生物、4’4-二吡啶、茚并喹啉酰胺、十烷双胺、腾喜龙、Bw284C51、毒扁豆碱衍生物庚基毒扁豆碱、敌百虫、丙锭、法西库拉素、有机磷、氨基甲酸酯、1，2，3，4-四氢环戊基[b]吲哚氨基甲酸亚胺(AChE抑制剂毒扁豆碱与MAO抑制剂司来吉兰及反苯环丙胺的杂交物)、N-嘧啶4-乙酰苯胺衍生物、7-芳氧基香豆素衍生物、氨基甲酸炔丙胺酯如N-炔丙胺茚满和N-炔丙基苯乙胺、维生素E、NOS抑制剂，前体如胆碱和吡咯烷胆碱，及胆碱能受体激动剂(如烟酸，特别是α7和毒蕈碱)。
根据本发明，最特别优选采用重组的人IFN-β和杜尼匹次、雷司替明或加兰他敏。
在另一优选实施方式中，所述融合蛋白包括一种Ig融合物。该融合物可以直接，或通过一短接头肽连接，该接头肽可短至1-3个氨基酸残基或更长，如13个氨基酸。例如所述接头可以是序列为E-F-M(谷-苯丙-甲硫氨酸)的三肽，或被引入到本发明药物序列和免疫球蛋白序列之间的、含谷-苯丙-甘-丙-甘-亮-缬-亮-甘-甘-谷氨酰胺-苯丙-甲硫的13个氨基酸的接头序列。所产生的融合蛋白的性能得到改善，如在体液中存留的时间(半衰期)延长，比活提高，表达水平提高，或有利于该融合蛋白的纯化。
在一优选实施方式中，IFN-β融合于Ig分子的恒定区。例如，优选融合于重链区域，如人IgG1的CH2和CH3结构域。Ig分子的其它同种型，例如同种型IgG2或IgG4，或其它Ig类如IgM或IgA，也适合于产生本发明的融合蛋白。融合蛋白可以是单体或多聚体，异质或同质多聚体。
本发明涉及IFN-β单独或与阿尔茨海默病治疗药物联用。也可将这些物质相互连接，以单一分子而不是给予二种或三种分开的分子给药，不论其为单体或多聚体。多聚体融合蛋白质可含有与Ig分子部分融合的胆碱酯酶抑制剂，及与Ig分子部分融合的IFN-β。如果所得的融合蛋白质，如以二硫键连接，一起表达就会含有阿尔茨海默病治疗药物和IFN-β二者。本发明的化合物也可用任何其它交联剂或分子部分，如聚乙二醇分子连接。
在另一优选实施方式中，所述功能性衍生物含有至少一个结合于一个或多个功能基团的分子，这些功能基团在氨基酸残基上的一个或多个侧链)。优选该分子部分是聚乙二醇(PEG)。可用已知方法，如WO 99/55377中所述的方法进行PEG化。
治疗AD、CJD或GSSD的人IFN-β剂量范围从每天80000IU/Kg至200000IU/Kg，或每天每人6MIU至12MIU，或每人22至44微克。根据本发明，IFN-β的优选给药剂量是约1至50微克，更优选约10至30微克，或每人每天约10至20微克。优选的给药途径是皮下给药，如每周三次。另一优选给药途径是肌内给药，如每周一次。
优选皮下注射给予22至44微克，或6MIU至12MIU的IFN-β，每周三次。
可每隔一天皮下给予剂量250至300微克，或8MIU至9.6MIU的IFN-β。
也可每周一次肌内给予30微克或6MIU的IFN-β。
还可每天给予IFN-β，或隔天给予IFN-β，频率更低。优选每周一次、二次或三次给予IFN-β。
本发明的活性成分可通过静脉内、肌肉内或皮下途径给药。优选的IFN-β给药途径是皮下途径。
在治疗AD时，现用的塔克林标准剂量是10mg，每天四次，40mg/天是推荐的最大剂量，目前可口服塔克林胶囊。对于杜尼匹次，标准剂量是5mg/天，推荐的最大剂量是10mg/天，可口服杜尼匹次药片。对于雷司替明，1.5mg每天二次是标准剂量，推荐的最大剂量是6mg每天二次，目前可口服雷司替明胶囊。对于加兰他敏，目前采用的标准剂量是4mg每天二次，可口服加兰他敏药片。
在一优选实施方式中，塔克林的给药剂量是约0.1至200mg每人每天，优选约10至150mg每人每天，更优选约20至60mg每人每天，或约60至100mg每人每天。
在另一优选实施方式中，杜尼匹次的给药剂量是约0.1至200mg每人每天，优选约1至100mg每人每天，更优选约2至30mg每人每天，或约30至60mg每人每天。
在另一优选实施方式中，雷司替明的给药剂量是约0.1至200mg每人每天，优选约0.3至50mg每人每天，更优选约0.5至20mg每人每天，或约20至40mg每人每天。
在另一优选实施方式中，加兰他敏的给药剂量是约0.1至200mg每人每天，优选约0.5至100mg每人每天，更优选约1至30mg每人每天，或约30至60mg每人每天。
所用的确切剂量视病人的需求和待治疗病情的严重性而不同。对特定状况下合适剂量方案的确定属于该领域的技能。为方便起见，可将总的日剂量分成几份，按需要在该天中分次使用。
一优选实施方式中，优选口服给予胆碱酯酶抑制剂。
视给药方式，本发明的化合物可用合适的稀释剂和载体配制成油膏、霜、泡沫和溶液，其中该化合物重量比约0.01％-15％，优选1％-10％。
术语“药学上可接受的”指含有不影响该活性成分的生物学活性，并对给药的宿主无毒性的任何载体。例如，为了经胃肠道外给药，可将该活性蛋白质以单位剂量形式配制在注射用载体，如盐水、葡聚糖溶液、血清白蛋白和林格氏溶液中。
可以不同方法给予个体本发明药物组合物的活性成分。给药途径包括皮内、透皮(如缓释剂型)、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、口服、硬脑膜外、局部和鼻内途径。可采用任何其它治疗有效的给药途径，如通过表皮或内皮组织吸收，或作基因治疗，其中，给予病人(如通过一载体)编码该活性药物的DNA分子，引起此活性药物体内表达和分泌。此外，可将本发明的蛋白与生物活性药物的其它组分，如药学上可接受的表面活性剂、赋形剂、载体、稀释剂和媒介物一起给药。
本发明优选IFN-β皮下途径给药。
实施本发明的另一可行方法是，内源性激活本发明化合物即阿尔茨海默病治疗药物和/或IFN-β的基因。在这种情况中，可采用能诱导和/或增强细胞内IFN-β内源性产生和减少或抑制胆碱酯酶内源性产生的载体来治疗AD、CJD或GSSD，通常这些细胞对胆碱酯酶抑制剂和/或IFN-β不表达或表达的量不够。该载体可含有能在该细胞中表达IFN-β并阻抑胆碱酯酶的调控序列。这种调控序列在IFN-β可以是启动子或增强子，在胆碱酯酶可以是阻抑子或沉默子。然后将调控序列与所需诱导或提高其表达的基因操作性相连接，使该调控序列以同源重组方法导入基因组的正确基因位点中。所用的技术称为“内源性基因激活”(E.G.A)，见WO 91/09955中所述。
本发明还涉及用经基因工程修饰而产生IFN-β和/或阿尔茨海默病治疗药物的细胞来制备治疗和/或预防AD和传染病药物。
对于胃肠道外给药(如静脉内、皮下、肌内)，可将该活性蛋白质与药学上可接受的胃肠外运载体(如水、盐水、葡聚糖溶液)和维持等渗(如甘露醇)或化学稳定性(如防腐剂和缓冲剂)的添加剂一起，配制成溶液、悬浮液、乳液或冻干粉末。采用常规技术给该制剂灭菌。
也可采用偶联方法提高该分子在人体内的半衰期，来改善本发明活性蛋白质的生物利用度，如将该分子与聚乙二醇相连接，见PCT专利申请WO 92/13095中所述。
给予某个体的剂量，单剂或多剂，视多种因素而不同，包括药物动力学性质、给药途径、病人状况和特征(性别、年龄、体重、健康、体形)、症状程度、同时的治疗方法、治疗频率和需要的效果。
可每天给予本发明药物，或隔天给予，频率更低。优选每周一次、二次或三次给予本发明的一种或多种药物。
日剂量通常可分成几份或以缓释方式给予，以有效获得所需的效果。可对该个体再次或继续给药，剂量与首次或前次给药相同、较少或较多。可在疾病发作前或发作时再次或继续给药。
根据本发明，可在给予其它治疗方案或药物(如多种药物方案)之前、同时、或依次，以有效治疗剂量，预防性或治疗性地给予个体本发明药物。该活性药物可在同一或不同的组合物中与其它治疗药物同时给药。
本文引用的所有参考文献，包括杂志文章或摘要，发表或未发表的美国或外国专利申请，发布的美国或外国专利，或其它参考文献，均纳入本文作参考，包括引用参考文献中的所有数据、表格、图和内容。此外，本文引用的参考文献中所有的参考文献也整体纳入作参考。
本文参考已知方法步骤、常规方法步骤、已知方法、常规方法不表示本发明的任何概念、描述或实施方式在相关领域中是公开的、可传授或可暗示的。
具体实施方式的进一步描述将完全提示本发明的总体特征，其它人运用本领域的技术知识(包括本文所引用参考文献的内容)，无须过多实验，对于这些具体实施方式的各种运用，不难作出修改和/或适应，这不脱离本发明的总体思路。因此，根据本文提供的说明和指南作出的这些适应和修改属于本文公开实施方式相等的范围内。应理解本文的短语或术语是描述而非限制本发明，因此本领域技术人员可凭借本文提供的说明和指南，结合本领域普通技术的知识，来解释本说明书的术语和短语。
现在描述本发明，参考以下实施例的描述将更容易理解本发明，提供这些实施例是为了阐明而不是限制本发明。
实施例
实施例1：IFN-β联用AChEI对早发性AD病人的效果
对40名早发性AD病人进行了IFN-β联用AChEI对AD病情发展效果的观察。
通过测定神经心理学行为距离基线的变化，评价了IFN-β-1a(Rebif22微克，一天二次)治疗AD的临床效果。
对40名早发性AD病人进行了6个月单中心先导研究。将对象随机分成二组：第一组(n＝20)接受Rebif22微克一天二次加乙酰胆碱酯酶抑制剂(如杜尼匹次、雷司替明、加兰他敏等)；第二组(n＝20)接受安慰剂加乙酰胆碱酯酶抑制剂。
列入的标准
·年龄≥50岁
·阿尔茨海默病的诊断按照《精神疾病的诊断和统计学手册》(Diagnosticand Statistical Manul of Mental Disorders)，第四版(DSM-IV)
·Mini-精神状态检查(Mini-Mental State Examination)(MMSE)评分11至25分(包括两端)
·由护理工监护
·在告知情况下写下同意书并得到当地伦理道德委员会的批准。
排除的标准
·修改的Hachinski局部缺血评分≥4
·不能经受神经心理学评价
·明显的肝脏、甲状腺或造血功能障碍。
设计
40名病人以双盲法随机指定接受皮下给予Rebif22微克一天二次加乙酰胆碱酯酶抑制剂，或接受皮下给予安慰剂加乙酰胆碱酯酶抑制剂，共24周。
样本大小的解释和统计学分析
设计此试验作为临床应用Rebif22微克一天二次加乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗AD的预初调查；根据单点研究的可行性选择样本的大小。连续变量，包括认知力和行为评分，通过测定距离基线的变化分析；用方差分析比较组间差异。用描述性统计学和非参数检验分析副作用。
任务说明
在研究药房中制作了随机计划表，研究者和研究成员参加者直到完成数据收集才知道分组安排。
结果测定
在基线上评估第12和第25周(完成研究)测定的结果。
主要测定结果包括：
·阿尔茨海默病评估分(ADAS)，认知力次级评分
·全面退变评分
·变化评分的临床全面印象
次要测定结果包括：
-MMSE
-ADAS，非认知力次级评分
-每天生命力的仪器测定活动(Instrumental Activities of DailyLiving，IADL)
-生理性自身维持评分(Physical Self-Maintenance Scale，PSMS)
-护理工估计的对变化的全面印象(cGIC)
不良情况的评价
每次随访评估出现的与治疗有关的不良情况。对有以下情况者给予撤出该项研究：
1)经病人请求
2)经研究者请求
3)有严重的系统性疾病证据
4)有严重的与(IFN-β-1a)治疗有关的不良情况。
实施例2：
IFN-β对早发性AD病人的效果
对40名早发性AD病人进行了IFN-β治疗对AD病情发展效果的观察。
通过测定28周治疗后二个治疗(安慰剂和治疗)组病人神经心理学行为距离基线的变化，测定了IFN-β-1a(Rebif22微克，一天二次)治疗AD的临床效果。
对40名早发性AD病人进行了52周单中心先导研究。将对象随机分成二组：第一组(n＝20)接受Rebif22微克一天二次；第二组(n＝20)接受安慰剂。28周后结束治疗。
研究者和研究成员参加者直到完成数据收集才知道分组安排。
列入的标准
·年龄50-70岁
·阿尔茨海默病的诊断按照《精神疾病的诊断和统计学手册》，第四版(DSM-IV)
·Mini-精神状态检查(MMSE)评分15至25分(包括两端)
·由护理工监护
·在告知情况下写下同意书并得到当地伦理道德委员会的批准。
所研究的药物
Rebif(干扰素β-1a)0.5ml，以预充式注射器提供。每个注射器含22微克(6MIU)干扰素β-1a、2mg白蛋白(人)USP、27.3mg甘露醇USP、和注射用水，用乙酸和/或氢氧化钠调节pH。Rebif以0.5ml中含22微克(6MIU)的无菌溶液提供，包装在预充式注射器中作皮下(SC)注射。RebijectTM Mini可与Rebif溶液的预充式注射器一起使用。
Rebif药物给药的剂量、途径和时间表
Rebif的剂量，在最初剂量滴定后，为22微克，皮下注射每周三次。如果可能，优选在相同的三天(如周一、周三和周五)中的相同时间(优选在下午晚些时候或傍晚)给予Rebif。
通过采用下表中的时间安排，最初四周内，逐渐增加剂量可最大程度减少启动治疗可能的副作用：
剂量滴度的时间安排表
  周   推荐的滴度   体积   Rebif剂量
  1-2   20％   0.20ml   4.4μg
  2-4   50％   0.50ml   11μg
  ＞4   100％   1ml   22μg
研究设计
40名病人以双盲法随机安排进行有控制的、平行组研究，比较IFN-β与安慰剂对阿尔茨海默痴呆病人的治疗效果。
无效假设
根据此项研究的主要对象(用NNSE和ADAS-认知力评分估计认知力下降)，此无效假设是：IFN-β将不能停止阿尔茨海默痴呆症自然病史典型的认知功能的进行性下降。换句话说，治疗12个月后，随机接受IFN-β治疗的病人MMSE和ADAS-认知力评分将类似于接受安慰剂治疗的病人。
样本大小
对于此方案，将MMSE评分＝20±5的病人包括其中。样本分析假设：临床相关作用的(样本)大小与先前随机临床试验中所包括的各组病人的MMSE和ADAS-认知力评分的平均值的标准差(SD)相符。MMSE的范围从0到30，随认知力受损而下降，经年龄和教育程度校正后在26/30以下为异常。ADAS-认知测试评分从0到70，随认知功能受损而上升，高于9.5/70值为异常。已表明基线处的MMSE和ADAS-认知平均值的标准差(SD)分别等于大约5和10(Farlow RM，HakeA，Messina J，Hartman R，VeachJ，Anand R.通过疾病进展速度预测阿尔茨海默病人对雷司替明治疗的反应，ArchNeurol 2001：58：417-422)。
根据注册登记标准(即病人的平均MMSE评分20，并假设用安慰剂治疗的病人每三个月该评分将恶化1.2分(Rogers SL，FriedhoffLT和杜尼匹次研究小组，杜尼匹次在阿尔茨海默病人中的效果和安全性：多中心随机双盲安慰剂对照试验。Dementia，1996；7：293-303))，安慰剂病人的预期MMSE平均分为15.2。此例中该无效假设失败，用IFN-β治疗病人的预期评分均值应等于20.2(SD＝5)。对于该项研究对象，随机每组17名病人将允许排除无效假设，alpha＝0.05，power＝80％。
关于用ADAS-认知来评价IFN-β对认知力下降效果这一主要研究目的，据文献报道，MMSE评分与ADAS-认知力评分相对应(DoraiswarmyPM，Bieper F，Kalser L，Krishnan KR，Reuning-Scherer J，Gulanski B.阿尔茨海默病的评估记分：多中心阿尔茨海默病试验中基线认知行为的模式和预测器。Neurology 1997；48：1511-1517)。MMSE 15.2分相应于ADAS-认知的大约36.5分。此例中该无效假设失败，用IFN-β治疗的病人的预计评分均值应等于26.5(SD＝10)。类似于先前研究的对象，随机每组17名病人将允许排斥该无效假设，alpha＝0.05，power＝80％。
考虑到大约15％的下降速率，最后估计的样本大小为每组20名病人。
列表报告了所研究病人在治疗中或停止治疗30天后所有的严重不良情况(SAEs)。
对随机治疗组的基线和距离基线变化的实验室检测结果进行了小结。此外，根据参考范围低、正常或高的分类，将随机治疗组提供的实验室检测结果小结转变成了表格。
任务说明
在研究药房中制作了随机计划表，研究者和研究成员参加者直到完成数据收集才知道分组安排。
结果测定
在基线上评估第12、28和第52周(完成研究)测定的结果。
主要测定结果包括：
·阿尔茨海默病评估分(ADAS)，认知力次级评分
·全面退变评分
·变化评分的临床全面印象
次要测定结果包括：
-MMSE
-ADAS，非认知力次级评分
-每天生命力的仪器测定活动(Instrumental Activities of DailyLiving，IADL)
-生理性自身维持评分(Physical Self-Maintenance Scale，PSMS)
-护理工估计的对变化的全面印象(cGIC)
-衰老抑制评分(GDS)
-将停止疾病进展研究的病人分成二治疗组。
不良情况的评价
每次随访评估出现的与治疗有关的不良情况。对有以下情况者给予撤出该项研究：
1)经病人请求
2)经研究者请求
3)有严重的系统性疾病证据
4)有严重的与(IFN-β-1a)治疗有关的不良情况的证据。
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Claims (24)

1.干扰素-β(IFN-β)在制备治疗和/或预防阿尔茨海默病、克罗伊茨费尔特-雅各布病或格-施-沙病药物中的用途。
2.干扰素-β(IFN-β)与选自胆碱酯酶抑制剂、降低Aβ毒性制剂、激素替代制剂、降脂药物、分泌酶调节剂、Aβ凝聚抑制剂、神经纤维化抑制剂或β-样淀粉分解代谢抑制剂的阿尔茨海默病治疗药物联合，同时、依次或分别使用，在制备治疗和/或预防阿尔茨海默病药物中的用途。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述阿尔茨海默病是早发性阿尔茨海默病。
4.如权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述胆碱酯酶抑制剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物是：杜尼匹次、雷司替明、加兰他敏、塔克林、阿米瑞丁、米那普林、福定碱、石杉碱、双-四氢氨基吖啶(双-THA)、咪唑、1，2，4-噻二唑啉啶酮、苯并氮杂卓、4’，4-二吡啶、茚并喹啉酰胺、十烷双胺、腾喜龙、毒扁豆碱、敌百虫、丙锭、法西库拉素、有机磷、氨基甲酸酯、1，2，3，4-四氢环戊基[b]吲哚氨基甲酸亚胺、N-密啶4-乙酰苯胺、7-芳氧基香豆素、氨基甲酸炔丙胺酯、维生素E、NOS抑制剂，ACh前体如胆碱和吡咯烷胆碱，或胆碱能受体激动剂如毒蕈碱和烟酸，特别是α7胆碱能受体激动剂。
6.如权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述降A β毒性的制剂是：布洛芬、吲哚美辛、舒林酸硫化物、死亡相关蛋白激酶(DAPK)抑制剂如3-氨基哒嗪的衍生物、环氧化酶(COX-1和-2)抑制剂、抗氧化剂如维生素C和E、NMDA调节剂如美金刚胺，或MAO抑制剂如雷沙吉兰、司来吉兰和反苯环丙胺。
7.如权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述激素替代制剂是雌激素。
8.如权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述降脂药物是：3-羟基-3-甲戊基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、抑制素、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西姆伐他汀、弗鲁伐他汀、西立伐他汀、罗素伐他汀、美伐他汀、莫维诺林、美华斯太汀、维沙他汀、维罗他汀、辛伐他汀、雷伐他汀、亚大伐汀、彼塔伐他汀、甲基-β-环糊精、7-脱氢胆固醇还原酶、酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、或P13K抑制剂如渥曼青霉素。
9.如权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述分泌酶调节剂是β-和/或γ-分泌酶抑制剂的抑制剂，或α-分泌酶促进分子。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述β-分泌酶抑制剂是：BACE和BACE2抑制剂，例如三肽醛1、烷氧基被取代的四氢萘，所述γ-分泌酶抑制剂是二氟代酮为基础的化合物、羟基被取代的肽脲、丙氨酸-苯基甘氨酸衍生物、己内酰胺、苯并二胺、己酰胺、氨磺酰葑胺、双环氨磺酰、异香豆素、二芳基乙炔、咪唑并吡啶、聚氧化芳族结构，α-分泌酶促进分子是蛋白激酶C活化剂、谷氨酸、碳酰胆碱、蕈毒碱激动剂、亲神经药物，或含铜(II)化合物。
11.如权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述Aβ凝聚抑制剂是：肽基抑制物(如五肽抑制物)、淀粉样结合染料刚果红和硫代黄素T的类似物、抗癌药物阿霉素类似物、抗生素如利福平或其类似物及氯碘羟喹、苯并呋喃、血清淀粉样蛋白(SAP)的抑制剂如巯甲丙脯氨酸，或添加Cu2+、、Zn2+或Fe3+的金属螯合剂。
12.如权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述神经纤维化抑制剂是：GSK3β抑制剂如LiCl、GSK3β和cdk5抑制剂如靛玉红和paulones，钙蛋白酶抑制剂，或紫杉醇(paclitaxel)及相关药物。
13.如权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述β-淀粉样蛋白分解代谢抑制剂是：锌金属蛋白酶(如脑啡肽酶)、内皮缩血管肽转化酶、胰岛素降解酶(如IDE，insulysin)、血纤蛋白溶酶，或脑啡肽酶抑制剂。
14.如以上权利要求任何一项所述的用途，其特征在于，所述衍生物含有至少一个分子部分与一个或多个功能基团相连接，这些功能基团在氨基酸残基的一个或多个侧链上。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述的分子部分是聚乙二醇分子部分。
16.如以上权利要求任何一项所述的用途，其特征在于，所述IFN-β的给药剂量是每人每天约1至50微克，或每人每天约10至30微克，或每人每天约10至20微克。
17.如以上权利要求任何一项所述的用途，其特征在于，所述IFN-β每天或隔天给药。
18.如以上权利要求任何一项所述的用途，其特征在于，所述IFN-β每周二次或三次给药。
19.如权利要求16所述的用途，其特征在于，所述亚毒性浓度是：低于100微克/米2，或低于50微克/米2，或低于10微克/米2，或低于1微克/米2。
20.如以上权利要求任何一项所述的用途，其特征在于，所述IFN-β通过皮下给药。
21.如以上权利要求任何一项所述的用途，其特征在于，所述IFN-β通过肌内给药。
22.如以上权利要求任何一项所述的用途，其特征在于，所述IFN-β通过静脉内给药。
23.一种药物的用途，所述药物制备在一个包装单位中由两种分开的组合物组成，用于同时、依次或分别但联合给药，来治疗阿尔茨海默病，一种组合物含IFN-β，而另一种含选自胆碱酯酶抑制剂(ChEI)、降Aβ毒性制剂、激素替代制剂、降脂药物、分泌酶调节剂、Aβ凝聚抑制剂、神经纤维化抑制剂或β-样淀粉分解代谢抑制剂的阿尔茨海默病治疗药物。
24.一种含有如以上权利要求任何一项所述的IFN-β和选自胆碱酯酶抑制剂、降Aβ毒性制剂、激素替代制剂、降脂药物、分泌酶调节剂、Aβ凝聚抑制剂、神经纤维化抑制剂或β-样淀粉分解代谢抑制剂的阿尔茨海默病治疗药物的药学组合物，该组合物中含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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