CN1921846A - 采用乙酰胆碱酯酶抑制剂和( 3ar)－1,3a,8－三甲基－1, 2, 3, 3a, 8,8a－六氢吡咯[2,3－b]吲哚－5－yl－苯基氨基甲酸酯的组合治疗 - Google Patents

采用乙酰胆碱酯酶抑制剂和( 3ar)－1,3a,8－三甲基－1, 2, 3, 3a, 8,8a－六氢吡咯[2,3－b]吲哚－5－yl－苯基氨基甲酸酯的组合治疗 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种与拟胆碱替换治疗结合或者作为预防疾病的治疗的治疗、降低或延迟与β－淀粉样肽有关的认知损伤的改进方法。

Description

采用乙酰胆碱酯酶抑制剂和(3AR)-1，3A，8-三甲基-1，2，3，3A，8， 8A-六氢吡咯[2，3-B]吲哚-5-YL-苯基氨基甲酸酯的组合治疗
所述申请的相关参照
本申请要求2004年2月17日提交的美国专利号为60/545,046的优先权，其全部内容作为参考包含于本申请中。
技术领域
本发明总的来说涉及生物技术，更具体地，涉及用于治疗认知障碍的各种方法和化合物。
背景技术
自从胆碱能系统的缺陷会导致与正常老化和阿尔茨海默氏病(AD)有关的认知损伤被揭示(Bartus等，Science 217：408-417(1982)；Fischer等，Neurobiol.Aging 13：9-23(1992))，更多的研究集中在发展拟胆碱替代疗法作为治疗这些损伤的潜在疗法。在这些研究中，胆碱酯酶抑制剂，例如毒扁豆碱(Phy)和四氢氨基吖啶(THA)，在动物和人类受试者中都已经被研究用于增强记忆效果(Rupniak等，Neurobiol.Aging 11：09-613(1990)；Murray等，Psychopharmacology 105：134-136(1991))(Mohs等，J.A.Geriatr.Soc.33：749-757(1985)；Summers等，N.Engl.J.Med.315：1241-1245(1986))。
其它胆碱酯酶抑制剂，包括多奈哌齐，利凡斯的明和加兰他敏，正在或已经被用于治疗认知障碍，例如阿尔茨海默氏病，见美国专利5,409,948。另外，(-)-苯羟基丙氨酸，具有如下结构的负旋光对映体(-)-苯胺羰基毒扁豆酚碱(phenylcarbamoyleseroline)：
Figure A20058000515400051
                            分子式1
(3aS)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲
                     哚-5-y1-苯基氨基甲酸酯
以及它的盐，提供了另一种可用于临床治疗认知障碍的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
与其它乙酰胆碱酯酶抑制剂相比，(-)-苯羟基丙氨酸是一种能显著降低副作用的乙酰胆碱酯酶抑制剂。由于认知障碍治疗的慢性本质，需要长时期提供一种有效的且不产生由于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂而可能引起副作用的试剂。
许多目前可用于治疗认知损伤，例如阿尔茨海默氏病的药物可制备为化学纯对映体。例如，利凡斯的明和加兰他敏都可作为需要的对映体来制备，并且对避免选择性对映体或者对需要的对映体的纯化给予了相当大的关注。这种对映体的分离极大地增加了药品生产的成本。
(-)-苯羟基丙氨酸，(-)对映体最初作为认知损伤治疗中使用的纯(-)对映体来制备，因为这种对映体抑制乙酰胆碱酯酶的活性，而(+)对映体POSIPHENTM不抑制乙酰胆碱酯酶的活性。
发明内容
本发明提供了用于认知障碍治疗的组合治疗，例如那些与β-淀粉样肽的聚积有关的疾病。
本发明涉及用于治疗认知损伤的改进方法，包括用有效量的缺乏明显胆碱能活性，但具有β-APP或者Aβ抑制剂活性(可通过在实施例II和/或V中公开的方法测定)的化合物，和具有胆碱能活性的化合物，例如(-)和(+)-N-苯氨羰基毒扁豆酚碱，和/或一种或多种药效学上可接受的盐来治疗患者。特别地，可治疗与β-淀粉样肽的产生和/或聚积有关并易于通过拟胆碱替代治疗的认知障碍。
本发明涉及用于治疗认知障碍，包括用有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEl)，和缺乏显著AChEl活性但能够降低β-APP的产生和/或Aβ聚积的化合物，例如(+)-苯羟基丙氨酸、POSIPHENTM来治疗患者。特别地，与β-淀粉样肽有关并易于通过拟胆碱替代治疗的认知障碍可通过本发明的方法得到有益治疗。
本发明还涉及(+)-苯羟基丙氨酸或类似化合物和至少一种选自下组的乙酰胆碱酯酶的协同给药：(-)-苯羟基丙氨酸，多奈哌齐，利凡斯的明，美曲磷酯，他克林，毒扁豆碱，(-)氨基甲酸酯类，依斯的明，加兰他敏，石杉碱甲和在药学上可接受的的盐或酯。
本发明还涉及用于AD症状治疗的(+)-苯羟基丙氨酸和AChEl的协同给药。
在一个优选实施例中，本发明还涉及(+)-苯羟基丙氨酸和(-)-苯羟基丙氨酸的协同给药，优选为非等摩尔的量，约2∶1到100∶1之间。
本发明还涉及降低患者认知损伤的发展或进一步发展的风险，和/或为患者提供预防性治疗的方法，包括用(+)-苯羟基丙氨酸向被认为与β-APP和/或Aβ水平增加有关的认知损伤的发展有风险的患者协同给药，例如与AChE抑制剂结合。
典型地，当患者的认知障碍已经发展到其认知能力明显受损可归为疾病状态时，例如阿尔茨海默氏病，就得开始与Aβ聚积有关的例如阿尔茨海默氏病的认知障碍的治疗。许多患者年龄都很大并且可能因为受到其它老化的轻微影响而阻碍了AD的诊断并耽误治疗。本发明克服了这些困难，并提供了治疗老龄患者或者可察觉到会发展为认知损伤风险的患者的方法，而不需要等待认知衰退的实际表现。
本发明还涉及有效量的N-苯氨羰基毒扁豆酚碱对映体或者其一种或多种对映体的药学上可接受的盐的协同给药。在一个示范性实施例中，将(-)对映体以适于拟胆碱替代治疗的剂量给药，并且当与(-)对映体协同给药时，将(+)对映体以适于减轻或进一步减轻β-APP综合症的剂量给药。
本发明还涉及有效量的(-)-苯羟基丙氨酸的(+)和(-)对映体或者对映体的药学上可接受的盐的协同给药。在一个示范性实施例中，将(-)-苯羟基丙氨酸以适于拟胆碱替代治疗的剂量给药，并且当与AChEI，诸如(-)-苯羟基丙氨酸协同给药时，将(+)-苯羟基丙氨酸以适于减轻或进一步减轻β-APP综合症的剂量给药。
本发明还涉及治疗被认为需要该治疗的患者的治疗方法，包括将根据本发明的有效量的N-苯氨羰基毒扁豆酚碱对映体混合物对患者给药，例如哺乳动物，如人。
本发明还涉及含有(+)-苯羟基丙氨酸的酒石酸与乙酰胆碱酯酶抑制剂的合成物的使用，例如(-)-苯羟基丙氨酸的酒石酸。此外，本发明涉及含有一种(+)-苯羟基丙氨酸的酒石酸盐的药物与乙酰胆碱酯酶抑制剂药物合成物的使用，例如(-)-苯羟基丙氨酸的酒石酸盐。
在一个优选实施例中，本发明还涉及一种含有AChEI和(+)-苯羟基丙氨酸或其在药学上可接受的盐的合成物的制造方法，该合成物用于治疗与β淀粉样肽有关并易于通过拟胆碱替代疗法来治疗的认知障碍，如阿尔茨海默氏病、血管性痴呆和其它疾病状态。在一个示范性实施例中，本发明涉及与选自下组中至少一种的AChEI结合的(+)-苯羟基丙氨酸或其或其在药学上可接受的盐或酯：该组包括多奈哌齐、美曲磷酯、他克林、氟比洛芬和利凡斯的明。
附图说明
图1表示每天用多奈哌齐(1.5mg/kg)对成鼠(N＞6)口腔给药三周脑部β-APP水平的影响。β-APP水平用22C1l(APP表位66-81)测定。相似的图示见β-APPγ的Elan 266(Aβ表位13-28)。同对照物差异显著(p＜0.05)*。
图2表示多奈哌齐治疗对β-APP和Aβ水平的影响。除通过LDH测定的有毒剂量外，多奈哌齐降低了细胞内β-APP的水平但不改变Aβ的水平。
图3表示由人的成神经细胞瘤细胞中的利凡斯的明引起的β-APP的分泌增加。人成神经细胞瘤细胞用2μM、10μM和50μM的利凡斯的明来培养并测定分泌的β-APP和Aβ。没有观察到有统计学意义上的Aβ肽水平的显著变化。
图4表示(-)-苯羟基丙氨酸对细胞(细胞内)的时间和浓度的依赖作用和在人的成神经细胞瘤(SK-N-SH)细胞培养物中β-APP的分泌水平(细胞外)和Aβ的分泌水平，在无细胞毒性时通过β-APP水平(mAb22C11)的免疫印迹分析和Aβ的ELISA分析估计，通过测定乳糖酶脱氢酶水平估计。(-)-苯羟基丙氨酸显著降低了β-APP和Aβ水平(p＜0.05杜奈特tD检定(Dunnet’s T-test))。
图5表示与(-)-苯羟基丙氨酸对细胞内和细胞外的人成神经细胞瘤(SK-N-SH)细胞培养物中β-APP的水平和Aβ的分泌水平相比，(+)-苯羟基丙氨酸((3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-5-YL-苯基氨基甲酸酯)的时间和浓度的依赖作用，在无细胞毒性时通过β-APP水平(mAb 22C11)的免疫印迹分析和Aβ的ELISA分析估计，通过测定乳糖酶脱氢酶水平估计。(-)-苯羟基丙氨酸和(+)-苯羟基丙氨酸都显著降低了β-APP和Aβ水平(p＜0.05杜奈特tD：检定(Dunnet’s T-test))。
图6表示(-)-苯羟基丙氨酸对幼鼠和胆碱能前脑(单神经中毒的Meynert基底核)病变的动物的β-APP的CSF水平的作用。与未处理的对照物(p＜0.05)相比，在幼鼠和病变动物中(-)-苯羟基丙氨酸显著降低了β-APP的水平(p＜0.05，每组N＝7-8只鼠)。病变用1mlN-甲基-D-天冬氨酸(50nMol)(64-68)诱导。
图7表示对一系列Fisher-344鼠的血浆样本体内注射physostinine和(-)-苯羟基丙氨酸的体内AChE的抑制作用。
最佳实施方式
根据本发明，具有分子式II的化合物(+)-苯羟基丙氨酸，包括其药学上可接受的盐和酯，对于治疗患有认知障碍的患者或者防止其发展或进程都是有效的。另外，(+)-苯羟基丙氨酸或药学上可接受的盐和酯与具有分子式I的化合物((-)-苯羟基丙氨酸)结合给药对于治疗患有认知障碍的患者是有效的。在考虑到分子式II的化合物(+)9-N-苯甲醇毒扁豆酚碱，(-)-苯羟基丙氨酸的非天然(+)异构体，与(-)-苯羟基丙氨酸不同，具有极小甚至没有抗乙酰胆碱酯酶活性这一事实，这种效果尤其令人惊异。因此，(+)和(-)异构体在有关抗胆碱酯酶活性方面具有不相关的机理(见PCT国际公开WO03/082270，通过引用包含于本申请中)。特别地，(-)-苯羟基丙氨酸是抗胆碱酯酶的抑制剂，而(+)-苯羟基丙氨酸不是。
Figure A20058000515400101
                       分子式         II
(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-5-yl-
                        苯基氨基甲酸酯
如这里所使用，短语“协同给药”、“结合”、“组合”或者类似短语涉及到两种或多种药物或者化合物，意味着这些化合物同时存在于被治疗的患者体内。化合物可同时给药或者以任何顺序在不同的时间点连续给药。然而，化合物应当以足够接近的时间给药，以使期望的疗效增强。化合物可通过相同的给药途径给药，也可通过不同的给药途径给药。根据本发明所公开的内容，用所述化合物的合适的剂量间隔，途径和给药顺序对本领域技术人员来说将是非常显而易见的。
如这里使用，“(-)-苯羟基丙氨酸”和苯羟基丙氨酸指的是(-)-N-苯甲醇毒扁豆酚碱(也作为(3aS)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]哚-5-yl-苯基氨基甲酸酯)及其药学上可接受的盐或者酯。本发明的另外的(-)氨基甲酸盐包括但不限于：(-)-2’-甲基苯基氨基甲酰基毒扁豆酚碱(methylphenylcarbamoyleseroline)，(-)-2’-4’-二甲基苯基氨基甲酰基毒扁豆酚碱(dimethylphenylcarbamoyleseroline)，(-)-4’-甲基苯基氨基甲酰基毒扁豆酚(methylphenylcarbamoyleseroline)，(-)-2’-乙基苯基氨基甲酰基毒扁豆酚(ethylphenylcarbamoyleseroline)，(-)-苯基氨基甲酰基毒扁豆酚碱(phenylcarbamoyleseroline)，(-)-(-)-2’4’-6’-三甲基苯基氨基甲酰基毒扁豆酚碱(trimethlyphenylcarbamoyleseroline)，(-)-2’-氯甲基苯基氨基甲酰基毒扁豆酚碱(chlorophenylcarbamoyleseroline)，(-)-2’-6’-二氯甲基苯基氨基甲酰基毒扁豆酚(dichlorophenylcarbamoyleseroline)，(-)-physovenol，(-)-5-O-(2’-甲基苯基氨基甲酰基)physovenol；(-)-3，3a，8，8a-四氢-3a，8-二甲基-2H-二噻吩并-[2，3-b]吲哚-5-ol氨基甲酸丁酯(butyl carbamate)；(-)-3，3a，8，8a-四氢-3a，8-二甲基-2H-二噻吩并-[2，3-b]吲哚-5-ol氨基甲酸庚酯(heptylcarbamate)；(-)-3，3a，8，8a-四氢-3a，8-二甲基-2H-二噻吩并-[2，3-b]吲哚-5-ol氨基甲酸苯酯(phenylcarbamate)；(-)-3，3a，8，8a-四氢-3a，8-二甲基-2H-二噻吩并-[2，3-b]吲哚-5-ol 2’-氨基甲酸甲酯(methylphenylcarbamate)；(-)-3，3a，8，8a-四氢-3a，8-二甲基-2H-二噻吩-[2，3-b]吲哚-5-ol 2’-氨基甲酸异丙酯(isopropylphenylcarbamate)；(-)-thiaphysovenine，(-)-苯基-thiaphysovenine，(-)-2’-4’-dimethylphenyl-thiaphysovemine，庚基-毒扁豆碱和它们的药学上可接受的盐或酯。
如这里所用，“(+)-苯羟基丙氨酸”和/或“POSIPHENTM”指(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-5-yl-苯基氨基甲酸酯，包括其药学上可接受的盐或酯。另外，(+)-苯羟基丙氨酸在这里用作不具有显著的AChEI活性但能够使β-APP合成和/或Aβ的产量或聚积下降的化合物的例子，这类化合物包括(+)-甲基羟基丙氨酸(tolserine)，(+)-N1-苄基去甲毒扁豆碱(benzylnorphysostigmine)，(+)-N1-苄基去甲苯羟基丙氨酸(benzylnorphenserine)，(+)-N1-benzylnortolserine，(+)-N1-benzylnorcymserine，(+)-N1-phenethylnorcymserine，(+)-cymserine，(+)-N1-去甲苯羟基丙氨酸(norphenserine)，(+)-N1-nortolserine，(+)-N1-norcymserine，(+)-N8-苄基去甲苯羟基丙氨酸(benzylnorphenserine)，(+)-N8-去甲苯羟基丙氨酸(norphenserine)，(+)-N1，-N8-二苯基去甲苯羟基丙氨酸(bisbenzylnorphenserine)，(+)-N1，N8-二去甲苯羟基丙氨酸(bisnorphenserine)，(+)-N1，N8-bisnorcymserine，在WO02/48150中显示的化合物，以及这些化合物药学上可接受的盐或酯。如本领域普通技术人员将会认识到的那样，(+)-苯羟基丙氨酸提供了所需的化合物的例子，使本领域技术人员能够利用替代化合物。
如这里使用，参照一种化合物，例如(3aR)-1，3a，8-三甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-5-yl-苯基氨基甲酸酯，(-)-苯羟基丙氨酸，多奈哌齐，美曲磷酯，他克林和利凡斯的明将被理解为包括其药学上可接受的盐或酯，无论所述参照化合物随后是否表达为参照所述盐或酯。
苯羟基丙氨酸是胆碱酯酶的长效抑制剂毒扁豆碱(Phy)的氨基甲酸盐类似物。苯羟基丙氨酸由Polonovski，(1916)Bull.Soc.Chim.19：46-59首次制备，并且技术细节由Beilstein，Handbuch der Organischen Chemie，4th ed.Vol.23.Springer Verlag，Berlin，pp333(1954))概述。(-)-苯羟基丙氨酸不仅抑制神经传递介质乙酰胆碱的降解，它还抑制β-淀粉样前体蛋白(β-APP)的毒性形态的产生。美国专利US5,171,750和US5,998,460公开了替代的(-)-苯羟基丙氨酸化合物用作抗胆碱酯酶(AChE)抑制剂来治疗胆碱能疾病，例如青光眼、重症肌无力、阿尔茨海默氏病，以及用作抗有机磷酸盐中毒的解毒剂。
尽管(-)-苯羟基丙氨酸降低成鼠CSF中的细胞间β-APP的水平的事实，降低到即使以很高的剂量也不再进一步下降的平台期。此外，用于在人体内提供需要的胆碱能效应的(-)-苯羟基丙氨酸的浓度可能不会将β-APP和Aβ降低到最理想的水平。因此，为患者提供在降低β-APP合成方面最佳效果的(-)-苯羟基丙氨酸的量会产生不希望的胆碱能系统的过度兴奋。
具有分子式II的化合物已经由Pei，Greig等在Med.Chem.ResearchAcad.(1995)5：265-270中的题为“人乙酰胆碱酯酶的抑制”中公开。在该文中，显示与其负对映体不同，(+)-苯羟基丙氨酸，具有分子式II的化合物，作为人乙酰胆碱酯酶抑制剂的活性要远远低于其负对映体。然而，尽管缺乏对乙酰胆碱酯酶的明显抑制，具有分子式II的化合物在降低可能有毒的淀粉样β-肽(Aβ)的水平方面具有令人惊异的有效作用(图5)。
Aβ蛋白质与导致以基本上由Aβ和神经原纤维缠结聚集构成的老年斑相貌为特征的记忆丧失的渐进性神经变性状况有关(例如，见Shaw等(2001)(-)-苯羟基丙氨酸通过公认的白细胞间介素-1响应要素，一种药物研发靶标来调节β-淀粉样前体蛋白mRNA的转录，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(13)：7605-7610)。
Aβ蛋白质是由含有695-770残基的更大蛋白质β-APP产生的40到42个残基的多肽。β-APP被认为是由β-和γ-分泌酶裂解产生β-淀粉样蛋白(Aβ)，这是AD的病征中的重要步骤(见Caswell等，(1999)，阿尔茨海默氏病的淀粉样B前体蛋白由Kunitz蛋白酶抑制剂域敏感样丝氨酸蛋白酶在鸡胚交感神经元培养物中细胞外降解，Eur.J.Biochem.266：509-516)。
抑制β-APP合成的IC50可通过Ying等，(1989)兔网状细胞溶解物中蛋白质生物合成抑制的测定，Progress in biochemistry and Biophysics；16(6)：467-470方法进行检测。
不是所有的AChE都降低β-APP和Aβ的产量。例如，多奈哌齐(1.5mg/kg o.p.)增加成鼠细胞外β-APP的产量(图1)但降低其细胞内水平(图2)，但仅当足以引起细胞毒性的剂量给药时降低Aβ的水平(图2)。另外，用美曲磷酯(80mg/kg)或者他克林(3mg/kg)每天给药，持续给药三周，不会改变成鼠β-APP的分泌水平(数据未显示)，而利凡斯的明(50μM)提高β-APP的分泌水平，但不改变Aβ的水平(图3)。相反，(-)-苯羟基丙氨酸以浓度依赖的方式降低β-APP和Aβ的水平(图4)。因此，不是所有的AChEIs都降低细胞内或者细胞外β-APP的水平，或者降低Aβ的水平。因此，本发明的一个示范性实施例涉及(+)-苯羟基丙氨酸与选自包括(-)-苯羟基丙氨酸、多奈哌齐、美曲磷酯、他克林、加兰他敏和利凡斯的明中的至少一种组合使用。
(-)-苯羟基丙氨酸和(+)-苯羟基丙氨酸，将β-APP的合成降低到例如保留其生理学功能的水平，但减少由其衍生的β淀粉样蛋白质(Aβ)，从而降低β淀粉样水平而不影响被报道为拥有其它重要功能的β-APP蛋白水解酶。β淀粉样形成的减少和其产生的沉积可有利地用于调节AD进程(Lahiri等(2000)阿尔茨海默氏病中的胆碱酯酶抑制剂，Acta Neurol.Scand.Suppl.176：60-67)。因此，本发明提供了将(-)-苯羟基丙氨酸和(+)-苯羟基丙氨酸混合物用于治疗认知障碍的令人惊异的能力。因此，本发明提供了治疗或者预防患者的方法，而无须产生与纯化所需对映体有关的额外花费。
本发明公开了影响AChE抑制和β-APP减少的不同抑制参数，从而提供了用于增强认知障碍治疗的方法。本发明证明每种对映体对β-APP产量和胆碱能效应的抑制浓度(IC50)都不同。如果没有本发明的引导，本领域普通技术人员将不会想到将AChEI(例如(-)-苯羟基丙氨酸)和(+)-苯羟基丙氨酸向患有或者被怀疑患有认知障碍的患者协同给药。特别是，根据(-)-苯羟基丙氨酸是强AChEI而(+)-苯羟基丙氨酸不是这一事实。
本发明的化合物的IC50值可使用本领域已知的方法来测定(见Greis等(2000)，实验阿尔茨海默氏药物苯羟基丙氨酸：潜伏期的药代动力学和药效学，Acta Neurol.Scand.Suppl.176：74-84)。例如，每种化合物的药理活性可用IC50表示，其定义为抑制AChE酶50％的活性或者减少50％的β-APP或Aβ所需的浓度。AChE的IC50值可通过测定每种浓度的酶活性来测定，并以在每种化合物缺乏时测定的活性的百分比表示。然后将这转换成分对数(logit)形式，其中logit＝ln(％活性/[100-％活性])，并作为化合物(Id.)的对数浓度函数作图。仅仅通过相关系数(r2)少于-0.985并且当来自副样的抑制超过50％的时候才能测定IC50值(即logit＝ln(50/[100-50])＝0)。
AChEI和(+)-苯羟基丙氨酸的组合可用于认知障碍所特别需要的治疗。例如，由于其高AChEI活性，作为AChEI的例子的(-)-苯羟基丙氨酸，以β-APP减少的最佳剂量给药会产生不希望的副作用。例如，以这种浓度，(-)-苯羟基丙氨酸的胆碱能效应可导致胆碱能过度兴奋。本发明利用了与抗胆碱酯酶活性和抗β-APP活性方面的效果有关的每种药品的不同抑制剂浓度(IC50)。
例如，(-)-苯羟基丙氨酸对乙酰胆碱酯酶(AChE)的IC50大约为22Nm。相反，(+)-苯羟基丙氨酸对AChE的IC50远大于25,000nM。因此，(+)-苯羟基丙氨酸几乎没有AChE抑制(AChEI)。
                                       IC50值(nM)
化合物                        AChE        BChE          选择性
(-)-毒扁豆碱(RBC/血浆)        28±2       16±3         2倍BChE
(-)-毒扁豆碱(脑)              31±8       130±55       4倍AChE
(-)-苯羟基丙氨酸(RBC/         22±1       1560±270     70倍AChE
血浆)
(-)-苯羟基丙氨酸(脑)          36±3       2500±1100    70倍AChE
IC50值为三种不同情况下最小值的重复测定。
与(-)-苯羟基丙氨酸对AChE的有效抑制相比，对于细胞内和细胞外β-APP水平，β-APP抑制的IC50分别为约1.1μM和约670nM。因此，(-)-苯羟基丙氨酸对AChE的抑制与其降低β-APP的水平相比效果强约30到50倍。因此，(+)-苯羟基丙氨酸可与(-)-苯羟基丙氨酸以大约2∶1到大约100∶1之间的比例协同给药，优选大约10∶1到大约70∶1之间，或者大约30∶1到大约50∶1之间，其中比例为每种活性化合物的摩尔比。因此，提供了足以有效地抑制AChE活性的(-)-苯羟基丙氨酸水平和足以有效抑制β-APP分泌的(+)-苯羟基丙氨酸水平。
  化合物   AChE抑制的IC50   β-APP分泌的IC50   细胞内β-APP的IC50
  (-)-苯羟基丙氨酸   ≈22nM   ≈670nM   ≈1,100nM
  (+)-苯羟基丙氨酸  ＞25,000nM   ≈670nM   ≈1,100nM
见al-Jafari等(1998)，通过毒扁豆碱的新衍生物：(-)-苯羟基丙氨酸抑制人红细胞乙酰胆碱酯酶的动力学，Biochem.Biophys.Res.Commum.248(1)：180-185。
在一个示范性实施例中，本发明提供了(-)-苯羟基丙氨酸的剂量大约5mg、大约10mg、大约15mg、大约20mg、大约25mg和/或大约30mg的尝试。(-)-苯羟基丙氨酸的其它剂量在美国专利US5,409,948中公开。(-)-苯羟基丙氨酸可与大约50mg、大约100mg、大约150mg、大约200mg、大约250mg、大约300mg、大约350mg、大约400mg、大约450mg和大约500mg的(+)-苯羟基丙氨酸协同给药。通过将(-)-苯羟基丙氨酸的AChEI活性与(+)-苯羟基丙氨酸结合，可降低β-APP和/或Aβ水平，而不会诱导与胆碱能过度兴奋有关的不期望的副作用。例如，(+)-苯羟基丙氨酸可与(-)-苯羟基丙氨酸以如下比例协同给药：大约1∶1，大约2∶1，大约3∶1，大约4∶1，大约5∶1，大约6∶1，大约7∶1，大约8∶1，大约9∶1，大约10∶1，大约15∶1，大约20∶1，大约25∶1，大约30∶1，大约35∶1，大约40∶1，大约45∶1，大约50∶1，大约55∶1，大约60∶1，大约65∶1，大约70∶1，大约75∶1，大约80∶1，大约85∶1，大约90∶1，大约95∶1和/或大约100∶1(wt/wt)，其中重量是基于活性化合物的重量。
(+)-苯羟基丙氨酸还可与(-)-苯羟基丙氨酸或者其它乙酰胆碱酯酶抑制剂以非等摩尔的量协同给药：例如大约2∶1，大约3∶1，大约4∶1，大约5∶1，大约6∶1，大约7∶1，大约8∶1，大约9∶1，大约10∶1，大约15∶1，大约20.1，大约21∶1，约22∶1，大约23.1，大约24∶1，大约25∶1，大约26∶1，大约27∶1，大约28∶1，大约29∶1，大约30∶1，大约31∶1，大约32∶1，大约33∶1，大约34∶1，大约35∶1，大约36∶1，大约37.1，大约38∶1，大约39∶1，大约40∶1，大约45∶1，大约50∶1，大约55∶1，大约60∶1，大约65∶1，大约70∶1，大约75∶1，大约80∶1，大约85∶1，大约90∶1，大约95∶1和/或大约100∶1，其中比值表示为每种活性化合物的摩尔数。在一种示范性实施例中，本发明涉及(-)-苯羟基丙氨酸与(+)-苯羟基丙氨酸的比值不要是大约1∶1的比例。
多奈哌齐，例如多奈哌齐氢氯化物可以含有大约5或10mg多奈哌齐的剂量形式给药。不活跃成分，例如水乳糖，玉蜀黍淀粉，微晶纤维素，羟丙基纤维素和硬脂酸镁可根据需要添加。他克林可以以如20、40(例如每天4次10mg)，或者每天80mg，直到每天大约160mg(例如每天4次40mg)的剂量给药。美曲磷酯可以以例如每天大约10到大约100mg，或者每天大约30到大约80mg的剂量给药。利凡斯的明可以以例如每天大约2到大约20mg，或者每天大约6到大约12mg的剂量给药。优选剂量由本领域普通技术人员确定，并可基于本领域普通技术人员，如医生通常考虑的大量因素而改变。
在另一种示范性实施例中，(+)-苯羟基丙氨酸可与选自下组的乙酰胆碱酯酶抑制剂协同给药，包括(-)-苯羟基丙氨酸，多奈哌齐，利凡斯的明，美曲磷酯，他克林，毒扁豆碱，(-)氨基甲酸酯类(例如这里列举的那些)，依斯的明，加兰他敏和石杉碱甲。
在另一种示范性实施例中，(+)-苯羟基丙氨酸可与一种AChEI协同给药，例如(-)-苯羟基丙氨酸，AChEI的剂量可降低，从而减少不期望的副作用，同时保持对β-APP或Aβ水平的有利影响。
在另一种示范性实施例中，可用(+)-苯羟基丙氨酸对被认为有发展与β-APP或Aβ水平增加有关的认知损伤的患者给药，从而降低患者发展认知损伤的风险和/或提供预防治疗。
本发明的化合物和/或一种或多种盐或酯提高认知行为的能力可通过本领域已知的各种方法来评估。例如，用于测定认知障碍状态进程的标准测定包括但不限于，简易智能量表(MMSE)，临床痴呆量表，总体衰退量表(GDS)和阿尔茨海默氏病评价量表(ADAS-cog)。阿尔茨海默氏病评价量表是用于测定包括记忆、定向、保持、推理、语言和练习成分的认知行为的多项目(multi-term)量表。ADAS-cog记分范围从0到70，其中分数高表示有认知损伤。稍老的正常成年人得分可能低至0到1，但非痴呆的成年人得更高的分数也不少见。在ADAS-cog的测定中，在治疗之前和过程中确定该疾病的进程并与未治疗的患者的这种测定相比，可测得时间段的拉长变化。与未治疗的患者相比，可发现根据本发明的方法治疗的患者在这种测试下平均得分更好。
本发明方法的能力还可使用临床医师面谈印象变化加监护人信息，CIBIC-Plus来评估。CIBIC-Plus不是单个量表也不是象ADAS-cog那样的标准化量表。研究药物的临床试验采用各种CIBIC形式，每种的深度和结构不同。如此以来，来自CIBIC-Plus的结果反映了来自一次或多次试验的临床经验，其中试验被采用，并且不直接与来自其他临床试验的CIBIC-Plus评估结果相比较。采用基于医生对患者的间隔观察和护理者在额定间隔对患者的行为的熟悉的有效衡量(validated scale)，其可以被表述为代表有经验的医生的评估。CIBIC-Plus可记分为7点的绝对等级，其范围从表示“显著提高”的分数1到表示“没有变化”的分数4，到表示“显著变坏”的分数7。
本发明的化合物和/或其一种或多种盐或酯降低Aβ肽聚积速率的能力可通过该领域中已知的方法来评估。例如，通过直接测定肽的水平，诸如ELISA测定，和/或间接通过认知测试。
重要的是注意认知障碍如阿尔茨海默氏病和其它与年龄有关的认知损伤的任何治疗都需要在患者的整个生命中延续治疗(即连续治疗)。在这种方式中，由于认知损伤导致的恶化以及所述认知损伤的症状可被稳定或改善或者一些情况下改善。由诸如阿尔茨海默氏病引起的认知障碍在患者的生命过程中是渐进的。因此，本发明的方法提供了用于减缓这些疾病状态进程的方式，例如，通过额外减少β-APP和/或Aβ。
治疗剂量典型地取决于给药途径、年龄、体重和与待治疗的患者的认知损伤状况。通常，(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-5-YL-苯基氨基甲酸酯和/或其盐的剂量在PCT国际公开WO03/082270A1中公开，并且(-)-苯羟基丙氨酸和/或其盐的剂量在美国专利US5,171,750和US5,998,460中公开，所有这些公开的内容通过引用而包含于本申请中。基于这里给出的信息，药品的有效量的测定对本领域普通技术人员来说是显而易见的。该混合物通常在具有大约0.1到99wt％，优选大约25-85wt％的载体或者赋形剂的活性成分的药物混合物(wt％)中是有用的。
药物剂量的制备形式，诸如片剂、胶囊剂和注射剂的方法是本领域已知的。本发明一种或多种化合物可用于口腔给药、栓剂、无菌溶液或者悬液或可注射给药以及类似给药的合成物，诸如片剂、胶囊剂或酏剂。本领域普通技术人员可通过将一种或多种具有所需纯度的化合物与生理上可接受的载体、赋形剂、稳定剂等混合，来制备本发明的化合物制剂来储存或者给药。治疗使用的可接受的载体或稀释剂在药物领域是公知的，并且在例如Remington’s Phermaceutical Sciences，Mack PublishingCo.，(A.R.Gennaro编著，1985)中描述，其内容通过引用包含于本申请中。所述材料在采用的计量和浓度对接受者是无毒的，并包括缓冲液，诸如磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐和其它有机酸盐；抗氧化剂，例如抗坏血酸；低分子量(不到大约10个残基)肽，例如多聚精氨酸；蛋白质，例如血清蛋白、白明胶或者免疫球蛋白；亲水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸；单糖、二糖其它碳水化合物，包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖醇，例如甘露醇或山梨糖醇；抗平衡离子，例如钠；和/或非离子表面活性剂，例如吐温、普朗尼克类或者聚乙二醇。用于注射的无菌化合物可根据常用的药物实践来制备。例如，可将活性化合物溶解或悬浮于赋形剂中，例如油，或者合成脂肪赋形剂中，如乙基油酸盐，或者脂质体中。根据可接受的药物实践，缓冲液、防腐剂抗氧化剂及其类似物都可包括。
本发明的合成物可包括有效量的(+)-苯羟基丙氨酸和(-)-苯羟基丙氨酸。可与载体材料结合形成单一剂型的活性化合物的量可取决于治疗的疾病、哺乳动物种类以及给药的特定模式而变化。然而，作为一般引导，例如，本发明的化合物的合适的单位剂量可优选含(-)-苯羟基丙氨酸大约0.001克到大约1克之间，例如，大约5mg，大约7.5mg，大约10mg，大约15mg，大约20mg，或者大约30mg，和/或大约0.001g到大约1g或者大约5mg，10mg、大约20mg，直到大约1g的(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-5-YL-苯基氨基甲酸酯。典型地，活性化合物，作为游离酸或碱的形式或者药学上可接受的盐(比如酒石酸盐)，与生理上可接受的载色剂、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、染料、香料等如可接受的药物实践所要求的那样复合。例如，含有如5mg、10mg或15mg(-)-苯羟基丙氨酸的胶囊或片剂可通过本领域公知的方法，通过与可接受的载体、赋形剂、防腐剂、稳定剂或类似物混合来制备。类似地，含有(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，ga-六氢吡咯[2，3-b]哚-5-YL-苯基氨基甲酸酯的胶囊或片剂也可通过本领域公知的方法制备。
术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐，其为无毒的有机或无机酸加成盐。形成合适盐的作为例子的无机酸包括盐酸，氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸的金属盐，例如磷酸二氢钠和硫酸氢钾。作为形成合适的盐的有机酸的例子可以是，例如，单羧酸、二羧酸和三羧酸。所述酸的例子包括，例如，醋酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、维生素C、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯醋酸、肉桂酸、水杨酸、2-phyenoxybenzoic和磺酸，例如p-甲苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。优选的盐包括酒石酸盐、磷酸盐和延胡索酸盐。另外，酯，当需要和合适时，可包含在药学上可接受的盐的范围内。
通过下列示范性实施例对本发明进一步进行解释。
实施例I
[0001]不是所有的AChEI都降低β-APP或Aβ的产量(比较，Inestrosa等(1996)，乙酰胆碱酯酶加速淀粉样-β-肽堆积到阿尔茨海默氏原纤维中：酶外围位点的可能作用，Neuron 16(4)：881-91；和Inestrisa等(1996)，乙酰胆碱酯酶是一种促进淀粉样-β-肽堆积到阿尔茨海默氏纤丝中的老年斑成分，Mol.Psychiatry 1(5)：359-61)。比如，当以足以引起细胞毒性的剂量给药时，多奈哌齐(1.5mg/kg o.p.)使Aβ水平下降(图2)，增加成鼠细胞外β-APP的水平(图1)但降低细胞内水平(图2)。另外，用美曲磷酯(80mg/kg)或他克林(3mg/kg)每天给药，并给药三周，不改变成鼠β-APP的分泌水平(数据未显示)，而利凡斯的明(50μM)使β-APP的分泌水平升高，但Aβ水平没有统计学上的显著变化。相反，(-)-苯羟基丙氨酸以浓度依赖的方式降低β-APP和Aβ的水平(图4)。因此，不是所有的AChEI都降低β-APP的水平(细胞内和细胞外)或Aβ的水平。
实施例II
(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-5-yl-苯基氨基甲酸酯以与(-)-苯羟基丙氨酸相同的方式通过在Shaw等(2001)，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 98(13)：7605-7610中公开的过程测定，来控制β-APP的水平。Shaw等的用于进行这些测定的方法学概括如下：
SK-N-SH神经母细胞瘤细胞在60mm板上以3×106。个细胞的浓度培养，并将SH-SY-5Y神经母细胞瘤细胞置于100mm板上以3×105个细胞的浓度培养。细胞允许在完全培养基(在DMEM中含有10％FBS，2mM谷氨酰胺)中生长3到4天，直到它们达到70％汇合。为了开始实验，将用过的培养基除去并代之以含0，5，50μM(-)-苯羟基丙氨酸或者(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-5-YL-苯基氨基甲酸酯的新培养基(DMEM+0.5％FBS)，并在37℃，5％CO2下培养指示的特定时间。
溶解物制备：在每个时间点，收集用过的培养基并储存在-70℃下用于以后的β-APP分泌水平的分析。细胞溶解物采用如以前报道的方法制备(Lahiri等(1997)，胆碱酯酶抑制剂对细胞培养物中β-淀粉样前体蛋白分泌的影响，Ann.N.Y.Acad.Sci.826：416-421；以及Lahiri等(1998)，淀粉样-β-蛋白的分泌在他克林治疗的人神经母细胞瘤细胞中受到抑制，Mol.Brain Res.62：131-140)。上清液的蛋白质水平通过Bradford蛋白质测定(BioRad，Mellville；NY)来分析。
免疫印迹：将来自每种样品的15μg蛋白质装载到1X NuPAGE MOPSSDS电泳缓冲液(NOVEX，San Diego，CA)中的10％NuPAGE Bis-Tris凝胶上并在200V下电泳45分钟对蛋白质进行分离。然后将凝胶转移到硝化纤维上在25V下过1.5小时。封闭非特异性结合，并且每个印迹用22Cll抗β-APP N-端抗体(2.5μg/mL，Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)或者抗活化的ERK抗体(25ng/mL，Promega，Madison，WI)探针结合2小时。与辣根过氧化物酶结合的抗鼠IgG或者抗兔IgG用作第二抗体。等量加载的样品通过Ponceau S染色法(Sigma，St.Louis，MO)测定。印迹的化学发光的密度量化通过使用CD照相机和NIH-IMAGE(4.1版本)来进行。
乳酸脱氢酶测定：选择性培养基中释放的乳酸脱氢酶(LDH)测定作为细胞活力和完整性的标记物来进行，如前所述(Lahiri等，1997和998)。
总Aβ测定：SH-SY-5Y和SK-N-SH培养的样品中总Aβ肽水平通过灵敏的ELISA检测(Suzuki等(1994)，由家族性淀粉样β蛋白前体(βAPP717)突变体分泌的长淀粉样β蛋白的增加的百分比，Science264：1336-1340)来测定。就总Aβ肽测定而言，采用抗Aβ残基1-40的兔多克隆抗体或者抗Aβ的17-25残基的单克隆抗体作为所有物种的Aβ肽、Aβ1-40和Aβ1-42的三明治免疫检测，并且检测的值用六次独立测定的平均数表示。
该检测的结果表明，与对照组相比，在不同时间间隔，利用剂量为0.5μM到50μM的(-)-苯羟基丙氨酸或者(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-5-YL-苯基氨基甲酸酯的β-APP水平有所下降。如图4所示，与对照组相比，使用高剂量的(-)-苯羟基丙氨酸降低SK-N-SH细胞中β-APP的水平。即使在16小时以后，通过使用(-)-苯羟基丙氨酸，β-APP蛋白质的量也会减少。图4还表明，Aβ蛋白质的水平从对照的水平完全减少，尤其是在使用(-)-苯羟基丙氨酸16小时后。图5比较了(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]哚-5-YL-苯基氨基甲酸酯((+)-苯羟基丙氨酸)与(-)-苯羟基丙氨酸，如该图表所示，与对照组相比，两种化合物都能够降低β-APP和Aβ蛋白质的水平。因此，缺乏抗胆碱酯酶活性的(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]哚-5-YL-苯基氨基甲酸酯对β-APP和Aβ蛋白质具有与(-)-苯羟基丙氨酸相同的作用，并可与(-)-苯羟基丙氨酸或者其它AChEI化合物组合而不会诱导胆碱能过度兴奋。
实施例III
缺乏或具有降低的AChEI活性的一种或多种化合物，例如一种或多种在WO02/48150中公开的能够降低β-APP或Aβ产量的化合物，与一种或多种具有AChEI活性的化合物，例如(-)-苯羟基丙氨酸、多奈哌齐，利凡斯的明，美曲磷酯，毒扁豆碱，(-)氨基甲酸酯类，依斯的明，加兰他敏和石杉碱甲A平行检测，来控制β-APP的水平。化合物可通过在实施例II中使用的步骤来检测。
当与多奈哌齐协同给药时发现(+)-苯羟基丙氨酸使β-APP的产量减少。
当与利凡斯的明协同给药时发现(+)-苯羟基丙氨酸使β-APP的产量减少。
当与依斯的明协同给药时发现(+)-苯羟基丙氨酸使β-APP的产量减少。
当与加兰他敏协同给药时发现(+)-苯羟基丙氨酸使β-APP的产量减少。
当与石杉碱甲A协同给药时发现(+)-苯羟基丙氨酸使β-APP的产量减少。
(+)-苯羟基丙氨酸和多奈哌齐，利凡斯的明，依斯的明，加兰他敏和/或石杉碱甲A的检测大体上如在实施例IV中描述，使用适当剂量的AChEI，例如临床有效的量来检测。(+)-苯羟基丙氨酸的剂量可根据相关参数来调节，根据本说明书，这对本领域普通技术人员来说很容易理解(例如，使用β-APP抑制的IC50)。
实施例IV
基于通过i.p.日常(1ml/kg等渗盐水)用(-)-苯羟基丙氨酸对啮齿动物最近的给药，在剂量为5mg/kg时观察到持续大约1小时的频细震颤(见PCT国际公开WO03/082270)。这是一种典型的中枢(即脑)胆碱能过度兴奋(激励过度)效应。在剂量为7.5mg/kg的(-)-苯羟基丙氨酸时，震颤与外周过度兴奋(特别是流泪和分泌唾液)的征兆一道可被观察。在剂量为20mg/kg的(-)-苯羟基丙氨酸时，啮齿动物通过剧烈震颤和外周副作用而失去能力(特别是流涎：使呼吸困难)，并且到濒死时5个处理动物中有2个被杀死。然而，当给以相同的20mg/kg剂量的(+)-苯羟基丙氨酸时，动物完全没有征兆(甚至小的震颤并且看起来与赋形剂处理的未处理动物相似)。因此，(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-5-YL-苯基氨基甲酸酯可以明显高于(-)-苯羟基丙氨酸的剂量给药。
(-)-苯羟基丙氨酸经其抗胆碱酯酶的作用提高了啮齿动物(人同样)的学习和行为能力，这种作用升高了在阿尔茨海默氏脑中耗尽的胆碱能神经传递介质乙酰胆碱的水平。神经传递介质乙酰胆碱在脑外具有众多的功能，控制心律(经迷走神经)，胃的运动，出汗，分泌唾液，流泪等。这些作用的刺激以及脑胆碱能系统的过度兴奋导致典型的抗胆碱酯酶毒性(例如，抗胆碱酯酶药物：利凡斯的明和加兰他敏)。另一方面，(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-5-YL-苯基氨基甲酸酯缺乏抗胆碱酯酶活性，因此缺乏胆碱能作用。因此，它可以以比(-)-苯羟基丙氨酸更高的量给药，从而允许其与AChEI以降低或者进一步降低β-APP和Aβ水平的有效剂量结合。
实施例V
相对高剂量的(-)-苯羟基丙氨酸降低幼鼠CSF中的β-APP水平。图6表明了通过(-)-苯羟基丙氨酸给药2.5mg/kgβ-APP水平的降低。
图7显示了1mg/kg(-)-苯羟基丙氨酸的最大AChE抑制。在5分钟内达到73.5％的最大AChE抑制，并且该抑制在整个研究过程中保持缓慢衰减，在8小时的时候下降到43.0％。在该实验中，用三氟溴氯乙烷将三个月大的雄性Fischer-344鼠麻痹。将填充有肝素化等渗盐水的PE50导管插入它们的右股动脉和静脉中。然后用仅仅能允许它们移动头部和一侧的前半部的石膏模型限制动物，并允许它们在温控外壳内从麻醉中恢复。然后抽取血浆样品测定未处理的AChE活性水平。外科手术后90分钟时，用六甲溴铵(5mg/kg)腹腔内给药，10分钟后皮下注射阿托品溴甲烷(4mg/kg)。这些四元烟碱和蕈毒碱封闭剂各自都不穿过血脑屏障并抑制由AChE抑制剂引起进而可能有害的的外周胆碱能过度激励。在外科手术两小时后，用2mg/kg毒扁豆碱或者1mg/kg的(-)-苯羟基丙氨酸静脉给药。两种都以符合静脉丸剂注射的方式配制。刚好在抑制剂静脉给药之前2分钟到8小时之间的时间内，抽取血浆样品并立即在-70℃下冻存。
实施例VI
该实施例展示了一种方法，通过该方法可测定制剂I和II的外消旋混合物，例如酒石酸盐的效力。
进行随机双盲安慰剂控制研究来测定超过十二(12)周每天给药的苯羟基丙氨酸的(+)和(-)对映体混合物的效力。在研究计划中六十位诊断为具有轻微到中度阿尔茨海默氏病的患者参加。这些患者可由年龄在大约50到85岁之间的男性患者和女性患者组成。
四十位患者接受了口服剂量为5mgbid的(-)-苯羟基丙氨酸和50mgbid的(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-5-YL-苯基氨基甲酸酯((+)-苯羟基丙氨酸)。同时，被指定为安慰疗法的二十位患者接受与全部12周的研究过程相匹配的安慰剂胶囊。筛选足够数量的潜在患者的来保证60个符合条件的病例参与。
在所有研究中采用一种或多种下列标准效力测试前评价所有研究的参与者(第一水平)，并在整个过程中周期性地评价：
·NPI(神经精神症状问卷Neuropsychiatric Inventory)；
·CGIC(临床总体印象量表Clinician’s Global Impression of Change)；
·ADAS-cog(阿尔茨海默氏病评价量表Alzheimer’s DiseaseAssessment Scale-cognitive subscale)；
·MMSE(简易智能量表Mini-Mental State Exam)；
·CANTAB(Cambridge Neuropsychiatric Test Automated Battery)；和
·ADCS-ADL(日常生活能力量表Activities ofDaily Living)。
在十二周测试结束时，相对于上述所有或部分测试，治疗组中的患者保持至少与治疗前的第一水平相同的水平。一些患者在十二周的阶段末期显示该水平有所提高。相反，关于未治疗的患者，通过上述测试测定比第一水平没有明显提高，并且在该对照组中的大多数患者显示了比第一水平有所下降。
实施例VII
在潜伏期研究中，(-)-苯羟基丙氨酸使鼠脑的神经细胞中的Aβ8小时后降低14％，16小时后降低31％。(-)-苯羟基丙氨酸同样降低β淀粉样前体β-APP的水平。通过将(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]哚-5-YL-苯基氨基甲酸酯与(-)-苯羟基丙氨酸组合，Aβ水平进一步降低。
实施例VIII
进行随机双盲安慰剂控制研究来测定超过十二(12)周每天给药的(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-5-YL-苯基氨基甲酸酯与药物，例如(-)-苯羟基丙氨酸、多奈哌齐、他克林或者利凡斯的明的混合物的效力。在研究计划中大约六十位诊断为具有轻微到中度阿尔茨海默氏病的患者参加。这些患者可由年龄在大约50到85岁之间的男性患者和女性患者组成。
四十位患者接受了每天口服剂量为6-12mg bid的利凡斯的明和50mg bid的(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b][哚-5-YL-苯基氨基甲酸酯。同时，被指定为安慰疗法的二十位患者接受与全部12周的研究过程相匹配的安慰剂胶囊。筛选潜在患者的足够数量来保证60个符合条件的病例参与。
在所有研究中采用一种或多种下列标准效力测试前评价所有研究的参与者(第一水平)，并在整个过程中周期性地评价：
·NPI(神经精神症状问卷Neuropsychiatric Inventory)；
·CGIC(临床总体印象量表Clinician’s Global Impression of Change)；
·ADAS-cog(阿尔茨海默氏病评价量表Alzheimer’s DiseaseAssessment Scale-cognitive subscale)；
·MMSE(简易智能量表Mini-Mental State Exam)；
·CANTAB(Cambridge Neuropsychiatric Test Automated Battery)；和
·ADCS-ADL(日常生活能力量表Activities of Daily Living)。
在十二周测试结束时，相对于上述所有或部分测试，治疗组中的患者保持至少与治疗前的第一水平相同的水平。一些患者在十二周的阶段末期显示该水平有所改善。相反，关于未治疗的患者，通过上述测试测定比第一水平没有提高，并且在该对照组中的大多数患者显示了从第一水平有所下降。这种作用还可使用本领域已知的其它测试方法来监测或测定，例如，见Stefanova等(2003)Neurosci.Lett.338：159-163；Nicholas等(2001)，Int.J.Geriatr.Psychiatry 16：1104-1106；以及Basun等(2002)，Dement.Geriatr.Cogn.Disord.14：156-160。
这里引用的所有参考，包括公开文本，专利以及专利申请都通过引用而包含于本申请中，并且这种引用与每种参考独立引用并特别指明通过引用而包含并在这里阐明其全部内容的程度相同。
虽然在一些实施例中描述了本发明，本发明还可在该公开的内容的精神和范围内进一步修改。因此，该申请意图覆盖使用本发明的一般原理的本发明的所有变化、使用或修改。此外，本申请意图覆盖那些从本发明公开的内容出发结合本领域中的已知或者常规实践也属于本发明的内容，其落入由所附的权利要求书的限定范围中。

Claims (12)

1、选自下组的乙酰胆碱酯酶抑制剂和抑制β-APP产生或者抑制/减缓Aβ聚集的化合物用于生产与Aβ聚积有关的认知障碍的治疗的药剂的应用。其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自：(-)-苯羟基丙氨酸，多奈哌齐，利凡斯的明，美曲磷酯，毒扁豆碱，依斯的明，加兰他敏和石杉碱甲。
2、根据权利要求1所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用，其特征在于抑制β-APP产生或者抑制/减缓Aβ聚集的化合物选自下组：(+)-苯羟基丙氨酸，(+)-甲基羟基丙氨酸(tolserine)，(+)-N1-苄基去甲毒扁豆碱(benzylnorphysostigmine)，(+)-N1-苄基去甲苯羟基丙氨酸(benzylnorphenserine)，(+)-N1-benzylnortolserine，(+)-N1-benzylnorcymserine，(+)-N1-phenethylnorcymserine，(+)-cymserine，(+)-N1-去甲苯羟基丙氨酸(norphenserine)，(+)-N1-nortolserine，(+)-N1-norcymserine，(+)-N8-苄基去甲苯羟基丙氨酸(benzylnorphenserine)，(+)-N8-去甲苯羟基丙氨酸(norphenserine)，(+)-N1，-N8-二苯基去甲苯羟基丙氨酸(bisbenzylnorphenserine)，(+)-N1，N8-二去甲苯羟基丙氨酸(bisnorphenserine)，(+)-N1，N8-bisnorcymserine。
3、根据权利要求2所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用，其特征在于乙酰胆碱酯酶抑制剂为(-)-苯羟基丙氨酸，并且抑制β-APP产生或者抑制/减缓Aβ聚集的化合物是(+)-苯羟基丙氨酸，其中(-)-苯羟基丙氨酸与(+)-苯羟基丙氨酸的重量比例为大约10∶1到大约100∶1之间。
4、根据权利要求2所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用，其特征在于(-)-苯羟基丙氨酸以大约5mg到大约15mg的量一天两次对所述患者给药。
5、根据权利要求4所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用，其特征在于所述(+)-苯羟基丙氨酸与所述(-)-苯羟基丙氨酸以大约20∶1到大约40∶1之间的比例给药。
6、根据权利要求5所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用，其特征在于比例大约为30∶1。
7、根据权利要求2所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用，其特征在于乙酰胆碱酯酶抑制剂为多奈哌齐。
8、根据权利要求2所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用，其特征在于乙酰胆碱酯酶抑制剂为利凡斯的明。
9、根据权利要求2所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂和(+)-苯羟基丙氨酸的应用，其特征在于乙酰胆碱酯酶抑制剂是依斯的明。
10、根据权利要求2所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂和(+)-苯羟基丙氨酸的应用，其特征在于乙酰胆碱酯酶抑制剂为加兰他敏。
11、根据权利要求2所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂和(+)-苯羟基丙氨酸的应用，其特征在于乙酰胆碱酯酶抑制剂为石杉碱甲。
12、(+)-苯羟基丙氨酸用于生产与Aβ聚积有关的认知障碍的预防性治疗的药剂的应用。
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005091987A2 (en) 2004-03-19 2005-10-06 Axonyx, Inc. Method of treating down syndrome
KR101371808B1 (ko) 2006-02-20 2014-03-07 가부시키가이샤 시세이도 유중수형 유화 선스크린 화장료
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
AU2008220785B2 (en) 2007-03-01 2013-02-21 Vivoryon Therapeutics N.V. New use of glutaminyl cyclase inhibitors
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
ES2332846B1 (es) 2007-10-26 2010-07-08 Grifols, S.A. Utilizacion de albumina humana terapeutica para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de pacientes afectados por desordenes cognitivos.
US20090221554A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method of treating cognitive impairment
BG110141A (en) * 2008-05-23 2009-12-31 "Софарма" Ад GALANTAMINE DERIVATIVES, METHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
CN109662964A (zh) 2010-02-09 2019-04-23 约翰斯.霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN102791704B (zh) 2010-03-10 2015-11-25 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
US20120225922A1 (en) 2011-03-04 2012-09-06 Qr Pharma Effective Amounts of (3aR)-1,3a,8-Trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo [2,3-b]indol-5-yl Phenylcarbamate and Methods of Treating or Preventing Neurodegeneration
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
CA3111941A1 (en) * 2012-10-25 2014-05-01 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
AU2014228512A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
KR101472916B1 (ko) 2013-06-27 2014-12-16 한국과학기술연구원 모르폴린 또는 피페라진 화합물, 및 도네페질을 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN106102737B (zh) 2013-10-22 2019-06-14 综合医院公司 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法
CA2986598C (en) 2015-05-22 2023-09-26 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CA2994974C (en) 2015-08-14 2024-04-09 Qr Pharma Methods of treatment or prevention of acute brain or nerve injuries
US10111860B1 (en) 2016-01-15 2018-10-30 Aristea Translational Medicine Corporation Compositions and methods for treating concussion
US10864192B2 (en) 2016-01-15 2020-12-15 Aristea Translational Medicine Corporation Compositions and methods for inhibiting brain trauma-induced neurodegeneration and related conditions
CA3033079A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
CA3083015A1 (en) 2017-05-24 2018-11-28 Qr Pharma, Inc. Prevention or treatment of disease states due to metal dis-homeostasis via administration of posiphen to healthy or sick humans
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
CN113038944A (zh) 2018-07-02 2021-06-25 通用医疗公司 色甘酸钠和α-乳糖的粉末化制剂

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133930A (en) * 1961-08-15 1964-05-19 Ciba Geigy Corp Ester and amide derivatives of thieno-[3, 2-b] indole 3-carboxylic acids
IL72684A (en) * 1984-08-14 1989-02-28 Israel State Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs
US4791107A (en) * 1986-07-16 1988-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use
IT1225462B (it) * 1987-04-03 1990-11-14 Mediolanum Farmaceutici Srl Sali organici di derivati della fisostigmina
US4900748A (en) * 1988-03-04 1990-02-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Carbamates related to (-)-physostigmine as cholinergic agents
DE3843239C1 (zh) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
US4971992A (en) * 1989-03-27 1990-11-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Carbonate derivatives of eseroline
US4996201A (en) * 1989-08-02 1991-02-26 Warner-Lambert Co. 4-(N-substituted amino)-2-butynyl-1-carbamates and thiocarbamates and derivatives thereof as centrally acting muscarinic agents
US4914102A (en) * 1989-09-28 1990-04-03 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use
US5077289A (en) * 1989-11-30 1991-12-31 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine
US5171750A (en) * 1991-09-26 1992-12-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted phenserines as specific inhibitors of acetylcholinesterase
EP0606366B1 (en) * 1991-09-26 2003-06-04 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY of the DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Substituted phenserines and phenylcarbamates of (-)-eseroline, (-)-n1-noreseroline, and (-)-n1-benzylnoreseroline; as specific inhibitors of acetylcholinesterase
US5409948A (en) * 1992-11-23 1995-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for treating cognitive disorders with phenserine
TW334423B (en) * 1993-10-22 1998-06-21 Hoffmann La Roche Tricyclic 1-aminoethylpyrrole-derivatives
US6160018A (en) * 1995-03-13 2000-12-12 Loma Linda University Medical Center Prophylactic composition and method for alzheimer's Disease
US5738723A (en) * 1995-11-28 1998-04-14 Pilot Industries, Inc. System for forming metal tubing
US6153652A (en) * 1996-11-22 2000-11-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl) amino acid amides, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
ES2255170T3 (es) * 1997-07-09 2006-06-16 Axonyx Inhibidores de butirilcolinesterasa altamente selectivos para el tratamiento y diagnostico de demencias y de la enfermedad de alzheimer.
AU6053900A (en) * 1999-06-25 2001-01-31 Morris Notelovitz Compositions for treating or preventing neurodegeneration and cognitive decline
US20010036949A1 (en) * 2000-05-09 2001-11-01 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition and method of treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
AU4332302A (en) * 2000-11-02 2002-06-24 Us Gov Health & Human Serv Agents useful for reducing amyloid precursor protein and treating demantia and methods of use thereof
WO2002099422A2 (en) * 2001-06-06 2002-12-12 Mcgill University Individualization of therapy with alzheimer's disease agents
GB2405336A (en) * 2002-05-01 2005-03-02 Eisai Co Ltd Cholinesterase inhibitors to prevent injuries caused by chemicals
WO2004034963A2 (en) * 2002-05-17 2004-04-29 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions using cholinesterase inhibitors
GB0322140D0 (en) * 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations

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Publication number Publication date
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