CN1642541A - 治疗认知紊乱的方法 - Google Patents

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Abstract

治疗认知紊乱所致疾病的组合物和方法，如以化合物(－)N－(－)_N苯基氨基甲酰毒扁豆酚碱为活性组分治疗阿尔茨海默病。

Description

治疗认知紊乱的方法
                                技术领域
本发明涉及治疗认知紊乱所致疾病，如阿尔茨海默病的方法，用以改善作用和减缓这些疾病的进展。
                                背景技术
过去，用于治疗认知紊乱如阿尔茨海默病的化合物，如1995年4月25日的美国专利5,409,948所阐明的，包括基于乙酰胆碱酯酶抑制剂活性的多奈哌齐、酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)、加兰他敏。另外，Phenserine，一种负光学对映体(-)N-(-)_N苯基氨基甲酰毒扁豆酚碱(N-(-)_N phenyl canbamoyleseroline)，其结构为
及其盐，是在临床上治疗认知紊乱的另一个乙酰胆碱酯酶抑制剂。
由于这些化合物都是抗胆碱酯酶抑制剂，它们有乙酰胆碱酯酶抑制剂活性引起的不良副作用的严重缺点。这些不良副作用与乙酰胆碱酯酶抑制引起的毒性有关。由于这些化合物是长期施用的，治疗率(即中毒和治疗效应的比值)低，产生许多未达效能的与类胆碱功能有关的病理情况。因此由于认知紊乱的慢性特性，长期以来需要有效的和不产生乙酰胆碱酯酶抑制剂固有的毒性副作用的制剂。
                             发明概述
依照本发明，已发现下式所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，可以被用来治疗认知紊乱如阿尔茨海默病和与衰老有关的认知受损，而没有抗胆碱酯酶抑制剂的毒性曲线引起的副作用。
本发明涉及通过口服化学式II的化合物或其药学上可接受的盐和施用该化合物到患者的组合物来治疗认知紊乱患者治疗的方法。
                             附图简述
伴随本申请的参考，其中：
图1阐明了phenserine以浓度依赖形式减少分泌的和细胞的βAPP水平。
图2阐明了phenserine作用于βAPP转化入减少的Aβ蛋白质水平。
图3表明了phenserine的正异构体以phenserine相同的方式减少βAPP和Aβ蛋白质的产生。
                             详细描述
依照本发明，已发现化学式II的化合物或其药学上可接受的盐对治疗罹患认知紊乱有效和可以口服使用于患者而没有与化合物Phenserine、酒石酸卡巴拉汀、多奈哌齐、加兰他敏有关的抗胆碱酯酶活性引起的毒性副作用。特别令人惊讶的是化学式II的化合物，它是(+)9-N-苯甲醇毒扁豆酚碱(9-N-phenylcarbinol esroline)是phenserine的非天然(+)异构体，化学式I的化合物和有最小的抗胆碱酯酶活性。实际上与phenserine不同，化学式I的化合物及其盐有很少的，如果不是没有，抗胆碱酯酶抑制活性。因此施用抗胆碱酯酶制剂引起的恶心、呕吐、眩晕震颤、心率过缓等等毒性效应在使用本发明的方法中不会见到。
依照本发明，已经发现phenserine的(+)对映体是与衰老或阿尔茨海默病有关的认知受损进展的有力的抑制剂。化学式II的化合物已经由Pei，Greig等公开。文章名为“人类乙酰胆碱酯酶的抑制”(Inhibition of Human Acetylcholinesterase)MedCem Research Acda.(1995)5：265-270。在该文章中，说明与它的phenserine负对映体，化学式II的化合物在作为人类乙酰胆碱酯酶的抑制剂的活性很低。但是，即使如此，已经发现，依照本发明，化学式II的化合物可有力地减少可能有毒的淀粉-β-肽(Aβ)水平，该Aβ蛋白质减少以衰老斑的出现为特征的进行性神经退化疾病所导致的记忆丢失，该衰老斑主要由Aβ和神经纤维缠结集合组成。Aβ是源自较大蛋白质βAPP的40-到42-残基肽，βAPP是包含695-770残基的蛋白质。βAPP可转变成可产生认知受损的病理特征的Aβ蛋白质。
本发明的部分已经发现化学式II的化合物或其药学上可接受的盐，象phenserine可利用βAPP蛋白质产生非淀粉样变性副产品，因而减少Aβ蛋白质的产生。由于化学式II的化合物，不象它的负对映体phenserine，不是一个用力的抗胆碱酯酶抑制剂，它不产生抗胆碱酯酶抑制活性引起的副作用。该(+)对映体形式不是乙酰胆碱酯酶的强有力的抑制剂，该结果由Shaw等报道，登载于Proc.Natl.AcademyScience USA(2001)98(13,76057610)，“抑制50％乙酰胆碱酯酶活性所需的化合物浓度对于(-)-phenserine为22nM，而对于(+)-phenserine浓度大于25,000nM是无效的”(The concentration of compound required to inhibit 50％acetylcholinesterase activity was 22nM for(-)-phenserine，whereas＞25,000nMwas inactive for(+)-phenserine)因此通过Shaw等公开的步骤和结果，化学式II的化合物或其盐不是乙酰胆碱酯酶的有效抑制剂。
依照本发明，该化学式II的(+)对映体在治疗阿尔茨海默病、与年龄有关的记忆受损中最小认知受损包括与认知受损有关的任何其他痴呆是有效的。而且，不象治疗认知受损的其他治疗制剂的使用，化学式II的化合物或其盐由于它们缺少抗胆碱酯酶活性而更有效和没有抗胆碱酯酶抑制剂引起的毒性副作用如恶心、腹泻、呕吐、眩晕、心率过缓。由于化学式II的化合物和/或其盐不影响胆碱酯酶使本发明的化合物可以高剂量水平施用到患者以获得治疗的良好结果而没有毒性副作用的危险。
本发明的治疗方法指向表现与衰老或阿尔茨海默病有关的认知受损和症状的疾病状态的患者。对于患该认知受损的患者，很难确定争端这些症状是否直接归于阿尔茨海默病或衰老过程。因此本发明的方法特别适用于年龄超过50岁的表现与衰老或阿尔茨海默病有关的认知受损症状的疾病状态的患者。
治疗剂量常取决于对施治患者施用的途径、施治患者的年龄、体重和情况。通常，化学式II的化合物或其盐的剂量从每天每公斤0.5mg到10mg给患者口服产生有效效果。依照本发明，使用每天1.0mg/kg到5.0mg/kg的口服剂量较佳，使用每天1mg/kg到2mg/kg的剂量更佳。化学式II的化合物或其盐可以按照上述剂量水平每天口服1到4次。很重要的是如阿尔茨海默病和其他年龄相关的认知受损的任何治疗需要患者终身的慢性(即持续治疗)治疗。以这种方式，这些由于认知紊乱带来的认知受损导致的退化和认知受损的症状被稳定或缓解和在某些病例中改善。源于该疾病的认知紊乱在患者一生中是进展性的。通过本发明的治疗，防止这些认知紊乱的进展。因此，本发明的方法提供了一种减少这些疾病状态进展的手段。
化学式II的化合物和/或其盐改善认知表现的能力可以通过各种已知方法检测。在这些方法中有检测该疾病状态的进展的标准方法如迷你精神状态检验法(Mini-Mental State Examination)和临床痴呆评估(Clinical Dementia Rating)及阿尔茨海默病评估标准(Alzheimer’s Disease Assessment Scale)(ADAS-cog)。ADAS-cog是一种检测包括记忆、方向感、保持、推理、语言和行为的认知表现的多项目工具。ADAS-cog评分范围从0到70，较高分数表示认知受损。正常老年成人可被评分低于1，但对于非精神错乱的成人也回有较高的评分。通过ADAS-cog检测，可以测定治疗前和治疗中较长时间中的变化以确定疾病的进程，也可以与未治疗患者比较分级。在依照本发明的方法治疗的患者中发现在治疗中接受治疗的患者与未治疗患者相比检测评分相同或较好。也可以使用Clinical Interview Board Impression OfChange(CIBIC测试)来评估本发明的方法产生临床整体结果的能力。该测试从护理人员和访视患者的医生中获取情况并检测患者的功能如大体认知功能、行为功能和日常生活能力。CIBIC评分加分为7点直接分级，范围从评分1说明明显改善到评分4说明没有变化到评分7说明明显恶化。在依照本发明的方法治疗中大多数患者获得评分4，某些患者获得更好的评分(即较低的评分)。另一方面，关于未接受治疗的患者在相同指定时间接受相同检测，大多数患者的评分较高(即超过4)，说明他们的情况有恶化。
化学式II的化合物是按照下列步骤通过(+)毒扁豆酚碱(esroline)制备：
Figure A0380668100071
其中R1是苯基。
依照本发明的步骤化学式III或其盐的毒扁豆碱化合物通过在含水反应介质中用碱金属羟化物水解化学式III的毒扁豆碱化合物反应形成化学式IV的(-)毒扁豆酚碱化合物。化学式IV的毒扁豆酚碱化合物从含水反应介质中以纯净形式分离。
纯化的毒扁豆酚碱在包含可混合水的有机溶剂的无水反应介质中用强有机碱处理。处理过的毒扁豆酚碱化合物没有从所述反应介质中分离，随后与化学式V的异氰酸盐反应。该反应是通过把所述的化学式V的异氰酸盐与所述反应介质中毒扁豆酚碱化合物混合以形成所述的化学式II的对映体。此后通过加入水来结束反应，以纯净形式容易地分离化学式III的(+)毒扁豆酚碱化合物。在这步上，可以把水加到反应混合物或把反应混合物加到水中。通常把反应混合物加到水中较好。
依照本发明，化学式II的化合物的任何药学上可接受的酸加盐可被用于本发明的治疗方法和组合物。术语“药学上可接受的盐”指酸加盐。措辞“药学上可接受的酸加盐”指应用化学式II的化合物的任何非毒性有机或无机酸加盐，较佳的盐是酒石酸盐。可形成适合的盐的例证性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫磺酸和磷酸和酸性金属盐如磷酸一氢钠和硫酸氢钾。可形成适合的盐的例证性有机酸包括一羟基酸、二羟基酸、三羟基酸。例证性的酸，例如，有乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、草酰乙酸(hyroxymaleic)、安息香酸、氢氰安息香酸、苯乙酸(pheynlacetic)、苯乙烯酸、水杨酸、2-苯基邻羟苯甲酸(2-phyenoxybenzoic)和磺基酸如p-甲苯磺基酸、甲烷磺基酸和2-羟乙烷磺基酸。
依照本发明，上述化学式I的化合物或其药学上可接受的盐可用于药学上可接受的口服或透皮施用，口服施用较佳。口服或透皮施用的本发明的这些药学组合物包含所述的化学式I的化合物或其药学上可接受的盐结合可相容的药学上可接受的载体材料。可使用任何传统的载体材料。该载体材料可以是适合该施用的有机或无机惰性载体材料。合适的载体包括水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、矿油等等。而且，药学制备可包含其他药学活性制剂。另外的添加剂如调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化制剂、缓冲剂等等依照药学组合可接受的实践可被加入。
化学式II的化合物和/或其药学上可接受的盐可依照本发明的较佳实施方案以口服单位剂型施用。任何上述口服单位剂型可以用于片剂或胶囊的较佳剂型。为获得所需效果的每日剂量可以通过使用包含约20到300mg活性组分的口服单位剂型，使用包含约50到150mg活性组分的口服单位剂型更佳。除了载体，这些口服剂型通常包含传统的接受剂如粘合剂、分解剂、润滑剂和防腐剂(glydant)。而且，依照本发明，用于设计这些口服单位剂型的任何传统方法可以被使用。
药学制备可以任何传统口服单位剂型进行，包括用于口服施用的固体形式如片剂、胶囊、药丸、粉剂、颗粒等等。药学制备可以被消毒和/或可包含辅剂如防腐剂、稳定剂、湿润制剂、乳化剂、维持等渗压的盐和/或缓冲剂。
本发明通过下列实施例进一步阐明，该实施例只用于阐明而非排除性的。
                          实施例
                          实施例1
在氩气中，50wt％氢氧化钠(67.7g，0.8462mol)被逐滴加入在45℃的脱气DI水(300ml)中的水杨酸毒扁豆碱(100g，0.2418mol)的(+)对映体的浆中。在加入过程中，温度保持在45和55℃之间。在45℃约3小时后，黄色溶液被冷却到25到30℃并加入叔丁甲基醚(300ml)。水相的PH被调节到9.1用偏亚硫酸氢钠(54g，Na2S2O5，250ml水)。该混合物搅拌30分钟，各相平静和被分离。水相被提取两次，用叔丁甲基醚(每次300ml)每次30分钟。有机相被结合并用20wt％氯化钠溶液(每次200ml)洗涤3次，随后在硫酸镁(150g)中干燥过夜。该浆通过用叔丁甲基醚清洗的寅式盐和过滤柱过滤。该滤出液在25到29英寸(in)的真空中被浓缩到300ml，残余用二乙氧基甲烷(每次300ml)共馏两次。残余用二乙氧基甲烷(300ml)稀释并加热到50℃。获得的薄浆被冷却到5℃，搅拌45分钟，随后浓缩到约300ml。逐滴加入冷庚烷(300ml)，该浆被搅拌20分钟，通过加入冷庚烷(125ml)来增加体积。在搅拌约2小时后，该浆通过布氏漏斗过滤。收集的固体用冷庚烷(200ml)洗涤随后在真空中干燥过夜。获得(+)对映体碱基(35.6g)，产率67.4％，纯度98.3％。
                           实施例2
(+)毒扁豆酚碱对映体(50g，0.229mol)在氩气中溶解于400ml无水二甲氧基乙烷。2.5M n-丁基锂己烷(6.4ml，16mmol)在1分钟内被加入，溶液被搅拌10分钟。苯基异氰酸苯酯(27.269g，0.2286mmol)在超过32分钟被加入，保持温度在20和23℃。反应的溶液在室温(r.t.)搅拌2小时20分钟，随后转移到添加漏斗。反应的溶液在超过49分钟在强力搅拌下加入DI水(630ml)和二甲氧基乙烷(42ml)的混合物中。获得的浆搅拌30分钟，随后通过布氏漏斗过滤(Whatman #3滤纸)。固体残余用DI水(每次100ml)洗涤4次和庚烷(100ml)洗涤1次，随后在45℃和＞29英寸真空中干燥9小时。获得微红的N苯基氨基甲酰毒扁豆酚碱的(+)对映体(74.4g)，产率96.2％，纯度95.1％。
                                实施例3
在氩气中，在无水乙醇(131ml)和DI水(3.3ml)的混合物中的酒石酸(17.12g，0.114mol)溶液在超过32分钟被加入上述在无水乙醇(126ml)和DI水(3.1ml)的混合物中制备的(35g，0.1037n mol)N苯基氨基甲酰毒扁豆酚碱(+)对映体的浆中。在约60到75％的酒石酸溶液被加入溶液，反应溶液中有酒石酸phenserine(72mg)。反应混合物在室温搅拌19小时15分钟随后异丙醇(490ml)和水(12ml)的混合物在超过30分钟被加入。该浆被搅拌3.5小时，通过布氏漏斗过滤(Whatman #3滤纸)。白色残余用异丙醇(100ml)洗涤两次，随后在45℃和29英寸(in)干燥19小时以产生N苯基氨基甲酰毒扁豆酚碱(+)对映体的酒石酸盐(38.62g)，产率76％，纯度99.4％的白色固体。
                                 实施例4
通过Shaw等公开的于Proc.Natl.Acad Sci USA(2001)98(13)，7605-7610上的步骤，检测实施例2中制备的化学式I的(+)对映体在控制β-APP水平上与phenserine抵消，和源自β-APP蛋白质的毒性淀粉蛋白质(Aβ蛋白质)。除了下文给出的测试，7506页和7507页包括phenserine的(+)对映体和phenserine本身所以phenserine及其(+)对映体被一起检测它们在减少β-APP和Aβ蛋白质的效果。Shaw等进行这些检测的方法总结如下：
药物治疗：SK-N-SH成神经细胞瘤细胞在60mm皿中培养，浓度为3×106细胞，SH-SY-5Y成神经细胞瘤细胞被置于100mm皿中，浓度3×105细胞。细胞在完全培养液(DMEM中10％FBS，2mM谷氨酸盐)培养3到4天直至它们达到70％融合。在开始实验时，移去用过的培养液，换进包含0，5或50μM的(-)phenserine或(+)phenserine新鲜的培养液(DMEM+0.5％FBS)，细胞在37℃，5％CO2孵育指明的特定时间。
溶解产物制备：在每个时间点，用过的培养液被收集和储存在-70℃用于以后分析分泌βAPP水平。细胞溶解产物按以前报道(Lahiri等，1997和1998)内容制备。上清液的蛋白质水平通过Bradford蛋白质化验(BioRad，Mellville，NY)进行分析。
蛋白质印迹(Western Blot)：每个样本中取出15μg蛋白质加到在1X NuPAGE MOPSSDS运行缓冲液(Novex，San Diego，CA)中的10％NuPAGE Bis-Tris胶上，蛋白质在200V分离45分钟。随后胶被转移到硝化纤维25V达1.5小时。非特异结合被阻滞，每个印迹点用22C11抗βAPP N-末端抗体(2.5μg/ml，Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)或抗激活ERK抗体(25ng/ml，Promega，Madison，WI)。结合在马辣根过氧化物酶的抗鼠Igg-或抗兔IgG被用作第二抗体。用Ponceau S染色(Sigma，St.Louis，MO)确定样本的等量负载。使用CD照相机和NIH-IMAGE(version4.1)进行印迹点的化学发光的比重量化。
乳酸脱氢酶测定：采用测量加条件的培养基中释放的乳酸脱氢酶(LDH)作为细胞生存力和完整性的指标，如以前所描述的。(Lahiri等，1997和1998)。
总Aβ测定：SH-SY-5Y和SK-N-SH培养样本的总Aβ肽水平通过敏感的ELISA(Suzuki等，1994)进行测定。对于总Aβ测量，用对Aβ的1-40残基的兔的多克隆抗体的三明治免疫测定作为Aβ肽Aβ1-40和Aβ1-42的所有种类的捕获抗体，对Aβ17-25残基的单克隆抗体被用于检测Aβ肽水平，表达的值作为六个独立测定的平均数。
结果：
本实验的结果显示于图1到图3。图1说明βAPP水平的下降可被证明是使用0.5μM到50μM的不同剂量的phenserine的不同时间间隔测量的对照。可见图1是与前述的Shaw等的文献中7507页第二专栏顶部的图表是一样的。图1显示当与对照相比，使用高剂量的phenserine在SK-N-SH细胞中降低βAPP水平。在使用phenserine的所有情况中甚至在16小时后βAPP蛋白质水平的量都减少。图2显示与对照相特别是在使用phenserine10小时后Aβ蛋白质水平明显下降。图3比较了phenserine的(+)对映体和(-)对映体。从图表中可见，phenserine的负对映体和正对映体与对照相比都有效降低βAPP水平，同样与对照相比都有效降低Aβ水平。因此缺少抗胆碱酯酶活性的phenserine(+)对映体与在SK-N-SH细胞中是(-)对映体的phenserine本身对β-APP和Aβ蛋白质有近似的效应。
                            实施例5
体内研究的方法
在通过i.p.途径(在等张盐中1ml/kg)施用(-)-phenserine到啮齿动物，在5mg/kg剂量观察到细震颤。这是经典的中枢(即脑)类胆碱能过度刺激(过度驱动)效应。这种震颤持续大约1小时。震颤，伴有外周过度刺激(特别是，流泪和流涎)的症状在7.5mg/kg剂量的(-)-phenserine时可见到。在(-)-phenserine的剂量达到20mg/kg，啮齿动物由于严重的震颤和外周副作用(特别是流涎：使呼吸困难)而丧失能力，在5个治疗的动物中有2个在垂死时被处死。但是，当(+)-phenserine的剂量达到同样的20mg/kg，动物完全没有症状(甚至细震颤和两种药物治疗的未治动物的类似表现)。
结果：体内研究
(-)-phenserine在啮齿动物改善学习和表现(也在人类)，通过抗胆碱酯酶的作用，来提高类胆碱能神经转送剂，乙酰胆碱；它在阿尔茨海默病的大脑中是耗尽的。神经转送剂，乙酰胆碱在大脑以外有许多功能，控制心率(通过迷走神经)、胃运动、出汗、流涎、流泪等等。通过这些作用的刺激，及大脑类胆碱能系统的过度刺激，产生典型的抗胆碱酯酶的毒性(例如，抗胆碱酯酶药物：酒石酸卡巴拉汀、多奈哌齐、加兰他敏及高剂量的phenserine。另一方面，从上述(+)-phenserine可见，但是，缺少抗胆碱酯酶活性和因此缺少类胆碱能效应。所以它可以比(-)-phenserine高的量上施用。
                            实施例6
使用化学式I的化合物的酒石酸盐作为活性组分(“活性组分”)制备胶囊：
                                               每mg的量
活性组分---------------------------------------50.0
微晶纤维素NF(Avicel，PH101)-------------------165.9
淀粉羟乙酸钠NF(Primojel)-----------------------9.0
胶囊充填的净重约260mg。
                            实施例7
1. 包含100mg活性组分的硬明胶胶囊：
组合物：一个胶囊包含：                        每mg的量
活性组分                                       90.0
明胶Bloom 30                                   70.0
麦芽糊精MD 05                                  108.0
dl-a-生育酚                                    2.0
抗坏血酸钠                                     10.0
微晶纤维素                                     48.0
硬脂酸镁                                       2.0
(胶囊内容重量)                                 260.0
步骤：
活性组分在明胶、麦芽糊精、dl-a-生育酚和抗坏血酸钠的溶液中被湿碾磨。湿碾磨的悬浮液是喷雾干燥的。
该喷雾干燥的粉剂与微晶纤维素和硬脂酸镁混合。
该混合物中260mg被充填到合适大小和颜色的硬明胶胶囊。
                            实施例8
2. 表 包含150mg活性组分：
组合物：
片剂内核：
                                            每mg的量
活性组分                                    150.0
无水乳糖                                    130.5
微晶纤维素                                  80.0
dl-a-生育酚                                 2.0
抗坏血酸钠                                  10.0
聚乙烯吡咯烷酮K30                           5.0
硬脂酸镁                                    2.5
(内核重量)                                  250.0
薄膜包衣：
羟丙酯甲基纤维素                            3.5
聚乙二醇6000                                0.8
滑石                                        1.3
氧化铁，黄色                                0.8
二氧化肽                                    0.8
(薄膜重量)                                  7.4
步骤：
活性组分与无水乳糖和微晶纤维素混合。
该混合物在水中与聚乙烯吡咯烷酮、dl-a-生育酚和抗坏血酸钠的溶液/分散液形成颗粒。
该颗粒物质与硬脂酸镁混合，然后压制成重250mg的内核。
该内核用上述组合物的溶液/分散液进行薄膜包衣。
                                实施例9
本实施例显示检测化学式I酒石酸盐的(+)对映体的效力的手段。
进行随机、双盲、安慰剂-对照的研究来检测(+)酒石酸phenserine或如实施例6的组成在每日使用达12周，对60名诊断为有类似阿尔茨海默病(PAD)引起症状的患者的效力。在本研究中，总共有60名基础语言为英语的有PDA的符合条件的患者，患者由年龄在50到85岁的男性和女性组成。
研究计划
总体研究设计
综述
40名患者接受2周的PT和50mg每日两次的剂量水平，他们的剂量逐步上升到100mg每日两次，保持最后10周。同时，20名患者被分配安慰剂药物处理，在研究的全部12周期间接受匹配的安慰剂胶囊。筛选了大量的患者以确保60名符合条件的患者的参加。
使用下列标准效力测试对所有的研究参加者在研究前(第一水平)评估并在研究过程中定期评估；
●NPI(神经试剂目录(Neuropsychiatric Inventory))，
●CGIC(变化的临床总体印象(Clinician’s Global Impression of Change))
●ADAS-cog(阿尔茨海默病评估标准—认知副标准(Alzheimer’s DiseaseAssessment Scale-cognitive subscale))
●MMSE(迷你精神状态检验法(Mini-Mental State Exam))
●CANTAB(剑桥神经原理学试验自动化电池组(Cambridge NeuropsychologicalTest Automated Battery))
●ADCS-ADL(日常活动(Activities of Daily Living))
在12周试验结束，治疗组的患者在上述所有测试中保持至少与治疗前第一水平一样的水平。在约30％的患者，在2周结束是在该水平上有改善。另一方面，未治疗患者在上述测试中未发现在第一水平上的改善，在该对照组中大部分患者显示从第一水平上下降。

Claims (12)

1.一种治疗疾病状态显示为与衰老和阿尔茨海默病有关的认知受损的患者的方法，所述方法包括对具有所述认知受损的患者施用一种组合物，该组合物含有选自下式所示化合物的活性组分：
及其药学上可接受的盐，施用的所述活性组分及其盐的量可有效延迟所述疾病状态的进展。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性组分是口服施用的。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述组合物包含药学上可接受的载体。
4.一种治疗疾病状态显示为与衰老和阿尔茨海默病有关的认知受损的患者的方法，所述方法包括对具有所述认知受损的患者施用一种组合物，该组合物含有下式所示的活性组分：
Figure A038066810002C2
及其盐，所述口服施用的组合物对患者提供的活性组分剂量为每天0.5mg到10mg/kg。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所施用的活性组分的量为每天1mg到5mg/kg。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述组合物的形式是包含20mg到500mg活性组分的单位口服剂型。
7.一种治疗有认知紊乱的患者的组合物，所述组合物包括选自下式所示化合物的活性组分：
Figure A038066810002C3
及其药学上可接受的盐和适合内部施用的药学上可接受的载体，所述活性组分的量适合延迟所述紊乱的进展。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含所述活性组分的量足以通过口服给予患者每天0.5mg到10mg/kg。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述活性组分的含有量足以每天给患者施用1mg到5mg/kg。
10.一种供口服施用的单位剂型中的组合物，所示组合物含有下式所示化合物作为活性组分：
或其药学上可接受的盐，以及适合口服施用的药学上可接受的载体，所述活性组分的量从约20到300mg。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述口服剂型是片剂或胶囊。
12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含的所述的活性组分的量从约50mg到200mg。
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