JP2005232171A - アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および（３ａＲ）−１，３ａ，８−トリメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イルフェニルカーバメートによる組み合わせ療法 - Google Patents

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および（３ａＲ）−１，３ａ，８−トリメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イルフェニルカーバメートによる組み合わせ療法 Download PDF

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Abstract

【課題】コリン様作用剤置換療法による治療との組み合わせによる、または予防的治療としてのいずれかでの、β-アミロイドペプチドに関連する認知障害の治療、低減または遅延させる方法の提供。
【解決手段】(-)-フェンセリン、ドネペジル、リバスチグミン、メトリフォネート、フィゾスチグミン、エプタスチグミン、ガランタミン、フペルジンAからなる群より選択されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ならびにβ-APPの産生を阻害させる化合物を使用する。
【選択図】なし

Description

本出願は、2004年2月17日出願の米国特許出願第60/545,046号の恩典を主張し、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般にはバイオテクノロジー、より詳細には認知障害治療のための様々な方法および組成物に関する。
コリン作動系の欠陥が、正常な加齢およびアルツハイマー病（AD）に関連する認知障害の根底にあることが示唆されている（Bartusら、Science 217:408-417 (1982)；Fischerら、Neurobiol. Aging 13:9-23 (1992)）ため、これらの障害に対し可能性がある治療として、多くの研究がコリン様作用剤置換療法の開発に焦点を合わせてきた。その中でも、フィゾスチグミン（Phy）およびテトラヒドロアミノアクリジン（THA）などのコリンエステラーゼ阻害剤が、動物（Rupniakら、Neurobiol. Aging 11:09-613 (1990)；Murrayら、Psychopharmacology 105:134-136 (1991)）およびヒト被検者（Mohsら、J. A. Geriatr. Soc. 33:749-757 (1985)；Summersら、N. Engl. J. Med. 315:1241-1245 (1986)）の両方における記憶増強効果について調査されている。
アルツハイマー病などの認知障害を治療するために用いられている、または用いられてきた他のコリンエステラーゼ阻害剤には、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミンが含まれ、米国特許第5,409,948号を参照されたい。加えて、下記の構造を有する(-)-フェンセリン、すなわち負の光学鏡像異性体(-)-フェニルカルバモイルエセロリン：
Figure 2005232171
 (3aS)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメート
およびその塩は、認知障害を治療するために臨床で用いることができる、もう一つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を提供する。
(-)-フェンセリンは、他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤に比べてマイナスの副作用が著しく低減された、強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。認知障害の治療は長期的性質を持つため、有効で、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用が原因となりうる望ましくない副作用を生じることのない薬剤を提供することが、長らく望まれてきた。
アルツハイマー病などの認知障害治療のために現在利用可能な薬物の多くは、化学的に純粋な鏡像異性体として調製される。例えば、リバスチグミンおよびガランタミンはいずれも所望の鏡像異性体として調製され、別の鏡像異性体を避ける、または所望の鏡像異性体を精製するために、多大な注意が払われる。この鏡像異性体の分割は、薬物の製造費用を実質的に引き上げている。
(-)-フェンセリンは(-)-鏡像異性体で、この鏡像異性体はアセチルコリンエステラーゼ活性を阻害するが、(+)鏡像異性体であるPOSIPHEN(商標)は阻害しないため、当初、認知障害の治療において用いるための純粋な(-)-鏡像異性体として調製された。
本発明の目的は、β-アミロイドペプチドの蓄積に関連するものなどの、認知障害治療のための組み合わせ療法を提供することである。
本発明は、β-アミロイドペプチドの蓄積に関連するものなどの、認知障害治療のための組み合わせ療法を提供する。
本発明は、認知障害治療の改善された方法であって、顕著なコリン作動活性を欠くが、β-APPもしくはAβ阻害活性（これは、例えば、実施例IIおよび/またはVに記載の方法によって調べることができる）を有する化合物と、コリン作動活性を有する化合物、例えば、(-)および(+)-N-フェニルカルバモイルエセロリン、ならびに/またはそれぞれの一つもしくは複数の薬学的に許容される塩の有効な量で、被検者を治療する段階を含む方法に関する。特に、β-アミロイドペプチド産生および/または蓄積に関連し、コリン様作用剤置換療法による治療に感受性の認知障害を治療することができる。
本発明は、認知障害治療の改善された方法であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（AChEI）、ならびに顕著なAChEI活性を欠くが、β-APPの産生および/またはAβの蓄積を低減させることができる化合物、例えば、(+)-フェンセリン、POSIPHEN(商標)の有効な量で、被検者を治療する段階を含む方法に関する。特に、β-アミロイドペプチドに関連し、コリン様作用剤置換療法による治療に感受性の認知障害は、本発明の方法による治療で利益を得ることができる。
本発明はさらに、(+)-フェンセリンまたは類似の化合物、ならびに(-)-フェンセリン、ドネペジル、リバスチグミン、メトリフォネート、タクリン、フィゾスチグミン、(-)カーバメート、エプタスチグミン、ガランタミン、フペルジンAおよびその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群より選択される、少なくとも一つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の同時投与に関する。
本発明はさらに、ADの対症療法のための(+)-フェンセリンおよびAchEIの同時投与に関する。
好ましい態様において、本発明はさらに、(+)-フェンセリンおよび(-)-フェンセリンの、好ましくは約2：1から約100：1の間を含む非等モル量での同時投与に関する。
本発明はさらに、被検者の認知障害を発生する、もしくはさらに発生するリスクを軽減し、かつ/または被検者に予防的治療を提供する方法であって、β-APPまたはAβのレベル上昇に関連する認知障害発生のリスクが高いと考えられる被検者に、(+)-フェンセリンを、例えば、AChE阻害剤との組み合わせで同時投与する段階を含む方法に関する。
典型的には、アルツハイマー病などのAβの蓄積に関連する認知障害の治療は、認知能力がアルツハイマー病などの疾患状態に帰することができる顕著な障害を示す点まで、被検者の認知障害が進行した時に開始する。被検者の多くが高齢者であり、老化の他の影響を受けているだけかもしれないという事実が、ADの診断を妨害し、治療を遅らせている。本発明はこの困難を克服し、実際の認知低下の発現を待つ必要なく、高齢被検者または認知障害を発症するリスクが認められている被検者の治療法を提供する。
本発明は、N-フェニルカルバモイルエセロリン鏡像異性体、または一つもしくは複数の鏡像異性体の薬学的に許容される塩の有効な量の同時投与にも関する。例示的態様において、(-)鏡像異性体をコリン様作用剤置換療法に適した用量で投与し、(+)鏡像異性体を(-)鏡像異性体と同時投与した場合のβ-APP合成の低減またはさらなる低減に適した用量で投与する。
本発明は、(-)-フェンセリンの(+)および(-)鏡像異性体、または鏡像異性体の薬学的に許容される塩の有効な量の同時投与にも関する。例示的態様において、(-)-フェンセリンをコリン様作用剤置換療法に適した用量で投与し、(+)-フェンセリンを(-)-フェンセリンなどのAChEIと同時投与した場合のβ-APP合成の低減またはさらなる低減に適した用量で投与する。
本発明はさらに、そのような治療が必要であると考えられる被検者の治療法であって、本発明のN-フェニルカルバモイルエセロリン鏡像異性体の混合物の有効量を、被検者、例えばヒトなどの哺乳動物に投与する段階を含む方法に関する。
本発明は、(+)-フェンセリンタートレートを(-)フェンセリンタートレートなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と共に含む組成物の使用にも関する。加えて、本発明は、薬学的(+)-フェンセリン酒石酸塩および(-)-フェンセリン酒石酸塩などのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む薬学的組成物の使用にも関する。
好ましい態様において、本発明はさらに、アルツハイマー病、血管性痴呆、およびβ-アミロイドペプチドに関連し、コリン様作用剤置換療法による治療に感受性の他の疾患状態などの認知障害治療のための、AChEIおよび(+)-フェンセリン、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の製造法に関する。例示的態様において、本発明は、(+)-フェンセリンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、ドネペジル、メトリフォネート、タクリン、フルルビプロフェン、およびリバスチグミンの少なくとも一つからなる群より選択されるAChEIとの組み合わせでの使用に関する。
本発明は、β-アミロイドペプチドの蓄積に関連するものなどの、認知障害治療のための組み合わせ療法を提供する。
本発明によれば、その薬学的に許容される塩およびエステルを含む式IIの化合物、(+)-フェンセリンは、認知障害に罹患する被検者を治療するか、またはその発症もしくは進行を予防するために有効である。加えて、(+)-フェンセリンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを、式Iの化合物（(-)-フェンセリン）との組み合わせで投与することは、認知障害に罹患する被検者を治療するために有効でありうる。この効果は、(-)-フェンセリンの非天然(+)異性体、(+)9-N-フェニルカルビノールエセロリンである式IIの化合物は、(-)-フェンセリンとは異なり、最小限の抗コリンエステラーゼ活性を有するか、またはそのような活性を持たないという事実を考慮すると、特に驚くべきことである。したがって、(+)および(-)異性体は、抗コリンエステラーゼ活性に関して、無関係な作用機序を有している（国際公開公報第03/082270号を参照されたく、その開示は参照として本明細書に組み込まれる）。特に、(-)-フェンセリンは抗コリンエステラーゼ阻害剤であり、(+)-フェンセリンはそうではない。
Figure 2005232171
 (3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメート
本明細書において用いられる、複数の薬物または化合物に関する「同時投与」、「組み合わせで」、「組み合わせ」なる用語または類似の用語は、化合物が治療中の被検者内に同時に存在することを意味する。化合物は同時に投与してもよく、または異なる時点で任意の順に連続して投与してもよい。しかし、化合物は治療効果の所望の増強を提供するために、時間的に十分接近して投与すべきである。化合物は同じ投与経路で投与してもよく、または異なる投与経路で投与してもよい。そのような化合物の適当な投与間隔、経路および投与順序は、当業者であれば、本開示に照らして容易に明らかになると思われる。
本明細書において用いられる「(-)-フェンセリン」およびフェンセリンとは、(-)-N-フェニルカルバモイルエセロリン（(3aS)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメートとも呼ばれることがある）ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルを意味する。本発明の他の(-)カーバメートには、(-)-2'-メチルフェニルカルバモイルエセロリン、(-)-2'-4'-ジメチルフェニルカルバモイルエセロリン、(-)-4'-メチルフェニルカルバモイルエセロリン、(-)-2'-エチルフェニルカルバモイルエセロリン、(-)-フェニルカルバモイルエセロリン、(-)-(-)-2',4',6'-トリメチルフェニルカルバモイルエセロリン、(-)-2'-クロロフェニルカルバモイルエセロリン、(-)-2',6'-ジクロロフェニルカルバモイルエセロリン、(-)-フィゾベノール；(-)-5-O-(2'-メチルフェニルカルバモイル)フィゾベノール；(-)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-3a,8-ジメチル-2H-チエノ-[2,3-b]インドール-5-オールブチルカーバメート；(-)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-3a,8-ジメチル-2H-チエノ[2,3-b]インドール-5-オールヘプチルカーバメート；(-)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-3a,8-ジメチル-2H-チエノ[2,3-b]インドール-5-オールフェニルカーバメート；(-)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-3a,8-ジメチル;-2H-チエノ[2,3-b]インドール-5-オール2'-メチルフェニルカーバメート；(-)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-3a,8-ジメチル-2H-チエノ[2,3-b]インドール-5-オール2'-イソプロピルフェニルカーバメート；(-)-チアフィゾベニン；(-)-フェニル-チアフィゾベニン；(-)-2',4'-ジメチルフェニル-チアフィゾベニン；ヘプチル-フィゾスチグミンおよびその薬学的に許容される塩またはエステルが含まれるが、これらに限定されることはない。
本明細書において用いられる「(+)-フェンセリン」および/または「POSIPHEN(商標)」とは、その薬学的に許容される塩またはエステルを含む(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメートを意味する。加えて、(+)-フェンセリンは本明細書において、顕著なAChEI活性を持たないが、β-APP合成および/またはAβの産生もしくは蓄積を低減させることができる化合物の例として用いられ、そのような化合物には(+)-トルセリン、(+)-N1-ベンジルノルフィゾスチグミン、(+)N1-ベンジルノルフェンセリン、(+)N1-ベンジルノルトルセリン、(+)-N1-ベンジルノルシムセリン、(+)-N1-フェネチルノルシムセリン、(+)-シムセリン、(+)-N1-ノルフェンセリン、(+)N1-ノルトルセリン、(+)N1-ノルシムセリン、(+)-N8-ベンジルノルフェンセリン、(+)-N8-ノルフェンセリン、(+)-N1,N8-ビスベンジルノルフェンセリン、(+)-N1,N8-ビスノルフェンセリン、(+)N1,N8-イスノルシムセリン、国際公開公報第02/48150号に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩またはエステルが含まれる。当業者には理解されると思われるとおり、(+)-フェンセリンは所望の化合物の例を提供し、当業者が代替化合物を用いることを可能にする。
本明細書において用いられる、化合物、例えば、(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメート、(-)-フェンセリン、ドネペジル、メトリフォネート、タクリンおよびリバスチグミンへの言及は、化合物へのそのような言及に続いてその薬学的に許容される塩またはエステルへの言及が明白にあろうとなかろうと、そのような塩およびエステルを含むことが理解されると思われる。
フェンセリンは、コリンエステラーゼの長時間作用阻害剤であるフィゾスチグミン（Phy）のカーバメート類縁体である。フェンセリンはPolonovski, (1916) Bull. Soc. Chim. 19:46-59によって最初に調製され、技術的詳細はBeilstein, Handbuch der Organischen Chemie, 4th ed. Vol. 23. Springer Verlag, Berlin, pp 333 (1954))によって概説された。(-)-フェンセリンは神経伝達物質アセチルコリンの分解を阻害するだけでなく、β-アミロイド前駆体蛋白質（β-APP）の毒性体の産生を阻害する。米国特許第5,171,750号および第5,998,460号は、緑内障、重症筋無力症、アルツハイマー病などのコリン作動性障害治療のための抗コリンエステラーゼ（AChE）阻害剤として、および有機リン剤中毒に対する解毒剤としての、置換(-)-フェンセリン化合物の使用を開示している。
(-)-フェンセリンは成体ラットのCSF中の細胞外β-APPレベルを低下させるという事実はあるが、その低下は非常に高用量でもそれ以上に低下しないプラトーに到達する。さらに、ヒトで所望のコリン作動性効果を提供するために用いられる(-)-フェンセリンの濃度では、β-APPおよびAβレベルは最適には低下しない可能性がある。したがって、被検者にβ-APP合成の低減において最適な効果を示す(-)-フェンセリンの量を提供すると、望ましくないコリン作動系の過剰刺激を生じることがある。
式IIの化合物は、Pei, Greig, et al. "Inhibition of Human Acetylcholinesterase" Med. Chem. Research Acad. (1995) 5:265-270によって開示されている。この論文において、その負の鏡像異性体とは異なり、(+)-フェンセリン、すなわち式IIの化合物は、ヒトアセチルコリンエステラーゼの阻害剤としての活性がはるかに低かった。しかし、アセチルコリンエステラーゼの顕著な阻害は示さないが、式IIの化合物は毒性がある可能性のあるアミロイド-βペプチド（Aβ）のレベル低下において驚くほど強力な効果を有している(図5）。
Aβ蛋白質は、主にAβおよび神経原線維濃縮体凝集物からなる老人斑の出現によって特徴付けられる記憶消失につながる、進行性神経変性状態に関連している（例えば、Shaw et al. (2001) (-)-phenserine Regulates Translation of β-amyloid Precursor protein mRNA by a Putative Interleukin-1 Responsive Element, a Target for Drug Development, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(13):7605-7610参照）。
Aβ蛋白質は、695〜770残基を含む、より大きい蛋白質β-APP由来の40〜42残基ペプチドである。β-APPはβ-およびγ-セクレターゼにより切断されてβ-アミロイド蛋白質（Aβ）を生成すると考えられており、これはADの病因における重要な段階である（Caswell et al., (1999) The Amyloid B-Protein Precursor of Alzheimer's Disease is Degraded Extracellularly by a Kunitz Protease Inhibitor Domain-Sensitive Trypsin-Like Serine Protease in Cultures of Chick Sympathetic Neurons, Eur. J. Biochem. 266:509-516参照）。
β-APP合成阻害のIC50は、Ying et al., (1989) Measurement of inhibition of protein biosynthesis in a rabbit reticulocyte lysate, Progress in biochemistry and Biophysics; 16(6):467-470の方法によりアッセイすることができる。
すべてのAChEIがβ-APPまたはAβ産生を低減するわけではない。例えば、ドネペジル（1.5mg/kg o.p.）は成体ラットで細胞外β-APPを高め（図1）、細胞内レベルを低下させた（図2）が、細胞毒性を引き起こすのに十分な用量で投与した場合には、Aβレベルを低下させただけであった（図2）。加えて、メトリフォネート（80mg/kg）またはタクリン（3mg/kg）を3週間毎日投与した場合は、成体ラットで分泌されたβ-APPレベルは変わらず（データは示していない）、リバスチグミン（50μM）は、Aβレベルは変えずに分泌β-APPレベルを上昇させる（図3）。これとは対照的に、(-)-フェンセリンはβ-APPおよびAβレベルを濃度依存的に低下させる(図4）。したがって、すべてのAChEIが細胞内もしくは細胞外いずれであろうともβ-APPレベルを低下させるわけではなく、またはAβレベルを低下させるわけでもない。したがって、本発明の例示的態様は、(+)-フェンセリンと、(-)-フェンセリン、ドネペジル、メトリフォネート、タクリン、ガランタミンおよびリバスチグミンの少なくとも一つからなる群より選択されるAChEIとの組み合わせでの使用に関する。
(-)-フェンセリンおよび(+)-フェンセリンは、β-APPの合成を、例えば、その生理機能は保持するが、それから誘導されるβ-アミロイド蛋白質（Aβ）を低減し、それにより他の重大な機能を有すると報告されているβ-APP蛋白質分解酵素に影響することなくβ-アミロイドレベルを低下させるレベルまで低減する。β-アミロイド産生およびその結果としての蓄積の低減は、AD進行を有利に変えることができる（Lahiri et al. (2000) Cholinesterase Inhibitors, Beta-amyloid Precursor Protein and Amyloid Beta-peptides in Alzheimer's Disease, Acta Neurol. Scand. Suppl. 176:60-67）。したがって、本発明は、認知障害治療のために(-)-フェンセリンおよび(+)-フェンセリンの混合物を用いる驚くべき能力を提供する。したがって、本発明は、所望の鏡像異性体の精製に関連する追加費用を被る必要なく、被検者を治療または予防する方法を提供する。
本発明は、AChE阻害およびβ-APP低減に影響をおよぼす異なる阻害パラメーターを開示し、それにより認知障害の治療を増強する方法を提供する。本発明は、β-APPの産生およびコリン作動性効果の両方に対する、各鏡像異性体の阻害濃度（IC50）の差を示している。本発明の誘導なくしては、特に(-)-フェンセリンは強力なAChEIであるが、(+)-フェンセリンはそうではないという事実を考慮した場合、当業者はAChEI（例えば、(-)-フェンセリン）および(+)-フェンセリンの両方を認知障害を有する、または認知障害に罹患しやすいと考えられる被検者に同時投与する気にはならないと思われる。
本発明の化合物のIC50値は、当技術分野において公知の方法を用いて求めることができる（Greig et al. (2000) The Experimental Alzheimer Drug phenserine: Preclinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, Acta Neurol. Scand. Suppl. 176:74-84参照）。例えば、各化合物の薬理活性を、AChEの酵素活性の50％を阻害する、またはβ-APPもしくはAβの50％低減を引き起こすのに要する濃度（例えば、ナノモルで）と定義されるIC50で表わすことができる。AChE阻害IC50値は、各濃度での酵素活性を測定することによって求め、各化合物非存在下で求めた活性のパーセンテージで表すことができる。次いで、これをlogitフォーマット（logit＝ln(％活性/[100-％活性])）に変換し、化合物の対数濃度（Id.）の関数としてプロットした。IC50値（すなわち、logit＝ln(50/[100-50]＝0）を、-0.985未満の相関係数（r2）、および重複試料から50％を超える阻害が得られた場合からのみ求めた。
AChEIおよび(+)-フェンセリン両方の組み合わせを用いて、認知障害の特に望ましい治療を生み出すことができる。例えば、AChEIの一例である(-)-フェンセリンをβ-APPの低減に最適な用量で投与すると、その高いAChEI活性のために、望ましくない副作用を引き起こすことがある。例えば、そのような濃度では、(-)-フェンセリンのコリン作動性効果はコリン作動性の過剰刺激を生じることがある。本発明は、抗コリンエステラーゼ活性および抗-β-APP活性に対する効果に関して、各薬物の異なる阻害濃度（IC50）を用いる。
例えば、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）に対する(-)-フェンセリンのIC50は約22nMである。これに対して、AChEに対する(+)-フェンセリンのIC50は25,000nMよりも大きい。したがって、(+)-フェンセリンはAChE阻害（AChEI）をほとんど、またはまったく示さない。
Figure 2005232171
 IC50値は最低でも3つの異なる場合に重複して求めた。
(-)-フェンセリンによるAChEの強力な阻害とは対照的に、β-APPの阻害のIC50は細胞内および細胞外β-APPレベルでそれぞれ約1.1μMおよび約670nMである。したがって、(-)-フェンセリンはAChEの阻害において、β-APPレベルの低減よりも約30から50倍有効である。したがって、(+)-フェンセリンを(-)-フェンセリンと、約2：1から約100：1の間、好ましくは約10：1から約70：1の間、または約30：1から約50：1の間（比は各活性化合物のモル比である）の比で同時投与してもよい。したがって、AChE活性を有効に阻害するのに十分なレベルの(-)-フェンセリン（AChEIの一例）およびβ-APPの分泌を有効に阻害するのに十分なレベルの(+)-フェンセリンが提供される。
Figure 2005232171
 † al-Jafari et al. (1998) Kinetics of Human Erythrocyte Acetylcholinesterase Inhibition by a Novel Derivative of Physostigmine: (-)-phenserine, Biochem. Biophys. Res. Commun. 248(1):180-185参照。
例示的態様において、本発明は約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、および/または約30mg、1日2回の用量の(-)-フェンセリンを提供する。(-)-フェンセリンの他の用量は米国特許第5,409,948号に開示されている。(-)-フェンセリンは約50mg、約100mg、150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、または約500mgの(+)-フェンセリンと同時投与してもよい。(-)-フェンセリンのAChEI活性を(+)-フェンセリンと組み合わせることにより、コリン作動性過剰刺激に関連する望ましくない副作用を誘導することなく、β-APPおよび/またはAβレベルを低下させることができる。例えば、(+)-フェンセリンは(-)-フェンセリンと、約1：1、約2：1、約3：1、約4：1、約5：1、約6：1、約7：1、約8：1、約9：1、約10：1、約15：1、約20：1、約25：1、約30：1、約35：1、約40：1、約45：1、約50：1、約55：1、約60：1、約65：1、約70：1、約75：1、約80：1、約85：1、約90：1、約95：1および/または約100：1（wt/wt）（重量は活性化合物の重量に基づいている）の比で同時投与してもよい。
また、(+)-フェンセリンは(-)-フェンセリンまたは他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と非等モル量、例えば、約2：1、約3：1、約4：1、約5：1、約6：1、約7：1、約8：1、約9：1、約10：1、約15：1、約20：1、約21：1、約22：1、約23：1、約24：1、約25：1、約26：1、約27：1、約28：1、約29：1、約30：1、約31：1、約32：1、約33：1、約34：1、約35：1、約36：1、約37：1、約38：1、約39：1、約40：1、約45：1、約50：1、約55：1、約60：1、約65：1、約70：1、約75：1、約80：1、約85：1、約90：1、約95：1および/または約100：1（比は各活性化合物のモル数で表している）で同時投与してもよい。例示的態様において、本発明は、約1：1の比ではない、(+)-フェンセリンに対する(-)-フェンセリンの比に関する。
ドネペジル、例えば、塩酸ドネペジルは、例えば、5mgまたは10mgのドネペジルを含む剤形で投与してもよい。ラクトース一水和物、トウモロコシデンプン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムなどの不活性成分を、要求に応じて加えてもよい。タクリンは、例えば、1日にタクリン20、40（例えば、1日に10mgを4回）、または80mg、1日に約160mg（例えば、1日に40mgを4回）までの用量で投与してもよい。メトリフォネートは、例えば、1日に約10〜約100mg、または約30〜約80mgの用量で投与してもよい。リバスチグミンは、例えば、1日に約2〜約20mg、または約6〜約12mgの用量で投与してもよい。用量は好ましくは当業者が決定し、当業者、例えば、医師が一般に考える多くの因子に基づいて変更してもよい。
もう一つの例示的態様において、(+)-フェンセリンは、(-)-フェンセリン、ドネペジル、リバスチグミン、メトリフォネート、タクリン、フィゾスチグミン、(-)カーバメート(例えば、本明細書に挙げられるもの）、エプタスチグミン、ガランタミン、およびフペルジンAからなる群より選択されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と同時投与してもよい。
もう一つの例示的態様において、(+)-フェンセリンは、(-)-フェンセリンなどのAChEIと同時投与して、AChEIの用量を下げることを可能にし、それにより望ましくない副作用を低減させる一方で、β-APPまたはAβレベルに対する有益な効果を維持することができる。
もう一つの例示的態様において、(+)-フェンセリンは、β-APPまたはAβのレベル上昇に関連する認知障害発症のリスクが高いと考えられる被検者に投与し、それにより被検者の認知障害発症のリスクを低下させ、かつ/または予防的治療を提供することができる。
本発明の化合物、および/または一つもしくは複数の塩もしくはエステルの、認知能を改善する能力は、当技術分野において公知の様々な方法によって評価することができる。例えば、認知疾患状態の進行を測定する標準的試験には、ミニメンタルステート検査（Mini-Mental State Examination：MMSE）、臨床痴呆評価尺度（Clinical Dementia Rating）、包括的痴呆尺度（Global Deterioration Scale：GDS）、およびアルツハイマー病評価尺度（Alzheimer’s Disease Assessment Scale：ADAS-cog）が含まれるが、これらに限定されることはない。ADAS-cogは、記憶、見当識、保持、推論、言語および実行の要素を含む、認知能を測定するための他項目尺度である。ADAS-cogの評点は0〜70の範囲で、点が高いほど認知機能障害を示す。健常高齢者は0から1点であるが、非痴呆の成人がより高い点を取っても異常ではない。ADAS-cog試験で測定する際は、この疾患の進行を評価するため、また、この評点を未治療被検者と比較するためにも、治療前および治療中の長い期間にわたっての変化を測定する。本発明の方法に従って治療した被検者はこの試験で、未治療被検者に比べて平均して良い点を取ることが明らかになると思われる。
本発明の方法の能力は、変化に対する臨床医の面接に基づく印象プラス介護者情報の使用（Clinician's Interview Based Impression of Change plus use of caregiver information：CIBIC-Plus）を用いて評価することもできる。CIBIC-Plusは単独の手段ではなく、ADAS-cogのような標準化された手段でもない。治験薬の臨床試験では、深さや構造に関してそれぞれ異なる様々なCIBIC様式が用いられてきた。したがって、CIBIC-Plusからの結果は、それが用いられる一つまたは複数の試験からの臨床経験を反映するもので、他の臨床試験からのCIBIC-Plus評価の結果と直接比較することはできない。これは、被検者および評価期間を通して被検者の行動をよく知る介護者との面接時の臨床医の所見に基づく確証された尺度を用いた、熟練臨床医の評価を表すよう計画されていると考えられる。CIBIC-Plusは7点の分類別評点で、「顕著に改善」を示す1点から「変化なし」を示す4点、「顕著な悪化」を示す7点までの範囲で採点する。
本発明の化合物、および/または一つもしくは複数の塩もしくはエステルの、Aβペプチド蓄積の速度を低下させる能力は、例えば、ELISAアッセイなどのペプチドレベルの直接測定により、かつ/または認知試験を通して間接的に、当技術分野において公知の様々な方法で評価することができる。
アルツハイマー病および他の年齢に関連する認知機能障害などの認知障害のいかなる治療も、被検者の生涯にわたっての長期治療（すなわち、継続治療）が必要であることに留意することが重要である。この様式で、認知機能障害による痴呆、およびそのような認知機能障害の症状を安定化または寛解し、いくつかの場合には改善する。アルツハイマー病などの疾患が原因の認知障害は、被検者の生涯にわたって進行性である。したがって、本発明の方法は、これらの疾患状態の進行を、例えば、β-APPおよび/またはAβのさらなる低減により、低下させる手段を提供する。
治療のための用量は典型的には投与経路、年齢、体重および治療する被検者の認知障害に関する状態に依存する。一般に、(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメートおよび/またはその塩の用量は、国際公開公報第03/082270A1号に開示されており、(-)-フェンセリンおよび/またはその塩の用量は、米国特許第5,171,750号および第5,998,460号に開示されており、これらはすべて参照として本明細書に組み込まれる。本明細書に提示する情報に基づき、薬物の有効量の決定は当業者の技術の範囲内である。組成物は一般に、活性成分と担体または媒体との約0.1から99重量％、好ましくは約22〜85重量％の薬学的組成物（重量％）で有用である。
錠剤、カプセル剤および非経口媒体などの薬学的剤形の製造法は、当技術分野において公知である。本発明の一つまたは複数の化合物は、経口投与のための錠剤、カプセル剤もしくはエリキシル剤、坐剤、注射投与のための滅菌液剤もしくは懸濁剤などの組成物において用いることができる。当業者であれば、所望の純度を有する一つまたは複数の化合物を生理学的に許容される担体、賦形剤、安定化剤などと混合することにより、本発明の化合物の製剤を保存または投与のために調製することができる。治療に用いるために許容される担体または希釈剤は製剤分野では公知で、例えば、Reminton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A. R. Gennaro edit. 1985）に記載されており、その内容は参照として本明細書に組み込まれる。そのような材料は受容者に対して用いる用量および濃度で非毒性であり、ホスフェート、サイトレート、アセテートおよび他の有機酸塩などの緩衝化剤、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ポリアルギニンなどの低分子量（約10残基未満）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどの蛋白質、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニンなどのアミノ酸、セルロースもしくはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む単糖、二糖、および他の炭水化物、EDTAなどのキレート化剤、マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの対イオン、ならびに/あるいはトゥイーン、プルロニックまたはポリエチレングリコールなどの非イオン性界面活性剤が含まれる。注射用滅菌組成物は通常の薬学的慣習法に従って製剤化することができる。例えば、油などの媒体もしくはオレイン酸エチルなどの合成脂質媒体中、またはリポソーム中への活性化合物の溶解または懸濁が望ましいと考えられる。緩衝化剤、保存剤、および抗酸化剤などを、認められた薬学的慣習法に従って組み込むこともできる。
本発明の組成物は、(+)-フェンセリンおよび(-)-フェンセリンの有効量を含んでいてもよい。単一の剤形を作るために、担体材料と混合することができる活性化合物の量は、治療する疾患、哺乳動物の種、および特定の投与様式に応じて変動することになる。しかし、一般的指標として、本発明の化合物に適した単位用量は、例えば、好ましくは約0.001グラムから約1グラムの間、例えば、約5mg、約7.5mg、約10mg、約15mg、約20mg、もしくは約30mgの(-)-フェンセリン、および/または約0.001gから約1gの間、もしくは約5mg、10mg、約20mg、約1gまでの(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメートを含むことができる。典型的には、遊離酸もしくは塩基の形、または薬学的に許容される塩（例えば、酒石酸塩）としての活性化合物を、認められた薬学的慣習法による必要に応じて、生理学的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、色素、着香料などと混合する。例えば、5mg、10mgまたは15mgの(-)-フェンセリンを含むカプセル剤または錠剤を、当技術分野において公知の方法により、許容される担体、賦形剤、保存剤、安定化剤などと混合して製造することができる。同様に、(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメートを含むカプセル剤または錠剤も、当技術分野において公知の方法により製造することができる。
「薬学的に許容される塩」なる用語は酸付加塩を含み、これらは任意の非毒性有機または無機酸付加塩である。適当な塩を形成する例示的無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウム、および硫酸水素カリウムなどの酸金属塩が含まれる。適当な塩を形成する例示的有機酸には、モノ、ジ、およびトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、ならびにp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸および2-ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。好ましい塩には、タートレート、ホスフェート、およびフマレートが含まれる。加えて、望ましく、かつ適当な場合には、エステルが薬学的に許容される塩の範囲に含まれる。
本発明を、下記の例示的実施例によってさらに説明する。
実施例I
すべてのAChEIがβ-APPまたはAβ産生を低減させるわけではない（Inestrosa et al. (1996) Acetylcholinesterase accelerates assembly of amyloid-beta-peptides into Alzheimer's fibrils: possible role of the peripheral site of the enzyme, Neuron 16(4):881-91；およびInestrosa et al. (1996) Acetylcholinesterase is a senile plaque component that promotes assembly of amyloid beta-peptide into Alzheimer's filaments, Mol. Psychiatry 1(5):359-61を比較されたい）。例えば、ドネペジル（1.5mg/kg o.p.）は成体ラットで細胞外β-APPを高め（図1）、細胞内レベルを低下させた（図2）が、細胞毒性を引き起こすのに十分な用量で投与した場合には、Aβレベルを低下させただけであった（図2）。加えて、メトリフォネート（80mg/kg）またはタクリン（3mg/kg）を3週間毎日投与した場合は、成体ラットで分泌されたβ-APPレベルは変わらず（データは示していない）、リバスチグミン（50μM）は、Aβレベルの統計学的に有意な変化なしに分泌β-APPレベルを上昇させる（図3）。これとは対照的に、(-)-フェンセリンはβ-APPおよびAβレベルを濃度依存的に低下させる(図4）。したがって、すべてのAChEIが細胞内もしくは細胞外いずれであろうともβ-APPレベルを低下させるわけではない。
実施例II
(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメートを、(-)-フェンセリンと並行して、Shaw et al. (2001), Proc. Nat. Acad. Sci. USA 98 (13):7605-7610に開示されている方法によるβ-APPレベルの制御について試験した。これらの試験を実施するためのShaw et al.の方法は下記のとおり概説される。
SK-N-SH神経芽細胞腫細胞を60mmの皿上、3×106細胞の濃度で培養し、SH-SY-5Y神経芽細胞腫細胞を100mmの皿に3×105細胞の濃度で播種した。細胞を完全培地（DMEM中10％FBS、2mMグルタミン）中で70％コンフルエントに達するまで3〜4日間増殖させた。実験を開始するために、使用済み培地を除去し、0、5または50μMの(-)-フェンセリンまたは(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメートを含む新鮮培地（DMEM＋0.5％FBS）に置き換え、細胞を37℃、5％CO2で指示された特定時間インキュベートした。
溶解物調製：各時点で、使用済み培地を回収し、分泌β-APPレベルを後で分析するために-70℃で保存した。細胞溶解物を以前の報告の通りに調製した（Lahiri et al. (1997) Effects of Cholinesterase Inhibitors on the Secretion of Beta-Amyloid Precursor Protein in Cell Cultures, Ann. N.Y. Acad. Sci. 826:416-421；およびLahiri et al. (1998) The Secretion of Amyloid Beta-Peptides is Inhibited in the Tacrine-Treated Human Neuroblastoma Cells, Mol. Brain Res. 62:131-140）。上清の蛋白質レベルをブラッドフォード蛋白質アッセイ（BioRad, Mellville, NY）で分析した。
ウェスタンブロット：各試料からの蛋白質15μgを1×NuPAGE MOPS SDS泳動緩衝液中の10％NuPAGE Bis-Trisゲル（NOVEX, San Diego, CA）上に吸着させ、蛋白質を200Vで45分間分離した。次いで、ゲルをニトロセルロースに25Vで1.5時間かけて転写した。非特異的結合をブロックし、各ブロットを22C11抗-β-APP N-末端抗体（2.5μg/mL、Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）または抗活性化EPK抗体（25ng/mL、Promega, Madison, WI）のいずれかをプローブに用いて2時間試験した。セイヨウワサビペルオキシダーゼに結合させた抗マウスIgGまたは抗ウサギIgGを二次抗体として用いた。同等の試料吸着をPonceau Staining（Sigma, St. Louis, MO）で定量した。ブロットの化学発光の比重定量を、CDカメラおよびNIH-IMAGE（バージョン4.1）を用いて行った。
乳酸脱水素酵素アッセイ法：馴化培地中の放出された乳酸脱水素酵素（LDH）の測定を、細胞の生存度および完全性のマーカーとして、以前の報告の通りに行った（Lahiri et al., 1997および1998）。
全Aβアッセイ：SH-SY-5YおよびSK-N-SH培養試料中の全Aβペプチドレベルを、高感度ELISAアッセイにより分析した（Suzuki et al., (1994) An Increased Percentage of Long Amyloid Beta Protein Secreted by Familial Amyloid Beta Protein Precursor (beta APP717) Mutants, Science 264:1336-1340）。全Aβペプチド測定のために、Aβペプチド、Aβ1〜40およびAβ1〜42のすべての種の捕捉抗体として、Aβの残基1〜40に対するウサギポリクローナル抗体またはAβの残基17〜25に対するモノクローナル抗体によるサンドイッチイムノアッセイを用い、値を6つの独立したアッセイの平均として表した。
この試験の結果は、(-)-フェンセリンまたは(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメートを0.5μMから50μMの用量で用い、様々な時間間隔で、対照に比べてのβ-APPレベルの低下を示している。図4に示すとおり、対照と比較すると、高用量の(-)-フェンセリンの使用はSK-N-SH細胞のβ-APPレベルを低下させた。16時間後でも、β-APP蛋白質の量は(-)-フェンセリンの使用によって低減した。図4は、(-)-フェンセリンの使用により、Aβ蛋白質のレベルが対照のレベルから、特に16時間の時点で実質的に低下したことも示している。図5は、(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメート（(+)-フェンセリン）を(-)-フェンセリンと比較しており、このグラフに示すとおり、両方の化合物は対照と比べてβ-APPおよびAβ蛋白質レベルを低下させることが可能である。したがって、抗コリンエステラーゼ活性を欠く(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメートは、β-APPおよびAβ蛋白質に対して(-)-フェンセリンと類似の作用を有しており、コリン作動性過剰刺激を誘導することなく、(-)-フェンセリンまたは他のAChEI化合物と組み合わせることができる。
実施例III
AChEI活性を欠くか、または低下している一つまたは複数の化合物、例えば、国際公開公報第02/48150号に開示された、β-APPまたはAβの産生を低減させることができる一つまたは複数の化合物を、(-)-フェンセリン、ドネペジル、リバスチグミン、メトリフォネート、フィゾスチグミン、(-)カーバメート、エプタスチグミン、ガランタミン、およびフペルジンAなどのAChEI活性を有する一つまたは複数の化合物と並行して、β-APPレベルの制御について試験する。化合物を実施例IIで用いた方法により試験してもよい。
(+)-フェンセリンは、ドネペジルと同時投与した場合にβ-APPの産生を低減させることがわかる。
(+)-フェンセリンは、リバスチグミンと同時投与した場合にβ-APPの産生を低減させることがわかる。
(+)-フェンセリンは、エプタスチグミンと同時投与した場合にβ-APPの産生を低減させることがわかる。
(+)-フェンセリンは、ガランタミンと同時投与した場合にβ-APPの産生を低減させることがわかる。
(+)-フェンセリンは、フペルジンAと同時投与した場合にβ-APPの産生を低減させることがわかる。
(+)-フェンセリンとドネペジル、リバスチグミン、エプタスチグミン、ガランタミン、および/またはフペルジンAを、AChEIの適当な用量、例えば、臨床上有効な量を用いて、基本的には実施例IVに記載のとおりに試験する。(+)-フェンセリンの用量は、当業者であれば本明細書に照らして理解すると思われる、適当なパラメーターに従って(例えば、β-APP阻害のIC50を用いて）調節することができる。
実施例IV
齧歯類へのi.p.経路による(-)-フェンセリンの最近の投与（等張食塩水中1ml/kg）において、5mg/kgの用量で微小振戦が観察され、約1時間持続した（国際公開公報第03/082270号参照）。これは典型的な中枢（すなわち、脳）コリン作動性過剰刺激（オーバードライブ）効果である。(-)-フェンセリン7.5mg/kgの用量では、振戦が、末梢過剰刺激の症状（特に、流涙および流涎）と共に見られた。(-)-フェンセリン20mg/kgの用量で、齧歯類は重度の振戦および末梢副作用（特に流涎：呼吸が困難になる）により無能力になり、処置動物5匹中2匹を瀕死状態で屠殺した。しかし、同じ20mg/kg用量を(+)-フェンセリンとして投与すると、動物はまったく無症状であった（わずかな振戦もなく、媒体処置および未処置両方の動物とほぼ同等のようであった）。したがって、(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメートは(-)-フェンセリンよりも有意に高用量で投与することができる。
(-)-フェンセリンは、アルツハイマー脳では欠乏しているコリン作動性神経伝達物質のアセチルコリンのレベルを高める、抗コリンエステラーゼとしてのその作用により、齧歯類（ならびにヒト）の学習および動作を改善する。神経伝達物質、アセチルコリンは脳外で多くの機能を有し、心拍数（迷走神経を介して）、胃の運動、発汗、唾液分泌、涙液分泌などを制御する。典型的な抗コリンエステラーゼ（例えば、抗コリンエステラーゼ薬：リバスチグミンおよびガランタミン）の毒性を引き起こすのはこれらの作用、ならびに脳のコリン作動系の過剰刺激である。一方、(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメートは抗コリンエステラーゼ活性を持たず、したがってコリン作動性作用を持たない。したがって、これは(-)-フェンセリンよりも高用量で投与することができ、それによりβ-APPおよび/またはAβレベルを低減させる、またはさらに低減させるのに有効な用量でAChEIと組み合わせることが可能になる。
実施例V
比較的高用量の(-)-フェンセリンは正常ラットのCSF中のβ-APPレベルを低下させる。図6は、(-)-フェンセリン2.5mg/kg投与によるβ-APPレベルの低下を示している。
図7は、(-)-フェンセリン1mg/kgの最大AChE阻害を示している。5分の時点で73.5％の最大阻害が得られ、阻害はゆっくり減衰しながら試験期間中持続し、8時間の時点で43.0％阻害まで低下した。この実験で、月齢3ヶ月の雄Fischer-344ラットをハロタンで麻酔した。ヘパリン加等張食塩水を充填したPE50カテーテルを右大腿動脈および静脈に連結した。次いで、ラットを頭部および前四半部のみ動かすことができるギプス包帯で拘束し、温度制御された囲いの中で麻酔から回復させた。血漿試料を採取してAChE活性の未処置レベルを測定した。術後90分の時点で、臭化ヘキサメトニウム（5mg/kg）を腹腔内投与し、続いて10分後、臭化メチルアトロピン（4mg/kg）を皮下注射した。これらのそれぞれ4級ニコチンおよびムスカリン遮断薬は脳血液関門を通過せず、阻害がなければ有害となりうる、AChE阻害によって引き起こされる末梢コリン作動性オーバードライブを阻害する。術後2時間の時点で、フィゾスチグミン2mg/kgまたは(-)-フェンセリン1mg/kgのいずれかを静脈内投与した。いずれも静脈内ボーラス注入に適した様式で製剤した。阻害剤の静脈内投与の直前および2分から8時間の間の時点で血漿試料を採取し、ただちに-70℃で凍結した。
実施例VI
この実施例は、式IおよびIIの、例えば、酒石酸塩としてのラセミ混合物の有効性を測定することができる方法を示す。
フェンセリンの(+)および(-)鏡像異性体の混合物を12週間にわたって毎日投与した場合の有効性を測定するために、無作為二重盲検プラシーボ対照試験を行う。軽度から中等度のアルツハイマー病を有すると診断された60名の被検者を試験プログラムに登録する。被検者は年齢約50歳〜85歳の男性および女性被検者で構成されることができる。
被検者40名に、(-)-フェンセリン5mgを1日2回および(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメート（(+)-フェンセリン）50mgを1日2回経口投与する。同時に、プラシーボ薬に割り付けた被検者20名に、12週間の試験期間中を通して、対応したプラシーボカプセルを投与する。60名の適格な症例を確実に登録するために、十分な人数の可能性がある被検者をスクリーニングする。
全ての試験参加者を試験前（初期レベル）と期間中定期的に、下記の1つまたは複数の標準有効性検査を用いて評価する：
・NPI（Neuropsychiatric Inventory；神経精神科検査表）；
・CGIC（Clinician’s Global Impression of Change；変化に対する臨床医の包括的印象）；
・ADAS-cog（Alzheimer’s Disease Assessment Scale - cognitive subscale；アルツハイマー病評価尺度-認知サブスケール）；
・MMSE（Mini-Mental State Exam；ミニメンタルステート検査）；
・CANTAB（Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery；ケンブリッジ神経心理学自動検査）；および
・ADCS-ADL（Activities of Daily Living；日常生活の活動）。
12週間の試験終了時、処置群の被検者は、前述の検査のいくつかまたは全部に関して、処置前の初期レベルと少なくとも同程度のレベルを維持している。何人かの被検者は12週間の期間終了時にこのレベルの改善を示す。一方、未処置被検者に関しては、前述の検査で測定して、初期レベルを超える改善は見られず、この対照群の被検者のほとんどは初期レベルからの低下を示す。
実施例VII
前臨床試験で、(-)-フェンセリンはラット脳の神経細胞中のAβレベルを、対照群に比べて8時間後には14％、16時間後には31％低下させた。(-)-フェンセリンは同様に、ベータ-アミロイドの前駆体であるβ-APPのレベルも低下させた。(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメートを(-)-フェンセリンと組み合わせることにより、Aβレベルはさらに低下する。
実施例VIII
(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメートと、(-)-フェンセリン、ドネペジル、タクリンまたはリバスチグミンなどの薬物との混合物を12週間にわたって毎日投与した場合の有効性を測定するために、無作為二重盲検プラシーボ対照試験を行う。軽度から中等度のアルツハイマー病を有すると診断された約60名の被検者を試験プログラムに登録する。被検者は年齢約50歳〜85歳の男性および女性被検者で構成されることができる。
被検者40名に、リバスチグミンを1日に6〜12mgおよび(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメート50mgを1日2回経口投与する。同時に、プラシーボ薬に割り付けた被検者20名に、12週間の試験期間中を通して、対応したプラシーボカプセルを投与する。約60名の適格な症例を確実に登録するために、十分な人数の可能性がある被検者をスクリーニングする。
全ての試験参加者を試験前（初期レベル）と期間中定期的に、下記の1つまたは複数の標準有効性検査を用いて評価する：
・NPI（神経精神科検査表；
・CGIC（変化に対する臨床医の包括的印象）；
・ADAS-cog（アルツハイマー病評価尺度-認知サブスケール）；
・MMSE（ミニメンタルステート検査）；
・CANTAB（ケンブリッジ神経心理学自動検査）；および
・ADCS-ADL（日常生活の活動）。
12週間の試験終了時、処置群の被検者は、前述の検査のいくつかまたは全部に関して、処置前の初期レベルと少なくとも同程度のレベルを維持している。何人かの被検者は12週間の期間終了時にこのレベルの改善を示す。一方、未処置被検者に関しては、前述の検査で測定して、初期レベルを超える有意な改善は見られず、この対照群の被検者のほとんどは初期レベルからの低下を示す。効果を当技術分野において公知の他の検査法でモニターまたは評価してもよく、例えば、Stefanova et al. (2003) Neurosci. Lett. 338:159-163; Nicholas et al.
(2001) Int. J. Geriatr. Psychiatry 16:1104-1106; およびBasun et al. (2002) Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 14:156-160を参照されたい。
本明細書において引用した、出版物、特許、および特許出願を含むすべての文献は、各文献が個別かつ具体的に参照として組み込まれると示され、その全体が本明細書に示されるのと同程度に、参照として本明細書に組み込まれる。
本発明を特定の態様において記載してきたが、本発明は本開示の精神および範囲内でさらに改変することができる。したがって、本出願は本発明の一般的原理を用いた、そのいかなる変種、使用、または適応も含むことが意図される。さらに、本出願は、本発明が属する技術分野において公知となるか、または慣習となるような、本開示からの逸脱も含むことが意図され、これらは添付の特許請求の範囲の限度内である。
成体ラット（N＞6）においてドネペジル（1.5mg/kg）を毎日3週間経口投与した場合の、β-APPの脳内レベルに対する影響を示す図である。β-APPのレベルは22C11（エピトープAPP66-81）により測定した。β-APPγについてはElan266（エピトープAβ13-28）でも同様の上昇が認められた。*対照と有意差がある（p＜0.05）。 β-APPおよびAβレベルに対するドネペジル処置の影響を示す図である。ドネペジルは、LDHで測定して、毒性用量以外では、Aβレベルを変えることなく細胞内β-APPレベルを低下させる。 ヒト神経芽細胞腫細胞でのリバスチグミンによるβ-APPの分泌上昇を示す図である。ヒト神経芽細胞腫細胞を2μM、10μMおよび50μMのリバスチグミンとインキュベートし、分泌されたβ-APPおよびAβを測定した。Aβペプチドレベルにおいて統計学的に有意な変化は見られなかった。 ヒト神経芽細胞腫（SK-N-SH）細胞培養におけるβ-APPの細胞性（細胞内）および分泌（細胞外）レベルならびにAβの分泌レベルを、乳酸脱水素酵素レベルの測定により評価しての細胞毒性非存在下で、β-APPレベルのウェスタンブロット分析（mAb 22C11）およびAβのELISA分析で評価した、これらに対する(-)-フェンセリンの時間および濃度依存的作用を示す図である。(-)-フェンセリンはβ-APPおよびAβレベルを有意に低下させた（p＜0.05、ダネットのT検定）。 ヒト神経芽細胞腫（SK-N-SH）細胞培養におけるβ-APPの細胞内および細胞外レベルならびにAβの分泌レベルを、乳酸脱水素酵素レベルの測定により評価しての細胞毒性非存在下で、APPレベルのウェスタンブロット分析（mAb 22C11）およびAβのELISA分析で評価した、これらに対する(-)-フェンセリンに比べての(+)-フェンセリン（(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカーバメート）の時間および濃度依存的作用を示す図である。(-)-フェンセリンおよび(+)-フェンセリンはいずれもβ-APPおよびAβレベルを有意に低下させた（p＜0.05、ダネットのT検定）。 正常ラットおよびコリン作動性前脳（片側神経毒性マイネルト基底核）損傷を有するラットでのβ-APPのCSFレベルに対する(-)-フェンセリンの作用を示す図である。(-)-フェンセリンは正常および損傷ラットにおいて、未処置対照群と比べて（p＜0.05）、β-APPレベルを有意に低下させた（p＜0.05、1群あたりN＝7〜8匹）。損傷はN-メチル-D-アスパラギン酸（50nMol）1ml（64〜68）で誘導した。 Fischer-344ラットからの一連の血漿試料における、フィゾスチグミンおよび(-)-フェンセリンの静脈内投与によるインビボAChE阻害を示す図である。

Claims (12)

  1. Aβ蓄積に関連する認知障害治療用の薬物を製造するための、(-)-フェンセリン、ドネペジル、リバスチグミン、メトリフォネート、フィゾスチグミン、エプタスチグミン、ガランタミン、およびフペルジンAからなる群より選択されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ならびにβ-APPの産生を阻害またはAβの蓄積を阻害もしくは遅延させる化合物の使用。
  2. β-APPの産生を阻害またはAβの蓄積を阻害もしくは遅延させる化合物が、(+)-フェンセリン、(+)-トルセリン、(+)-N1-ベンジルノルフィゾスチグミン、(+)-N1-ベンジルノルフェンセリン、(+)-N1ベンジルノルトルセリン、(+)-N1-ベンジルノルシムセリン、(+)-N1-フェネチルノルシムセリン、(+)シムセリン、(+)N1-ノルフェンセリン、(+)N1-ノルトルセリン、(+)N1-ノルシムセリン、(+)-N8-ベンジルノルフェンセリン、(+)-N8-ノルフェンセリン、(+)-N1,N8-ビスベンジルノルフェンセリン、(+)-N1,N8-ビスノルフェンセリン、および(+)-N1,N8-ビスノルシムセリンからなる群より選択される、請求項1記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用。
  3. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が(-)-フェンセリンであり、かつβ-APPの産生を阻害またはAβの蓄積を阻害もしくは遅延させる化合物が(+)-フェンセリンであり、(-)-フェンセリンと(+)-フェンセリンとの比が重量で約10：1から約100：1の間である、請求項2記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用。
  4. (-)-フェンセリンを被検者に約5mgから約15mg、1日2回の量で投与する、請求項2記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用。
  5. (+)-フェンセリンおよび(-)-フェンセリンを約20：1から約40：1の間の比で投与する、請求項4記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用。
  6. 比が約30：1である、請求項5記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用。
  7. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルである、請求項2記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用。
  8. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がリバスチグミンである、請求項2記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用。
  9. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がエプタスチグミンである、請求項2記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および(+)-フェンセリンの使用。
  10. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がガランタミンである、請求項2記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および(+)-フェンセリンの使用。
  11. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がフペルジンAである、請求項2記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および(+)-フェンセリンの使用。
  12. Aβ蓄積に関連する認知障害の予防的治療用の薬物を製造するための、(+)-フェンセリンの使用。
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