CN107596340A - 大豆分离蛋白在预防或治疗蒽环类抗肿瘤药物引发的心肌毒性中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种大豆分离蛋白在预防或治疗蒽环类抗肿瘤药物引发的心肌毒性中的应用，旨在解决蒽环类药物在治疗恶性肿瘤时在机体内易产生毒副作用的问题。本发明的大豆分离蛋白从天然植物中提取，具有安全、绿色、环保的特点。在动物实验中可有效提高动物存活率，可有效提高动物心脏重量，可有效减少心肌纤维断裂、减轻炎性浸润，可有效降低小鼠血清中缺血修饰性白蛋白水平，可有效提高小鼠血清总巯基水平。大豆分离蛋白价格低廉，利于临床推广和应用，为治疗蒽环类抗肿瘤药物引发的心肌毒性的方法提供了新思路、新方法。

Description

大豆分离蛋白在预防或治疗蒽环类抗肿瘤药物引发的心肌毒 性中的应用

技术领域

本发明涉及药物毒性防治技术领域，具体涉及一种大豆分离蛋白在预防或治疗蒽环类抗肿瘤药物引发的心肌毒性中的应用。

背景技术

蒽环类药物包括阿霉素、柔红霉素、阿克拉霉素、表柔比星、吡柔比星、伊达比星和米托蒽醌等，其中阿霉素（adriamycin，ADR）是临床上常用的广谱抗肿瘤药物之一，在治疗恶性肿瘤方面都取得了很好的疗效，被广泛地应用于实体瘤、白血病、淋巴瘤、乳腺癌等肿瘤治疗。这类药物对心肌组织具有较高亲和力，会产生累积性、剂量依赖性的心肌毒性，并进一步发展成不可逆性心肌损伤，最终导致充血性心力衰竭，其所致的心脏毒性可出现在用药后不久、用药期间、治疗后，甚至停药后的数年或数十年，因此严重地限制了其临床应用。

针对蒽环类药物在临床治疗中出现的毒副作用，当前大都采用及时减少用量、停药或对症治疗。有学者研究发现聚合物-药物轭合物能改变药物的生物分布，改善药代动力学和药效学性质，曾设计合成了果胶-阿霉素轭合物和木葡聚糖-阿霉素前体药物制剂，然而轭合物造价昂贵且载药量低，影响对肿瘤的治疗效果。当前，对于此类毒副作用尚无治疗效果良好且价格经济实惠的预防或治疗措施，这种局面迫切需要得到改变。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种大豆分离蛋白在预防或治疗蒽环类抗肿瘤药物引发的心肌毒性中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

发明人在长期临床试验研究中发现，大豆分离蛋白在预防或治疗蒽环类抗肿瘤药物引发的毒副作用有着良好的效果。

更进一步的研究表明，大豆分离蛋白对蒽环类药物所引起的心肌毒性有着较好的预防或治疗作用。

具体而言，所述蒽环类药物包括阿霉素、柔红霉素、阿克拉霉素、表柔比星、吡柔比星、伊达比星、米托蒽醌中的至少一种。

进一步的，所述蒽环类药物为阿霉素。

优选的，所述大豆分离蛋白的给药量占总摄食量的1/6。

本发明的有益技术效果在于：

1.本发明为治疗蒽环类抗肿瘤药物引发的心肌毒性的方法提供了新思路、新方法；大豆分离蛋白为天然植物提取物，无毒副作用，可以采用食疗的方式给药，易于被接受，利于临床推广和应用。

2.本发明研究发现大豆分离蛋白在动物模型实验中可有效提高动物存活率，可有效提高动物心脏重量，可有效减少心肌纤维断裂、减轻炎性浸润，可有效降低小鼠血清中缺血修饰性白蛋白水平，可有效提高小鼠血清总巯基水平。

附图说明

图1为正常对照组小鼠的心肌细胞组织切片图；

图2为正常饲料组小鼠的心肌细胞组织切片图；

图3为高蛋白饲料组小鼠的心肌细胞组织切片图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例来说明本发明的具体实施方式，但以下实施例只是用来详细说明本发明，并不以任何方式限制本发明的范围。

在以下实施例中所涉及的仪器设备如无特别说明，均为常规仪器设备；所涉及的试剂或原料如无特别说明，均为市售常规市售产品；所涉及的检测方法，如无特别说明，均为常规方法。

实施例一：大豆分离蛋白对小鼠阿霉素心肌损伤的影响

（一）动物造模

选择SPF级雄性昆明种小鼠50只，体重18～22 g，分为正常对照组20只（A组）、模型组24只（B组）、大豆分离蛋白组26只（C组）。A和B组动物给予普通饲料喂养；C组动物给予大豆分离蛋白（湖北省云梦龙云蛋白食品有限公司，批号：20120321-5）和普通饲料按照1：5比例混合后喂养。A组动物腹腔注射生理盐水0.09 ml/10 g体重，B、C组小鼠按18 mg/kg （0.09ml/10 g体重）腹腔注射阿霉素（浙江海正药业股份有限公司，批号15006911），共观察8天。

（二）指标观察及检测方法

1. 存活数量和存活：在实验开始后，每天记录动物存活数量，计算存活率（存活数量÷总数量×100%）。

2. 心脏重量和心脏指数：实验结束时取动物心脏，称重，计算心脏指数（心脏重量/体重，HW/BW）。

3. 心肌组织病理形态学观察：实验结束时取动物心脏，称重后，沿心脏长轴取左心室心尖和心底之间的组织，立即置于 4 %多聚甲醛溶液固定。然后石蜡包埋，常规组织切片，HE染色石蜡切片厚度为 3μm，光镜下观察。

（三）实验结果

1. 存活数量和存活率

实验结束时A、B和C组动物存活数量如表1所示、动物存活率如表2所示，从中可以看出，普通饲料组动物和高蛋白饲料动物在第5天开始死亡，普通饲料组动物与正常组相比，存活率显著下降（P﹤0.01），高蛋白饲料动物和普通饲料组动物相比，存活率显著升高（P﹤0.01），说明大豆分离蛋白显示出提高动物存活率的作用。

表1 各组动物存活数量

表2 各组动物存活率

其中，B与A组比较：^** P﹤0.01；C与B组比较：^＃＃ P﹤0.01。

2. 心脏重量和心脏指数

实验结束时A、B、C组动物心脏重量和心脏指数如表3所示，从中可以看出，B组小鼠心脏重量明显低于正常对照组（P﹤0.01）；而高蛋白饲料组小鼠心脏重量均高于B组（P﹤0.05），说明高蛋白饲料组均显示出提高动物心脏重量的作用。各组之间的心脏指数无显著性差异。

表3 动物心脏重量和心脏指数

其中，B与A组比较：^**P﹤0.01；C与B组比较：^＃P﹤0.05。

3. 组织病理形态学观察

如图1、图2和图3所示，正常对照组心肌细胞排列整齐，细胞间隙正常，未见水肿；正常饲料组病变严重，镜下呈典型的心肌病变化，表现为肌原纤维排列紊乱，可见心肌纤维变形肿胀，部分心肌纤维断裂，肌浆溶解，缺失，胞浆呈不同程度空泡化，细胞外间隙较对照组明显增宽，部分心肌组织局部可见炎性细胞浸润；高蛋白饲料组动物心肌细胞损伤程度较正常饲料组心肌纤维断裂减少，炎性浸润减轻。

实施例二：大豆分离蛋白对阿霉素心肌损伤小鼠的体重、血清中修饰性白蛋白和总巯基的影响

（一）动物造模和分组给药

雄性昆明种小鼠18只，体重18～22 g，随机均分为三组：正常对照组（A组），腹腔注射生理盐水（0.09 ml/10 g体重），正常饲喂；模型对照组（B组）以18 mg/kg （0.09 ml/10 g体重）剂量腹腔注射阿霉素注射液，正常饲喂；高蛋白饲料组（C组）以18 mg/kg （0.09 ml/10g体重）剂量腹腔注射阿霉素注射液，喂以20 %的高蛋白饲料。

（二）观察指标

每天记录各组小鼠的体重变化，实验第三天取血清检测总巯基以及缺血性修饰白蛋白的水平。

（三）实验结果

1. 体重变化

结果如表4所示：实验第三天，相与正常对照组相比，模型对照组小鼠体重明显降低（P﹤0.05），而通过饲喂高蛋白饲料，小鼠体重明显高于模型对照组（P﹤0.05）。

表4 各组小鼠体重动态观察

与正常对照组比较，* P﹤0.05；与模型组比较，^# P﹤0.05。

2. 血清总巯基水平

结果如表5所示：实验第三天，与正常对照组相比，模型对照组小鼠血清总巯基明显降低（P﹤0.05），而通过饲喂高蛋白饲料，小鼠血清总巯基明显高于模型对照组（P﹤0.05）。

表5 各组小鼠血清中总巯基水平（µmol/g）

与正常对照组比较，^* P﹤0.05；与模型组比较，^# P﹤0.05。

3. 血清缺血修饰性白蛋白水平

结果如表6所示：实验第三天，与正常对照组相比，模型对照组小鼠血清缺血修饰性白蛋白明显升高（P﹤0.05），而通过饲喂高蛋白饲料，小鼠血清中缺血修饰性白蛋白明显低于模型对照组（P﹤0.05）。

表6 各组小鼠血清中缺血修饰性白蛋白水平（U/ml）

与正常对照组比较，^* P﹤0.05；与模型组比较，^# P﹤0.05。

上面结合附图和实施例对本发明作了详细的说明，但是，所属技术领域的技术人员能够理解，在不脱离本发明宗旨的前提下，还可以对上述实施例中的各个具体参数进行变更，形成多个具体的实施例，均为本发明的常见变化范围，在此不再一一详述。

Claims (4)

1.一种大豆分离蛋白在预防或治疗蒽环类抗肿瘤药物引发的心肌毒性中的应用。

2.根据权利要求1所述的在预防或治疗蒽环类抗肿瘤药物引发的心肌毒性中的应用，其特征在于，所述蒽环类药物为阿霉素、柔红霉素、阿克拉霉素、表柔比星、吡柔比星、伊达比星、米托蒽醌中的至少一种。

3.根据权利要求1或2所述的在预防或治疗蒽环类抗肿瘤药物引发的心肌毒性中的应用，其特征在于，所述蒽环类药物为阿霉素。

4.根据权利要求1所述的在预防或治疗蒽环类抗肿瘤药物引发的心肌毒性中的应用，其特征在于，所述大豆分离蛋白的给药量占总摄食量的1/6。