CN110946856A - 一种防治蒽环类抗生素心脏毒性的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及中药技术领域，具体是一种防治蒽环类抗生素心脏毒性的药物组合物及其应用。试验证明，甘草素可以降低阿霉素所致的心脏毒性，降低心肌酶水平，改善炎症反应，从而降低阿霉素心脏毒性引起的致死性，本发明对阿霉素所诱导的心脏毒性有显著的保护效果。本发明可以用于预防和减轻蒽环类抗生素诱导的心脏毒性，具有临床实用性。

Description

一种防治蒽环类抗生素心脏毒性的药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种甘草素在抗蒽环类抗生素心脏毒性方面的新应用，以及一种防治蒽环类抗生素心脏毒性的药物组合物。
背景技术
阿霉素又称多柔比星(DOX)，是从松链丝菌浅灰色变株提取的蒽环类抗生素，能够嵌入DNA碱基对之间，并紧密结合到DNA上，阻止DNA依赖性RNA多聚酶的作用，干扰转录过程，抑制RNA的生成，也能阻止DNA的复制，属细胞周期非特异性药物。自十九世纪六十年代发现以来，其由于抗癌作用强，化疗指数较高，阿霉素一直是最有效的抗肿瘤药物之一，临床上广泛用于白血病、淋巴瘤、固体癌等各种恶性肿瘤的治疗，疗效显著。阿霉素结构相似的蒽环类药物，还包括有柔红霉素、阿克拉霉素、表柔比星、吡柔比星、伊达比星和米托蒽醌等等，在治疗恶性肿瘤方面都取得了很好的疗效。
阿霉素可治疗众多实体瘤及白血病，但其临床应用受到了心脏毒性的限制，心肌毒性反应呈累积性、剂量依赖性，可进一步发展成不可逆性心肌损伤，最终导致充血性心力装竭。阿霉素心脏毒性的机制主要与自由基、炎症反应、细胞调亡和线粒体损伤等有关。
充血性心力衰竭(心力衰竭)分为急性和慢性心力衰竭。其中慢性心力衰竭是当今最重要的心血管病之一，其病理机制复杂，目前已对其有较深入的研究，血流动力学障碍，神经内分泌系统的过度激活，细胞因子系统的激活，心肌细胞凋亡，心肌细胞肥大，心肌细胞外基质变化及胚胎基因再表达等机制均在慢性心力衰竭的发病过程中起到重要作用。
目前，已发现了多种阿霉素结构类似物。如临床得到广泛使用的吡柔比星和表阿霉素心脏毒性均低于阿霉素。而阿霉素通过剂型改变，如制成脂质体阿霉素，也可有效降低毒性。但是，这些药物价格较高，且并不能完全克服心脏毒性的问题，临床使用剂量仍然受到限制。
FDA批准了右雷佐生(dexrazoxane)作为化学保护剂能有效地预防蒽环类抗肿瘤药物如阿霉素等诱发的心脏毒性，且不影响化疗药物的抗肿瘤活性。它通过在细胞内水解成螯合剂，与铁离子结合，干扰Fe3+—蒽环类药螯合物的形成，进而降低了氧自由基产生。此外，右雷佐生也抑制了这类螯合物对心脂质的过氧化，因而对心脏具有独特的保护作用。该药现已在北美和欧洲国家上市，主要用于晚期乳腺癌患者。该品作为唯一上市的对蒽环类抗肿瘤化学药品心脏毒性有预防作用的保护剂，已在临床上取得了显著的疗效。但研究发现该类药物可能会引起严重的骨髓抑制，而且可能影响阿霉素对某些恶性肿瘤的活性，因此，美国临床肿瘤、化疗和放疗专家协会对右雷佐生的临床使用作了相应的限制；其次，右雷佐生等药物价格昂贵，而且只能以乳酸溶液溶解后缓慢静推，其使用受到很大限制。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种甘草素在医药方面的新用途。
本发明的另一目的是提供一种抗蒽环类抗生素心脏毒性的药物组合物。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
甘草素在制备防治或降低蒽环类抗生素心脏毒性药物方面的应用。
本发明所指的甘草素为：7,4'-二羟基二氢黄酮，包括其各种立体或光学异构体，其结构如式I所示：
Figure BDA0002308554240000021
蒽环类抗生素是一类来源于波赛链霉菌青灰变种(Streptomyces peucetiusvar.caesius)的化疗药物，它广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、软组织肉瘤和卵巢癌等。本发明所指的蒽环类抗生素包括但不限于阿霉素、柔红霉素、阿克拉霉素、表柔比星、吡柔比星、伊达比星或米托蒽醌中的一种。
本发明发现甘草素能够作为蒽环类抗生素的保护剂，可以用来防治或降低蒽环类抗生素心脏毒性。一种具体的方式是：对需要使用蒽环类抗生素的大的哺乳动物和人，先将甘草素或者含有甘草素的药物以5～100mg/kg/天的剂量给药4-7天后，再注射蒽环类抗生素；这种方式可以有效地抗蒽环类抗生素(例如阿霉素)的心脏毒性。
由此，我们提供了一种防治蒽环类抗生素心脏毒性的药物组合物，它以甘草素为活性成分，或者以甘草素和抗蒽环类抗生素为活性成分，辅以药学上可接受的辅料。
该药物组合物中除了甘草素或抗蒽环类抗生素作为活性成分，还可以进一步含有其他的对具有心脏毒性副作用、氧化细胞毒性副作用或氧化心脏毒性副作用具有有效抑制效果的其他活性成分。这些其他的活性成分，与甘草素联合应用，在使用具有心脏毒性副作用、氧化细胞毒性副作用或氧化心脏毒性副作用的有效抑制细胞的抗菌素的治疗期间同时、分开或分阶段使用。
在本申请的药物组合物中，所指的辅料包括但不限于溶剂、稀释剂、赋形剂或载体中的一种或多种。
本发明的药物组合物可以是是经肠或不经肠给药的剂型，也可以是静脉给药剂型。
在一种方案中，本申请的药物组合物可以通过各种现有方法，制成口服固体制剂、口服液体制剂、注射液、冻干粉针剂、大输液剂型、贴剂、软膏剂、凝胶剂、软胶囊剂或栓剂。
我们进一步提供了一种甘草素亚微乳剂，它含有甘草素磷脂复合物，或者含有甘草素和磷脂组分。
在一种优选方案中，每100mL甘草素亚微乳剂中包括0.1～2.0g甘草素磷脂复合物，或者包括0.1～2.0g甘草素。
本申请还提供了一种蒽环类抗生素保护剂，它含有有效药物含量的甘草素。该保护剂可进一步含有其他辅助成分，以制成便于不同途径或场景应用的各种成型制品。
本发明所提供的甘草素、药物组合物以及保护剂，可以在对大的哺乳动物和人使用具有氧化细胞毒性副作用的有效抑制细胞的抗菌素的治疗中，用于辅助治疗。
本发明提供了甘草素制剂与抗肿瘤药物蒽醌类药物联合用药在降低心脏毒性的应用，同时实现了相当的药物效果。试验证明，黄酮类化合物甘草素可以降低阿霉素所致的心脏毒性，降低心肌酶水平，改善炎症反应，从而降低阿霉素心脏毒性引起的致死性，本发明对阿霉素所诱导的心脏毒性有显著的保护效果。本发明可以用于预防和减轻阿霉素诱导的心脏毒性，具有临床实用性。
附图说明
图1甘草素亚微乳药代动力学研究结果图；
图2甘草素对阿霉素给药小鼠血清心肌肌钙蛋白(cTnT)，肌酸激酶(CK)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)影响对比图；
图3甘草素对阿霉素给药小鼠IL-6，IL-1β，TNF-α影响对比图；
图4甘草素对阿霉素给药小鼠心脏组织病理学影响对比图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不局限于以下各实施例。
实施例1、甘草素亚微乳剂
一种甘草素亚微乳，每100mL亚微乳剂中包括如下组分：0.5g甘草素磷脂复合物、5.0g大豆油、0.40g卵磷脂、0.40g泊洛沙姆188、0.20g吐温80、0.024g油酸钠、1.0g甘油以及加至100mL的蒸馏水，其中，所述甘草素磷脂复合物作为前体药物，以增加甘草素在大豆油中的溶解度，甘草素与磷脂的摩尔比为1:1。
制备上述甘草素亚微乳的步骤如下：称取0.5g甘草素磷脂复合物加入到5.0g大豆油作为油相，于60℃水浴加热。称取0.40g卵磷脂，0.40g泊洛沙姆188，0.20g吐温80，0.024g油酸钠，1.0g甘油于适量60℃的蒸馏水作为水相。将水相加入到100mL塑料离心管中，置于高速分散机，将分散机机探头浸入水相中，在l0000rpm剪切速度下，缓慢滴加油相，剪切5min。剪切结束后，补加蒸馏水定容至100mL，搅拌除去气泡冷却至室温得初乳。接着采用l000bar压力在20℃下循环5次，最终得终乳。加入盐酸或者氢氧化钠溶液调节终乳pH值至7.5左右，安瓿充氮气灌装，121℃高压灭菌15min得成品。
实施例2、甘草素亚微乳
一种甘草素亚微乳，它由下述油相和水相制成。
油相制备：取甘草素、蛋黄磷脂与油酸置无水乙醇溶解，将乙醇溶液加至中链甘油三酯(MCT)、大豆油混合油中，旋蒸除去乙醇得到油相。
水相制备：称取甘油、泊洛沙姆188，加纯化水溶解得到水相。
将所得水相和油相在60℃加热，将水相缓慢加入至油相，高速剪切(12000r/min)3min，制备得到初乳。加水定容至100ml，初乳再高压均质(1000bar，循环10次)得亚微乳溶液，调节pH值4.5～5.0。
实施例3、甘草素亚微乳
取甘草素，加入处方量的丙二醇置配液罐中，搅拌至全溶，加入处方量90％的注射用水，搅拌均匀，以0.1mol/L的盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值至5.0，加注射用水至全量，测含量合格，截留分子量10kDa的中空纤维超滤膜超滤后，再次检测含量合格，在无菌条件下灌装于安瓿中，121℃、97kPa热压灭菌15min即得。
甘草素亚微乳样品用超纯水1：5000稀释，通过Zetasizer Nano ZS90分析仪(Malvern Instruments Co.，Worcestershire，UK)测定粒径、多分散指数。
实施例4、药代动力学研究
SD大鼠随机分为两组，每组6只，试验前禁食12h，自由饮水。0.5％CMC甘草素混悬液、实施例1的甘草素亚微乳分别灌胃给药20mg.kg-1。
给药前及给药后0、3、5、10、15、30、60、120、240、360min大鼠眼眶静脉丛采血0.5mL，肝素钠抗凝。1500r.min-1离心5min，取上层血浆，-20℃冰箱保存。
药代动力学的实验结果如图1所示。从大鼠药代动力学结果可知，甘草素及甘草素亚微乳口服给药后，在体内吸收很快。甘草素混悬液Tmax为15min,Cmax为326.55ng/ml。甘草素亚微乳Tmax为3min，Cmax为2836.03ng/ml，最大吸收浓度显著增大。与甘草素混悬液相比，甘草素亚微乳相对生物利用度提高了5.45倍,明显促进了甘草素在大鼠内体的吸收。
实施例5、甘草素亚微乳的稳定性考察
实施例1所制备的亚微乳经高压灭菌后进行长期储存其外观，pH值，粒径，含量和包封率均未发生明显改变，表明制备的亚微乳稳定性良好。
结果研究表明无论在4℃还是在室温下储存，体系的pH没有明显变化；在考察期内，乳滴粒径220nm未见明显的变化；自制的三批亚微乳样品的6个月的平均包封率为98.25％，表明药物绝大部分分布于油相中；含量的测定98％以上，表明亚微乳作为甘草素的载体能够保证其在储存过程中的稳定性，室温和4℃下存放六个月其含量基本没有变化。
实施例6、甘草素对阿霉素给药小鼠的影响
将45只C57BL/6小鼠，随机分为5组，每组9只，各组分别为：
组1：对照组，
组2：DOX组，
组3：DOX和甘草素亚微乳10mg/kg组，
组4：DOX和甘草素亚微乳20mg/kg组，
组5：DOX和甘草素亚微乳40mg/kg组。
其中组3-5小鼠于造模前连续灌胃不同剂量的甘草素亚微乳7d，对照组(组1)及DOX组(组2)给予等量生理盐水。单次腹腔注射给予阿霉素15mg/kg，继续灌胃甘草素亚微乳7天直至动物处死，给药结束后取血浆测定生化检测、并摘取心脏组织。
评价阿霉素心脏毒性的指标包括：血清中的心肌肌钙蛋白T水平、血清中的心肌酶水平、炎症因子水平以及心脏组织病理学检查。
影响1：心肌酶为心肌损伤、心肌毒性血清中标志物质，心肌损伤后心肌酶会出现不同程度的上升或降低；甘草素对阿霉素给药小鼠血清心肌肌钙蛋白(cTnT)，肌酸激酶(CK)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)影响如图2所示。
与正常对照组比，DOX组血清中cTnT水平显著增高(P<0.05)，CK、CK-MB水平显著增加(P<0.01)。与DOX组相比，甘草素亚微乳中低剂量组cTnT水平降低(P<0.05)，高剂量组能显著降低cTnT水平(P<0.01)。
与正常对照组比,DOX组血清中CK水平显著增高(P<0.01)；与DOX组相比，甘草素亚微乳中高剂量组显著降低CK水平(P<0.01)。
与正常对照组比，DOX组血清中CK-MB水平显著增高(P<0.01)；与DOX组相比，甘草素亚微乳低中高剂量组均能显著降低CK-MB水平(P<0.01)。
影响2：心脏组织受到阿霉素刺激会产生心肌毒性发生炎症反应，释放大量炎症因子。甘草素对阿霉素给药小鼠IL-6，IL-1β，TNF-α影响如图3所示。
与对照组比较，DOX组心肌细胞中IL-6含量显著增加(P<0.01)。与DOX组相比，甘草素亚微乳低中高剂量组均能显著降低IL-6含量(P<0.01)，并具有一定的量效关系。
与对照组比较，DOX组心肌细胞中IL-1β含量增加(P<0.05)。与DOX组相比，甘草素亚微乳高剂量组均能显著降低IL-1β含量(P<0.01)。
与对照组比较，DOX组心肌细胞中TNF-α含量增加(P<0.05)。与DOX组相比，甘草素亚微乳低中剂量组能降低TNF-α含量(P<0.05)，高剂量组能显著降低TNF-α含量(P<0.01)。并具有一定的量效关系。
影响3：对照组小鼠心肌细胞形态完整、无变性、坏死，间质无炎细胞浸润；DOX组小鼠心肌细胞排列紊乱，出现局部散在心肌细胞坏死，部分心肌细胞变性，部分炎细胞浸润。中剂量组炎性细胞浸润情况减轻，高剂量组间质无炎细胞浸润。甘草素对阿霉素给药小鼠心脏组织病理学影响如图4所示。
结论：甘草素制剂与抗肿瘤药物阿霉素联合使用时，能减轻阿霉素造成的心脏毒性作用，同时能够协同增强阿霉素的体外抗肿瘤效果。

Claims (10)

1.甘草素在制备防治或降低蒽环类抗生素心脏毒性药物方面的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述甘草素为：7,4'-二羟基二氢黄酮，其结构如式I所示：
Figure FDA0002308554230000011
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述蒽环类抗生素选自阿霉素、柔红霉素、阿克拉霉素、表柔比星、吡柔比星、伊达比星或米托蒽醌中的一种。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于先将甘草素或者含有甘草素的药物以5～100mg/kg/天的剂量给药4-7天后，再注射蒽环类抗生素。
5.一种防治蒽环类抗生素心脏毒性的药物组合物，其特征在于它以甘草素为活性成分或主要活性成分，或者以甘草素和抗蒽环类抗生素为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述蒽环类抗生素选自阿霉素、柔红霉素、阿克拉霉素、表柔比星、吡柔比星、伊达比星或米托蒽醌中的一种。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述辅料选自溶剂、稀释剂、赋形剂或载体中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该组合物制成口服固体制剂、口服液体制剂、注射液、冻干粉针剂、大输液剂型、贴剂、软膏剂、凝胶剂、软胶囊剂或栓剂。
9.一种甘草素亚微乳剂，其特征在于它含有甘草素磷脂复合物，或者含有甘草素和磷脂组分。
10.一种蒽环类抗生素保护剂，其特征在于它含有有效含量的甘草素。
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