JP7204744B2 - c(RGD-ACP-K)修飾血中滞留型リポソーム - Google Patents
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Description
2)c(RGD-ACP-K)修飾血中滞留型リポソームは、インテグリンαvβ3高発現腫瘍細胞だけでなく、インテグリンαvβ3低発現腫瘍細胞も標的にする。これは、c(RGD-ACP-K)修飾血中滞留型リポソームの腫瘍細胞へのターゲティング特性には、インテグリンαvβ3による認識以外の未知のメカニズムが関与しているため、より多くの種類の腫瘍を標的とし、より良い薬物送達担体となることを示している。
3)ドキソルビシン塩酸塩充填c(RGD-ACP-K)修飾血中滞留型リポソームの心臓への毒性は軽減される。
4)c(RGD-ACP-K)修飾血中滞留型リポソームは、シスプラチンよりもドキソルビシン塩酸塩に対してより良い送達効果がある。
」及び以下の化学式を有する。
(1)過剰なリン脂質-PEG-R1とc(RGD-ACP-K)とを反応させ、c(RGD-ACP-K)が枯渇した後、グリシンで前記反応を停止し、反応生成物を透析し、その後前記反応生成物を凍結乾燥して、リン脂質-PEG-c(RGD-ACP-K)とリン脂質-PEG-R1との混合物である凍結乾燥物を得る工程、ここでR1はスクシンイミジルエステル(-NHS)又はベンゾトリアゾリル(-BTC)である、
(2)リン脂質、コレステロール、リン脂質-PEG、及び工程(1)で得られた前記凍結乾燥物からブランク血中滞留型リポソームを作製する工程、ここで添加したリン脂質-PEG-c(RGD-ACP-K)のモル数は、添加したリン脂質-PEGのモル数の4%~16%(例えば、4%、8%、12%、又は16%)である、及び
(3)工程(2)で得られた前記ブランク血中滞留型リポソームを、抗がん剤溶液と共にインキュベートし、その後、反応生成物をデキストランゲルカラムに通し、赤色リポソーム部分を溶出及び回収し、0.22μmフィルターメンブレンを通して繰り返し押し出して、本発明に従うc(RGD-ACP-K)修飾血中滞留型リポソームを生成する工程を含み、
前記抗がん剤は、ドキソルビシン又はドキソルビシン塩酸塩などの医薬的に許容されるドキソルビシン塩である。
(1)c(RGD-ACP-K)とリン脂質-PEG-R1とを1:1.2のモル比で反応させ、c(RGD-ACP-K)が枯渇した後、グリシンで反応を停止し、反応生成物を透析し、その後前記反応生成物を凍結乾燥して、1:0.2のモル比のリン脂質-PEG-c(RGD-ACP-K)とリン脂質-PEG-R 1 との混合物である凍結乾燥物を得る工程、ここでR1はスクシンイミジルエステル(-NHS)である、
(2)リン脂質、コレステロール、リン脂質-PEG、及び工程(1)で得られた前記凍結乾燥物からブランク血中滞留型リポソームを作製する工程、ここで添加したリン脂質-PEG-c(RGD-ACP-K)のモル数は、添加したリン脂質-PEGのモル数の4%~16%(例えば、4%、8%、12%、又は16%)、より好ましくは8%~12%、最も好ましくは8%である、及び
(3)工程(2)で得られた前記ブランク血中滞留型リポソームを、抗がん剤溶液と共にインキュベートした後、反応生成物をデキストランゲルカラムに通し、赤色リポソーム部分を回収し、0.22μmフィルターメンブレンを通して繰り返し押し出してc(RGD-ACP-K)修飾血中滞留型リポソームを生成する工程を含み、
前記抗がん剤は、ドキソルビシン又はドキソルビシン塩酸塩などの医薬的に許容されるドキソルビシン塩であり、且つ
前記リン脂質-PEGはDSPE-PEGであり、
好ましくは前記PEGはPEG2000である。
以下の実施例は、本発明をさらに説明することを意図しているが、本発明に対する限定として解釈されるべきではない。
PBS リン酸緩衝液
PEG ポリエチレングリコール
RGD アルギニン-グリシン-アスパラギン酸
PE-PEG ホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール
PC-PEG ホスファチジルコリン-ポリエチレングリコール
DSPE-PEG ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール
DSPE-PEG-NHS ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコールN-ヒドロキシスクシンアミド
DSPE-PEG-BTC ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコールベンゾトリアゾール
DSPE-PEG-c(RADfk) ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコールc(RADfk)
DSPE-PEG-c(RGD-ACP-K) ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコールc(RGD-ACP-K)
DSPE-PEG-ABHT ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコールABHT
DSPE-PEG-c(RGD-AAB-K) ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコールc(RGD-AAB-K)
Neg-lipo PEGのみで修飾され環状ペプチドで修飾されていないドキソルビシン塩酸塩充填パッシブターゲティング血中滞留型リポソーム
c(RGDfk)-lipo ドキソルビシン塩酸塩充填c(RGDfk)修飾血中滞留型リポソーム
c(RADfk)-lipo ドキソルビシン塩酸塩充填c(RADfk)修飾血中滞留型リポソーム
ABHT-lipo ドキソルビシン塩酸塩充填ABHT修飾血中滞留型リポソーム
c(RGD-AAB-K)-lipo ドキソルビシン塩酸塩充填c(RGD-AAB-K)修飾血中滞留型リポソーム
c(RGD-ACP-K)-lipo ドキソルビシン塩酸塩充填c(RGD-ACP-K)修飾血中滞留型リポソーム
特に指定しない限り、実施例で合成に使用される出発物質は全て当技術分野で公知であり、公知の方法で合成されるか市販されている。
DSPE-PEG2000-NHS及び標的分子c(RGD-ACP-K)を、無水ジメチルホルムアミドに別々に溶解した。得られた標的分子c(RGD-ACP-K)の溶液の濃度は0.01Mであり、得られたDSPE-PEG2000-NHSの溶液の濃度は、それぞれ0.010M、0.012M、0.015M、及び0.020 Mであった。同じ容量の2つの溶液を丸底フラスコに加え(それにより標的分子c(RGD-ACP-K)とDSPE-PEG2000-NHSとのモル比は1:1、1:1.2、1:1.5、及び1:2となる)、トリエチルアミンでpH8~9に調整した。前記混合物を4℃で4~10時間反応させ、その間、反応をHPLCで監視した(Agilent高速液体クロマトグラフ、モデル:Agilent 1260 LC、条件:A:0.1%トリエチルアミン水溶液、B:アセトニトリル及び0.1%トリエチルアミンを含む水(80:20)、B:10%~35%グラジエント、20分)。
DSPE-PEG2000-NHS及び標的分子c(RADfk)、c(RGDfk)、ABHT、c(RGD-AAB-K)又はc(RGD-ACP-K)を、無水ジメチルホルムアミドに別々に溶解した。得られたDSPE-PEG2000-NHS溶液の濃度は0.012Mであり、得られた標的分子c(RADfk)、c(RGDfk)、ABHT、c(RGD-AAB-K)、又はc(RGD-ACP-K)の溶液の濃度は0.01Mであった。これら2つの溶液を丸底フラスコに加え(標的分子とDSPE-PEG2000-NHSとのモル比は1:1.2)、トリエチルアミンでpH8~9に調整した。前記混合物を4℃で4~10時間反応させ、その間、標的分子のピ-クが完全に消えるまで、反応をHPLCで監視した(Agilent高速液体クロマトグラフ、モデル:Agilent 1260 LC、条件:A:0.1%トリエチルアミン水溶液、B:アセトニトリル及び0.1%トリエチルアミンを含む水(80:20)、B:10%~35%グラジエント、20分)。反応をさらに12時間続けた後、過剰のグリシンを加えることにより反応を終了させた。次に、反応生成物を透析バッグ(MW=1000)に入れ、蒸留水に対して48時間透析した。透析液は使用のために凍結乾燥された。凍結乾燥条件は以下の通りであった。
一次乾燥: ステ-ジ1(-40℃):600分
ステ-ジ2(-30℃):600分
ステ-ジ3(-20℃):360分
ステ-ジ4(-10℃):360分
二次乾燥: ステ-ジ1(10℃):60分
ステ-ジ2(20℃):60分
ステ-ジ3(25℃):120分
血中滞留型リポソームのインビトロ細胞ターゲティングに対する異なるモル比のDSPE-PEG2000-c(RGD-ACP-K)及びDSPE-PEG2000の影響を、高含有量実験(ハイコンテンツアナライザー、PerkinElmer社、米国)により試験した。実施例3の方法に従って、DSPE-PEG2000-c(RGD-ACP-K)とDSPE-PEG2000とのモル比を0%、4%、8%、12%、16%、及び20%として、ドキソルビシン塩酸塩充填血中滞留型リポソームを調製した。調製したリポソームを同じ濃度(300ng/ml)でB16細胞と共に37℃で2時間インキュベートした。次に、細胞を4%パラホルムアルデヒドで37℃で20分間固定し、最終的にHochest 33258で核を染色した。前記ハイコンテンツアナライザーを用いて、細胞によるリポソームの取り込みを定量化した。測定蛍光値は、細胞によるリポソームの取り込みに直接比例し、細胞によるリポソームの取り込みのレベルを反映していた。図2に実験結果を示す。
コントロ-ル:PBS緩衝液(pH=7.4)及びドキソルビシン塩酸塩充填パッシブターゲティング血中滞留型リポソーム(Neg-lipo)。
試験調製物:ABHT-lipo、c(RGD-AAB-K)-lipo、及びc(RGD-ACP-K)-lipo
上記リポソームは、実施例3に記載されるように調製した。
実施例7の薬力学的試験の終了後、各群のマウスの心臓をパラフィン切片化し、次にヘマトキシリン・エオジン染色(HE染色)を行った。各群のマウスの心筋細胞への損傷が顕微鏡下で観察された。
水素添加大豆レシチン、コレステロール、DSPE-PEG2000、及び実施例2で調製した凍結乾燥物を丸底フラスコに入れ(水素添加大豆レシチン:コレステロール:DSPE-PEG2000の重量比=3:1:1とし、添加DSPE-PEG2000-c(RGD-ACP-K)のモル数は、添加DSPE-PEG2000のモル数の8%とした)、クロロホルムに溶解し、37℃で30分間ロータリーエバポレーター上で蒸発させて有機溶媒を除去し、均一で透明な薄膜を得た。前記薄膜を真空オ-ブンに一晩入れて、残留有機溶媒を除去した。適切な量の水溶液を加えた。塊を短時間ボルテックスし、その後、青色乳白光が現れるまでプロ-ブで超音波処理した。反応系をSephadex G50カラムに通し、PBS緩衝液で溶出した(pH=7.4)。リポソーム分画を回収してブランクc(RGD-ACP-K)修飾血中滞留型リポソームを得た。
本発明の例示的な態様を以下に記載する。
<1>
表面がc(RGD-ACP-K)で修飾されていることを特徴とする血中滞留型リポソームであって、c(RGD-ACP-K)は化学結合を介してPEGに結合されており、前記PEGは前記リポソームの表面のリン脂質に結合されている、血中滞留型リポソーム。
<2>
c(RGD-ACP-K)は化学結合を介してPEGに結合されており、前記PEGは前記リポソームの表面のリン脂質に結合されており、前記リン脂質はジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、及びホスファチジルコリン(PC)からなる群より選択される、<1>に記載の血中滞留型リポソーム。
<3>
c(RGD-ACP-K)は化学結合を介してPEGに結合されており、前記PEGは、前記リポソームの表面のジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)に結合されている、<2>に記載の血中滞留型リポソーム。
<4>
前記リポソームの表面は、化学結合を介してPEGに結合されているc(RGD-ACP-K)で修飾されており、前記PEGは前記リポソームの表面のリン脂質に結合されており、前記リポソームは抗がん剤を含むことを特徴とする、<1>~<3>のいずれか一項に記載の血中滞留型リポソーム。
<5>
前記リポソームの表面は、化学結合を介してPEGに結合されているc(RGD-ACP-K)で修飾されており、前記PEGは前記リポソームの表面のリン脂質に結合されており、前記リポソームはドキソルビシン又はドキソルビシン塩酸塩などの医薬的に許容されるドキソルビシン塩である抗がん剤を含むことを特徴とする、<1>~<3>のいずれか一項に記載の血中滞留型リポソーム。
<6>
前記PEGは、分子量が200~50000、好ましくは1000~5000であり、より好ましくは前記PEGはPEG1000、PEG1100、PEG1200、PEG1300、PEG1400、PEG1450、PEG1500、PEG1600、PEG1700、PEG1800、PEG1900、PEG2000、PEG2100、PEG2200、PEG2300、PEG2400、PEG2500、PEG2600、PEG2700、PEG2800、PEG2900、PEG3000、PEG3250、PEG3350、PEG3500、PEG3750、PEG4000、PEG4250、PEG4500、PEG4750又はPEG5000であり、最も好ましくは前記PEGはPEG2000である、<1>~<5>のいずれか一項に記載の血中滞留型リポソーム。
<7>
前記PEGはPEG 2000である、<6>に記載の血中滞留型リポソーム。
<8>
(1)過剰なリン脂質-PEG-R 1 とc(RGD-ACP-K)とを反応させ、c(RGD-ACP-K)が枯渇した後、グリシンで前記反応を停止し、反応生成物を透析し、その後前記反応生成物を凍結乾燥して、リン脂質-PEG-c(RGD-ACP-K)とリン脂質-PEG-R 1 との混合物である凍結乾燥物を得る工程、ここでR 1 はスクシンイミジルエステル(-NHS)又はベンゾトリアゾリル(-BTC)である、
(2)リン脂質、コレステロール、リン脂質-PEG、及び工程(1)で得られた前記凍結乾燥物からブランク血中滞留型リポソームを作製する工程、ここで添加したリン脂質-PEG-c(RGD-ACP-K)のモル数は、添加したリン脂質-PEGのモル数の4%~16%である、及び
(3)工程(2)で得られた前記ブランク血中滞留型リポソームを、抗がん剤溶液と共にインキュベートし、その後、反応生成物をデキストランゲルカラムに通し、赤色リポソーム部分を溶出及び回収し、0.22μmフィルターメンブレンを通して繰り返し押し出してドキソルビシン塩酸塩充填c(RGD-ACP-K)修飾血中滞留型リポソームを生成する工程を含み、
前記抗がん剤は、好ましくはドキソルビシン又はドキソルビシン塩酸塩などの医薬的に許容されるドキソルビシン塩である、
c(RGD-ACP-K)修飾血中滞留型リポソームの調製方法。
<9>
前記PEGは、分子量が200~50000、好ましくは1000~5000であり、より好ましくは前記PEGはPEG1000、PEG1100、PEG1200、PEG1300、PEG1400、PEG1450、PEG1500、PEG1600、PEG1700、PEG1800、PEG1900、PEG2000、PEG2100、PEG2200、PEG2300、PEG2400、PEG2500、PEG2600、PEG2700、PEG2800、PEG2900、PEG3000、PEG3250、PEG3350、PEG3500、PEG3750、PEG4000、PEG4250、PEG4500、PEG4750又はPEG5000であり、最も好ましくは前記PEGはPEG2000である、<8>に記載の方法。
<10>
工程(2)で添加した前記リン脂質は、大豆レシチン、水素添加大豆レシチン、ジラウロイルレシチン、ジミリストイルレシチン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルレシチン、1-ミリストイル-2-パルミトイルレシチン、1-パルミトイル-2-ミリストイルレシチン、1-パルミトイル-2-ステアロイルレシチン、1-ステアロイル-2-パルミトイルレシチン、卵黄レシチン、ジオレオイルレシチン、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルジセリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、脳ホスファチジルセリン、脳スフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、<8>又は<9>に記載の方法。
<11>
工程(1)において、c(RGD-ACP-K)及びリン脂質-PEG-R 1 は、1:1.2、1:1.5、又は1:2、好ましくは1:1.2のモル比で添加される、<8>~<10>のいずれか一項に記載の方法。
<12>
前記リン脂質-PEG-R 1 は、リン脂質-PEG-NHSである、<8>~<11>のいずれか一項に記載の方法。
<13>
前記リン脂質-PEGはジステアロイルホスファチジルコリン-ポリエチレングリコール(PEG-DSPC)、ホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール(PEG-PE)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール(PEG-DSPE)、ホスファチジルコリン-ポリエチレングリコール(PEG-PC)からなる群より選択され、より好ましくはジステアロイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール(PEG-DSPE)である、<8>~<12>のいずれか一項に記載の方法。
<14>
工程(2)において、添加したリン脂質-PEG-c(RGD-ACP-K)のモル数は、添加したリン脂質-PEGのモル数の8%~12%、最も好ましくは8%である、<8>~<13>のいずれか一項に記載の方法。
<15>
(1)c(RGD-ACP-K)とリン脂質-PEG-R 1 とを1:1.2のモル比で反応させ、c(RGD-ACP-K)が枯渇した後、グリシンで反応を停止し、反応生成物を透析し、その後前記反応生成物を凍結乾燥して、1:0.2のモル比のリン脂質-PEG-c(RGD-ACP-K)とリン脂質-PEGとの混合物である凍結乾燥物を得る工程、ここでR 1 はスクシンイミジルエステル(-NHS)である、
(2)リン脂質、コレステロール、リン脂質-PEG、及び工程(1)で得られた前記凍結乾燥物からブランク血中滞留型リポソームを作製する工程、ここで添加したリン脂質-PEG-c(RGD-ACP-K)のモル数は、添加したリン脂質-PEGのモル数の4%~16%、好ましくは8%~12%、最も好ましくは8%である、及び
(3)工程(2)で得られた前記ブランク血中滞留型リポソームを、抗がん剤溶液と共にインキュベートした後、反応生成物をデキストランゲルカラムに通し、赤色リポソーム部分を回収し、0.22μmフィルターメンブレンを通して繰り返し押し出してc(RGD-ACP-K)修飾血中滞留型リポソームを生成する工程を含み、
前記抗がん剤は、好ましくはドキソルビシン又はドキソルビシン塩酸塩などの医薬的に許容されるドキソルビシン塩であり、且つ
前記リン脂質-PEGはDSPE-PEGであり、
好ましくは前記PEGはPEG2000である、<8>に記載の方法。
<16>
工程(3)において、前記デキストランゲルカラムはSephadex G50カラムであり、pH7.4のPBS緩衝液で溶出される、<8>~<15>のいずれか一項に記載の方法。
<17>
工程(3)における前記フィルターメンブレンは、ポリカーボネートフィルターメンブレンである、<8>~<16>のいずれか一項に記載の方法。
<18>
工程(2)において、添加したリン脂質、コレステロール、及びリン脂質-PEGの重量比は3:1:1であり、添加したリン脂質-PEG-c(RGD-ACP-K)のモル数は、添加したリン脂質-PEGのモル数の8%である、<8>~<17>のいずれか一項に記載の方法。
<19>
工程(1)における前記透析を、1000ダルトンの分子量カットオフを有する透析バッグを用いて実施する、<8>~<18>のいずれか一項に記載の方法。
<20>
<8>~<18>のいずれか一項に記載の方法によって得られる血中滞留型リポソーム。
<21>
抗がん医薬の製造における<1>~<7>及び<20>のいずれか一項に記載の血中滞留型リポソームの使用。
<22>
前記医薬は、例えば、注射水溶液などの注射剤、凍結乾燥粉末、又は輸液である、<21>に記載の使用。
<23>
前記医薬は、例えば、リンパ球性白血病若しくは顆粒球性白血病などの急性白血病、悪性リンパ腫、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、気管支原性がんなどの肺がん、卵巣がん、軟部肉腫、骨芽肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、腎芽腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、甲状腺がん、前立腺がん、頭頸部扁平上皮がん、精巣がん、胃がん、肝がん、又は黒色腫などのがんを治療するために使用される、<21>又は<22>に記載の使用。
<24>
医薬としての使用のための、<1>~<7>及び<20>のいずれか一項に記載の血中滞留型リポソーム。
<25>
例えば、注射水溶液などの注射剤、凍結乾燥粉末、又は輸液形態の、<1>~<7>及び<20>のいずれか一項に記載の血中滞留型リポソーム。
<26>
例えば、リンパ球性白血病若しくは顆粒球性白血病などの急性白血病、悪性リンパ腫、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、気管支原性がんなどの肺がん、卵巣がん、軟部肉腫、骨芽肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、腎芽腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、甲状腺がん、前立腺がん、頭頸部扁平上皮がん、精巣がん、胃がん、肝がん、又は黒色腫などのがんの治療における使用のための、<1>~<7>及び<20>のいずれか一項に記載の血中滞留型リポソーム。
<27>
<1>~<7>及び<20>のいずれか一項に記載の血中滞留型リポソームを治療有効量投与することを含む、がんを治療するための方法であって、前記がんは、例えば、リンパ球性白血病若しくは顆粒球性白血病などの急性白血病、悪性リンパ腫、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、気管支原性がんなどの肺がん、卵巣がん、軟部肉腫、骨芽肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、腎芽腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、甲状腺がん、前立腺がん、頭頸部扁平上皮がん、精巣がん、胃がん、肝がん、又は黒色腫などである、がんを治療するための方法。
<28>
リポソームの調製のためのc(RGD-ACP-K)の使用、又は抗がん剤、特にドキソルビシン若しくはドキソルビシン塩酸塩などの医薬的に許容されるドキソルビシン塩を含むリポソームの調製のためのc(RGD-ACP-K)の使用。
Claims (18)
- 表面がc(RGD-ACP-K)で修飾されていることを特徴とする血中滞留型リポソームであって、c(RGD-ACP-K)は化学結合を介してPEGに結合されており、前記PEGは前記リポソームの表面のリン脂質に結合されており、前記リポソームはドキソルビシン若しくは医薬的に許容されるドキソルビシン塩を含む、血中滞留型リポソームである抗がん剤。
- 前記リン脂質は、大豆レシチン、水素添加大豆レシチン、ジラウロイルレシチン、ジミリストイルレシチン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルレシチン、1-ミリストイル-2-パルミトイルレシチン、1-パルミトイル-2-ミリストイルレシチン、1-パルミトイル-2-ステアロイルレシチン、1-ステアロイル-2-パルミトイルレシチン、卵黄レシチン、ジオレオイルレシチン、ジラウロイルホスファチジルグリセロ-ル、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルジセリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、脳ホスファチジルセリン、脳スフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、
請求項1に記載の抗がん剤。 - 前記リン脂質はジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、及びホスファチジルコリン(PC)からなる群より選択される、請求項1に記載の抗がん剤。
- 前記リポソームはドキソルビシン塩酸塩を含むことを特徴とする、請求項1~請求項3のいずれか一項に記載の抗がん剤。
- 前記PEGは分子量が200~50000であるか、前記PEGは分子量が1000~5000であるか、前記PEGはPEG1000、PEG1100、PEG1200、PEG1300、PEG1400、PEG1450、PEG1500、PEG1600、PEG1700、PEG1800、PEG1900、PEG2000、PEG2100、PEG2200、PEG2300、PEG2400、PEG2500、PEG2600、PEG2700、PEG2800、PEG2900、PEG3000、PEG3250、PEG3350、PEG3500、PEG3750、PEG4000、PEG4250、PEG4500、PEG4750又はPEG5000であるか、又は、前記PEGはPEG2000である、請求項1~請求項4のいずれか一項に記載の抗がん剤。
- 前記化学結合は共有結合である、請求項1~請求項5のいずれか一項に記載の抗がん剤。
- (1)過剰なリン脂質-PEG-R1とc(RGD-ACP-K)とを反応させ、c(RGD-ACP-K)が枯渇した後、グリシンで前記反応を停止し、反応生成物を透析し、その後前記反応生成物を凍結乾燥して、リン脂質-PEG-c(RGD-ACP-K)とリン脂質-PEG-R1との混合物である凍結乾燥物を得る工程、ここでR1はスクシンイミジルエステル(-NHS)又はベンゾトリアゾリル(-BTC)である、
(2)リン脂質、コレステロール、リン脂質-PEG、及び工程(1)で得られた前記凍結乾燥物からブランク血中滞留型リポソームを作製する工程、ここで添加したリン脂質-PEG-c(RGD-ACP-K)のモル数は、添加したリン脂質-PEGのモル数の4%~16%である、及び
(3)工程(2)で得られた前記ブランク血中滞留型リポソームを、抗がん剤溶液と共にインキュベートし、その後、反応生成物をデキストランゲルカラムに通し、赤色リポソーム部分を溶出及び回収し、0.22μmフィルターメンブレンを通して繰り返し押し出して抗がん剤充填c(RGD-ACP-K)修飾血中滞留型リポソームを生成する工程を含み、
前記抗がん剤はドキソルビシン若しくは医薬的に許容されるドキソルビシン塩であるか、又は、前記抗がん剤はドキソルビシン塩酸塩である、
c(RGD-ACP-K)修飾血中滞留型リポソームの調製方法。 - 前記PEGは分子量が200~50000であるか、前記PEGは分子量が1000~5000であるか、前記PEGはPEG1000、PEG1100、PEG1200、PEG1300、PEG1400、PEG1450、PEG1500、PEG1600、PEG1700、PEG1800、PEG1900、PEG2000、PEG2100、PEG2200、PEG2300、PEG2400、PEG2500、PEG2600、PEG2700、PEG2800、PEG2900、PEG3000、PEG3250、PEG3350、PEG3500、PEG3750、PEG4000、PEG4250、PEG4500、PEG4750又はPEG5000であるか、又は、前記PEGはPEG2000であり、
工程(2)で添加した前記リン脂質は、大豆レシチン、水素添加大豆レシチン、ジラウロイルレシチン、ジミリストイルレシチン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルレシチン、1-ミリストイル-2-パルミトイルレシチン、1-パルミトイル-2-ミリストイルレシチン、1-パルミトイル-2-ステアロイルレシチン、1-ステアロイル-2-パルミトイルレシチン、卵黄レシチン、ジオレオイルレシチン、ジラウロイルホスファチジルグリセロ-ル、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルジセリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、脳ホスファチジルセリン、脳スフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、
請求項7に記載の方法。 - 工程(1)において、c(RGD-ACP-K)及びリン脂質-PEG-R1は、1:1.2、1:1.5、又は1:2のモル比で添加され、
前記リン脂質-PEG-R1は、リン脂質-PEG-NHSである、請求項7又は請求項8に記載の方法。 - 工程(2)で添加した前記リン脂質-PEGはジステアロイルホスファチジルコリン-ポリエチレングリコール(PEG-DSPC)、ホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール(PEG-PE)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール(PEG-DSPE)、ホスファチジルコリン-ポリエチレングリコール(PEG-PC)からなる群より選択される、請求項7~請求項9のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(2)において、添加したリン脂質-PEG-c(RGD-ACP-K)のモル数は、添加したリン脂質-PEGのモル数の8%~12%である、請求項7~請求項10のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(2)において、添加したリン脂質、コレステロール、及びリン脂質-PEGの重量比は3:1:1であり、添加したリン脂質-PEG-c(RGD-ACP-K)のモル数は、添加したリン脂質-PEGのモル数の8%である、請求項7~請求項11のいずれか一項に記載の方法。
- (1)c(RGD-ACP-K)とDSPE-PEG2000-R1とを1:1.2のモル比で反応させ、c(RGD-ACP-K)が枯渇した後、グリシンで反応を停止し、反応生成物を透析し、その後前記反応生成物を凍結乾燥して、1:0.2のモル比のDSPE-PEG2000-c(RGD-ACP-K)とDSPE-PEG2000-R1との混合物である凍結乾燥物を得る工程、ここでR1はスクシンイミジルエステル(-NHS)である、
(2)リン脂質、コレステロール、DSPE-PEG2000、及び工程(1)で得られた前記凍結乾燥物からブランク血中滞留型リポソームを作製する工程、ここで添加したDSPE-PEG2000-c(RGD-ACP-K)のモル数は、添加したDSPE-PEG2000のモル数の4%~16%、又は8%~12%である、及び
(3)工程(2)で得られた前記ブランク血中滞留型リポソームを、抗がん剤溶液と共にインキュベートした後、反応生成物をデキストランゲルカラムに通し、赤色リポソーム部分を回収し、0.22μmフィルターメンブレンを通して繰り返し押し出してc(RGD-ACP-K)修飾血中滞留型リポソームを生成する工程を含み、
前記抗がん剤はドキソルビシン塩酸塩であり、且つ
工程(2)において添加した前記リン脂質は、大豆レシチン、水素添加大豆レシチン、ジラウロイルレシチン、ジミリストイルレシチン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルレシチン、1-ミリストイル-2-パルミトイルレシチン、1-パルミトイル-2-ミリストイルレシチン、1-パルミトイル-2-ステアロイルレシチン、1-ステアロイル-2-パルミトイルレシチン、卵黄レシチン、ジオレオイルレシチン、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルジセリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、脳ホスファチジルセリン、脳スフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、及びその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項7に記載の方法。 - 工程(3)において、前記デキストランゲルカラムはSephadex G50カラムであり、pH7.4のPBS緩衝液で溶出され、
工程(3)における前記フィルターメンブレンは、ポリカーボネートフィルターメンブレンである、請求項7~請求項13のいずれか一項に記載の方法。 - 工程(2)において、添加したリン脂質、コレステロール、及びDSPE-PEG2000の重量比は3:1:1であり、添加したDSPE-PEG2000-c(RGD-ACP-K)のモル数は、添加したDSPE-PEG2000のモル数の8%である、請求項13に記載の方法。
- 工程(1)における前記透析を、1000ダルトンの分子量カットオフを有する透析バッグを用いて実施する、請求項7~請求項15のいずれか一項に記載の方法。
- 急性白血病、悪性リンパ腫、乳がん、肺がん、卵巣がん、軟部肉腫、骨芽肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、腎芽腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、甲状腺がん、前立腺がん、頭頸部扁平上皮がん、精巣がん、胃がん、肝がん、及び黒色腫から選択されるがんの治療に使用される、請求項1~請求項6のいずれか一項に記載の抗がん剤。
- ドキソルビシン若しくは医薬的に許容されるドキソルビシン塩を含むリポソームである抗がん剤の調製のためのc(RGD-ACP-K)の使用。
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