JP2005532355A - ステルス脂質ナノカプセル、その製造方法、およびその、活性要素用キャリヤーとしての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
DPPE−PEGx(ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン)、
DSPE−PEGx(ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン)、
DOPE−PEGx(ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン)、および
POPE−PEGx(パルミトイルオレイルホスファチジルエタノールアミン)、
およびそれらの混合物から選択された生物分解性リン脂質を使用することができ、ここでxはPEG分子のサイズをg/モルで表す。
本発明は、第一に、血液を経由する抗癌治療に使用できる。
本発明のナノカプセルを、特にヒトにおける組織感染および/または炎症の処置に使用することもできる。具体的には、上記のように、組織炎症または感染の際は、炎症を起こしている区域を灌注する毛細管は透過性が増加する。この一時的透過性は、充実性腫瘍の処置と同様に、浸出の現象を使用して、炎症を起こした組織中に、炎症の原因および/または結果を低減させるか、または排除するための生物活性物質を導入するのに利用できる。例えば、特に、本発明のナノカプセルにより、炎症を軽減させるための活性要素、例えば抗炎症薬、鎮痛薬または抗体、を輸送することができる。例えば特定関節の炎症に相当する関節炎の場合、本発明のナノカプセルを関節内注射するのが好ましい。これは、作用箇所に対するキャリヤーの直接標的化がこれによって強化され、その上、血液循環全体による希釈でナノカプセルが失われることが少なくなるためである。さらに、本発明のナノカプセルのステルス特性により、炎症箇所に存在するMPSおよび免疫系の多数の細胞によりナノカプセルが認識され、これらの箇所から排除されることが無くなる筈である。
有利なことに、本発明の課題である脂質ナノカプセルは、中毒の際に血液循環中に存在する疎水性分子を吸収するのに使用できる。
最後に、本発明のナノカプセルには、直径0.45μm、さらには0.22μmのフィルターを通して滅菌濾過することにより、滅菌できるという利点があり、この工程は、以下に記載する方法の最終的な急冷工程の直後に行うことができる。実際、本出願者は、本発明のナノカプセルは、大きな変性を行わずに、および特にそれらのステルス特性および生物分解性を失わずに、この型のフィルターを通過させるのに、懸濁液中で十分に固体である。この特徴により、該ナノカプセルは、非経口使用に容易に、安全に使用することができ、そのために、例えば病院における、または工業的な大量使用に最適のキャリヤーになる。
本発明のナノカプセルは、有利なことに、凍結乾燥させ、次いでコロイド状懸濁液の形態に還元することができる。従って、これらのナノカプセルは、長期間容易に保存することができる。本発明のナノカプセルの懸濁液は、実際、使用の直前に、その場で、乾燥形態から還元することができる。そのような凍結乾燥は、上記の滅菌濾過工程の直後に行うことができる。
本発明のナノカプセルは、活性要素用のキャリヤーとして、腫瘍または炎症以外の種類の障害を処置するために使用することができる。具体的には、このコロイド状キャリヤーの品質の一つは、ホストの免疫系、特にMPSの細胞、例えばマクロファージ、を逃れる能力である。従って、本発明のステルスナノカプセルを、生物の、従来のキャリヤーの使用が特に不適当である区域で使用することができる。そのようなマクロファージ濃度が高い区域は、例えば肺胞およびリンパ節に存在する。従って、該キャリヤーを、食作用および/またはオプソニン作用のために医薬形態の効果が限られる経路を経由して投与することができる。
本発明のステルスコロイド状キャリヤーを構成するナノカプセルは、2通りの方法を使用して有利に合成することができる。第一の方法は、脂質ナノカプセルの合成に一般的に使用されているので、「従来」の方法である。第二の方法は、本出願者により開発され、本発明のナノカプセルに適している。この方法は、特に、従来方法を使用して得られるレベルよりも高いレベルの「ポリエチレングリコール化された」リン脂質を配合でき、積極的な標的化を行わせるリガンドに結合したリン脂質を取り入れる可能性も提供する。これら2通りの方法を以下に詳細に説明する。
本発明のステルスコロイド状キャリヤーの合成方法は、有利なことに、有機溶剤を全く含まない。その上、本方法は、特別な材料を必要としない、簡単で比較的迅速な方法である。さらに、この方法は、非経口使用に承認された、特に「生物再吸収」の現象を経由して生物により自然に同化され得る生物分解性化合物だけを使用する。最後に、本発明の方法により、使用者により選択される、直径範囲40〜200nmの限定された直径を有するナノカプセルを合成することができる。合成されるナノカプセルのサイズを調節することにより、そのキャリヤーを、様々なタイプの処置すべき腫瘍に適用することができる。
・HSPC:15.46モル%
・Solutol(商品名)HS15:81.2モル%
DSPE−PEG2000:3.34モル%
本発明の課題であるステルス脂質ナノカプセルは、後挿入による方法で製造するのが有利である。
下記の例では、
質量%=製剤の総重量に対する質量百分率
%w/w=ナノカプセルの総重量に対する質量百分率
モル%=ナノカプセルの外側外被に対するモル百分率
m%/env.=ナノカプセルの外側外被の重量に対する質量百分率
である。
従来方法による、合計約1グラムの脂質に対して2.86モル%でDSPE−PEG2000を含んでなる製剤の製造。
質量(mg) 質量% モル数 モル% m%/env.
HSPC 75 1.50% 9.843E-05 16.98% 13.25%
DSPE-PEG 46 0.92% 1.658E-05 2.86% 8.13%
Solutol HS15 445 8.90% 4.645E-04 80.15% 78.62%
Labrafac 504 10.08%
NaCl 220 4.40% 総脂質 1070
水 3710 74.20% 外被/合計 52.90%
合計 5000 100.00%
従来方法による、合計約0.6グラムの脂質に対して1.41モル%でDSPE−PEG2000を含んでなる製剤の製造。
質量(mg) 質量% モル数 モル% m%/env.
HSPC 37.5 1.50% 4.921E-05 15.54% 11.89%
DSPE-PEG 25.8 1.03% 4.461E-06 1.41% 8.18%
Solutol HS15 252 10.08% 2.630E-04 83.05% 79.92%
Labrafac 252 10.08%
NaCl 116 4.64% 総脂質 567.3
水 1816.7 72.67% 外被/合計 55.58%
合計 2500 100.00%
例3 予備形成されたナノカプセル中にDSPE−PEGを挿入する方法によるナノカプセルの製造
表3は、予備形成されたナノカプセル中にDSPE−PEGを挿入する技術を使用し、直径約80nmの脂質ナノカプセルの処方物を得ることができる各種構成成分の量の例を示す。
質量(mg) 質量% モル数 モル% m%/env.
HSPC 75 1.50% 9.843E-05 17.48% 14.42%
DSPE-PEG 0 0.00% 0.00 0.00% 0.00%
Solutol HS15 445 8.90 % 4.645E-04 82.52% 85.58%
Labrafac 504 10.08%
NaCl 220 4.40% 総脂質 1024
水 3756 75.12% 外被/合計 50.78%
合計 5000 100.00%
製剤 ナノカプセルのサイズ(nm)
温置していない親製剤 69±12.9
加熱した比較試料 69.9±14.2
DSPE−PEG 2000 77.9±14
DSPE−PEG 5000 78.4±13
例4 従来方法により製造したナノカプセルのサイズの調整
例1に記載する従来方法により製剤を製造する。これらの製剤は、約1g量の脂質で製造する。図1は、親水性界面活性剤Solutol(商品名)HS15の量をそれぞれ414mg(413.5±0.50)、446mg(445.85±0.01)または504mg(504.4±0.27)で固定した場合の、ナノカプセルのサイズと、加えるDSPE−PEG2000の比率との関係を示す。HSPC、Labrafac(商品名)ccおよびNaClの量は、すべての製剤で一定に、それぞれ76mg、504.05mgおよび220mgに維持する。
特に長い循環時間を得るか、またはリガンドを導入しようとする場合、例3に記載する後挿入方法を使用する必要がある。例えば、DSPE−PEGを含まいナノカプセルを前もって製造するが、そのサイズは、粒子の表面を構成する脂質と界面活性剤の合計と、製材(表面+コア)の組成物を形成する脂質と界面活性剤の合計との質量比を変えることにより調節することができる。後挿入方法に好適な、この表面脂質/総脂質の比と、得られるナノカプセルのサイズの関係を図2に示す。
Solutol(商品名)HS15 (mg) S/T比
400.6 48.6%
413.2 49.2%
445.9 50.9%
504.2 53.5%
例6 キャリヤーの消失速度論(PEG2000/PEG5000比較データ)
本発明のナノカプセルの血液排除を、DSPE−PEG20003.34モル%(「2K−3.34」曲線)を基剤とするナノカプセルの処方物と、DSPE−PEG5000を基剤とするナノカプセルの処方物(そのDSPE−PEG5000のモル比は1.41モル%(「5K−1.41」)である)との間の比較研究で評価した。これらの処方物は、例1および2に記載する該従来方法により製造した。
名称 サイズ(nm) DSPE−PEG
2k−3.34 77±15 3.34モル%
5k−1.41 61±15 1.41モル%
本発明の脂質ナノカプセルおよび先行技術の国際特許第WO01/64328号明細書に記載されている脂質ナノカプセルの、血液中で消失する速度を比較するために、例6に示すものと類似の研究を行った。ラット中、図4に記載されている結果と同等の条件下で、処方物1〜4に関する結果を得た。これらの処方物を以下に簡単に説明し、得られた結果を図5に示す。この図は、比較として、Stolnik et al.(3時間の血液速度論のみ)により、およびCahouet et al.により得たデータも含んでなる。
−処方物2:1.06
−処方物3:2.31
−処方物4:2.68
以前の研究と同じ条件下で行う生体内研究を、4種類の異なった処方物で行った。後挿入方法の優位性を評価するために、本出願者は、該後挿入方法により製造した3種類の処方物のステルス性質を、従来方法により製造した最良の処方物のステルス性質と比較した。この生体内研究の対象である4処方物は下記の通りである。
例9 パクリタキセルおよびドセタキセルステルス脂質ナノカプセルの製造
パクリタキセルおよびドセタキセルを従来方法により脂質ナノカプセル中に配合し、次いで得られた薬物装填したナノカプセルを後挿入方法によりポリエチレングリコール化し、ステルス特性を与えることができる。
トリグリセリド 溶解度(%w/w) *
名称/供給者 規格 C8含有量 パクリ ドセ
タキセル タキセル
Labrafac(商品名)cc C8:50-80% 56.7% 1.6 2
(Gattefosse) C10:20-50%
Miglyol(商品名)810N C8:65-80% 70.4% 2.7 3.9
(Sasol) C10:20-35%
Tricaprylin C8: >99% >99% 6 7
(Sigma) C10: NR
* 得られるトリグリセリド溶液中の薬物の重量百分率
−Tricaprylin 552.0mg
−ドセタキセル 35.3mg
−HSPC 75mg
−Solutol(商品名)HS15 15400mg
−「Tricaprylin溶液」 504mg
−NaCl 220mg
−水 十分に加える5000mg
使用したTricaprylinの溶液 薬物装填(%w/w) サイズ(nm)
薬物無し 0 72
パクリタキセル5% 2.58% 73
ドセタキセル6% 3.09% 77
製剤 サイズ(nm)
比較用LN * 72
LN−DSPE−PEG 2000 −6モル% 78
LN−DSPE−PEG 5000 −6モル% 79
LN−DSPE−PEG 2000 −10モル% 82
LN−DSPE−PEG 5000 −10モル% 83
* ドセタキセル3.5%を含み、同じ条件下で温置し、後挿入を行わなかった脂質ナノカプセル(LN)
例10 健康なマウスにおける、ドセタキセル装填したナノカプセルとTaxotere(商品名)の毒性評価
マウスにおけるドセタキセルの毒性を、様々な処方物に対して、様々な投与量で評価した。抗癌薬の毒性は、処方物を静脈内注射した後のマウスの体重損失を測定することにより、評価することができる。ドセタキセルを、市販の注射溶液Taxotere(商品名)(Aventis)*、または非ポリエチレングリコール化脂質ナノカプセル(LN)およびステルス脂質ナノカプセル(S−LN)中処方物として注射した。
名称 組成 ポリエチレン サイズ
グリコール化
LN HSPC 75mg − 70nm
Solutol(商品名)HS15 400mg DSPE-PEG2000
S−LN 「Tricaprylin溶液 * 」 504mg 6モル% 80nm
* 6%w/wドセタキセルのTricaprylin溶液を使用した。
処方物/投与量 20 mg/kg 40 mg/kg 60 mg/kg
3%w/w/ドセタキセル装填した LN-20 LN-40 LN-60
脂質ナノカプセル(LN)
DSPE-PEG2000 -6モル%
3%w/w/ドセタキセル装填した S-LN-20 S-LN-40 S-LN-60
ステルス脂質ナノカプセル(S-LN)
Taxotere(商品名) TXT-20 TXT-40 -
群 平均日数±SD 蓄積投与量(mg/kg)
TXT−40 6.4±1.13 80
LN−60 8.3±0.95 120
S−LN−60 9.4±0.79 120
LN−40 10.7±0.95 120
S−LN−40 11.1±2.41 120
TXT−20 13.0±1.53 60
LN−20 16.1±3.08 60
S−LN−60 17.3±3.33 60
例11 ドセタキセルを装填したナノカプセルとTaxotere(商品名)の、C26腫瘍を帯びたマウスにおける腫瘍蓄積
本発明により抗癌薬を装填したステルス脂質ナノカプセルの腫瘍蓄積を、3%w/wドセタキセル装填したDSPE−PEG2000−6モル%ステルス脂質ナノカプセル(S−LN)の処方物、非ポリエチレングリコール化3%w/w脂質ナノカプセル(LN)の処方物および市販のドセタキセル溶液Taxotere(商品名)(TXT)の比較研究で評価した。
ドセタキセル装填したLNおよびS−LNを、該従来方法および後挿入方法により、例10に記載されているものと同じ成分および同じ相対比率を使用して製造した。両方のナノカプセル処方物を、[3H]コレステロールヘキサデシルエーテル(ナノカプセルを追跡するため)および[14C]−ドセタキセル(薬物を追跡するため)で放射能標識を付けた。[14C]−ドセタキセルは、市販のドセタキセル溶液Taxotere(商品名)の標識付けにも使用した。3種類の処方物LN、S−LNおよびTXTを生理食塩水で適切に希釈し、ドセタキセル投与量1mg/kg(150μL)で静脈内注射した。ナノカプセル群は、0.7μCiの[3H]および0.2μCiの[14C]を受け、Taxotere(商品名)マウスには0.35μCiの[14C]を注射した。
実験は、結腸癌26(C26)腫瘍を帯びた雌BALB/cマウス(17〜20g)に対して行った。腫瘍を埋植する前に、マウスの背中の毛を刈り取り、薬品で脱毛した。50μL成長媒体中2x106細胞の懸濁液を皮下注射することにより、各マウスの背中に3個のC26腫瘍を埋植した。マウスは、細胞接種後10日間、腫瘍の直径が平均8mm(5〜10mm)に達するまで試験した。次いで、腫瘍を帯びたマウスを3つの群(LN、S−LNおよびTXT)に分け、1mg/kgドセタキセルの投与量に相当する150μLの処方物を静脈内注射した。注射から2、6および12時間後にマウスを殺した(n=5)。
図9は、様々な時間における腫瘍中の脂質ナノカプセル(LN)およびステルス脂質ナノカプセル(S−LN)の蓄積を示す。本発明の3%w/wドセタキセル装填したDSPE−PEG2000−6モル%脂質ナノカプセルは、それらの長い循環およびステルス特性のために、3%w/wドセタキセル装填した従来の脂質ナノカプセルよりも、どの時点においても、より高い腫瘍蓄積を示した。腫瘍中のS−LN量は、投与から12時間後に、従来LNより少なくとも3倍高かった。
Claims (51)
- 周囲温度で液体または半液体である実質的に脂質のコアと、および
本来脂質である少なくとも一種の親水性界面活性剤と、本来脂質である少なくとも一種の親油性界面活性剤と、および少なくとも一種の両親媒性ポリ(エチレングリコール)誘導体とを含んでなる外側脂質の外被とからなり、
前記ポリ(エチレングリコール)成分の分子量が1000g/モル以上である、ステルス脂質ナノカプセル。 - 前記ポリ(エチレングリコール)成分の分子量が、2000g/モル以上である、請求項1に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記親油性界面活性剤がレシチンであり、前記レシチンのホスファチジルコリン比率が少なくとも95%であり、好ましくは99%を超えるものである、請求項1または2に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記親油性界面活性剤が、ゲル/液相転移温度が少なくとも25℃であり、好ましくは37℃を超えるものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記親油性界面活性剤が、炭素数が少なくとも16であるアシル鎖を含んでなるリン脂質である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記親油性界面活性剤が、HSPC(水素化大豆ホスファチジルコリン)、DSPC(ジステアロイルホスファチジルコリン)およびDPPC(ジパルミトイルホスファチジルコリン)、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項5に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記親油性界面活性剤が、前記外側脂質の外被を形成する前記分子の5〜30モル%で存在してなる、請求項1〜6のいずれか一項に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記親水性界面活性剤が、ポリ(エチレングリコール)アルキルエステルおよびポリ(エチレングリコール)アルキルエーテル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記親水性界面活性剤が、15単位のエチレングリコール鎖を含んでなる、ポリ(エチレングリコール)−660の12−ヒドロキシステアレート型の非イオン系界面活性剤である、請求項8に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記親水性界面活性剤が、前記外側脂質の外被を形成する前記分子の60〜90モル%、好ましくは80モル%で存在してなる、請求項1〜9のいずれか一項に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記ポリ(エチレングリコール)の両親媒性誘導体が、前記外側脂質の外被中に固定できるようにする疎水性成分と、および前記脂質ナノカプセルの外側に向き、その表面に親水性を付与するポリ(エチレングリコール)型の親水性成分とを含んでなる、請求項1〜10のいずれか一項に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記ポリ(エチレングリコール)の両親媒性誘導体が、生物分解性リン脂質から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記生物分解性リン脂質が、
DPPE−PEGx(ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン)、
DSPE−PEGx(ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン)、
DOPE−PEGx(ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン)、および
POPE−PEGx(パルミトイルオレイルホスファチジルエタノールアミン)、
(上記式中、xは1000g/モル以上である)
、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項12に記載のステルス脂質ナノカプセル。 - 前記生物分解性リン脂質が、DSPE−PEG2000、DSPE−PEG3000およびDSPE−PEG5000、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項13に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記ポリ(エチレングリコール)の両親媒性誘導体が、前記外側脂質の外被を形成する前記分子の0.5〜12モル%、好ましくは1〜10モル%で存在する、請求項1〜14のいずれか一項に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記実質的に脂質のコアが、前記ナノカプセルの総重量の20〜60重量%、好ましくは前記ナノカプセルの総重量の25〜50重量%で存在する、請求項1〜15のいずれか一項に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記実質的に脂質のコアが、脂肪酸エステルおよび/またはトリグリセリドおよび/または油、および/またはそれらの混合物から構成されている、請求項1〜16のいずれか一項に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記実質的に脂質のコアを形成する前記トリグリセリドが、炭素数が6〜14である中鎖トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項17に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記実質的に脂質のコアを形成する前記脂肪酸エステルが、炭素数が8〜18である中鎖脂肪酸からなる群から選択される、請求項17に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記実質的に脂質のコアを形成する前記脂肪酸エステルが、パルミチン酸エチル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項19に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 直径が50〜150nm、好ましくは直径が80〜120nmである、請求項1〜20のいずれか一項に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記外側脂質の外被の前記外側表面が本来親水性であり、前記実質的に脂質のコアが本来親油性である、請求項1〜21のいずれか一項に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記ステルス脂質ナノカプセルの表面に特異的なリガンドを有し、前記リガンドが、前記リガンドに対するレセプタ−を有する細胞、特に腫瘍細胞、を積極的に標的化する能力を前記ステルス脂質ナノカプセルに与える、請求項1〜22のいずれか一項に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記リガンドが、糖、オリゴ糖、ビタミン、オリゴペプチド、抗体断片およびモノクローナル抗体型からなる群から選択される、請求項23に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記ステルス脂質ナノカプセルが投与されるホストの血液区画で少なくとも2時間の半減期を有する、請求項1〜24のいずれか一項に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記ステルス脂質ナノカプセルの内容物を生物分解により、特に酵素的消化により、急速に放出することができる、請求項1〜25のいずれか一項に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 一種以上の活性要素を含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 一種以上の、本来主として親油性である抗癌性活性要素を含む、請求項27に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記抗癌性活性要素が、パクリタキセルおよびその誘導体、例えばドセタキセル、カンプトテシンおよびその誘導体、例えばイリノテカン、トポテカン、ルビテカン(rubitecan)、およびブスルファン、クロラムブシル、フタロシアニン、カロテノイドおよびダウノマイシンからなる群から選択される、請求項28に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 一種以上の、本来両親媒性である抗癌性活性要素を含む、請求項27に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 前記抗癌性活性要素が、シタラビン、シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロ誘導体、例えば5−フルオロウラシルまたは5−フルオロウリジン、およびドキソルビシンからなる群から選択される、請求項30に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 抗炎症性物質、コルチコイド、抗生物質、鎮痛薬および抗感染剤からなる群から選択された一種以上の活性要素を含む、請求項27に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- デキサメタソン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトコナゾール、プロスタグランジンE1またはアムホテリシンBを含む、請求項32に記載のステルス脂質ナノカプセル。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載のナノカプセルの製造方法であって、
ポリ(エチレングリコール)の両親媒性誘導体が欠けているナノカプセルを予備形成することと、および
次いで前記ポリ(エチレングリコール)の両親媒性誘導体を前記ナノカプセルの表面中に後挿入することとを含んでなる、方法。 - 前記予備形成することが、数サイクルの温度増加および低下により行う油/水エマルションの転相により、ポリ(エチレングリコール)の両親媒性誘導体が欠けているナノカプセルを合成することを含んでなる、請求項34に記載の方法。
- 前記後挿入することが、予備形成されたナノカプセルを、ポリ(エチレングリコール)の両親媒性誘導体の存在下で共温置する第一工程と、および
その後に、得られたポリ(エチレングリコール)の両親媒性誘導体/予備形成されたナノカプセル混合物を、温度0〜5℃に到達するように急速に冷却する第二の「急冷」工程とを含んでなる、請求項34に記載の方法。 - 前記ポリ(エチレングリコール)の両親媒性誘導体/予備形成されたナノカプセル混合物の共温置工程が、本来脂質である前記親油性界面活性剤のゲル/液体相転移温度よりほんの僅かに高いが、ポリ(エチレングリコール)の両親媒性誘導体/予備形成されたナノカプセル混合物の転相温度より低い温度で行われる、請求項36に記載の方法。
- 前記両親媒性誘導体を前記後挿入工程に導入する時に、前記両親媒性誘導体の親水性鎖の比率および長さを調節することにより、前記ナノカプセルの直径が調節される、請求項34〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載のナノカプセルの製造方法であって、
従来の合成方法の出発混合物中の、塩および親水性界面活性剤の比率、および親油性界面活性剤の純度を調節することにより、前記ナノカプセルの直径が調節される、方法。 - 有機溶剤を含まず、非経口使用に承認された生物分解性化合物だけを使用する、請求項34〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノカプセルが、直径0.45μm〜0.22μmのフィルターを通す滅菌濾過により滅菌される、請求項34〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノカプセルが凍結乾燥され、次いでコロイド状懸濁液の形態に即座に還元される、請求項34〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の脂質ナノカプセルを含んでなる、医薬組成物。
- 前記脂質ナノカプセルを含むコロイド状水性懸濁液の形態にある、請求項43に記載の医薬組成物。
- 静脈内注射により、癌、特に充実性または循環性腫瘍を処置する医薬品を製造するための、請求項27〜31のいずれか一項に記載の脂質ナノカプセルの使用。
- 循環性または充実性腫瘍を積極的な標的化により処置する医薬品を製造するための、請求項45に記載の使用。
- 充実性腫瘍を、腫瘍毛細管を通る前記ナノカプセルの浸出に続いて、控えめな標的化により処置する医薬品を製造するための、請求項45に記載の使用。
- 組織の炎症および/または感染を処置する医薬品を製造するための、請求項32または33に記載の脂質ナノカプセルの使用。
- 医薬品が、非経口的に投与されるか、または患者の循環中に、脈管内、特に静脈内または動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、または関節内注射される、請求項45〜48のいずれか一項に記載の使用。
- 中毒の場合に続いて血液循環中に存在する疎水性分子を吸収させる医薬品を製造するための、請求項1〜26のいずれか一項に記載の脂質ナノカプセルの使用。
- 活性要素の、健康な組織に対する毒性が低下する、請求項45〜50のいずれか一項に記載の使用。
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