CN114288417A - 一种双靶向纳米载药胶束及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双靶向纳米载药胶束及其制备方法和应用，涉及纳米制药技术领域，解决了现有技术中的化疗药物存在多药耐药性的问题。本发明的双靶向纳米载药胶束，尤其是治疗耐药性乳腺癌细胞生长的双靶向纳米载药胶束，包括化疗药物、药物载体和寻靶基团，药物载体为P123，寻靶基团为TPP和cRGD多肽，TPP和cRGD多肽分别用于修饰P123表面，并且经TPP和cRGD多肽修饰后的P123混合组成为外壳，外壳用于装载所述化疗药物并形成双靶向纳米载药胶束cRGD‑TPP‑P123。本发明的双靶向纳米载药胶束，能显著提高化疗药物在多药耐药性乳腺癌细胞线粒体中的富集，从而显著提高对多药耐药性乳腺癌细胞的治疗效果，具有良好的靶向性同时又无明显的毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及纳米制药技术领域，尤其涉及一种双靶向纳米载药胶束及其制备方法和应用，尤其是治疗耐药性乳腺癌细胞生长的双靶向纳米载药胶束及其制备方法和应用。
背景技术
乳腺癌是发达国家女性癌症死亡的首要原因，其发病率逐年增加。乳腺癌往往伴随着不良预后和恶性进展，因此与乳腺癌相关的棘手问题仍然受到高度重视。在临床上，乳腺癌的标准治疗方案是保守切除后进行放疗、化疗或内分泌治疗。化疗已被证明可有效延长大多数常见癌症患者的生存时间和改善术后生活质量，尤其是在肿瘤早期。化疗中使用的传统治疗药物包括紫杉醇、环磷酰胺、阿霉素(Dox)和一些抗雌激素。然而，这些药物的治疗效果在癌细胞发生多药耐药(MDR)后会严重减弱。一些癌细胞具有固有的耐药性，而另一些则在化疗期间获得耐药性。耐药癌细胞通常以P-糖蛋白(P-gp)的过度表达为特征，P-糖蛋白是一种ABC转运蛋白，可以将多种药物从细胞质转运到细胞外部。P-gp具有多个药物结合位点，可以与200多种结构不同的化合物非特异性结合，如蒽环类、长春花生物碱和荧光脂质等。因此迫切需要开发一种有效且特异的P-gp抑制剂或调节剂来克服P-gp介导的MDR。
阿霉素是蒽环类药物中最有效的抗癌药物之一，因其疗效高、价格低而被用于治疗包括乳腺癌、肺癌和卵巢癌在内的一系列癌症。阿霉素具有荧光遗传性，可作为荧光探针研究药物分布和靶点，因此，阿霉素是一种多功能的癌症治疗和诊断工具，但其应用受到严重的心脏毒性和化疗期间发生MDR的限制。因此，急需开发出克服阿霉素MDR并降低其药物毒性的方案。
发明内容
本发明提出一种双靶向纳米载药胶束及其制备方法和应用，解决了现有技术中的化疗药物存在多药耐药性的技术问题。本发明优选技术方案所能产生的诸多技术效果详见下文阐述。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明的双靶向纳米载药胶束，尤其是治疗耐药性乳腺癌细胞生长的双靶向纳米载药胶束，包括化疗药物、药物载体和寻靶基团，所述药物载体为聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123，所述寻靶基团为三苯基膦TPP和cRGD多肽，其中，三苯基膦TPP和cRGD多肽分别用于修饰聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123表面，并且经三苯基膦TPP和cRGD多肽修饰后的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123混合组成为外壳，所述外壳用于装载所述化疗药物并形成双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123。
根据一个优选实施方式，所述化疗药物为阿霉素。不限于此，所述化疗药物还可以是紫杉醇、环磷酰胺或抗雌激素等。
根据一个优选实施方式，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的粒径为20～200nm。优选的，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的粒径为20～100nm。
根据一个优选实施方式，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的形状为球形、椭圆形或圆柱形。不限于此，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的形状也可以是其余规则或不规则的形状。
本发明中任一项技术方案所述的双靶向纳米载药胶束的制备方法，利用三苯基膦TPP和cRGD多肽分别修饰聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123表面，将经三苯基膦TPP和cRGD多肽修饰后的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123物理混合组成为外壳，所述外壳包裹化疗药物后形成双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123。
根据一个优选实施方式，所述的双靶向纳米载药胶束的制备方法包括如下步骤：
以(3-羧丙基)三苯基溴化膦为原料修饰聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123表面，制得产物TPP-P123。
以cRGD-PEG-COOH为原料修饰聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123表面，制得产物cRGD-P123。
使用溶剂蒸发法将阿霉素加载到TPP-P123和cRGD-P123胶束中，获得装载阿霉素的双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123。
根据一个优选实施方式，以(3-羧丙基)三苯基溴化膦为原料修饰聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123表面包括如下步骤：
按如下重量比取聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、(3-羧丙基)三苯基溴化膦、EDC、DMAP和无水DMSO，其中，聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、(3-羧丙基)三苯基溴化膦、EDC、DMAP和无水DMSO的质量比为90～100∶10～12∶10～20∶1～2∶2000～2500。
将聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、(3-羧丙基)三苯基溴化膦、EDC、DMAP和无水DMSO在35℃搅拌过夜。
将搅拌后的混合物通过具有3.5kDa的MWCO的过滤器纯化反应物溶液以除去未反应的低分子化合物。
所得产物用透析袋透析24小时，透析袋的MWCO＝3.5kD。
真空干燥得到产物TPP-P123。
根据一个优选实施方式，以cRGD-PEG-COOH为原料修饰聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123表面包括如下步骤：
按如下重量比取聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、cRGD-PEG-COOH、EDC、DMAP和无水二氯甲烷，其中，聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、cRGD-PEG-COOH、EDC、DMAP和无水二氯甲烷的质量比为90～100∶8～12∶10～20∶1～2∶7000～9000；cRGD-PEG-COOH的分子量为400～1000。优选的，cRGD-PEG-COOH的分子量为400、600或1000。
将聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、cRGD-PEG-COOH、EDC、DMAP和无水二氯甲烷在35℃搅拌过夜。
将搅拌后的混合物通过具有3.5kDa的MWCO的过滤器纯化反应物溶液以除去未反应的低分子化合物。
所得产物用透析袋透析24小时，透析袋的MWCO＝3.5kD。
真空干燥得到产物cRGD-P123。
根据一个优选实施方式，使用溶剂蒸发法将阿霉素加载到TPP-P123和cRGD-P123胶束中，获得装载阿霉素的双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123包括如下步骤：
将TPP-P123、DOX·HCl、cRGD-P123和三乙胺通过超声溶解法溶解在混合有机溶剂中，其中，TPP-P123、DOX·HCl、cRGD-P123和三乙胺的质量比为15∶1∶15∶7～8，混合有机溶剂为二氯酚和丙酮按体积比为3∶1混合所得；
通过旋转蒸发仪缓慢去除溶剂，40℃水浴。
将水浴加热至60℃，然后加入pH＝7.4的PBS。
将所得物旋转1小时，以获得装载阿霉素的双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123。
本发明还提供了本发明中任一项技术方案所述的双靶向纳米载药胶束在制备治疗耐药性乳腺癌细胞生长药物中的应用。
本发明提供的双靶向纳米载药胶束及其制备方法和应用至少具有如下有益技术效果：
本发明的双靶向纳米载药胶束及其制备方法，通过三苯基膦TPP和cRGD多肽分别修饰聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123表面，可靶向耐药肿瘤细胞和肿瘤细胞线粒体发挥治疗作用，形成具有肿瘤和线粒体双重靶向的抗耐药肿瘤纳米载药胶束，能显著提高化疗药物在多药耐药性乳腺癌细胞线粒体中的富集，从而显著提高对多药耐药性乳腺癌细胞的治疗效果，具有良好的靶向性同时又无明显的毒副作用。即本发明的双靶向纳米载药胶束及其制备方法，解决了现有技术中的化疗药物存在多药耐药性的技术问题。
本发明中任一项技术方案的双靶向纳米载药胶束应用在制备治疗耐药性乳腺癌细胞生长药物中，能显著提高化疗药物在多药耐药性乳腺癌细胞线粒体中的富集，从而显著提高对多药耐药性乳腺癌细胞的治疗效果，具有良好的靶向性同时又无明显的毒副作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明中产物TPP-P123的结构氢谱图；
图2是本发明将阿霉素加载到TPP-P123和cRGD-P123胶束中的示意图；
图3是本发明双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的TEM检测结果图；
图4是本发明双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的DLS检测结果图；
图5是本发明不同浓度的DOX和双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123对Mcf-7/ADR细胞存活率的影响结果图；
图6是本发明Mcf-7/ADR细胞在含有游离DOX和双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的新鲜培养基中对DOX的摄取结果对比图；
图7是本发明的双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的药物在细胞线粒体的富集结果图；
图8是本发明不同注射液对小鼠肿瘤体积的影响结果图；
图9是本发明不同注射液对小鼠存活率的影响结果图；
图10是本发明不同注射液对小鼠各组织器官的影响结果图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
下面结合实施例1～5对本发明的双靶向纳米载药胶束及其制备方法和应用进行详细说明。
实施例1
双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的制备过程如下：
步骤1：取聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123 145.0mg、(3-羧丙基)三苯基溴化膦16.2mg、EDC 23.9mg、DMAP 1.5mg和无水DMSO 3ml。将聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、(3-羧丙基)三苯基溴化膦、EDC、DMAP和无水DMSO在35℃搅拌过夜。将搅拌后的混合物通过具有3.5kDa的MWCO的过滤器纯化反应物溶液以除去未反应的低分子化合物。之后所得产物用透析袋透析24小时，透析袋的MWCO＝3.5kD。最后真空干燥得到产物TPP-P123。
产物TPP-P123的结构氢谱如图1所示。
步骤2：取聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123 145.0mg、cRGD-PEG-COOH 15mg、EDC 23.9mg、DMAP 1.5mg和无水二氯甲烷10ml。将聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、cRGD-PEG-COOH、EDC、DMAP和无水二氯甲烷在35℃搅拌过夜。将搅拌后的混合物通过具有3.5kDa的MWCO的过滤器纯化反应物溶液以除去未反应的低分子化合物。之后所得产物用透析袋透析24小时，透析袋的MWCO＝3.5kD。最后真空干燥得到产物cRGD-P123。
步骤3：使用溶剂蒸发法将阿霉素加载到TPP-P123和cRGD-P123胶束中。具体的，将15mg TPP-P123、1mg DOX·HCl、15mg cRGD-P123和10μL三乙胺通过超声溶解法溶解在混合有机溶剂中，混合有机溶剂为二氯酚和丙酮按体积比为3∶1混合所得。通过旋转蒸发仪缓慢去除溶剂，40℃水浴。之后，将水浴加热至60℃，然后加入pH＝7.4的PBS 4ml。将所得物旋转1小时，以获得装载阿霉素的双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123。
将阿霉素加载到TPP-P123和cRGD-P123胶束中的示意图如图2所示。从图2可知，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123形成为TPP-P123和cRGD-P123包裹阿霉素的结构。
所得双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的形状和大小通过透射电子显微镜(TEM)和动态光散射(DLS)检测，结果如图3和图4所示。从图3可知，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123主要为圆形、椭圆形和圆柱形结构。从图4可知，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的粒径为20～200nm，优选为20～100nm。
实施例2
双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的细胞毒性实验如下：
基于MTT的测定来评估游离DOX和cRGD-TPP-P123胶束在体外对Mcf-7/ADR细胞的细胞毒性作用。Mcf-7/ADR细胞在添加10％胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中，于37℃、5％CO2培养箱培养。将在对数生长期收获的细胞以每孔5×104个细胞的细胞密度接种在96孔板中。将Mcf-7/ADR细胞与各种浓度的游离DOX和双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123在孵育24小时和48小时后，进行MTT测定，然后通过记录570nm处的吸光度来确定计算细胞活力的百分比。
DOX和双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的不同浓度对Mcf-7/ADR细胞存活率的影响如图5所示。从图5可知，与游离DOX相比，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123能显著降低Mcf-7/ADR细胞的存活率，说明双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123对Mcf-7/ADR细胞具有明显的抑制作用。
实施例3
细胞摄取和线粒体靶向实验。
比较游DOX和双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的细胞摄取程度和线粒体富集。
将密度为5×104/孔的Mcf-7/ADR细胞接种到6孔板上24小时后，去除培养基并更换为含有游离DOX或双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的新鲜培养基，两者培养基中的DOX浓度相同，均为1μg/ml。48小时后，收集细胞并重悬于0.5mL预冷的PBS中，细胞用1μMHochest 33342染色7分钟，然后取出玻璃并放置在带有荧光封固剂的显微镜载玻片上，通过荧光显微镜(Nikon，ECLIPSE 90i)观察细胞摄取。
在含有游离DOX和双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的新鲜培养基中，Mcf-7/ADR细胞对DOX的摄取结果如图6所示。从图6可知，与游离DOX相比，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123能显著增加Mcf-7/ADR细胞对DOX的摄取量，证实其具有肿瘤靶向特性，逆转了Mcf-7/ADR细胞的耐药性。
同以上细胞培养和给药方法，24小时后，除去培养基，用PBS缓冲液洗涤细胞3次。然后将细胞与双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123(2.0μg/ml)在无血清培养基中孵育。2小时后，加入
Green(200nM)，然后加入Hoechst 33342(1μM)。温育15分钟后，除去培养基。再用PBS洗涤细胞3次以去除多余的化合物后进行细胞成像。通过荧光显微镜观察药物的细胞线粒体靶向情况。
双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的药物在细胞线粒体的富集情况如图7所示。从图7可知，通过荧光定位发现，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的药物主要富集在Mcf-7/ADR细胞的线粒体中，证实其具有线粒体靶向特性。
实施例4
小鼠体内肿瘤模型实验。
为了研究体内药物的抗肿瘤生长效率，采用了皮下肿瘤模型。雄性BALB/c小鼠(6至8周龄)皮下注射2×106Mcf-7/ADR细胞(100μL培养基)。将小鼠随机分成不同的治疗组并饲养一周。当肿瘤体积达到可接受的大小时，每两天通过尾静脉注射给予小鼠游离DOX(5mg/kg)和双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123，并给予生理盐水静脉给药作为对照组。在此期间，测量小鼠的体重、肿瘤体积和存活率。治疗21天后，处死小鼠。
不同注射液对小鼠肿瘤体积的影响如图8所示。从图8可知，与游离DOX相比，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123在小鼠体内肿瘤模型中能显著抑制Mcf-7/ADR细胞在小鼠体内增长。
不同注射液对小鼠存活率的影响如图9所示。从图9可知，与游离DOX相比，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123可明显降低小鼠的死亡率。
实施例5
双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123对健康小鼠的毒性实验。
雄性BALB/c小鼠通过静脉注射给药游离DOX(20mg/kg)和双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123，注射PBS作为对照。注射后两周，收获主要器官(心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏)。内脏样品在福尔马林中固定，常规加工成石蜡，切片，用苏木精和伊红(H&E)染色，并通过光学显微镜进行检查。
不同注射液对小鼠各组织器官的影响如图10所示。从图10可知，向小鼠注射游离DOX，小鼠心脏组织受损，出现明显心脏毒性；向小鼠注射双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123，小鼠的各组织器官无明显变化，说明双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123可降低阿霉素的毒性。
本发明制备了双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123用于递送DOX，体外细胞实验证实，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123克服了Mcf-7/ADR细胞的耐药性，与游离DOX相比，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123能增强耐药细胞对DOX的摄取，同时DOX在细胞内靶向富集在线粒体发挥作用；在细胞毒性试验中，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123可显著诱导细胞活力丧失并规避Mcf-7/ADR细胞的耐药性；在体内肿瘤模型中，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123可显著抑制小鼠肿瘤增长；在治疗耐药肿瘤的同时，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123还降低了DOX的毒副作用，可作为抗癌药物递送系统来克服肿瘤细胞的耐药性。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种双靶向纳米载药胶束，尤其是治疗耐药性乳腺癌细胞生长的双靶向纳米载药胶束，其特征在于，包括化疗药物、药物载体和寻靶基团，所述药物载体为聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123，所述寻靶基团为三苯基膦TPP和cRGD多肽，其中，三苯基膦TPP和cRGD多肽分别用于修饰聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123表面，并且经三苯基膦TPP和cRGD多肽修饰后的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123混合组成为外壳，所述外壳用于装载所述化疗药物并形成双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123。
2.根据权利要求1所述的双靶向纳米载药胶束，其特征在于，所述化疗药物为阿霉素。
3.根据权利要求1或2所述的双靶向纳米载药胶束，其特征在于，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的粒径为20～200nm。
4.根据权利要求1或2所述的双靶向纳米载药胶束，其特征在于，双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123的形状为球形、椭圆形或圆柱形。
5.一种权利要求1至4中任一项所述的双靶向纳米载药胶束的制备方法，其特征在于，利用三苯基膦TPP和cRGD多肽分别修饰聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123表面，将经三苯基膦TPP和cRGD多肽修饰后的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123物理混合组成为外壳，所述外壳包裹化疗药物后形成双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123。
6.根据权利要求5所述的双靶向纳米载药胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以(3-羧丙基)三苯基溴化膦为原料修饰聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123表面，制得产物TPP-P123；
以cRGD-PEG-COOH为原料修饰聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123表面，制得产物cRGD-P123；
使用溶剂蒸发法将阿霉素加载到TPP-P123和cRGD-P123胶束中，获得装载阿霉素的双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123。
7.根据权利要求6所述的双靶向纳米载药胶束的制备方法，其特征在于，以(3-羧丙基)三苯基溴化膦为原料修饰聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123表面包括如下步骤：
按如下重量比取聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、(3-羧丙基)三苯基溴化膦、EDC、DMAP和无水DMSO，其中，聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、(3-羧丙基)三苯基溴化膦、EDC、DMAP和无水DMSO的质量比为90～100∶10～12∶10～20∶1～2∶2000～2500；
将聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、(3-羧丙基)三苯基溴化膦、EDC、DMAP和无水DMSO在35℃搅拌过夜；
将搅拌后的混合物通过具有3.5kDa的MWCO的过滤器纯化反应物溶液以除去未反应的低分子化合物；
所得产物用透析袋透析24小时，透析袋的MWCO＝3.5kD；
真空干燥得到产物TPP-P123。
8.根据权利要求6所述的双靶向纳米载药胶束的制备方法，其特征在于，以cRGD-PEG-COOH为原料修饰聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123表面包括如下步骤：
按如下重量比取聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、cRGD-PEG-COOH、EDC、DMAP和无水二氯甲烷，其中，聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、cRGD-PEG-COOH、EDC、DMAP和无水二氯甲烷的质量比为90～100∶8～12∶10～20∶1～2∶7000～9000；cRGD-PEG-COOH的分子量为400～1000；
将聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、cRGD-PEG-COOH、EDC、DMAP和无水二氯甲烷在35℃搅拌过夜；
将搅拌后的混合物通过具有3.5kDa的MWCO的过滤器纯化反应物溶液以除去未反应的低分子化合物；
所得产物用透析袋透析24小时，透析袋的MWCO＝3.5kD；
真空干燥得到产物cRGD-P123。
9.根据权利要求6所述的双靶向纳米载药胶束的制备方法，其特征在于，使用溶剂蒸发法将阿霉素加载到TPP-P123和cRGD-P123胶束中，获得装载阿霉素的双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123包括如下步骤：
将TPP-P123、DOX·HCl、cRGD-P123和三乙胺通过超声溶解法溶解在混合有机溶剂中，其中，TPP-P123、DOX·HCl、cRGD-P123和三乙胺的质量比为15∶1∶15∶7～8，混合有机溶剂为二氯酚和丙酮按体积比为3∶1混合所得；
通过旋转蒸发仪缓慢去除溶剂，40℃水浴；
将水浴加热至60℃，然后加入pH＝7.4的PBS；
将所得物旋转1小时，以获得装载阿霉素的双靶向纳米载药胶束cRGD-TPP-P123。
10.权利要求1至4中任一项所述的双靶向纳米载药胶束在制备治疗耐药性乳腺癌细胞生长药物中的应用。
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Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101066462A (zh) * | 2007-05-31 | 2007-11-07 | 浙江大学 | 可逆转肿瘤细胞耐药性的细胞浆靶向给药系统的应用 |
| CN101264330A (zh) * | 2006-07-18 | 2008-09-17 | 上海市肿瘤研究所 | 一种用于靶向治疗的高分子材料载药系统及其制备方法和用途 |
| CN103446588A (zh) * | 2013-07-24 | 2013-12-18 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 靶向型诊疗联用药物及其制备方法和应用 |
| CN103800915A (zh) * | 2012-11-08 | 2014-05-21 | 复旦大学 | 一种靶向整合素受体的联合载药胶束及其制备方法 |
| CN104116710A (zh) * | 2013-04-23 | 2014-10-29 | 北京大学 | 靶向肿瘤的pH敏感聚合物胶束组合物 |
| CN104398493A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-03-11 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种可逆转肿瘤耐药的肿瘤主动靶向纳米递药系统 |
| CN104523723A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-04-22 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种可逆转肿瘤耐药的线粒体靶向胶束递药系统 |
| CN106699845A (zh) * | 2015-11-12 | 2017-05-24 | 复旦大学 | stapled-RGD多肽及其在肿瘤靶向递送中的应用 |
| CN109306058A (zh) * | 2018-09-30 | 2019-02-05 | 广州医科大学附属第二医院 | 一种叶酸和三苯基膦共同修饰的普朗尼克共聚物及其制备方法和用途 |
| WO2019213706A1 (en) * | 2018-05-08 | 2019-11-14 | Deakin University | Extracellular vesicle-based drug-delivery |
-
2021
- 2021-11-22 CN CN202111381653.5A patent/CN114288417B/zh active Active
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101264330A (zh) * | 2006-07-18 | 2008-09-17 | 上海市肿瘤研究所 | 一种用于靶向治疗的高分子材料载药系统及其制备方法和用途 |
| CN101066462A (zh) * | 2007-05-31 | 2007-11-07 | 浙江大学 | 可逆转肿瘤细胞耐药性的细胞浆靶向给药系统的应用 |
| CN103800915A (zh) * | 2012-11-08 | 2014-05-21 | 复旦大学 | 一种靶向整合素受体的联合载药胶束及其制备方法 |
| CN104116710A (zh) * | 2013-04-23 | 2014-10-29 | 北京大学 | 靶向肿瘤的pH敏感聚合物胶束组合物 |
| CN103446588A (zh) * | 2013-07-24 | 2013-12-18 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 靶向型诊疗联用药物及其制备方法和应用 |
| CN104398493A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-03-11 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种可逆转肿瘤耐药的肿瘤主动靶向纳米递药系统 |
| CN104523723A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-04-22 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种可逆转肿瘤耐药的线粒体靶向胶束递药系统 |
| CN106699845A (zh) * | 2015-11-12 | 2017-05-24 | 复旦大学 | stapled-RGD多肽及其在肿瘤靶向递送中的应用 |
| WO2019213706A1 (en) * | 2018-05-08 | 2019-11-14 | Deakin University | Extracellular vesicle-based drug-delivery |
| CN109306058A (zh) * | 2018-09-30 | 2019-02-05 | 广州医科大学附属第二医院 | 一种叶酸和三苯基膦共同修饰的普朗尼克共聚物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| P. CALVO等: "Novel Hydrophilic Chitosan–Polyethylene Oxide Nanoparticles as Protein Carriers" * |
| ZELIANG WEI等: "A pH-Sensitive Prodrug Nanocarrier Based on Diosgenin for Doxorubicin Delivery to Efficiently Inhibit Tumor Metastasis" * |
| 段佳等: "RGD 修饰的线粒体靶向长循环脂质体的制备及初步体外评价" * |
| 王成绩: "肿瘤靶向药物载体RGD 与PEO- PPO- PEO 偶合物的合成与表征" * |
| 赵丽艳等: "经结构修饰的Pluronic P123在药物递送中的应用" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114288417B (zh) | 2023-04-21 |
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