CN101264330A - 一种用于靶向治疗的高分子材料载药系统及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于靶向给药技术领域。涉及用于多重靶向效应的高分子材料载药系统及其制备方法和用途。本发明采用普朗尼克作为药物载体,制成普朗尼克共聚物水凝胶或胶束或短肽修饰的普朗尼克共聚物水凝胶或胶束,所述的共聚物材料在室温是液态,在水溶液中自组装形成纳米胶束而包裹药物,在体温环境是固态,可以局部给药或全身给药。本发明还公开了所述的水凝胶和胶束载体在超声作用下控制药物释放的功能。本发明的药物载体材料可用于有机药物、水溶性药物或油溶性药物。本发明制备方法简便,适于大规模生产,特别适于制备靶向给药的抗肿瘤药。
Description
技术领域
本发明属于靶向给药系统技术领域。涉及靶向给药载体,具体涉及一种用于多重靶向效应的高分子材料载药系统及其制备方法和用途。
背景技术
现有技术的有关含精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰(Arg-Gly-Asp,RGD)的序列在细胞识别和粘附方面的报道引人注目。大多数整合素与细胞外基质的识别位点是三肽RGD(Arg-Gly-Asp)复合体,其它的识别位点还包括DGEA(Asp-Gly-Glu-Ala),YIGSR(Tyr-Iso-Gly-Ser-Arg)等。RGD是细胞膜整合蛋白中分子量最小的氨基酸序列,能被细胞外基质如胶原、血管细胞粘附分子等配体识别与结合。在一定条件下,人工合成的RGD序列的可溶性小分子多肽能够竞争性地与细胞表面的整合蛋白结合,将细胞外信息传入细胞内,引起细胞一系列的生理变化。
有研究者将RGD类多肽直接用于肿瘤的治疗。含有RGD序列的多肽可被各种整合蛋白所识别并与其竞争性的结合,抑制肿瘤细胞的迁移与新生血管的形成,从而达到治疗效果。但是RGD肽体内不稳定,在体内迅速分解与清除,需要多次注射大剂量来抑制癌细胞转移,这一问题成为RGD类多肽作为实用性抗肿瘤细胞转移药物的一个极为不利因素。因为加大剂量可提高血药浓度,但在血液中未被磷酸化的药物可迅速尿排,不但不能提高疗效,反而产生肾毒性。另外被RGD序列封闭的肿瘤细胞并没有被杀死,仍能够在体内存活相当长时间,进而可能导致肿瘤的转移。研究表明,RGD序列肽与其它物质进行偶联的生物活性与稳定性较其非偶联物强。因而许多药物化学家们对含RGD的序列肽进行了改造,包括化学修饰、氨基酸改变、与其他药物载体偶联等,藉此提高其生物稳定性和药效。
RGD接枝高分子化合物Pluronic在肿瘤靶向治疗中有重要作用。Pluronic在较低浓度或低温时能够形成胶束,在较高浓度或在体温(高于体温)时能够形成透明的温度可逆的凝胶。其凝胶的温敏性质在最近十几年来得到了持续上升的关注,被运用在局部、透皮、眼科和可注射等药物输送系统中,是目前使用的最为广泛的一类温敏可逆水凝胶材料。其结构式为:
H[CH2-CH2-O]m-[CH(CH3)-CH2-O]n-[CH2-CH2-O]mH
聚乙醇-聚异丙醇-聚乙醇(PEO-PPO-PEO普朗尼克)嵌段共聚物是一类典型的双亲嵌段共聚物,其结构有着丰富的可设计性,如合成中可以控制各链段的长度、EO/PO的比例以及嵌段共聚物的分子量等;PEO和PPO在水中的溶解度具有温度依赖性;加之溶液体系中溶剂选择的多样性,极大地丰富了PEO-PPO-PEO嵌段共聚物在溶液中自组装形成超分子聚集体的研究内容。
RGD接枝高分子聚合物Pluronic载药复合物中药物的释放可由超声激发。将高分子聚合物形成的胶束载体包封的抗癌药物定位注射肿瘤部位,集中超声引发药物释放。用胶束药物释放系统表现一个潜在的有益技术。
发明内容
本发明的目的是提供一种靶向给药载体,具体涉及一种用于多重靶向效应的高分子嵌段共聚物材料及其制备方法和用途。
所述的嵌段共聚物材料在室温是液态,其水溶液自组装形成纳米胶束而包裹药物,在体温环境是固态,因此可以局部给药,也可以全身给药。给药后应用超声引发定时定量释放所需药物。这种聚合物接枝含有RGD序列直链或者环链肽后(简称Polymer-RGD),具有多重靶向肿瘤的功能,包括(1)被动靶向:材料在水溶液自组装自动包裹药物而形成纳米胶束,利用EPR增强效应,而聚集于肿瘤部位,超声引发药物释放攻击癌细胞;(2)主动靶向:首先纳米粒上的RGD肽与肿瘤新生血管内皮细胞表面的整合蛋白进行特异性的结合,使抗肿瘤药物比较准确输送到肿瘤细胞中,抑制肿瘤新生血管的生长;同时,较高浓度材料的水溶液自组装形成固态凝胶聚集在肿瘤部位,实现恶性肿瘤的靶向治疗;(3)根据需要可以超声定时定量释放药物;(4)广谱性:因肿瘤血管有其共性,建立的药物递送系统可用于多种实体瘤的治疗;(5)特异性:目前许多抗肿瘤药物通常只对某些肿瘤敏感,对其它肿瘤无效或微效。本发明构建的给药系统可以载带不同的抗癌药,因此,可以根据肿瘤器官靶部位的不同而选择载带不同的抗癌药。
本发明的高分子材料载药系统采用普朗尼克作为药物载体,制成普朗尼克共聚物水凝胶或胶束,或采用短肽修饰普朗尼克共聚物制成短肽修饰的普朗尼克共聚物水凝胶或胶束,所述水凝胶或胶束包括药物和普朗尼克共聚物载体材料。
本发明所述的药物为有机药物、水溶性药物或脂溶性抗癌药,选自抗叶酸类如甲氨蝶呤;抗嘌呤类如巯嘌呤;抗嘧啶类如氟尿嘧啶、替加氟或核苷酸还原酶抑制药如羟基脲或脱氧核糖核苷酸多聚酶抑制药;直接影响和破坏DNA结构及其功能的药物如氮芥、环磷酰胺、氮甲、顺铂、丝裂霉素或喜树碱;抑制蛋白质合成的药如阿霉素、L-门冬酰胺酶、柔红霉素或光辉霉素或影响微管蛋白质组装和纺锤丝形成的药物如长春碱或依托泊苷。
本发明的普朗尼克载体材料采用不同分子量PEO/PPO比例以及不同RGD含量的材料,其分子量为1.0×103~9.0×106;PEO-PPO-PEO的分子量为1.0×103~9.0×106;短肽含量为0.001~50%。所述的高分子材料载药系统按下述合成路线制备:
本发明按上述合成路线的制备PEO-PPO-PEO水凝胶及短肽修饰的水凝胶,将一定量的含精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰RGD(Arg-Gly-Asp)或LDV(亮氨酸-天门冬氨酸-缬氨酸)或DGEA(Asp-Gly-Glu-Ala)或YIGSR(Tyr-Iso-Gly-Ser-Arg)或寡肽或聚氨基酸,通过物理吸附或化学共价接支到普朗尼克高分子材料上,在胶体溶液中加入或不加入支架剂,常规冻干保存,制备短肽修饰的普朗尼克共聚物水凝胶或胶束。优选短肽的直链结构和环状结构修饰普朗尼克共聚物胶束载体。
本发明的进一步目的是提供上述靶向治疗的载药系统的制备方法和医用用途。本发明提供的肽修饰的普朗尼克水凝胶或胶束,采用优良的高分子材料作为药物载体,包裹药物,在机械搅拌作用下制备缓释水凝胶,均匀度好,包封率高,可用于制备静脉或肌肉注射或口服给药的缓释水凝胶或胶束,作为癌细胞靶向给药。用载药水凝胶作原位注射;用载药胶束静脉注射,利用肿瘤细胞特殊的表达分子,被动靶向到肿瘤部位。通过使用生物活性短肽修饰的普朗尼克载体,利用生物活性肽识别肿瘤血管上表达的整合素,主动靶向肿瘤部位。
本发明测定了普朗尼克P105、P68、P127的L42、L43、L44、L62、L63、L64、P65、L72、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、F108、L122、P123的临界胶团浓度(CMC)。调节普朗尼克共聚物水溶液的浓度,使之在体温以下时呈溶胶状态,在体温或高于体温时呈凝胶状态。普朗尼克水凝胶的这种温敏特性使得它能够作为药物载体,直接用于原位注射治疗肿瘤。在肿瘤部位聚集,缓慢释放药物进入肿瘤细胞的细胞外间隙,从而进入实体瘤组织。
为了克服水凝胶和胶束中药物的释放缓慢和肿瘤细胞摄取相当低的问题,本发明应用超声触发水凝胶或胶束中药物释放并提高肿瘤细胞对药物的摄取。本发明对肿瘤低频超声提供了三个重要优点:(1)超声增加血管渗透,因此增加胶束外渗于肿瘤部位;(2)声裂增加药物从胶束中释放,因此增加肿瘤部位自由药物(没有包封)的浓度;(3)超声诱导的干扰细胞膜和其它细胞结构导致胶束包封药物的摄取增加。三个因素的作用一致确保集中和有效的药物摄取在肿瘤部位。
附图说明
图1:普朗尼克聚合物的CMC举例
其中显示:在普朗尼克的浓度在23%时在37℃环境中能形成水凝胶。
图2:普朗尼克水凝胶包裹顺铂,超声触发顺铂释放,
其中显示各峰值在0、2、6、24h时间段超声引发药物释放的结果,当超声停止以后,药物被重新包裹,释放趋于平缓。
图3:普朗尼克包裹米托蒽醌后,在形成水凝胶后,即刻用于超声和不应用超声的比较,
其中显示:超声后,药物释放明显,超声停止后,药物被重新包裹,释放趋于平缓。系列1是在不同时间超声药物释放的结果,系列2是与系列1的对照结果。
图4:水凝胶包裹尿激酶,在各时间段内超声与不超声的药物释放比较,其中显示:超声使药物释放增加显著,说明超声促进药物释放,系列1是在不同时间0、1、2、3、6、12、24、48、72h超声药物释放的结果,系列2是与系列1的对照结果。
图5:RGD修饰普朗尼克共聚物水凝胶或胶束的红外光谱图,
其中(A)PEO-PPO-PEO,(B)羧基化PEO-PPO-PEO,
(C)PEO-PPO-PEO活化酯,
(D)PEO-PPO-PEO接枝RGD肽。
具体实施方式:
下面以实施例对本发明加以进一步的说明,但是不作为本发明内容的限制。
实施例1
精确称取PEO-PPO-PEO 500mg,加到烧瓶中加热溶解。在氮气的保护下加入一定量的丁二酸酐,冷却后,加入50~100μLN-甲基咪唑,接冷凝管回流,温度控制在60~110℃。旋转蒸发分离未反应的丁二酸酐和N-甲基咪唑。冷却后加一定量石油醚沉淀,再溶解在四氢呋喃溶液中。加入40~100ml盐酸水溶液,磁力搅拌2~5h,抽滤,等固体干燥保存。在水溶液中自发形成胶束,用于药物载体。
实施例2
精确称取PEO-PPO-PEO 500mg,加到烧瓶中加热溶解。在氮气的保护下加入一定量的丁二酸酐,冷却以后,加入50~100μLN-甲基咪唑,接上冷凝管回流,温度控制在60~110℃。旋转蒸发分离未反应的丁二酸酐和N-甲基咪唑。冷却加一定量石油醚沉淀,再溶解在四氢呋喃溶液中。加入40~100ml盐酸水溶液,磁力搅拌2~5h,抽滤,等固体干燥保存。取固体适量,加入一定量N-琥珀酰亚胺,室温下搅拌8~15h。进行RGD接枝。用于靶向药物载体。
实施例3
研究关于超声能够增加细胞摄取聚合物胶束中药物的主要机制。特别地,研究前髓细胞性白血病HL-60细胞在20kHz超声时从普朗尼克胶束中摄取DHAQ的效果。先前描述数字化荧光强度数据被分析用于计算药物从胶束释放的百分比。简单地说,首先测定10μg/ml的DHAQ的PBS(IPBS)溶液荧光强度;然后从试管中抽出PBS溶液,用10%普朗尼克胶束的10μg/ml的DHAQ代替。测定此溶液的荧光强度(IMIC),不同的是IMIC-IPBS假设符合药物从胶束释放率100%。然后开超声,记录在声裂法下的DHAQ荧光(IUS);如果声裂法诱导部分药物从胶束释放进入水环境,IUS比IMIC低;“超声开”-“超声关”循环重复几次检测再生性。每个超声接触循环的长度是1-5min。各种超声循环获得的数据散布不超过20%。计算药物释放(DDR)程度如下:DDR=(IMIC-IUS)/(IMIC-IPBS)。
实施例4
精确称量普朗尼克适量,取尿激酶适量混合溶解。配置合适的浓度,使混合溶液在低于体温下呈溶胶状态,在体温时呈凝胶状态。将此含药溶胶注射到手术部位,利用普朗尼克水凝胶作为药物缓释载体的特性,当手术部位在术后有出血凝块时,使用超声触发尿激酶释放,达到溶解血凝块的作用。没有再次出血时,普朗尼克自然降解,药物缓慢释放排出体外,无需再次手术治疗血凝块,并降低感染率。
实施例5
精确称量RGD修饰的普朗尼克适量,取抗肿瘤药物适量混合溶解。配置合适的浓度,RGD修饰的普朗尼克自组装成胶束,利用RGD与肿瘤组织特异表达的整合素结合,实现药物的靶向输送。利用超声触发药物释放,增加肿瘤部位自由药物浓度和肿瘤细胞摄取药物的作用。
实施例6
模仿人体环境下成为水凝胶或胶束载药体系的情况下,比较应用超声和不应用超声对于水凝胶或胶束载药体系中药物释放所起的作用,结果表明:模型药物包裹在水凝胶或胶束中时,仅有很小部分的释放或不释放,但是在超声即刻释放量增加。超声结束后,药物又重新被包裹,释放量趋于平缓,不至使药物的长时间作用。结果证明通过超声完全可以达到控制药物释放量的要求,超声组的药物释放是明显的。
Claims (9)
1. 一种用于靶向治疗的高分子材料载药系统,其特征在于采用普朗尼克作为药物载体,制成普朗尼克共聚物水凝胶或胶束,或采用短肽修饰普朗尼克共聚物制成短肽修饰的普朗尼克共聚物水凝胶或胶束,所述水凝胶或胶束包括药物和普朗尼克共聚物载体材料。
2. 按权利要求1所述的用于靶向治疗的高分子材料载药系统,其特征在于所述的短肽修饰的普朗尼克共聚物水凝胶或胶束,其中所述的短肽是具生物活性的含有RGD直链或者环状肽,分子量为100~1000;短肽含量为0.001~50%。
3. 按权利要求1所述的用于靶向治疗的高分子材料载药系统,其特征在于所述的药物是有机药物、水溶性药物或脂溶性药物,选自抗叶酸类如甲氨蝶呤;抗嘌呤类如巯嘌呤;抗嘧啶类如氟尿嘧啶、替加氟或核苷酸还原酶抑制药如羟基脲或脱氧核糖核苷酸多聚酶抑制药;直接影响和破坏DNA结构及其功能的药物如氮芥、环磷酰胺、氮甲、顺铂、丝裂霉素或喜树碱;抑制蛋白质合成的药如阿霉素、L-门冬酰胺酶、柔红霉素或光辉霉素或影响微管蛋白质组装和纺锤丝形成的药物如长春碱或依托泊苷。
5. 按权利要求4的制备方法,其特征是所述的普朗尼克共聚物,通过物理吸附或化学接枝生物活性的含RGD或LDV或DGEA或YIGSR或寡肽或聚氨基酸的直链或者环状肽,制成肽修饰的普朗尼克共聚物胶束。
6. 根据权利要求4所述的制备方法,其中普朗尼克浓度采用物理方法调节形成水凝胶或胶束,采用超声触发水凝胶或胶束中药物释放和提高肿瘤细胞对药物的摄取。
7. 根据权利要求4所述的制备方法,其中用物理方法调节的普朗尼克浓度为普朗尼克P105、P68、P127的L42、L43、L44、L62、L63、L64、P65、L72、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、F108、L122、P123临界胶团浓度。
8. 权利要求1的用于靶向治疗的高分子材料载药系统在制备全身肿瘤靶向性药物中的用途。
9. 权利要求1的用于靶向治疗的高分子材料载药系统在制备药物缓释材料中的用途。
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