CN103446588A - 靶向型诊疗联用药物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及靶向型诊疗联用药物及其制备方法和应用，具体地公开了一种复合物，包括：纳米载体和亲水性高分子，其中纳米载体表面偶联有靶分子，所述靶分子为能与癌细胞表面抗原或受体发生特异性相互作用的抗体或配体；亲水性高分子连接于纳米载体表面，并且将所述靶分子包裹于所述亲水性高分子之中，从而使靶分子不暴露于环境中，在pH4.5-6.5条件下，亲水性高分子从纳米载体表面脱离。本发明还具体公开了该复合物的制备方法，组合物及其制法和应用。

Description

靶向型诊疗联用药物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地涉及一种靶向型诊疗联用药物及其制备方法和应用，该药物能避免正常细胞非特异性摄取，并且能够高精准地靶向肿瘤细胞。

背景技术

癌症是一类严重危害人类生命健康和生活质量的常见病，目前癌症的治疗方法主要包括化学治疗、手术治疗和放射治疗。与手术治疗和放射治疗相比，化学治疗是一种全身性治疗手段，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用，适于中、晚期肿瘤，转移性肿瘤和亚临床转移灶。近年来，随着许多新的化学治疗药物的出现和化学治疗技术的不断发展，许多肿瘤的化学治疗效果得到明显提高，有些肿瘤如淋巴瘤、睾丸肿瘤等通过化学治疗可以治愈，因此化学治疗作为一种全身性治疗手段，在癌症的综合治疗中占有越来越重要的地位。

但是，化学治疗药物选择性不好、毒副作用明显是其致命缺点。抗癌药物在给药时存在着两个问题：第一，有些药物难于到达患部，为了提高药物在患部的浓度，就必须提高给药量，这样便会造成药物浪费和严重的毒副作用。第二，化学治疗药物毒性很强，在杀死癌细胞的同时，对正常细胞也有强烈的杀伤作用，有时还可能破坏患者的免疫功能，使癌症患者往往由于其免疫功能遭受破坏，受病菌感染致死。

因此，在癌症的治疗方法中，化学治疗具有很多优点，其存在的主要问题不在于现有化学治疗药物对癌细胞的杀伤强度弱，而是对正常组织同样具有致死性，所以有必要开发出具有肿瘤靶向功能的药物输送载体，提高化学治疗药物的选择性，降低其毒副作用[Adv Mater2008,20,899-902;Adv Drug Deliv Rev2008,60,1252-1265;ACS Nano2010,2,589-594]。

靶向型药物输送是指运用特殊的药物输送载体或者给药技术，将药物有目的地浓集于特定的组织或器官的给药系统[Nat Biotechnol2004,22,969-976;NatNanotechnol2007,2,47-52;Nat Biotechnol2005,23,1418-1423;J Control Release2003,91,103-113]。靶向型药物输送载体最显著的特点是能使药物具有药理活性的专一性，并增加药物对靶组织的指向性和滞留性，减低药物对正常细胞的毒副作用，剂量少，提高药物制剂的生物利用度，提高药品的安全性、有效性、可靠性和顺从性[Brit J Cancer2008,99,392-397;Cancer Research2000,60,4475-4484]。

到目前为止，纳米粒子是公认最有希望的靶向型药物输送载体，因为纳米粒子能通过被动靶向和主动靶向两种途径特异性输送至肿瘤部位[CancerResearch2000,60,4475-4484]。在过去几年中，为了提高癌细胞对载药纳米粒子的摄取，主动靶向型纳米粒子得到了广泛的研究。例如，郑州大学张振中教授课题组设计了一种新型主动靶向型纳米粒子，用乙二胺修饰富勒烯（C₆₀）使之带有官能基团氨基（C₆₀-NH₂），利用该氨基进行阳离子聚合引入聚乙烯亚胺（PEI），在PEI包裹的富勒烯（C₆₀-PEI）上修饰靶分子叶酸（FA），然后偶联抗癌药物多西紫杉醇（docetaxel,DTX），从而得到一种装载有抗癌药物多西紫杉醇的复合纳米粒子（C₆₀-PEI-FA/DTX）[Biomaterials2013,34,251-261]。南开大学阎虎生教授课题组设计了一种针对含氨抗癌药物的纳米载体，即以超顺磁性四氧化三铁纳米粒子为核、包裹多层三嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-b-聚（甲基丙烯酸-甲基丙烯酸丁酯）-b-聚（单甲基丙烯酸甘油酯）和偶联有叶酸的共聚物聚乙二醇-b-聚（单甲基丙烯酸甘油酯），用该纳米载体在pH7.4下通过离子键和疏水相互作用装载了抗癌药物阿霉素[Biomaterials2011,32,185-194]。兰州大学沈剑敏博士利用PLGA纳米载体包裹抗癌药物阿霉素，并在纳米载体表面偶联一种能靶向肿瘤组织的配体RGD多肽（Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys），研究结果表明，该靶向型药物输送载体对肿瘤组织具有一定的靶向能力，能够明显抑制肿瘤的生长[Pharmacol Res2013,70,102-115]。

然而，已有报道的靶向型药物输送载体的结构均为在纳米载体表面偶联靶分子，或在纳米载体表面修饰高分子并在高分子的末端偶联靶分子，因此这类靶向型药物输送载体中的靶分子都暴露于环境中，能被正常细胞的非特异性抗原或受体识别，从而造成装载有抗肿瘤药物的载体被正常细胞非特异性摄取而产生一定程度的毒副作用。另外，临床上通常使用磁共振成像（MRI）、电子计算机X射线断层扫描技术（CT）或正电子发射计算机断层扫描（PET）来监控抗肿瘤进程与抗肿瘤后恢复过程，为提高检测灵敏度，需要使用医学造影剂，包括MRI造影剂、CT造影剂或PET造影剂。该治疗与诊断是两个独立的过程，治疗试剂和诊断试剂也是两种独立的药物，分为两次用药会增大患者不必要的痛苦和风险。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能避免正常细胞非特异性摄取的高精准靶向肿瘤细胞的复合物、组合物以及其制备方法和应用。

本发明的第一方面提供了一种复合物，所述复合物包括：

纳米载体，所述纳米载体表面偶联有靶分子，所述靶分子为能与癌细胞表面抗原或受体发生特异性相互作用的抗体或配体；

亲水性高分子，所述亲水性高分子连接于纳米载体表面，并且将所述靶分子包裹于所述亲水性高分子之中，从而使靶分子不暴露于环境中；

并且，在pH4.5-6.5条件下，所述亲水性高分子从纳米载体表面脱离。（较佳地为pH5.0-6.0）

在另一优选例中，在pH4.5-6.5条件下，所述亲水性高分子从纳米载体表面脱离的半脱离时间为10min－10h。优选为1－10h。

在另一优选例中，所述亲水性高分子的分子量为1k－100k，并且末端带有氨基、羧基或羟基。

在另一优选例中，所述亲水性高分子选自：聚乙二醇、聚乙二醇衍生物。

在另一优选例中，所述亲水性高分子选自：甲氧基聚乙二醇胺、甲氧基聚乙二醇。

在另一优选例中，所述复合物中，靶分子与亲水性高分子的摩尔比为1:10－10:1，较佳地为1:2－2:1。

在另一优选例中，按复合物总重量计，所述靶分子的含量为0.1-10wt％，较佳地为0.5-2wt％。

在另一优选例中，所述亲水性高分子与纳米载体通过式1或式2所示的结构连接，

其中，所述纳米载体表面偶联有靶分子、且表面带有氨基或羧基；所述亲水性高分子分子量为1k－100k，且末端带有氨基、羧基或羟基。

在另一优选例中，所述亲水性高分子与纳米载体表面的连接方式如式Ⅰ或式Ⅱ所示：

式中，A为表面偶联有靶分子、且表面带有氨基或羧基的纳米载体；B为分子量1k－100k、且末端带有氨基、羧基或羟基的亲水性高分子。

在另一优选例中，所述亲水性高分子与纳米载体表面的连接方式如式Ⅲ或式Ⅳ所示：

式中，A为表面偶联有靶分子、且表面带有氨基或羧基的纳米载体。

在另一优选例中，所述纳米载体选自：蛋白类纳米粒子、寡肽类纳米粒子、磷脂类纳米脂质体、多糖类纳米粒子、聚醚类纳米粒子、聚酯类纳米粒子、聚酯类聚合物胶束或其组合。

在另一优选例中，所述纳米载体选自：蛋白类纳米粒子、多糖类纳米粒子或其组合。

在另一优选例中，所述蛋白类纳米粒子选自：人血清白蛋白纳米粒子、牛血清白蛋白纳米粒子。

在另一优选例中，所述磷脂类纳米脂质体选自：磷脂酰胆碱纳米脂质体、二棕榈磷脂酰胆碱纳米脂质体、二硬脂酰磷脂酰胆碱纳米脂质体、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺纳米脂质体、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺纳米脂质体、二棕榈酰磷脂酰甘油纳米脂质体。

在另一优选例中，所述聚酯类纳米粒子选自：聚乙二醇-聚乳酸纳米粒子、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯纳米粒子、聚乙二醇-聚己内酯纳米粒子。

在另一优选例中，所述多糖类纳米粒子包括：壳聚糖纳米粒子。

在另一优选例中，所述聚酯类聚合物胶束选自：聚乙二醇-聚乳酸胶束、聚乙二醇-聚己内酯胶束、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺胶束、聚乙二醇-聚乙烯亚胺胶束。

在另一优选例中，所述纳米载体的粒径在500nm以下。优选为50-200nm，更优选为70-100nm。

在另一优选例中，所述靶分子选自：单克隆抗体、叶酸、半乳糖胺、RGD肽、表皮生长因子EGF或其组合。

本发明第二方面提供了一种组合物，所述组合物包括：

第一方面所述的复合物；和

装载于所述复合物纳米载体中的抗肿瘤药物和/或医学造影剂。

在另一优选例中，按组合物的总重量计，所述抗肿瘤药物的含量为0.1－10wt%。优选为1－5wt%。

在另一优选例中，按组合物的总重量计，所述医学造影剂的含量为0.1－10wt%。优选为1－5wt%。

在另一优选例中，所述抗肿瘤药物选自：阿霉素、紫杉醇、顺铂或其组合。优选为阿霉素或紫杉醇。

在另一优选例中，所述医学造影剂选自:MRI造影剂、CT造影剂或PET造影剂或其组合。

在另一优选例中，所述医学造影剂的粒径为30nm以下，优选为15nm以下。

在另一优选例中，所述MRI造影剂选自：超顺磁性氧化铁纳米粒子、小分子顺磁性造影剂、螯合物大分子顺磁性造影剂或其组合。

在另一优选例中，所述MRI造影剂选自：超顺磁性氧化铁纳米粒子、顺磁性Gd-DTPA配合物、顺磁性Gd-DOTA配合物、顺磁性Gd₂O₃纳米粒子或其组合。

在另一优选例中，所述CT造影剂选自：金纳米颗粒、金纳米棒、金纳米笼子、碘海醇、硫化铋、BaSO₄或其组合。

在另一优选例中，所述PET造影剂选自：₁₈F-FDG（2-（氟-18）-2-脱氧葡萄糖）、₆₄Cu、₁₂₄I、₁₄C或其组合。

本发明第三方面提供了一种第二方面所述组合物的制备方法，包括以下步骤：

(a)提供：

①表面带有氨基或羧基的纳米载体，所述纳米载体中装载有抗肿瘤药物和/或医学造影剂，并且所述纳米载体表面偶联有靶分子；和

②式Ⅴ或式Ⅵ所示的化合物，

式中，B为分子量1k-100k、且末端带有氨基、羧基或羟基的亲水性高分子。

(b)将步骤(a)的纳米载体与式Ⅴ或式Ⅵ所示的化合物进行反应，得到所述组合物。

在另一优选例中，所述纳米载体的粒径在500nm以下，较佳地为50-200nm。

在另一优选例中，步骤(b)中，通过EDC催化式Ⅴ中的羧基使之与纳米载体表面的氨基反应，或者通过EDC催化纳米载体表面的羧基使之与式Ⅵ中的氨基反应，从而将亲水性高分子连接到步骤(a)的纳米载体表面。

在另一优选例中，式Ⅴ所示的化合物的制备方法包括步骤：将末端带有氨基的亲水性高分子与2,3-二甲基马来酸酐进行反应，得所述式Ⅴ的化合物。

在另一优选例中，式Ⅵ所示的化合物的制备方法包括步骤：

(1)将末端带有羟基的亲水性高分子与烯丙酰氯进行反应，得式Ⅶ所示的中间体；

(2)将所得中间体与巯基乙胺盐酸盐反应，得式Ⅵ所示的化合物。

在另一优选例中，所述步骤(a)中的纳米载体的制备方法包括步骤：

(1)提供一纳米载体，所述纳米载体表面带有氨基或羧基，并且所述纳米载体中装载有抗肿瘤药物和/或医学造影剂；

(2)将步骤(1)的纳米载体与靶分子进行偶联反应，得到步骤(a)中所述的纳米载体。

本发明第四方面提供了一种第二方面所述的组合物的用途，所述组合物用于制备诊断和/或治疗癌症的药物。

在另一优选例中，所述癌症包括：脑癌、肾癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌和鼻咽癌。

本发明第五方面提供了一种药物，所述药物包括：

第一方面所述的复合物；

装载于所述复合物纳米载体中的抗肿瘤药物和/或医学造影剂；以及

药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述药物的剂型选自：液体制剂或注射剂。

在另一优选例中，所述药物的施用对象为哺乳动物，优选人类。

在另一优选例中，所述药物的剂型为注射剂。

在另一优选例中，所述注射剂的给药方式包括：静脉注射，肌肉注射，皮下注射或腔内注射，优选为静脉注射。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1为实施例1中DOX-SPION-AN-FA的透射电镜照片。

图2为实施例1中DOX-SPION-AN-FA-MPEGA的透射电镜照片。

图3为实施例1中DOX-SPION-AN-FA和DOX-SPION-AN-FA-MPEGA孵育2.0h后的粒径分布图。其中DOX-SPION-AN-FA在pH7.4水溶液中孵育2.0h，DOX-SPION-AN-FA-MPEGA在pH7.4水溶液中孵育2.0h以及DOX-SPION-AN-FA-MPEGA在pH5.5水溶液中孵育2.0h。

图4为实施例5中SPION-AN-FA-MPEGA、SPION-AN和SPION-AN-FA与宫颈癌细胞HeLa共培育24h后被HeLa细胞摄取的定量分析图。其中在与HeLa细胞共培育之前，纳米球SPION-AN-FA-MPEGA在pH7.4或5.5水溶液中孵育2h，纳米载体SPION-AN在5.5水溶液中孵育2h。

图5为实施例5中TX-SPION-AN-FA-MPEGA和TX-SPION-AN与宫颈癌细胞HeLa共培育36h后HeLa细胞的存活率分析图。其中在与HeLa细胞共培育之前，TX-SPION-AN-FA-MPEGA在pH7.4或5.5水溶液中孵育2h，TX-SPION-AN在5.5水溶液中孵育2h。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，发现在偶联有靶分子的纳米载体表面经过特定亲水性高分子的修饰，可将靶分子包裹于亲水性高分子之中，从而使靶分子不暴露于正常细胞组织的环境中，从而避免了靶分子与正常细胞的非特异性抗原或受体发生作用。而在肿瘤组织的环境下（即pH5.0-6.0环境下），亲水性高分子选择性地从纳米载体表面脱落，使纳米载体表面的靶分子暴露出来，与癌细胞表面的抗原或受体发生特异性相互作用，从而实现了对肿瘤细胞的高精准靶向，降低了药物的毒副作用，用药剂量和成本。在此基础上完成了本发明。

复合物及其制备方法

本发明的复合物包括纳米载体，靶分子和亲水性高分子。其中亲水性高分子和靶分子与纳米载体表面连接，亲水性高分子可将靶分子包裹在亲水性高分子之中，从而使靶分子不暴露于环境中。

在本发明中，亲水性高分子通过共价键与纳米载体表面连接，该共价键在正常生理条件下（包括在正常细胞组织的环境中）不发生断裂，从而使靶分子隐藏在亲水性高分子内，避免了靶分子与正常细胞的非特异性抗原或受体发生相互作用。

目前已知的复合纳米粒子的结构通常为在纳米载体表面偶联靶分子或在纳米载体表面偶联高分子并在高分子末端偶联靶分子，因此本发明的复合物与现有的复合纳米粒子在结构上的最大区别在于，本发明的复合物中的靶分子没有暴露于环境中，而是被高分子所包裹，因此在正常细胞组织环境下，本发明的复合物能避免被正常细胞的非特异性摄取。

然而，在pH4.5-6.5（较佳地为pH5.0-6.0）的弱酸条件下（即肿瘤组织的环境中），亲水性高分子可以从纳米载体表面选择性地脱离，从而使靶分子暴露于肿瘤组织的环境中，因此，可与肿瘤细胞表面的抗原或受体发生特异性相互作用，从而实现将复合物高精准地靶向输送至肿瘤部位。

本发明的亲水性高分子为分子量1k-100k，并且末端带有氨基、羧基或羟基的高分子。一类优选的例子包括但不限于：聚乙二醇、聚乙二醇衍生物，更优选为甲氧基聚乙二醇胺或甲氧基聚乙二醇。

如本文所用，“聚乙二醇衍生物”是指聚乙二醇功能化所形成的化合物，即在聚乙二醇高分子链端引入对甲苯磺酸酯基、氨基、羧基、醛基等功能化基团从而形成一系列反应性强的聚乙二醇类化合物。

本发明的亲水性高分子的末端可进行如下修饰，通过对亲水性高分子末端的氨基、羧基或羟基进行缩合或酯化反应，形成式Ⅴ或式Ⅵ所示的化合物。

式中，B为本发明的亲水性高分子。

式Ⅴ所示的化合物中，

部分表示亲水性高分子通过其末端的氨基或羟基与羧基形成酰胺键或酯键连接，式Ⅴ所示的化合物的羧基可与纳米载体表面的氨基形成酰胺键，从而使亲水性高分子与纳米载体表面相连。

式Ⅵ所示的化合物中，

部分表示亲水性高分子通过其末端的氨基或羟基与羧基形成酰胺键或酯键连接，式Ⅵ所示的化合物的氨基可与纳米载体表面的羧基形成酰胺键，从而使亲水性高分子与纳米载体表面相连。

上述带有波连线的键表示与其他基团相连接的键。

本发明的亲水性高分子与纳米载体表面的连接方式可如式Ⅰ或式Ⅱ所示：

式中，

A为表面偶联有靶分子，且带有氨基或羧基的纳米载体；

B为本发明的亲水性高分子。

式Ⅰ所示的化合物中，

部分表示纳米载体通过其表面带有的氨基与羧基形成酰胺键连接。

式Ⅱ所示的化合物中，

部分表示纳米载体通过其表面带有的羧基与氨基形成酰胺键连接。

上述带有波连线的键表示与其他基团相连接的键。

在本发明中，一类优选亲水性高分子与纳米载体表面的连接方式如式Ⅲ或式Ⅳ所示：

式中，A的定义同上。

本发明所述的纳米载体可包埋抗肿瘤药物和/或医学造影剂从而实现缓释、控释的作用，对人体毒害性小。可生物降解的无毒的天然大分子或人工合成高分子都可以应用于本发明，本发明的纳米载体表面带有氨基或羧基。一类优选的纳米载体选自：蛋白类纳米粒子、寡肽类纳米粒子、磷脂类纳米脂质体、多糖类纳米粒子、聚醚类纳米粒子、聚酯类纳米粒子、聚酯类聚合物胶束或其组合。更优选蛋白类纳米粒子、多糖类纳米粒子或其组合。

其中，蛋白类纳米粒子包括：人血清白蛋白纳米粒子、牛血清白蛋白纳米粒子。

磷脂类纳米脂质体包括：磷脂酰胆碱纳米脂质体、二棕榈磷脂酰胆碱纳米脂质体、二硬脂酰磷脂酰胆碱纳米脂质体、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺纳米脂质体、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺纳米脂质体、二棕榈酰磷脂酰甘油纳米脂质体。

聚酯类纳米粒子包括：聚乙二醇-聚乳酸纳米粒子、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯纳米粒子、聚乙二醇-聚己内酯纳米粒子。

多糖类纳米粒子包括：壳聚糖纳米粒子。

聚酯类聚合物胶束包括：聚乙二醇-聚乳酸胶束、聚乙二醇-聚己内酯胶束、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺胶束、聚乙二醇-聚乙烯亚胺胶束。

本发明的纳米载体的粒径在500nm以下。优选为50-200nm，更优选为70-100nm。

如本文所用，所述“靶分子”是指能与癌细胞表面抗原或受体发生特异性相互作用的抗体或配体，一类优选的例子包括但不限于：单克隆抗体、叶酸、半乳糖胺、RGD肽、表皮生长因子EGF或其组合，其中优选为单克隆抗体、叶酸、半乳糖胺或其组合。

在本发明中，靶分子可通过本领域常规方法偶联在纳米载体表面。

本发明的复合物中，靶分子与亲水性高分子的摩尔比为1:10－10:1，较佳地为1:2－2:1，当上述摩尔比大于10:1时，即亲水性高分子过数目过少，将导致靶分子不能较好地被亲水性高分子包裹，在正常细胞组织的环境下，仍然能与正常细胞的非特异性抗原或受体发生作用；当上述摩尔比小于1:10时，即亲水性高分子数目过多，将导致复合物的靶向性降低，即使在肿瘤组织的环境下，亲水性高分子不能到达从纳米载体表面有效脱离，从而使靶分子靶向肿瘤细胞的目的。

本发明的复合物在pH4.5-6.5（较佳地为pH5.0-6.0）条件下，亲水性高分子从纳米载体表面脱离的半脱离时间为10min－10h。优选为1－10h。

按复合物总重量计，靶分子的含量为0.1-10wt％。

本发明的复合物的制备方法通常包括步骤：

(1)表面偶联有靶分子的纳米载体的制备；和

(2)将步骤(1)的纳米载体与亲水性高分子进行接枝反应的步骤。

其中，表面偶联有靶分子的纳米载体的制备方法可采用本领域技术人员所熟知的方法进行制备。

步骤(2)中，接枝反应的具体方法包括：

(i)提供式Ⅴ或式Ⅵ所示的化合物；

(ii)将步骤(1)的纳米载体与式Ⅴ或式Ⅵ所示的化合物进行反应。

其中，式Ⅴ所示的化合物的制备方法包括步骤：将本发明的亲水性高分子与2,3-二甲基马来酸酐进行反应，得所述式Ⅴ的化合物。

式Ⅵ所示的化合物的制备方法包括步骤：

(1)将亲水性高分子与烯丙酰氯进行反应，得式Ⅶ所示的中间体；

(2)将所得中间体与巯基乙胺盐酸盐反应，得式Ⅵ所示的化合物。

组合物及其制备方法和用途

本发明的组合物包含本发明的复合物以及装载于复合物纳米载体的抗肿瘤药物和/或医学造影剂。按组合物的总重量计，抗肿瘤药物的含量为0.1－10wt%。优选为1－5wt%。医学造影剂的含量为0.1－10wt%。优选为1－5wt%。

为了更好地实现对抗肿瘤药物的缓释、控释作用，并且为了防止体内调理作用的发生，本发明组合物中，复合物中的纳米载体的粒径较佳地为500nm以下，更佳地为50-200nm。

本发明的抗肿瘤药物包括临床上用于治疗各类癌症的常见药物，较佳地为临床上用于中晚期肿瘤抗肿瘤的药物，包括亲水性抗肿瘤药物和疏水性抗肿瘤药物，一类优选的例子包括但不限于：阿霉素、紫杉醇、顺铂，其中优选为阿霉素或紫杉醇。

本发明的医学造影剂的粒径为30nm以下，优选为15nm以下。医学造影剂包括:MRI造影剂、CT造影剂或PET造影剂或其组合。

其中，MRI造影剂选自：超顺磁性氧化铁纳米粒子、小分子顺磁性造影剂、螯合物大分子顺磁性造影剂或其组合。优选为：超顺磁性氧化铁纳米粒子、顺磁性Gd-DTPA配合物、顺磁性Gd-DOTA配合物、顺磁性Gd₂O₃纳米粒子或其组合。

CT造影剂选自：金纳米颗粒、金纳米棒、金纳米笼子、碘海醇、硫化铋、BaSO₄或其组合。

PET造影剂选自：¹⁸F-FDG（2-（氟-18）-2-脱氧葡萄糖）、⁶⁴Cu、¹²⁴I、¹⁴C或其组合。

如本文所用，所述“螯合物大分子顺磁性造影剂”指将具有顺磁性的Gd³⁺、Dy³⁺、Mn²⁺或Fe³⁺等与适当的配体形成稳定的螯合物的大分子顺磁性造影剂，其中配体包括二乙三胺五乙酸（DTPA）、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N′,N″,N-四乙酸（DOTA）等。

本发明的组合物的制备方法主要包括步骤：

(a)提供：

①表面带有氨基和羧基的纳米载体，所述纳米载体中装载有抗肿瘤药物和/或医学造影剂，并且所述纳米载体表面偶联有靶分子；和

②式Ⅴ或式Ⅵ所示的化合物；

(b)将步骤(a)的纳米载体与式Ⅴ或式Ⅵ所示的化合物进行接枝反应，得到所述组合物。

其中，步骤(a)中所述的纳米载体可采用本领域技术人员所熟知的方法进行制备。

步骤(b)的方法同上所述。

本发明的组合物可用于制备诊断和/或治疗癌症的药物。该药物可有效实现中晚期肿瘤的低毒抗肿瘤，并能同时借助MRI、CT或PET实现对抗肿瘤进程与抗肿瘤后恢复过程的实时监控。其中所述的癌症包括：脑癌、肾癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌和鼻咽癌。

药物、组合物及施用方法

本发明所述的药物含有有效量的本发明的组合物，药学上可接受的载体或赋性剂。

如本文所用，术语“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由……构成”、和“由……构成”。如本文所用，术语“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。如本文所用，术语“有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。

本发明的药物剂型包括：液体制剂或注射剂。较佳地为注射剂。

本发明药物的施用对象为哺乳动物，优选人类。

在本发明的另一个优选例中，每天一次或多次施用本发明的药物或组合物，例如1、2、3、4、5或6次。其中给药途径包括但并不限于：口服给药，注射给药，腔内给药，透皮给药；优选的注射给药包括：静脉注射，肌肉注射，皮下注射，腔内注射。在施用本发明的药物或组合物时，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是在熟练医师技能范围之内的。

与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：

(1)本发明的复合物能避免靶分子与正常细胞的非特异性抗原或受体发生作用。在肿瘤组织的环境下，可选择性地将亲水性高分子从纳米载体表面脱落，从而实现了高特异性地与肿瘤细胞结合，对肿瘤组织具有很强的靶向作用。

(2)本发明的组合物和药物能够避免正常细胞对药物的非特异性摄取，将抗肿瘤药物和医学造影剂靶向输送至肿瘤细胞内，有效提高细胞内的药物浓度，对肿瘤细胞具有很强的杀灭作用，同时对正常组织和细胞几乎无毒副作用。降低了药物的毒副作用、用药剂量和成本，有效实现中晚期肿瘤的低毒抗肿瘤，并能同时借助MRI、CT或PET实现对抗肿瘤进程与抗肿瘤后恢复过程的实时监控。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何被提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1组合物DOX-SPION-AN-FA-MPEGA的制备

（1）具有MRI造影功能的超顺磁性氧化铁纳米粒子（SPION）的制备

将FeCl₃.6H₂O（5.4g,20mmol）和油酸钠（18.3g,60mmol）溶于40mL乙醇、30mL去离子水和70mL正己烷的混合溶剂中，加热至70℃反应4h，然后将混合溶液转移至分液漏斗中，除去下层水相，上层油相用30mL去离子水洗涤三次，将正己烷蒸发之后获得油酸铁复合物的固体。将油酸铁复合物（18g,20mmol）和油酸（2.8g,10mmol）溶于1-十八烷烯（30g）之中，再将混合物加热至320℃（升温速率为3.3℃/min），在氩气保护下反应1h之后，室温冷却溶液，再加入乙醇（250mL），离心（6000rpm）十分钟即可获得粒径约为14nm的单分散的SPION，最后将所得SPION真空干燥，低温保存（0-4℃）。

（2）可生物降解的白蛋白纳米载体（AN）的制备及其对MRI造影剂SPION和抗肿瘤药物阿霉素（DOX）的包埋

配制pH10.8的10mM NaCl水溶液，再用该溶液配制浓度为20mg/mL的牛血清白蛋白（BSA）水溶液，然后向2.0mL BSA水溶液中加入2.0mL无水乙醇，磁力搅拌10min后以2.0mL/min的滴加速率添加4.0mL乙醇（总乙醇添加量与BSA水溶液的体积比为3.0），滴加过程持续磁力搅拌，乙醇滴加结束后立即加入8%的戊二醛水溶液（戊二醛-BSA质量比为0.24）交联固化24h，然后加入1.0mL甘氨酸（40mg/mL）来中和过量的戊二醛，反应2.0h后，对样品进行离心（20,000×g,20min），所得样品用10mM NaCl水溶液洗涤两次，最后冷冻干燥48h即可获得可生物降解的白蛋白纳米载体（AN）。将第一步制得的MRI造影剂SPION和抗肿瘤药物阿霉素（DOX）分散至20mg/mL的BSA水溶液中，采用上述同样方法即可制得包埋有造影剂SPION的白蛋白纳米载体（DOX-SPION-AN）。

（3）白蛋白纳米载体表面配体叶酸（FA）的偶联

在EDAC（1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺）的催化下，利用叶酸的羧基与白蛋白纳米载体表面的氨基之间的化学反应，在白蛋白纳米载体表面偶联能够特异性靶向作用于脑癌、肾癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌、鼻咽癌等组织的配体叶酸。具体制备方法简述如下：用磷酸缓冲液（PBS）作溶剂配制500μg/mL的叶酸溶液，将50mg EDAC溶于10mL叶酸溶液（冰浴），然后加入90mL溶于PBS的包埋有SPION的白蛋白纳米载体悬浊液（5.0mg/mL），将混合液置于室温下磁力搅拌，反应24小时，对样品进行离心（20,000×g,20min），所得样品用PBS洗涤两次，最后冷冻干燥48h即可获得表面偶联有配体叶酸、且内部包埋有SPION和阿霉素的白蛋白纳米载体（DOX-SPION-AN-FA），其透射电镜照片如图1所示。

（4）纳米载体DOX-SPION-AN-FA表面亲水性高分子甲氧基聚乙二醇胺（MPEGA）的接枝

首先，通过甲氧基聚乙二醇胺（MPEGA）和2,3-二甲基马来酸酐（DMMA）的化学反应制得MPEGA-DMMA，具体制备方法简述如下：将200mg MPEGA溶于磷酸缓冲液（0.2M,pH8.0），然后加入200mg DMMA，混合液的pH值用1.0M NaOH调至8-9，室温反应4.0小时，将反应产物超滤（Millipore,MWCO3000Da）后冻干，即可得到纯净的MPEGA-DMMA。其次，通过EDC活化MPEGA-DMMA的末端羧基，使之与白蛋白纳米载体表面的氨基反应，从而实现在白蛋白纳米载体表面接枝MPEGA-DMMA，具体制备方法简述如下：用PBS作溶剂配制500μg/mL的MPEGA-DMMA溶液，将30mg EDAC溶于10mLMPEGA-DMMA溶液（冰浴），然后加入90mL5.0mg/mL纳米载体（表面偶联有叶酸、且内部包埋有SPION和阿霉素）悬浊液，将混合液置于室温下磁力搅拌，反应4-24小时，对样品进行离心（20,000×g,20min），所得样品用PBS洗涤两次，即可实现在纳米载体DOX-SPION-AN-FA表面利用pH5.0～6.0范围内易于断裂的酰胺键接枝MPEGA，从而制得组合物DOX-SPION-AN-FA-MPEGA。

从图1与图2的对比可以看出，图2中纳米载体的衬度与图1比相对较低，因此表明纳米载体表面接枝有亲水性高分子。

从图3可以看出，DOX-SPION-AN-FA-MPEGA的粒径明显比DOX-SPION-AN-FA大，这表明MPEGA已经成功接枝于纳米载体表面。此外，DOX-SPION-AN-FA-MPEGA在pH5.5水溶液中孵育2.0h后粒径面向变小，并与DOX-SPION-AN-FA的粒径大小近似，这表明在pH5.5水溶液中孵育2.0h后MPEGA大部分能从纳米载体表面脱落。

实施例2组合物DOX-(Gd-DTPA)-AN-FA-MPEGA的制备

（1）具有MRI造影功能的顺磁性Gd-DTPA配合物的制备

取3g Gd₂O₃和7.3g DTPA混合，加水40mL，加热并搅拌回流16h，待反应物全部溶解后温度降至室温，用滤膜滤去杂质后，加入120mL丙酮，析出白色凝胶状沉淀，以丙酮洗涤3次，烘干至恒重，收率为80%。在配合物的合成中，选择金属氧化物为原料，分离时可以将未反应的Gd₂O₃过滤除去。

（2）可生物降解的白蛋白纳米载体的制备及其对抗肿瘤药物阿霉素（DOX）和MRI造影剂Gd-DTPA配合物的包埋、白蛋白纳米载体表面配体叶酸的偶联、白蛋白纳米载体表面亲水性高分子MPEGA的接枝与实施例1相同，即制得组合物DOX-(Gd-DTPA)-AN-FA-MPEGA。

实施例3组合物DOX-(金纳米颗粒)-AN-FA-MPEGA的制备

（1）具有CT造影功能的金纳米颗粒的制备

第一步，配制10mM的NaBH4水溶液、10mM的HAuCl₄·3H₂O水溶液和75mM的CTAB水溶液，将0.125mL的HAuCl₄·3H₂O水溶液加入4.375mL的CTAB水溶液混合均匀，然后加入0.500mL冰浴的NaBH₄水溶液，倒置混合2h制成5mL金种子液。第二步，配制6.258mM的L-抗坏血酸水溶液，取9.587mL的L-抗坏血酸水溶液加入0.213mL的75mM的CTAB水溶液，然后再加入0.2mL的10mM的HAuCl₄·3H₂O水溶液，温和搅拌，制成10mL的生长液，当生长液的颜色从橙色变为无色，立即加入5μL的金种子液，倒置混合直至混合液颜色慢慢变红。最后，将混合液静置24h。

（2）可生物降解的白蛋白纳米载体的制备及其对抗肿瘤药物阿霉素（DOX）和CT造影剂金纳米颗粒的包埋、白蛋白纳米载体表面配体叶酸的偶联、白蛋白纳米载体表面亲水性高分子MPEGA的接枝与实施例1相同，即制得组合物DOX-(金纳米颗粒)-AN-FA-MPEGA。

实施例4组合物DOX-(¹⁸F-FDG)-AN-FA-MPEGA的制备

将实施例1步骤（1）中MRI造影剂SPION改为PET造影剂，选¹⁸F-FDG作为医学造影剂，可生物降解的白蛋白纳米载体的制备及其对抗肿瘤药物阿霉素（DOX）和PET造影剂¹⁸F-FDG的包埋、白蛋白纳米载体表面配体叶酸的偶联、白蛋白纳米载体表面亲水性高分子MPEGA的接枝与实施例1相同，即制得组合物DOX-(¹⁸F-FDG)-AN-FA-MPEGA。

实施例5组合物TX-SPION-AN-FA-MPEGA的制备

将实施例1步骤（2）中抗肿瘤药物阿霉素（DOX）改为紫杉醇（TX），其他步骤与实施例1相同，即制得组合物TX-SPION-AN-FA-MPEGA。

实施例6组合物DOX-SPION-AN-GLA-MPEGA的制备

将实施例1步骤（3）中白蛋白纳米载体表面偶联的靶分子改为半乳糖胺（GAL），在EDAC的催化下，利用半乳糖胺的氨基与白蛋白纳米载体表面的羧基之间的化学反应，在白蛋白纳米载体表面偶联能够特异性靶向作用于肝癌的配体半乳糖胺。具体制备方法简述如下：用PBS作溶剂配制500μg/mL的半乳糖胺溶液，将50mg EDAC溶于10mL半乳糖胺溶液（冰浴），然后加入90mL溶于PBS的包埋有DOX和SPION的白蛋白纳米载体悬浊液（5.0mg/mL），将混合液置于室温下磁力搅拌，反应24小时，对样品进行离心（20,000×g,20min），所得样品用PBS洗涤两次。其他步骤与实施例1相同，即制得组合物DOX-SPION-AN-GLA-MPEGA。

实施例7组合物DOX-SPION-CSN-FA-MPEGA的制备

将实施例1中可生物降解的白蛋白纳米载体改为壳聚糖纳米载体（CSN），其制备以及对抗肿瘤药物DOX和医学造影剂SPION的包埋方法如下：配制0.2%（w/v）的壳聚糖溶液，溶剂为1%（w/v）的醋酸，将医学造影剂（与实施例1相同）分散至壳聚糖溶液中，用氢氧化钠将该溶液的pH值调至4.7-4.8；配制0.3%（w/v）的三聚磷酸钠（TPP）水溶液；在磁力搅拌下，向0.5mL的上述壳聚糖溶液中加入0.1mL的TPP溶液，从而制得离子交联的包埋了DOX和SPION的壳聚糖纳米载体。其他实验方法与条件与实施例1相同，即制得组合物DOX-SPION-CSN-FA-MPEGA。

实施例8组合物DOX-SPION-AN-FA-MPEG的制备

称量10g甲氧基聚乙二醇（MPEG），使之在氮气保护下溶于133mL四氢呋喃（THF）之中，在冰浴条件下，加入4.6mL三乙胺（TEA）和1.8mL烯丙酰氯（acryloyl chloride,AC），然后，将混合物在室温下搅拌反应，16h后将反应物倒入乙醚中使聚合物沉淀出来，用乙醚洗涤三次，以除去未反应试剂，将所得聚合物真空干燥即可得到MPEG-AC，¹HNMR谱图结果显示98%的MPEG末端被AC功能化。

称量9.0g的MPEG-AC和4.49g巯基乙胺盐酸盐（CH）加入圆底烧瓶中，使之溶于120mL的二甲基甲酰胺（DMF），室温搅拌反应24h，然后将DMF蒸发浓缩，加水稀释，用氯仿萃取，所得油相用硫酸钠出水，然后将油相倒入乙醚中，使聚合物沉淀，将所得聚合物真空干燥即可得到MPEG-AC-CH，¹H NMR谱图结果显示97%的MPEG-AC末端被氨基功能化。

纳米载体DOX-SPION-AN-FA的制备方法与实施例1相同。通过EDC活化DOX-SPION-AN-FA纳米载体表面的羧基，使之与MPEG-AC-CH的末端氨基反应，即可实现在纳米载体DOX-SPION-AN-FA表面利用pH5.0～6.0范围内易于断裂的3-硫丙酸酯键接枝MPEG，具体制备方法简述如下：用PBS作溶剂配制500μg/mL的MPEG-AC-CH溶液，将30mg EDAC溶于10mLMPEG-AC-CH溶液（冰浴），然后加入90mL5.0mg/mL纳米载体DOX-SPION-AN-FA悬浊液，将混合液置于室温下磁力搅拌，反应16小时，对样品进行离心（20,000×g,20min），所得样品用PBS洗涤两次，即制得组合物DOX-SPION-AN-FA-MPEG。

实施例9组合物SPION-AN-FA-MPEGA的制备

在实施例1步骤（2）中不加抗肿瘤药物阿霉素（DOX），用可生物降解的白蛋白纳米载体（AN）包埋MRI造影剂SPION，不包埋抗肿瘤药物阿霉素（DOX），其他步骤与实施例1相同，即制得组合物SPION-AN-FA-MPEGA。

实施例10HeLa细胞在不同pH条件下对组合物SPION-AN-FA-MPEGA的摄取量的比较

将7.0mL HeLa细胞（5.0×10⁵个细胞/mL）接种至细胞培养皿（90mm×20mm），过夜培养，使细胞贴壁。在pH7.4水溶液中孵育组合物SPION-AN-FA-MPEGA或纳米载体SPION-AN-FA2h，在pH5.5水溶液中孵育组合物SPION-AN-FA-MPEGA或纳米载体SPION-AN2h，然后，用培养基配制0.5mg/mL的上述组合物和纳米载体。将HeLa细胞的培养基更换为溶有上述组合物和纳米载体的培养基，继续培养细胞1-6h。用PBS洗细胞两次后，用胰蛋白酶消化将细胞收集，低速离心（2000×g）5.0min，除去细胞外纳米载体。用1mLDMSO溶解沉淀的细胞，最后，用荧光分光光度计（F-4500,HITACHI）测量样品的荧光强度（490nm激发，516nm发射），通过纳米载体的标准曲线计算HeLa细胞对组合物和纳米载体的摄取量。

在pH7.4水溶液中孵育2h后的复合纳米载体SPION-AN-FA-MPEGA或SPION-AN-FA、以及在pH5.5水溶液中孵育2h后的SPION-AN-FA-MPEGA或SPION-AN被宫颈癌细胞HeLa摄取的定量分析如图4所示，

其中，SPION-AN-FA-MPEGA代表内部包埋有造影剂SPION、表面偶联有靶分子FA和亲水性高分子MPEGA的白蛋白纳米载体（AN）；

SPION-AN-FA代表内部包埋有造影剂SPION、表面偶联有靶分子FA的白蛋白纳米载体（AN）；

SPION-AN代表仅包埋有造影剂SPION的白蛋白纳米载体（AN）。

从图4可以看出，对在pH5.5水溶液中孵育2h后的SPION-AN-FA-MPEGA的摄取量比对在pH7.4水溶液中孵育2h后的SPION-AN-FA-MPEGA的摄取量要明显高很多，并且也明显高于HeLa细胞对在pH5.5水溶液中孵育2h后的SPION-AN的摄取量，与HeLa细胞对在pH7.4水溶液中孵育2h后的SPION-AN-FA的摄取量相当。

该结果表明，在pH5.5水溶液中孵育2h后，亲水性高分子MPEGA能从纳米载体SPION-AN-FA-MPEGA表面脱落，使靶分子FA暴露出来，从而导致纳米载体被HeLa细胞大量特异性摄取，而在pH7.4水溶液中孵育2h后，亲水性高分子MPEGA不能从组合物SPION-AN-FA-MPEGA的表面脱落，靶分子FA隐藏于高分子MPEGA之中，故组合物SPION-AN-FA-MPEGA只能被HeLa细胞少量摄取，这表明亲水性高分子MPEGA能防止靶分子FA被正常细胞非特异性摄取。

实施例11不同pH条件下孵育2h后的组合物TX-SPION-AN-FA-MPEGA或TX-SPION-AN对HeLa细胞的毒性对比实验

取150μL的HeLa细胞（1.0×10⁵个细胞/mL）接种至96孔板，过夜培养使细胞贴壁。将组合物TX-SPION-AN-FA-MPEGA在pH7.4水溶液中孵育2h，将组合物TX-SPION-AN-FA-MPEGA或TX-SPION-AN在5.5水溶液中孵育2h，然后，用培养基配制0.05-0.30mg/mL的上述组合物。将细胞培养基更换为溶有上述组合物的培养基，继续培养HeLa细胞36h，然后，向96孔板的每个孔中加入10μL的MTT（5.0mg/mL），继续培养4.0h后弃除培养基，加入150μL的DMSO使细胞溶解。最后，在570nm下用酶标仪（ELx808，Bio-Tek Instruments,Inc.,USA）测量96孔板中溶液的吸光值，以没有加组合物的细胞作为空白对照计算细胞存活率。

TX-SPION-AN-FA-MPEGA和TX-SPION-AN与宫颈癌HeLa细胞共培育36h后HeLa细胞的存活率分析如图5所示。

与HeLa细胞共培育之前，组合物TX-SPION-AN-FA-MPEGA在pH7.4或5.5水溶液中孵育2h，TX-SPION-AN在5.5水溶液中孵育2h。

如图5所示，在pH5.5水溶液中孵育2h后的TX-SPION-AN-FA-MPEGA的细胞存活率比在pH7.4水溶液中孵育2h后的SPION-AN-FA-MPEGA的细胞存活率明显低得多，也明显低于在pH5.5水溶液中孵育2h后的TX-SPION-AN的细胞存活率。

该结果表明，在pH5.5水溶液中孵育2h后，亲水性高分子MPEGA能从组合物TX-SPION-AN-FA-MPEGA表面脱落，使靶分子FA暴露出来，从而导致TX-SPION-AN-FA被HeLa细胞大量特异性摄取，产生细胞毒性，而在pH7.4水溶液中孵育2h后，高分子MPEGA不能从组合物TX-SPION-AN-FA-MPEGA的表面脱落，靶分子FA隐藏于高分子MPEGA之中，故组合物TX-SPION-AN-FA-MPEGA只能被HeLa细胞少量摄取，细胞毒性较低，这表明亲水性高分子MPEGA能防止靶分子FA被正常细胞非特异性摄取，降低TX对正常细胞的毒性。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种复合物，其特征在于，所述复合物包括：

纳米载体，所述纳米载体表面偶联有靶分子，所述靶分子为能与癌细胞表面抗原或受体发生特异性相互作用的抗体或配体；

亲水性高分子，所述亲水性高分子连接于纳米载体表面，并且将所述靶分子包裹于所述亲水性高分子之中，从而使靶分子不暴露于环境中；

并且，在pH4.5-6.5条件下，所述亲水性高分子从纳米载体表面脱离。

2.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述亲水性高分子的分子量为1k－100k，并且末端带有氨基、羧基或羟基。

3.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述复合物中，靶分子与亲水性高分子的摩尔比为1:10－10:1。

4.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述亲水性高分子与纳米载体通过式1或式2所示的结构连接，

其中，所述纳米载体表面偶联有靶分子、且表面带有氨基或羧基；所述亲水性高分子分子量为1k－100k，且末端带有氨基、羧基或羟基。

5.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述纳米载体选自：蛋白类纳米粒子、寡肽类纳米粒子、磷脂类纳米脂质体、多糖类纳米粒子、聚醚类纳米粒子、聚酯类纳米粒子、聚酯类聚合物胶束或其组合。

6.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述靶分子选自：单克隆抗体、叶酸、半乳糖胺、RGD肽、表皮生长因子EGF或其组合。

7.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括：

权利要求1所述的复合物；和

装载于所述复合物纳米载体中的抗肿瘤药物和/或医学造影剂。

8.一种权利要求7所述组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)提供：

①表面带有氨基或羧基的纳米载体，所述纳米载体中装载有抗肿瘤药物和/或医学造影剂，并且所述纳米载体表面偶联有靶分子；和

②式Ⅴ或式Ⅵ所示的化合物，

式中，B为分子量1k-100k、且末端带有氨基、羧基或羟基的亲水性高分子；

(b)将步骤(a)的纳米载体与式Ⅴ或式Ⅵ所示的化合物进行反应，得到所述组合物。

9.一种如权利要求7所述组合物的用途，其特征在于，所述组合物用于制备诊断和/或治疗癌症的药物。

10.一种药物，其特征在于，所述药物包括：

权利要求1所述的复合物；

装载于所述复合物纳米载体中的抗肿瘤药物和/或医学造影剂；以及

药学上可接受的载体。

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