CN115919850B - 一种抗阿霉素心脏毒性的中药单体组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种抗阿霉素心脏毒性的中药单体组合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种抗阿霉素心脏毒性的中药单体组合物，按质量份数计包括：宋果灵3～6份，8‑姜酚2～4份，异甘草素3～6份；该中药单体组合物由宋果灵、8‑姜酚和异甘草素分别溶解于羧甲基纤维素钠溶液中后混合形成；本发明还公开了中药单体组合物在制备抗阿霉素心脏毒性药物中的应用。本发明的中药单体组合物成分清楚，质量可靠，各成分协同增强了对阿霉素心肌细胞损伤的保护作用，且不降低阿霉素抗肿瘤的效果；本发明的制备工艺简单，提高了各组分含量的准确性；该中药单体组合物的应用范围包括制备抗阿霉素心脏毒性药物、抗阿霉素心肌病和抗阿霉素诱导、抗其它蒽环类抗生素诱导的心力衰竭或心脏毒性药物，适用范围广，适应症候多样，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明属于医药生物领域，具体涉及一种抗阿霉素心脏毒性的中药单体组合物及其制备方法和应用。
背景技术
阿霉素(Doxorubicin，DOX)是一种高效、广谱的蒽环类抗肿瘤药物，常用于实体瘤及血液系统恶性肿瘤的治疗。但同时阿霉素在应用过程中会对心肌细胞产生强烈的损伤作用，产生阿霉素心脏毒性，限制了阿霉素的临床应用。目前由美国FDA唯一批准用于预防阿霉素心脏毒性的药物右丙亚胺(Dexrazoxane,DEX)，因其可能降低蒽环类药物的抗肿瘤效果，加重化疗药物引起的骨髓抑制，存在较大的临床应用争议。因此，有必要寻找一种安全有效的抗阿霉素心肌毒性药物。
近年来，天然药物成分与药用价值被广泛关注。阿霉素心脏毒性主要表现为心悸不安，胸闷气短，面色苍白，形寒肢冷，证候属心阳不振，故中医药治疗多以回阳温阳法为主。四逆汤为“回阳救逆”经典名方，由附子、干姜、甘草组成，现代研究表明其具有抗阿霉素心脏毒性作用。虽然四逆汤抗阿霉素心脏毒性的副作用小，但其用量大，同时汤剂不能保证药物质量稳定可控，且效果不如西药明显。因此，选择更为有效的抗阿霉素心脏毒性药物尤为重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种抗阿霉素心脏毒性的中药单体组合物。该中药单体组合物由宋果灵、8-姜酚、异苷草素配伍组成，成分清楚，质量可靠，各成分协同增强了对阿霉素心肌细胞损伤的保护作用，有效提高了中药单体组合物的质量稳定性，解决了四逆汤无法保证药物质量稳定可控的难题，对抗阿霉素诱导的心脏毒性具有非常好的保护作用，而且不降低阿霉素抗肿瘤的效果。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种抗阿霉素心脏毒性的中药单体组合物，其特征在于，按质量份数计包括：宋果灵3～6份，8-姜酚2～4份，异甘草素3～6份。
本发明基于四逆汤，通过研究选取四逆汤中具有代表性的有效成分包括来自附子宋果灵(缩写S)、来自干姜的8-姜酚(缩写G)、来自甘草的异苷草素(缩写I)按照一定的质量份数比例进行配伍重新组合，获得精炼源于四逆汤的新中药单体组合物合，以去粗存精，减毒增效，有效提高了中药单体组合物的质量稳定性，解决了四逆汤无法保证药物质量稳定可控的难题。该中药组合物(SGI)中的成分清楚，质量可靠，各成分协同增强了对阿霉素心肌细胞损伤的保护作用，尤其是对抗阿霉素诱导的心脏毒性具有非常好的保护作用，而且不降低阿霉素抗肿瘤的效果。
上述的一种抗阿霉素心脏毒性的中药单体组合物，其特征在于，按质量份数计包括：宋果灵3份，8-姜酚2份，异甘草素3份。
另外，本发明还公开了一种制备如上述的抗阿霉素心脏毒性的中药单体组合物的方法，其特征在于，先将宋果灵、8-姜酚和异甘草素分别溶解于质量浓度0.3％的羧甲基纤维素钠溶液中，然后混合形成中药单体组合物。本发明采用羧甲基纤维素钠溶液为溶媒，增加了难溶性组分宋果灵、8-姜酚和异甘草素的溶解度，提高了中药单体组合物中各组分含量的准确性。
上述的制备方法，其特征在于，所述中药单体组合物与药物辅料混合形成中药制剂包括片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、膏剂、粉剂、水剂、注射剂或纳米材料；单位所述中药制剂中包含8mg～40mg的中药单体组合物。本发明的中药单体组合物与药物学上可接受的药物辅料混合后可制成多种常用的中药制剂如片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、膏剂、粉剂、水剂、注射剂或纳米材料，提高了中药单体组合物的实际应用价值。
本发明还公开了一种如上述的中药单体组合物在制备抗阿霉素心脏毒性药物中的应用。
上述的应用，其特征在于，所述中药单体组合物通过改善服用阿霉素引起的心肌病理变化和心肌线粒体超微结构变化，和/或改善小鼠血清中功能性指标包括肌酸激酶CK、肌酸激酶同工酶CK-MB、乳酸脱氢酶LDH、升高线粒体能量代谢相关包括酶琥珀酸脱氢酶(Sdha)、长链脂肪酸辅酶A连接酶1(Acsl1)、2-酮戊二酸脱氢酶(Ogdh)、肉碱O-棕榈酰转移酶1(Cpt1b)、肉碱O-棕榈酰转移酶2(Cpt2)和线粒体动力学相关蛋白包括线粒体融合蛋白1(Mfn1)、线粒体融合蛋白2(Mfn2)、人动力蛋白样120kDa蛋白(Opa1)的表达，从而在制备抗阿霉素心脏毒性药物中发挥作用，同时该中药单体组合物与阿霉素同时服用不降低阿霉素的抗肿瘤效果。
上述的应用，其特征在于，还包括在制备抗阿霉素心肌病和抗阿霉素诱导的心力衰竭药物中的应用。
上述的应用，其特征在于，还包括在制备抗其它蒽环类抗生素诱导的心力衰竭或心脏毒性药物中的应用。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明的中药单体组合物由宋果灵、8-姜酚、异苷草素按照一定的质量份数比例配伍组成，有效提高了中药单体组合物的质量稳定性，解决了四逆汤无法保证药物质量稳定可控的难题，且该中药组合物中的成分清楚，质量可靠，各成分协同增强了对阿霉素心肌细胞损伤的保护作用，尤其是对抗阿霉素诱导的心脏毒性具有非常好的保护作用，而且不降低阿霉素抗肿瘤的效果。
2、本发明的中药单体组合物在体内-体外对阿霉素心肌细胞的损伤均有很好的保护作用，能够调控心脏能量代谢和线粒体功能失衡而发挥抗阿霉素心脏毒性的作用，成分明确、质量可控，安全性高，可作为抗阿霉素心脏毒性及其相关疾病(阿霉素心肌病，阿霉素诱导的心力衰竭)的药物来源。
3、本发明的制备工艺简单，提高了中药单体组合物中各组分含量的准确性，扩大了中药单体组合物使用剂型种类，提高了中药单体组合物的实际应用价值。
4、本发明的中药单体组合物的应用范围包括制备抗阿霉素心脏毒性药物、抗阿霉素心肌病和抗阿霉素诱导、抗其它蒽环类抗生素诱导的心力衰竭或心脏毒性药物，适用范围广，适应症候多样，具有广阔的应用前景。
5、本发明的中药单体组合物与阿霉素同时服用不降低阿霉素抗肿瘤效果，基本无副作用或其他毒害作用。
下面通过附图和实施例对本发明的技术方案作进一步的详细描述。
附图说明
图1为本发明中药单体组合物SGI拮抗阿霉素心脏毒性细胞活力结果图。
图2为本发明中药单体组合物SGI中组分单用和合用拮抗阿霉素心脏毒性细胞活力结果图。
图3为本发明中药单体组合物SGI中组分单用和合用的心肌细胞线粒体膜电位结果图。
图4为本发明中药单体组合物SGI中组分单用和合用的心肌细胞线粒体膜电位定量分析结果图。
图5a为中药单体组合物SGI对阿霉素抗HepG2细胞的活性结果图。
图5b为中药单体组合物SGI对阿霉素抗K562细胞的活性结果图。
图6a为本发明小鼠的心脏超声结果图。
图6b为本发明小鼠的左室短轴缩短率结果图。
图6c为本发明小鼠的左室射血分数结果图。
图7为本发明小鼠的血清CK、CK-MB、LDH活性结果图。
图8为本发明小鼠心脏组织的染色结果。
图9为本发明小鼠心脏组织Masson的染色结果图。
图10为本发明小鼠心脏组织胶原容量分数的统计分析图。
图11为本发明小鼠心肌组织的透射电镜图。
图12a为本发明小鼠心脏中线粒体能量代谢相关酶的检测结果图。
图12b为本发明小鼠心脏中线粒体能量代谢相关酶的检测结果灰度值相对半定量结果柱形图。
图13a为本发明小鼠心脏中线粒体动力学相关蛋白的检测结果图。
图13b为本发明小鼠心脏中线粒体动力学相关蛋白的检测结果灰度值相对半定量结果柱形图。
具体实施方式
本发明对中药单体组合物及其制备方法、以及在抗阿霉素心脏毒性的作用进行详细说明。
一、细胞试验
1、中药单体组合物SGI的制备
将宋果灵(S)、8-姜酚(G)、异甘草素(I)按照3:2:3的质量比溶解在DMSO溶液中，并用无血清培养基稀释成系列浓度溶液。
2、中药单体组合物SGI抗阿霉素诱导心肌损伤的细胞活力测定
将H9c2心肌细胞以5×103个/孔的密度接种于96孔板上，然后在37℃、体积含量5％的CO2恒温培养箱中培养至细胞密度约70％～80％时，弃培养液，并加入含有不同浓度中药单体组合物SGI的培养液(1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mL、16μg/mL)，在6h后直接加入含有2μM阿霉素的培养液，得到样品组。根据样品组的制备过程，另设阿霉素模型组(2μM阿霉素)即DOX组、正常对照组(有细胞，无阿霉素)即Control组和空白对照组(无细胞，无阿霉素)。将上述各组均继续培养18h，弃培养液，每孔加入110μL的CCK8工作液(100μM DMEM培养基中加入10μLCCK8)孵育3h，在450nm处检测吸光度A450，并以空白对照组为参照计算细胞活力，计算公式如下：
图1为本发明中药单体组合物SGI拮抗阿霉素心脏毒性细胞活力结果图，从图1可以看出，与正常对照组相比，阿霉素模型组即DOX组细胞活力在50％-60％之间，说明阿霉素对细胞产生毒性，而加入不同浓度中药单体组合物SGI的样品组中，随着中药单体组合物SGI浓度增加，细胞活力上升，呈剂量依赖性，且在中药单体组合物SGI浓度为4μg/mL时细胞活力最高，说明中药单体组合物SGI具有抑制阿霉素诱导的心肌损伤的作用。
3、中药单体组合物SGI中组分单用和合用抗阿霉素诱导心肌损伤的细胞活力测定
将H9c2心肌细胞以5×103个/孔的密度接种于96孔板上，然后在37℃、体积含量5％的CO2恒温培养箱中培养至细胞密度约70％～80％时，弃培养液，并分别加入含有4μg/mL的中药单体组合物SCI、4μg/mL的宋果灵(S)单体、4μg/mL的8-姜酚(G)单体、4μg/mL异甘草素(I)单体的培养液，在6h后直接加入含有2μM阿霉素的培养液，得到样品组。根据样品组的制备过程，另设阿霉素模型组(2μM阿霉素)即DOX组、正常对照组(有细胞，无阿霉素)即Control组和空白对照组(无细胞，无阿霉素)。将上述各组均继续培养18h，弃培养液，每孔加入110μL的CCK8工作液(100μM DMEM培养基中加入10μLCCK8)孵育3h，在450nm处检测吸光度A450，并以空白对照组为参照计算细胞活力，计算公式如下：
图2为本发明中药单体组合物SGI中组分单用和合用拮抗阿霉素心脏毒性细胞活力结果图，从图2可以看出，在最佳4μg/mL的浓度下，中药单体组合物SGI中组分合用的细胞活力较组分宋果灵(S)单体、8-姜酚(G)单体、异甘草素(I)单体单用的细胞活力均明显增加，即中药单体组合物SGI的药效由于单独使用三种单体的效果，说明本发明的中药单体组合物SGI联合给药时具有协同增效的作用。
4、中药单体组合物SGI中组分单用和合用抗阿霉素诱导心肌损伤的细胞活力测定
将H9c2心肌细胞以5×103个/孔的密度接种于96孔板上，然后在37℃、体积含量5％的CO2恒温培养箱中培养至细胞密度约70％～80％时，弃培养液，并分别加入含有4μg/mL的中药单体组合物SCI、4μg/mL的宋果灵(S)单体、4μg/mL的8-姜酚(G)单体、4μg/mL异甘草素(I)单体的培养液，在6h后直接加入含有2μM阿霉素的培养液，继续培养18h后，PBS洗涤1次，每孔中加入新鲜的1mL完全培养基(DMEM培养基)、1mL线粒体膜电位荧光染料JC-1染色工作液，充分混匀，在37℃孵育20min。接着按照每4mL超纯水中加入1mL JC-1染色缓冲液(5×)的比例，配制适量的JC-1染色缓冲液(1×)，并放置于冰浴。37℃孵育结束后，弃掉上清，并用JC-1染色缓冲(1×)洗涤2次，保持4℃冰浴效果更好，每孔加入2mL完全培养基，制备得到样品组。根据样品组的制备过程，另设阿霉素模型组(2μM阿霉素)即DOX、正常对照组(有细胞，无阿霉素)即Control组。分别在荧光显微镜下观察样品组、阿霉素模型组和正常对照组，结果如图3和图4所示。
图3为本发明中药单体组合物SGI中组分单用和合用的心肌细胞线粒体膜电位结果图，出现绿色荧光说明线粒体膜电位下降，并且该细胞很可能处于细胞凋亡早期，出现红色荧光说明线粒体膜电位比较正常，细胞的状态也比较正常，图4是本发明中药单体组合物SGI中组分单用和合用的心肌细胞线粒体膜电位定量分析结果图，结合图3和图4可以看出，相较于正常对照组即Control组，阿霉素模型组即DOX组的绿色荧光明显增加，说明阿霉素对细胞产生毒性，使得细胞凋亡，而相较于DOX组，中药单体组合物SGI的样品组的绿色荧光减少，说明中药单体组合物SG有效抑制阿霉素对心肌细胞产生的毒性，减少了心肌细胞的凋亡。同时，相较于宋果灵(S)单体、8-姜酚(G)单体和异甘草素(I)单体的样品组，中药单体组合物SGI的样品组的绿色荧光也减少，说明中药单体组合物SGI中组分合用的减少了心肌细胞凋亡效果优于中药单体组合物SGI中的组分单用。
5、中药单体组合物SGI对阿霉素抗肿瘤活性的影响
取生长状态良好的人肝癌细胞HepG2细胞和人慢性白血病细胞K562细胞，分别以1×104/孔的密度接种于96孔细胞培养板中，然后在37℃、体积含量5％的CO2恒温培养箱中培养至细胞密度约70％～80％时，弃培养液，并加入含有不同浓度包括4μg/mL、8μg/mL、16μg/mL中药单体组合物SGI的培养液，6h后分别加入含有2μM阿霉素的培养液，得到样品组。根据样品组的制备过程，另设阿霉素模型组(2μM阿霉素)即DOX组、正常对照组(有细胞，无阿霉素)即Control组和空白对照组(无细胞，无阿霉素)。将上述各组均继续培养18h后，弃培养液，每孔加入CCK8溶液孵育2h，在450nm处检测吸光度A450，并以空白对照组为参照计算细胞活力，计算公式如下：
图5a为中药单体组合物SGI对阿霉素抗HepG2细胞的活性结果图，图5b为中药单体组合物SGI对阿霉素抗K562细胞的活性结果图，如图5a和图5b所示，本实验中中药单体组合物SGI与阿毒素联合使用时，没有促进HepG2和K562细胞的增殖，并且随着中药单体组合物SGI浓度的增大，对HepG2和K562细胞的增殖呈现一定的抑制作用，说明中药单体组合物SGI在拮抗阿霉素心脏毒性的时候，不降低阿霉素抗肿瘤的效果。
二、中药单体组合物SGI抗阿霉素心脏毒性作用的动物水平评价
1、中药单体组合物SGI的制备
将宋果灵(S)、8-姜酚(G)、异甘草素(I)按照3:2:3的质量比溶解在DMSO溶液中，并用无血清培养基稀释成系列浓度溶液。
2、小鼠阿霉素心肌损伤模型建立及分组
6～8周龄的SPF级C57BL/6雄性小鼠，购自空军军医大学实验动物中心，于空军军医大学中药与天然药物学教研室实验室动物房进行喂养。经过7天的适应性喂养及观察后，选取健康活跃的小鼠进行实验。将选取的55只小鼠随机分为3组：对照组(Control组)15只、模型组包括阿霉素组(DOX组)20只、中药单体组合物SGI组20只。对照组小鼠腹腔注射生理盐水0.2mL/20g，每周1次，共注射4次；而模型组小鼠腹腔注射阿霉素6mg/kg，每周1次，持续4周，累积剂量达到24mg/kg，以建立阿霉素心肌损伤模型，其中，对照组和模型组小鼠每日灌胃生理盐水，而中药单体组合物SGI组小鼠在每周注射等量阿霉素的同时分别每日灌胃给予等体积的8mg/kg的中药单体组合物SGI组。
3、小鼠存活率和心脏/体重比值的影响
对上述对照组和模型组中的小鼠连续给予作用4周后，发现模型组的小鼠出现倦怠嗜卧、蜷缩耸毛，毛色蓬乱无光泽，活跃性下降等症状，实验结束后，记录各组中各小鼠的体重和心脏重量，并对其进行相应处理，结果如表1所示。
表1 小鼠死亡率、心脏重量、体重变化、脏器系数表
注：表1中“*”表示阿霉素组与对照组对比，p <0.05(n>6)；“#”表示中药单体组合物SGI组与正常组对比，p<0.05(n＝15～20)。
从表1可知，与对照组相比，阿霉素组的小鼠死亡率为30％，而中药单体组合物SGI组的小鼠无死亡；阿霉素组小鼠心脏/体重相较于对照组具有统计学意义(p<0.05)，而采用DOX联合中药单体组合物SGI组共处理相较于阿霉素组明显减小了小鼠体重的下降，说明中药单体组合物SGI组大大降低了阿霉素诱导的心肌损伤的小鼠死亡率、减轻体重下降。
4、心功能指标的影响
对上述对照组和模型组中的小鼠连续给予作用4周后，采用棉签均匀涂抹适量脱毛膏于小鼠心脏部位，然后用湿巾小心擦拭脱毛，完全暴露心脏部位皮肤； 以1.0％异氟烷麻醉小鼠5min后，将其胸部朝上固定于37℃恒温操作板上，在心脏部位均匀涂抹适量检测用的专用耦合剂，再将Vevo 2100高分辨率小动物超声影像系统的配套探头放于小鼠胸部，观察影像，调整合适位置后，通过B型超声观察胸骨长轴切面，保存图像，切换至M型超声，保存下左心室直径最大处影像，结果如图6a所示；同时，通过Vevo 3.1.1软件进行处理，得到左室射血分数(Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF)和左室短轴缩短率(LeftVentricular Fractional Shortening，LVFS)，结果如图6b和图6c所示。
图6a为本发明小鼠的心脏超声结果图， 图6b为本发明小鼠的左室短轴缩短率结果图， 图6c为本发明小鼠的左室射血分数结果图，从图6a～图6c可知，与对照组相比，阿霉素组小鼠心功能指标LVFS和LVEF均明显降低(p< 0.01)；与阿霉素组相比， 中药单体组合物SGI组中采用DOX联合中药单体组合物SGI组共处理后，小鼠心功能指标均显著提高(p<0.05)，说明中药单体组合物SGI组处理能够改善DOX诱导的小鼠心脏功能受损。
5、血清CK、CK-MB、LDH活性检测
对上述对照组和模型组中的小鼠连续给予作用4周后，对各组小鼠摘眼球取血，离心取血清检测肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)，结果如图7所示。
图7为本发明小鼠的血清CK、CK-MB、LDH活性结果图，从图7可以看出，与对照组(Control组)相比，阿霉素组(DOX组)小鼠的血清CK、CK-MB、LDH活性明显上升(p<0.01)；而与阿霉素组相比，灌胃给予中药单体组合物SGI组的小鼠CK、CK-MB、LDH活性均显著降低(p值均小于0.05)。
6、HE染色检测心肌损伤
对上述对照组和模型组取各组小鼠整个心脏，并采用4％多聚甲醛液固定，经脱水、组织透明、石蜡包埋、切片、脱蜡和苏木素-伊红(H-E)染色、脱水封片；然后在光镜下观察心肌组织形态并摄片、对比分析，结果如图6所示。
图8为本发明小鼠心脏组织的染色结果，从图6可以看出，对照组(Control组)小鼠的心肌组织细胞排列整齐、规则，细胞呈短柱状，心肌纹理清晰；阿霉素组(DOX组)大鼠的心肌组织中心肌细胞损伤现象严重，心肌纤维排列絮乱，多部分发生断裂，细胞核排列不规则甚至丢失，心肌细胞呈空泡样变，胞浆发生颗粒变性，可见炎性细胞浸润；而经过中药单体组合物SGI治疗处理后，心肌组织细胞排列渐趋于整齐，心肌细胞受损程度明显好转，空泡、炎性现象逐渐减少，细胞纹理渐清晰。
7、Masson染色检测心肌损伤
对上述对照组和模型组取各组小鼠心脏左心室心尖部分的1/4心肌组织，用4％多聚甲醛液固定，经脱水、组织透明、包埋、切片和masson染色。在光镜下观察心肌组织形态并摄片、采用胶原容量分数(collagen volume fraction，CVF)计算，评估纤维化面积，对比分析，结果如图9和图10所示。
图9为本发明小鼠心脏组织Masson的染色结果图，图中胶原纤维呈蓝色，心肌细胞呈红色，从图9可知，相较于正常组(Control组)，阿霉素组(DOX组)心肌纤维化面积明显增多；中药单体组合物SGI组的心肌间质纤维化较DOX组明显减轻。
图10为本发明小鼠心脏组织胶原容量分数的统计分析图，从图10可知，与对照组(Control组)比较，阿霉素组(DOX组)心肌间质纤维化明显增加(p<0.01)，而中药单体组合物SGI组可减轻阿霉素导致的纤维化。
9、心肌组织超微结构分析
对上述对照组和模型组取小鼠心脏心尖部分的1cm3心肌组织于固定液(2.5％的戊二醛和1％锇酸)中固定，透射电子显微镜观察并拍照、对比分析，结果如图11所示。
图11为本发明小鼠心肌组织的透射电镜图，从图11可知，对照组(Control组)小鼠的心肌肌丝排列整齐，线粒体形状完好，且分布及大小均匀，少有空泡样改变；模型组中阿霉素组(DOX组)心肌肌丝排列紊乱，肌丝断裂，线粒体明显肿胀，可见大量空泡改变，部分线粒体嵴减少甚至消失，结构欠完整、模糊，中药单体组合物SGI组的心肌肌丝排列相对整齐，线粒体较模型组明显有所修复，线粒体嵴数量提高，结构相对完整，仅轻度肿胀。
10、心肌组织超微结构分析
对上述对照组和模型组取小鼠心脏左心室部分，采用Dounce匀浆联合密度梯度离心分离提取心肌线粒体，采用Western Blot方法(WB)检测线粒体能量代谢相关包括酶琥珀酸脱氢酶(Sdha)、长链脂肪酸辅酶A连接酶1(Acsl1)、2-酮戊二酸脱氢酶(Ogdh)、肉碱O-棕榈酰转移酶1(Cpt1b)、肉碱O-棕榈酰转移酶2(Cpt2)和线粒体动力学相关蛋白包括线粒体融合蛋白1(Mfn1)、线粒体融合蛋白2(Mfn2)、人动力蛋白样120kDa蛋白(Opa1)，并以COX4细胞色素c氧化酶IV亚型1(COX IV)为内参进行检测，检测结果如图12a～图12b和图13a～图13b所示。
图12a为本发明小鼠心脏中线粒体能量代谢相关酶的检测结果图，图12b为本发明小鼠心脏中线粒体能量代谢相关酶的检测结果灰度值相对半定量结果柱形图，图13a为本发明小鼠心脏中线粒体动力学相关蛋白的检测结果图，图13b为本发明小鼠心脏中线粒体动力学相关蛋白的检测结果灰度值相对半定量结果柱形图，结合图12a～图12b和图13a～图13b可知，阿霉素能够显著下调线粒体能量代谢相关酶和线粒体动力学相关蛋白的表达，而中药单体组合物SGI组能够显著回调这此相关蛋白的表达，说明中药单体组合物SGI组能够通过调控线粒体能量代谢和线粒体动动力学产生抗阿霉素心脏毒性的作用。
综上，本发明的中药单体组合物通过改善服用阿霉素引起的心肌病理变化和心肌线粒体超微结构变化，和/或改善小鼠血清中功能性指标包括肌酸激酶CK、肌酸激酶同工酶CK-MB、乳酸脱氢酶LDH、升高线粒体能量代谢相关包括酶琥珀酸脱氢酶(Sdha)、长链脂肪酸辅酶A连接酶1(Acsl1)、2-酮戊二酸脱氢酶(Ogdh)、肉碱O-棕榈酰转移酶1(Cpt1b)、肉碱O-棕榈酰转移酶2(Cpt2)和线粒体动力学相关蛋白包括线粒体融合蛋白1(Mfn1)、线粒体融合蛋白2(Mfn2)、人动力蛋白样120kDa蛋白(Opa1)的表达，从而在制备抗阿霉素心脏毒性药物中发挥作用，同时该中药单体组合物与阿霉素同时服用不降低阿霉素的抗肿瘤效果；此外，本发明的中药单体组合物还可应用于制备抗阿霉素心肌病和抗阿霉素诱导的心力衰竭药物、制备抗其它蒽环类抗生素诱导的心力衰竭或心脏毒性药物。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制。凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
Claims (7)
1.一种抗阿霉素心脏毒性的中药单体组合物，其特征在于，按质量份数计活性成分为：宋果灵 3~6 份，8-姜酚 2~4份，异甘草素 3~6份。
2.根据权利要求1所述的一种抗阿霉素心脏毒性的中药单体组合物，其特征在于，按质量份数计活性成分为：宋果灵 3份，8-姜酚 2份，异甘草素 3份。
3.一种制备如权利要求1或2所述的抗阿霉素心脏毒性的中药单体组合物的方法，其特征在于，先将宋果灵、8-姜酚和异甘草素分别溶解于质量浓度0.3%的羧甲基纤维素钠溶液中，然后混合形成中药单体组合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述中药单体组合物与药物辅料混合形成中药制剂，中药制剂为片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、膏剂、粉剂、水剂、注射剂或纳米材料；单位所述中药制剂中包含8mg~40mg的中药单体组合物。
5.一种如权利要求1或2所述的中药单体组合物在制备抗阿霉素心脏毒性药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述中药单体组合物通过改善服用阿霉素引起的心肌病理变化和心肌线粒体超微结构变化，和/或改善小鼠血清中功能性指标包括肌酸激酶CK、肌酸激酶同工酶CK-MB、乳酸脱氢酶LDH、升高线粒体能量代谢相关包括酶琥珀酸脱氢酶 (Sdha)、长链脂肪酸辅酶A连接酶1 (Acsl1)、2-酮戊二酸脱氢酶(Ogdh)、肉碱O-棕榈酰转移酶1 (Cpt1b)、肉碱O-棕榈酰转移酶2 (Cpt2) 和线粒体动力学相关蛋白包括线粒体融合蛋白1（Mfn1）、线粒体融合蛋白2(Mfn2)、人动力蛋白样120kDa蛋白(Opa1)的表达，从而在制备抗阿霉素心脏毒性药物中发挥作用，同时该中药单体组合物与阿霉素同时服用不降低阿霉素的抗肿瘤效果。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，还包括在制备抗阿霉素心肌病药物中的应用。
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