CN101229222A - 一种减轻药物心脏毒性的甘草提取物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种减轻药物心脏毒性的甘草提取物，该提取物来源于豆科植物甘草，如乌拉尔甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)、胀果甘草(G.Inflata Bat.)及光果甘草(G.Glabra L.)的干燥根及根茎，其主要活性成分为三萜皂苷和黄酮糖苷类物质，其中三萜皂苷类含量在10～30％，黄酮类含量在20～40％。本发明经体内、外实验研究证明，对阿霉素诱导的心脏损伤有显著的保护效果，同时并不减弱蒽环类抗肿瘤药物的抗肿瘤效果，可预防和减轻蒽环类药物心脏毒性，从而提高其疗效，扩大其临床应用范围。可在制备减轻蒽环类抗肿瘤药心脏毒性的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属中药提取物，涉及从中药甘草中提取的糖苷类物质，主要包括黄酮苷和三萜皂苷成分，该提取物与蒽环类抗肿瘤药物联合使用时，能够减轻其心脏毒性，同时并不减弱蒽环类抗肿瘤药物(如阿霉素)的抗肿瘤效果。
背景技术
自1957年分离出第一个蒽环类抗癌药柔红霉素(Daunorubicin)以来，蒽环类抗癌药已经成为临床上广泛使用的一类化疗药物。阿霉素(Doxombicin，DXR；Adriamycin，ADM)自70年代进入临床试验以后，因具有抗瘤谱广、临床疗效好等显著特点、尤其对乏氧肿瘤细胞有效，已成为蒽环类抗癌药的代表药物。ADM对多种肿瘤有效，包括：血液系统肿瘤、恶性淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、头颈部肿瘤和骨软组织肿瘤等。ADM价格低廉，疗效-费用比较高，是当前临床上常用的抗肿瘤药物之一。但由于其主要毒副反应心脏毒性的限制，尤其是剂量累积性心脏毒性，严重限制了其在临床上的广泛和长期使用。
目前，已发现了多种阿霉素结构类似物。如临床得到广泛使用的吡柔比星和表阿霉素心脏毒性均低于阿霉素。而阿霉素通过剂型改变，如制成脂质体阿霉素，也可有效降低毒性。但是，这些药物价格较高，且并不能完全克服心脏毒性的问题，临床使用剂量仍然受到限制。
最近，FDA批准了右雷佐生(dexrazoxane)作为化学保护剂能有效地预防蒽环类抗肿瘤药物如阿霉素等诱发的心脏毒性，且不影响化疗药物的抗肿瘤活性。它通过在细胞内水解成螯合剂，与铁离子结合，干扰Fe3+-蒽环类药螯合物的形成，进而降低了氧自由基产生。此外，右雷佐生也抑制了这类螯合物对心脂质的过氧化，因而对心脏具有独特的保护作用。该药现已在北美和欧洲国家上市，主要用于晚期乳腺癌患者。该品作为唯一上市的对蒽环类抗肿瘤化学药品心脏毒性有预防作用的保护剂，已在临床上取得了显著的疗效。但是，右雷佐生的用药剂量很大，通常是阿霉素的10倍，而且有一定的肾毒性。如果采用右雷佐生与阿霉素合并给药的方案，病人的经济负担将提高5-10倍。因此，开发新的抗阿霉素毒性心脏保护剂具有现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种减轻药物心脏毒性的甘草提取物，该提取物来源于豆科植物甘草，如乌拉尔甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)、胀果甘草(G.Inflata Bat.)及光果甘草(G.Glabra L.)的干燥根及根茎。其主要活性成分为三萜皂苷和黄酮糖苷类物质，其中三萜皂苷类成分的含量在10～30％，黄酮类成分含量在20～40％。
本发明的另一个目的是提供甘草提取物在制备减轻蒽环类抗肿瘤药心脏毒性的药物中的应用。本发明的甘草提取物与蒽环类抗肿瘤药物联合使用时，能够减轻其心脏毒性，同时并不减弱蒽环类抗肿瘤药物(如阿霉素)的抗肿瘤效果。体内、外实验研究证明，甘草总黄酮对阿霉素诱导的心脏损伤有显著的保护效果，同时并不减弱蒽环类抗肿瘤药物(如阿霉素)的抗肿瘤效果。可以用于预防和减轻蒽环类药物心脏毒性，从而扩大阿霉素的临床应用。
本发明提供的甘草提取物，可以添加到其它药物中，组合成新的放化疗辅助药物。该提取物可以制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、滴丸及其他口服剂型；经过精制处理，也可制成经皮下、肌肉或静脉给予的注射剂。
甘草是最常用的中药之一。现代药理和临床研究表明，甘草具有抗炎、保肝、强心、抗肿瘤、增强免疫功能等作用。但迄今没有抗阿霉素心脏毒性作用方面的报道。目前，临床上使用和正在开发的心脏保护剂均为注射剂，如dexrazoxane，monohydroxyethlyrutoside等。一般而言，注射剂制造成本较高，安全性不及口服药物。
本发明的有益之处是：提供了一种口服有效的抗蒽环类抗肿瘤药心脏毒性的保护剂，尤其是抗阿霉素心脏毒性的保护剂，从而提高阿霉素的疗效，扩大其临床应用的范围，帮助患者减轻由此带来的毒副作用。本发明首次提供了一个从甘草中获得的口服有效的心脏保护剂，在减轻蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性的同时，并不减弱其抗肿瘤效果，从而也能够减轻患者经济负担。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，以下结合实施例作进一步的说明。
实施例1
甘草药材用10倍量70％乙醇提取两次，每次1.5小时。浓缩至无醇后，D101树脂分离，以三个柱体积的水冲洗，然后以70％乙醇冲洗，收集流出物，浓缩干燥，即甘草总苷提取物，得率10.8％。以甘草苷为对照品，采用紫外-分光光度法测定，提取物总黄酮含量在25.8％。按照《中国药典2005年版一部》的规定，以甘草酸为对照品，经HPLC法测定，甘草酸含量为15.1％。
实施例2
甘草药材用8倍量水煮沸回流提取两次，每次1.5小时。合并后冷却，加乙醇至60％，醇沉过夜，离心取上清，浓缩至无醇后，AB-8树脂分离，依次以三个柱体积的水和20％乙醇冲洗，然后以80％乙醇冲洗，收集流出物，浓缩干燥，即甘草总苷提取物，得率9.2％。以甘草苷为对照品，采用紫外-分光光度法测定，提取物总黄酮含量在33.4％。按照《中国药典2005年版一部》的规定，以甘草酸为对照品，经HPLC法测定，甘草酸含量为25.5％。
实施例3
大鼠心肌细胞系H9C2，种入96孔板。细胞密度1×105个/孔。以DMEM+10％FBS培养液培养24小时后，进行药物处理。分别设对照组，模型组(含1μM盐酸阿霉素)，以及不同浓度(0.1，0.5，1，5，10，50，100μg/ml)的甘草提取物(在加入阿霉素前30min加入)。培养24小时后，以MTT法进行测定，以550nm比色值反映心肌细胞活力。实验表明，1μM盐酸阿霉素能造成心肌细胞活力降低23.4％(P＜0.01)，而甘草提取物1～50μg/ml的浓度预先给药，显示一定的保护作用，细胞活力相对于模型组提高11.2～14.2％，其中10，50μg/ml的浓度下，具有显著性差异(P＜0.01)。说明甘草总苷提取物在体外实验中能预防和减轻阿霉素导致的心肌细胞损伤。
实施例4
40只ICR雄性小鼠，体重20±2g，共分为4组，每组10只。腋下接种小鼠肝癌瘤株H22(3×105个细胞/只)。接种后第2天分组。设对照组，每日灌胃给予生理盐水，第5天和第6天给予0.2ml生理盐水；阿霉素治疗组，每日灌胃给予生理盐水，在接种后第5天和6天，分别注射阿霉素7.5mg/kg(i.p.)；甘草提取物处理组，每日灌胃给予甘草提取物100mg/Kg，第5天和第6天同法给予阿霉素，之前30min分别提前给予甘草提取物。甘草对照组，每日灌胃给予甘草提取物100mg/Kg，第5天和第6天给予等体积生理盐水代替阿霉素。动物在接种肿瘤后第10天，用戊巴比妥麻醉后，固定，打开胸腔，用22号针头插入左心室，连接压力传感器，以生理记录仪进行监控。记录心率、最大心室内压、最小心室内压、心室内压上升最大速率等数据。解剖取出肉瘤和心脏称重。
如表1所示，动物给予阿霉素后，心率，左心室峰压，心室内压上升最大速率(+dp/dtmax)和最大降压速率(-dp/dtmax)均显著降低，而心室舒张期末压显著升高。说明心脏做功能力严重削弱。事先给予甘草提取物后，各项指标明显改善，说明对心功能具有保护作用。如表2所示，阿霉素的抑瘤率为47.2％，同时给予甘草提取物，抑瘤率没有明显变化，说明甘草提取物并不影响阿霉素的抗肿瘤作用。
表1甘草提取物对阿霉素致心功能降低的保护作用
| 生理盐水 | 阿霉素 | 甘草提取物+阿霉素 | 甘草提取物 | |
| 心率(beats/min)左心室峰压(mmHg)左心室发展峰压(mmHg)左心室舒张末压(mmHg)心室内压最大升压速率(mmHg/min) | 467.2±114.63.7±0.77.5±1.31.4±0.8317.1±69.4 | 225.3±45.6aa2.2±1.4a4.5±2.5aa3.7±0.5aa137.6±62.4aa | 386.0±108.7bb2.8±1.15.7±1.72.4±0.7bb258.0±126.2bb | 451.6±163.74.4±1.68.6±2.61.5±1.8361.1±134.8 |
| 心室内压最大升压速率(mmHg/min) | 219.7±90.1 | 93.7±30.8aa | 154.5±63.0bb | 258.0±126.2 |
aa，与正常对照组相比，具有非常显著差异P＜0.01；a，与正常对照组相比，具有显著差异P＜0.05。
bb，与模型组相比，具有非常显著差异P＜0.01；b，与模型照组相比，具有显著差异P＜0.05。
表2甘草提取物对阿霉素抗肿瘤作用的影响
| 瘤重(g) | 抑瘤率(％) | |
| 对照组阿霉素甘草提取物+阿霉素 | 0.905±0.3180.477±0.128aa0.467±0.229aa | 47.22248.394 |
| 甘草提取物 | 0.855±0.370 | 5.528 |
aa，与正常对照组相比，具有非常显著差异P＜0.01；a，与正常对照组相比，具有显著差异P＜0.05。
实施例5
40只ICR雄性小鼠，体重30±2g，共分为4组，每组8只。设正常对照组，每日灌胃给予生理盐水，连续5天，第5天腹腔注射0.2ml生理盐水；阿霉素造模组，每日灌胃给予生理盐水，连续5天，第5天腹腔注射阿霉素20mg/kg；甘草处理组，每日灌胃给予甘草提取物100mg/Kg，连续5天，第5天给予甘草提取物1h后腹腔注射20mg/kg阿霉素；甘草对照组，每日灌胃给予甘草提取物100mg/Kg，连续5天，第5天给予甘草提取物1h后腹腔注射等体积生理盐水代替阿霉素。48h后，下腔静脉取血，得血清测定生化指标乳酸脱氢酶(LDH)、激酸激酶(CK)和激酸激酶同功酶(CKMB)；另取心脏匀浆得5％组织匀浆，测定超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽氧化酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)及蛋白含量。
表3甘草提取物对阿霉素致心肌损伤的保护作用
| 正常对照组 | 阿霉素 | 甘草提取物+阿霉素 | 甘草提取物 | |
| LDH(U/L)CK(U/L)CK-MB(U/L)SOD(U/mg蛋白)GSH-Px(U/mg蛋白) | 397.4±248.8157.2±73.1386.0±193.98.2±0.8273.3±76.8 | 994.6±348.4aa696.8±478.0aa921.5±251.1aa7.1±0.5a262.6±72.4 | 649.0±273.0b517.8±137.3683.6±184.1b8.8±0.7bb272.1±76.9bb | 528.1±180.1201.1±48.4505.8±141.07.3±0.7275.4±68.2 |
| CAT(U/mg蛋白) | 28.8±4.3 | 24.8±9.0 | 29.1±9.4 | 28.8±3.5 |
aa，与正常对照组相比，具有非常显著差异P＜0.01；a，与正常对照组相比，具有显著差异P＜0.05；
bb，与模型组相比，具有非常显著差异P＜0.01；b，与模型照组相比，具有显著差异P＜0.05。
如表3所示，大剂量阿霉素导致血清心肌酶谱指标成倍上升，说明心肌组织受到严重损伤。其中CK-MB在心肌组织中特异性表达，升高了3倍左右。心肌组织中SOD，GSH-Px，CAT等指标显著下降，说明心肌组织抗氧化能力受到明显削弱。事先给予100mg/kg甘草提取物，相对于阿霉素处理组，LDH、CK和CK-MB水平分别降低34％(P＜0.05)、26％(P＞0.05)和25％(P＜0.05)。而组织中抗氧化酶活均有一定上升。尤其是SOD和GSH-Px与模型组相比，提高了24％和42％(p＜0.01)。说明甘草提取物能够提高心肌组织抗氧化酶活力，同时减轻心肌组织的损伤。也进一步说明甘草提取物对阿霉素心脏毒性具有保护作用。
Claims (5)
1.一种减轻药物心脏毒性的甘草提取物，该提取物来源于豆科植物甘草的干燥根及根茎，其特征是：甘草提取物主要活性成分为三萜皂苷和黄酮糖苷类物质，其中三萜皂苷类的含量在10～30％，黄酮类含量在20～40％。
2.根据权利要求书1所述的一种减轻药物心脏毒性的甘草提取物在制备减轻蒽环类抗肿瘤药心脏毒性的药物中的应用。
3.根据权利要求书2所述的应用，其特征是：在制备减轻阿霉素心脏毒性的药物中的应用。
4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征是：所制备的药物制剂形式为胶囊、片剂、口服液、颗粒剂或滴丸。
5.根据权利要求2或3所述的应用，其特征是：所制备的药物制剂形式为注射剂等多种剂型的药物，或与其他药物组合使用。
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