CN1076689A

CN1076689A - 从羟基胺衍生的n，n′-取代亚胺二碳亚胺二酰胺

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Publication number: CN1076689A
Application number: CN93101894A
Authority: CN
Inventors: C·坎菲尔德; D·P·雅各布斯; N·J·路易斯
Original assignee: Jacobus Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Jacobus Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1992-02-14
Filing date: 1993-02-13
Publication date: 1993-09-29
Anticipated expiration: 2013-02-13
Also published as: CA2129430A1; HUT68802A; EP0625967A1; HU9401976D0; CZ294257B6; CN1057520C; CZ196494A3; OA10094A; NO942988L; DE69313438T2; CA2129430C; KR950700243A; GR3025429T3; DK0625967T3; US5322858A; EP0625967B1; IL104484A; AU3475993A; JPH07503730A; NO942988D0

Abstract

本发明涉及下式化合物，其各个互变异构体，其药学上可接受盐和加成盐，其盐的水合物和加成盐。本发明亦提供保护目标物不受疟原虫属 (Plasmodium sp)，分枝杆菌属(Mycobacterium sp) 和卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)感染，其系对易受感染目标投与一预防剂量的前述式的化合物。这些化合物也可降低已被感染者的感染程度。其中 R¹、R³、R⁵、R⁶、R⁷、Y、m、q如上述所定义。

Description

本发明系关于一种N，N′取代不对称的亚胺二碳亚胺二酰胺，其系衍生自羟基胺和其衍生物，以及其制备方法。

相关的三嗪衍生物（Onori，E.and Majori，G.Recent acquisitions on chemotherapy and chemoprophylaxis of malaria，Ann lst Super Sanita.25：659-74）（1989）的吸收不良，当以口服投与时，与用注射治疗被疟疾感染的猴子（aotus）比较起来的效果不彰。相关的三嗪衍生物，必须用注射投与以观察是否具备与其它已知抗疟疾药物相当或更好的活性（Knight，D.J.and Peters，W.The antimalarial activity of N-benzyloxy dihydrotriazines.Ⅰ.Ann.Tropical Med.Parasitol.74：393-404（1980）。The antimalarial activity of N-benzyloxydihy-drotriazines.Ⅳ Ann.Trop.Med.Parasitol.76：9-14，Knight，D.J.and Williamson，P.（1982），U.S.Pat.4232022，U.S.Pat.4179562）。另外如此类三嗪被报导在口服投与时的效果很差（Knight，D.J.and Williamson，P.（1982）supra）。

本发明提供一种以下化学式的新颖药学活性化合物

以及其互变异构体，例如：

以上化学式均包括在通式Ⅰ中，此处任何化学式应被视为相等且包含其它者。

式Ⅰ中：

R¹为取代或未取代的1到16个碳原子的二价脂肪系基;其中取代基为单取代或多取代，系选自包括碳数较低烷基，芳基和芳烷基，

R³为选自包括与R⁵相同基，也可与其连接的氮原子形成4到8个碳原子的饱和杂环，

R⁵选自包括取代和未取代的1到10个碳原子烷基，环烷基和3到8个碳原子的杂环烷基，其取代基为单取代或多取代，系选自包括碳数较低烷基，3到8个碳原子的环烷基，每个环为4到7个碳原子的单和多碳环芳基，

其中取代基为单取代或多取代，其系选自包括碳数较低烷基，囟素碳数较低烷基，3到8个碳原子的环烷基，碳数较低烯基，碳数较低炔基，硝基，碳数较低烷氧基，碳数较低烷氧羰基，苯基碳数较低烷基，苯基，单卤素苯基，多卤素苯基，苯氧基，单卤素苯氧基，多卤素苯氧基，卤素，其条件是取代基是在每个环为4到7个碳原子的单和多碳环芳基上取代的，

R⁶和R⁷可为相同或不同，当R⁶为氢，烷酰基或烷氧基烷酰基时，也可和与其连接的氮形成-4到8个碳原子的饱和杂环，

R⁷可选自包括与R⁵相同基，

Y为氧或硫，

m为0或1，

q为0或1，若未另外说明，其中alk字首为直链或支链，碳数较低表示1到6个碳原子，未修饰的alk表示1到24个碳原子，其各个互变异构体，其药学上可接受盐和加成盐，其盐的水合物和加成盐，以及其单和二酰基衍生物。

咸信此处的化学式和名称能够正确的反映重要的化学化合物。然而，本发明的本质和价值并不部分或全部依上述化学式的理论正确值为准。因此，要了解此处的化学式以及其化学名称所指的相当化合物，并不能以任何方式对本发明构成任何限制，包括对任何特定互变异构体或任何特定光学或几何异构体构成限制。

在本发明范围内的化合物包括各种抗微生物和抗寄生物活性，包括抗疟疾活性，并提供一种新颖药理学活性。不像现有技术所报导的三嗪衍生物，此处所述母系化合物和其衍生物在口服投与时能够很快的被吸收，而为高度生物可使用性。

此处揭示一种合成本发明新颖化合物的方法，其系在一酸触媒存在下使一适当取代羟基胺，硫代胺或等排（isosteric）胺与一取代二氰二酰胺反应，以形成含有N，N′取代基的二取代亚胺二碳亚酰二酰胺。这些产物然后可进一步被盐化或反应成另外的二胍（biguanide）中的取代基。

上述取代的羟基胺可依下式合成：

R⁵-Y_q-H（Ⅱ）+NaOH→R⁵-Y_q-Na（Ⅱa）+H₂O

R⁵-Y_q-Na+BrR¹Br（Ⅲ）→R⁵-Y_q-R¹Br（Ⅳ）+NaBr+H₂O

NaOH/EtOH+HO.NH.Ac→Na.O.NH.Ac（Ⅴ）+H₂O

R⁵-Y_q-R¹Br（Ⅳ）+Na.O.NH.Ac→R⁵-Y_q-R¹.O.NH.Ac（Ⅵ）+NaBr

R⁵-Y_q-R¹.O.NH.Ac（Ⅵ）+HCl+H₂O→R⁵-Y_q-R¹.O.NH₂.HCl（Ⅶ）+HAcR⁵-Y_q-R¹.O.NH₂.HCl（Ⅶ）

上述合成途径在Yq为O或S且R⁷为氢，烷酰基或烷氧基烷酰基时才可行。然而，当R⁷系选自R⁵时，以反应成化合物（Ⅶ）然后再到（Ⅰ）的途径较佳。

+R⁵-Y_q-R¹.O.NH₂.HCl（Ⅶ）→（1）

本发明亦提供保护目标物不受在疟原虫属（Plasmodium sp），分枝杆菌属（Mycobacterium sp）和卡氏肺囊虫（Pneumocystis carinii）感染的方法，其系对易受此类微生物感染目标投与一预防有效剂量的式Ⅰ化合物。同样的，本发明也提供可降低已被前述会造成感染的微生物感染者的感染程度。其系包括对患者投与一有效剂量的式Ⅰ化合物。

用于前述目的的预防和治疗组合物也被提供，其包括一预防或降低感染的有效剂量式Ⅰ化合物和其药学上可接受载体。此种组合物可调配成口服投与方式，因为这些化合物和组合物通过这种途径容易被吸收，特别是制成片剂或胶囊时。

本发明提供下式具备药学上活性化合物

其中R¹为取代或未取代的1到16个碳原子的二价脂肪族基，合适的较低碳数烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正戊基，正癸基，或者环烷基，例如环戊基，环己基，环庚基。该取代基为单或多取代的，系选自碳数较低烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正戊基，正癸基，或环烷基，例如环戊基，环己基，环庚基，芳基，合适者为苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，茚基，苯并呋喃，苯并吡喃和芳烷基，例如苄基和苯乙基。

R³系选自与R⁵相同者，视情况可与其连接的氮形成4到8个碳原子的饱和杂环，例如吡咯烷基，哌啶基或吡咯烷基，

R⁵系选自取代或未取代的1到10个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正戊基，正癸基，或环烷基，例如环戊基，环己基，环庚基，芳基，合适者为苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，茚基，苯并呋喃，苯并吡喃基，二苯基，杂环烷基，例如四氢呋喃基，吡咯烷基，哌啶基和吗啉基，其中取代基为单-或多取代的，系选自碳数较低烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正戊基，囟素碳数较低烷基，例如三氟甲基，或环烷基，例如环戊基，环己基，环庚基，或碳数较低链烯基，例如乙烯基，正丙烯基，异丙烯基，异丁烯基，正戊烯基，低级链炔基，如乙炔基，正丙炔基，异丙炔基，异丁炔基，正戊炔基，硝基，碳数较低烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，异丁氧基，正戊氧基，碳数较低烷氧基羰基，例如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，和丁酰氧基，苯基碳数较低烷基，例如苄基，苯基，苯氧基，单和多囟代苯基，单和多卤代苯氧基，其中囟素基为氟，氯或溴，可作为上述被命名为芳基的单和多取代基。

R⁶和R⁷可为相同或不同，其为氢或烷酰基，合适者为甲酰，乙酰，丙酰和丁酰。视情况需要可与其连接的氮形成4到8个碳原子的饱和杂环，例如吡咯烷基，哌啶基或吡咯烷基。

Y为氧或硫。

m为0或1，

q为0或1，

其药学上可接受盐和其加成盐以及该盐和加成盐的水合物。

同时也包括其单和二酰基衍生物，合适者为烷酰基或芳烷酰基衍生物，例如乙酰基和苄基衍生物。

本发明的式Ⅰ化合物可藉著多种合成途径加以合成，其中下面的方法是最常用也是较受欢迎的。在这种多步骤方法中，某些中间体已经商品化，然而，为了完满起见，以下的方法说明皆以已商业化可轻易取得的材料开始。

如果要形成Y为氧或硫且q为1的化合物，起始材料为一烷醇，酚或硫醇（Ⅱ）。如果起始材料为烷醇，使用过量的烷醇而所需要反应的数量被一当量碱金属钠处理，以在烷醇溶液中形成碱金属盐。

以硫醇或酚为例，使用过量的碱水溶液，合适者为氢氧化钠，其数分钟内在室温形成适当的钠盐，然后加入过量，合适者为使用超过计算碱金属盐数量2倍过量的二卤代烷，卤素的位置决定R¹的长度。该混合物被加热回流1到4小时，再加入过量的碱，反应混合物被持温于50到70℃约0.5小时。混合物被冷却，下层有机层被分离，洗涤，干燥，在减压下蒸发，得到水，未反应的二卤代烷和所需要的R⁵氧或硫代烷卤化物（Ⅳ）。

乙酰异羟肟酸（Acetohydroxamic acid）被转化成相对应的碱金属异羟肟酸盐（Ⅴ），其系藉著加入烷醇的，合适为一碱金属氢氧化物的乙醇溶液，例如氢氧化钠或氢氧化钾。上述制成的氧或硫代烷基卤化物（Ⅳ）然后被加入，混合物在回流下被加热，合适者加热约4到约8小时，冷却。用过滤法除去沉淀的碱金属卤化物盐，减压下除去溶剂，残留物被溶于一极性，与水相混溶的有机溶剂中，合适者为丙酮溶液，再过滤之，在减压下浓缩，得到相对应的氧或硫代烷基乙酰异羟肟酸酯（Ⅵ）。

当q为0，例如R⁵-R¹为苄基，相对应的R⁵-R¹卤代化合物（Ⅳ）例如苄基溴化物，可购得，然后直接与上述碱金属乙酰异羟肟酸盐反应。

乙酰异羟肟酸酯（Ⅵ）被吸收于烷醇中，并加入过量稀矿物酸，合适者为氢氯酸，该混合物在回流之下被加热约2到约6小时，合适者为4小时，在减压下除去溶剂，残留物被干燥二乙醚萃取。然后在减压下除去溶剂，残留物从烷醇再结晶，合适者从乙醇或异丙醇，以得到所希望的烷氧基胺氢氯化物（Ⅶ）。

烷氧基胺氢氯化物（Ⅶ）被吸收于烷醇中，用浓氢氯酸水溶液处理，直到溶液呈酸性。适当的奥墨伽（omega）取代二氰二酰胺，例如碳数较低烷基二氰二酰胺（Ⅷ）以过量加入。混合物在回流下被加热约2到6小时，在减压下蒸发溶剂，产生所希望的烷氧基奥墨伽取代亚胺二碳酰亚胺二酰胺氢氯化物（Ⅰ）。所得的油在用无水醚处理和研制之后，得到一固体沉淀物，可被再结晶，合适者从醋酸乙酯再结晶，成为水合物。

如果试剂（Ⅷ）为亚胺氮上无取代基的单奥墨伽取代二氰二酰胺，则化合物（Ⅷ）中的R⁷为氢，所得到的式Ⅰ的产物在N²和N⁴氮上就没有取代基，换言之，R⁶和R⁷为氢。如果亚胺的两个氮被取代，则R⁷不是氢。

如果希望在N²和N⁴氮置入相同取代基，当R⁷不是氢时，将不同取代基置入N²氮时，氢氯化物水合物（Ⅰ）被悬浮于合适的与水不相混溶的反应惰性溶剂，合适者为醋酸乙酯，与过量的碱水，合适者为氢氧化钠水溶液中振摇，有机层被分离，干燥，在回流下与过量的合适酰化剂如氯化乙酰加热约1到4小时。反应完成之后，挥发性成份在减压下被除去，产生所希望的N²酰化化合物。

如上所述，如果R⁷值系选自R⁵基，则以另一种合成途径较佳。该方法是Curd，F.H.S.等J.Chem Soc.1630-45（1948）and Davidson，J.S.，Chemistry and Industry，1977-8（1965）。

R³异硫代氰酸盐（ⅩⅩⅪ）被加入氰氨基钠于烷醇（例如乙醇）中的悬浮液，N-氰基-N′-R³硫脲钠盐（ⅩⅩⅫ）被沉淀，过滤，用烷醇冲洗。室温下，在快速搅拌下加入甲基碘化物，分离产物，悬浮液被冷却于冰浴中，固体被过滤，用水冲洗，干燥，得到N-氰基-N′-R³-S-甲基异硫脲（ⅩⅩⅩⅢ）。

异硫脲（ⅩⅩⅩⅢ）被加入R⁷胺的烷醇溶液中，该混合物在50℃的压力瓶中被加热4小时，最终的清澈溶液被慢慢的用水（75毫升）稀释，产物结晶出来，得到二氰基R³，R⁷二酰胺（ⅩⅩⅩⅣ）。然后与羟基胺氢氯化物盐（Ⅷ）如前所述的反应成为所希望的化合物（Ⅰ）。

本发明的化合物可被制成单氢卤酸加成盐和/或溶剂化化合物，例如氢氯化物水合物或氢溴化物。然而，也可以制成其它盐，可藉著碱与酸的简单反应，也可以修饰产物性质，例如其毒性，味道，物理形状或释出到人体的速度。例如化合物可被制成苦味酸盐，糖精盐，醋酸盐，酸式马来酸盐，酸式酞酸盐，琥珀酸盐，磷酸盐，硝基苯甲酸盐，硬脂酸盐，扁桃酸盐，N-乙酰基-甘胺酸盐，棕榈酸盐，磺酸盐，二磺酸盐，环己基胺基磺酸盐，柠檬酸，酒石酸盐或葡糖酸盐。

稳定盐的形式一般都是以1分子的N，N′多取代亚胺二碳亚胺二酰胺对1或2分子的一元酸（或者，多元酸时，则为1分子以上的化合物1），但是如R⁵中有碱性基团作为取代基的可能性则意味着在某些情况之下，可用更多的酸量与二取代亚胺二碳亚胺二酰胺混合。除此之外，上述分子可能含有各种不同水合形式，水合形式带有包括于稳定的整体分子式的水分子或其它溶剂。

存在于分子的亚胺基二胍氮藉著与适当作用物反应而产生形成酰基衍生物的可能性。

本发明揭示一种预防和治疗由一或多种疟原虫（Plasmodia），分枝杆菌（Mycobacteria），弓浆虫（toxoplasmosis）和肺囊虫（Pneumocys-tis）微生物以及造成奴卡氏菌（nocardia）感染试剂所造成感染的改进的模式。本发明式Ⅰ的N，N′-取代不对称二胍和/或盐和/或衍生物具备抗疟疾和抗细菌活性以及抗某些霉菌，原生菌，寄生虫和病毒的效果。另外，式Ⅰ的N″，N″′取代衍生物也有类似的活性。特别的是，这些N，N′-取代非对称二胍和盐，以及其N″，N″′取代衍生物具备抗寄生虫活性，包括抗疟疾、镰状疟原虫的疟原虫的活性，表现抗分枝杆菌的抗菌活性，包括但是不限制于M.avium intercellulare，M.avium complex，M.tuberculosis，M.leprae和Toxoplasma gondii和Pneumocystis微生物，例如与免疫妥协病人有关但不受限制的P.carinii。另外，这些化合物具备抗nocardia感染的活性。这些化合物在与磺酰胺或砜一起使用也具备改善式Ⅰ化合物的生物谱性能和潜力。

本发明的资料经美国陆军部支持的额外广泛动物研究证实。

发明人发现本发明的新颖化合物在口服投与方面与吸收能力相当差的相关的三嗪衍生物比较起来效果奇佳。与相关的三嗪衍生物不同的是，本发明新颖化合物系列不需要用注射投与就可以表现与已知抗疟疾药物相当或更好的活性。

抗镰状疟原虫的生物活性

测试抗人类疟疾寄生虫活性的方法被详细叙述于L.H.Schmidt，Am.J.Trop.Med.& Hygiene，1978，27：718-737。该详细测试方法包括动物治疗，感染和药物效用评估。

测试方法是采用被认定为证实人类有效抗疟疾化合物的标准而在系统中的活体内筛选进行的。测试系统采用原产于哥伦比亚的夜猴（Aotus，Trivergatus）为实验对象，夜猴先被各种选定疟疾品种藉由静脉注射接种5×10⁶个滋养体（trophozoites）感染，这些滋养体乃直接得自于镰状疟原虫感染的人体和生物体内分离出来者，以其对药物治疗的反应很好地表征。Aotus系统的独特之处是其使评估人类恶性疟疾的工作成为可能的。药物经由胃管被投与给夜猴，测试的常见流程是对试验动物每天用药，持续七天。其活性是由疟疾感染的消失或去除而决定的。

在表1中，标题化合物JPC7776，N-[3-（2，4，5-三氯苯氧基）丙氧基]-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺的活性与两种已知的抗疟疾药物以及对具有高抗药性的越南史密斯品种的镰状疟原虫疟疾作比较。在8/8动物治疗过程中，JPC7776在每天3.0毫克/公斤用量投与3天显现出明显的剂量反应，这就表示寄生虫已被清除（100%反应）。8个接受治疗对象中有3个治愈（37.5%）。较高的剂量如30.0和150.0毫克/公斤之下，会达到更高的治疗率，如75%和100%。比较起来，3天之内用高达150毫克/公斤的剂量的氯胍（proguanil）或环氯胍（cycloguanil）却没有发现活性，换言之，反应为0%。

表1

JPC7776抗镰状疟原虫感染的活性

疟疾品种剂量毫克/公斤首次治疗

总量每天清除治愈

史密斯 0.3 0.1 0/4 0/4

3.0 1.0 8/8 3/8

30.0 10.0 7/8 6/8(一早死)

150.0 50.0 3/3 3/3

氯胍(PROGUANIL)抗镰状疟原虫感染的活性

疟疾品种剂量毫克/公斤首次治疗

总量每天清除治愈

史密斯 3.0 1.0 0/2 0/2

30.0 10.0 0/2 0/2

150.0 50.0 0/2 0/2

环氯胍(CYCLOGUANIL)抗镰状疟原虫感染的活性

疟疾品种剂量毫克/公斤首次治疗

总量每天清除治愈

史密斯 3.0 1.0 0/2 0/2

30.0 10.0 0/2 0/2

150.0 50.0 0/2 0/2

在小鼠活体内进行抗疟原虫比较试验。在美国陆军部主办的试验当中证实口服活性优良，结果证实JPC7776经由口服途径与其相应的三嗪W99210和抗疟原虫氯胍比较之下具备优良的生物可使用性和效果。表2的资料显示当药物在花生油内经由皮下注射途径（SQ）或以单一口服剂量（PO）投与时，治愈的数目和治愈50%受感染动物的有效剂量（ED-50）。动物早死（感染后5天内死亡）被视为毒性的象微。表2简述JPC7776在筛选试验中毒性减低以及优越的口服药效。

第二种广受肯定的标准试验方法也被列于表3当中，其直接比较皮下注射（SQ）对口服（PO）剂量对被P.Berghei感染的小鼠的效果。这些试验系统被详述于以下刊物：L.Rane and D.S.Rane，9th Int.Congr.Trop.Med.Malaria.（1973）1：281（＃406）和（2）T.S.Osdedne，P.B.Russell and L.Rane，J.Med.Chem.1967.10：431。

在此方法中，每组为5或10只小鼠的组别被一标准接种物的血诱导P.Berghei感染，然后被单一皮下剂量（9ng/kg）的试验药物治疗，该药物系被悬浮于花生油，或者一被悬浮于六甲基纤维和Tween的单一口服剂量试验药物。动物被观察最多30天，对照组的动物正常情况下会存活6和7天。药物被认定有效的标准是试验动物存活时间必须至少是未接受治疗的受感染的对照动物的两倍。动物能够存活30天则被认定已经被治愈。

表2

JPC7776，三嗪WR99210和氯胍抗P.BERGHEI

感染的活性以及注射对口服剂量的比较

试验药物 50%治愈;注射 50%治愈;口服

SQ ED-50;MG/KG PO ED-50;MG/KG

JPC7776 498 567(7/10治愈@640)无毒

三嗪WR99210 245 无治愈@640

氯胍无治愈无治愈,毒性@>160

表3

被P.BERGHEI感染小鼠被以口服和皮下方式

投与JPC7776的比较：加强存活和治愈

SC剂量试验1 存活时间(天) 未治疗存活时间(天) 治愈(%)

40mg/kg 11.6 6.5 0/5 0%

160mg/kg n/a(30)* 6.5 5/5* 100%

640 8.0 6.5 4/5* 80%

SC剂量试验2

20 7.4 6.5 0/5 0%

40 8.8 6.5 0/5 0%

80 11.8 6.5 0/5 0%

160 16.3* 6.5 2/5* 40%

320 n/a(30)* 6.5 5/5* 100%

640 n/a(30)* 6.5 5/5* 100%

PO剂量试验1

40 8.8 6.5 4/5* 80%

160 15.2* 6.5 0/0 0%

640 10.0 6.5 4/5* 80%

PO剂量试验2

20 7.0 6.5 0/0 0%

40 7.4 6.5 0/0 0%

80 12.4 6.5 0/0 0%

160 15.4* 6.5 0/0 0%

320 22.5* 6.5 3/5* 60%

640 n/a(30) 6.5 5/5* 100%

＊表示存活率大于2x对照组或以动物存活30天为基准的治愈活性。

以下的表4提供JPC7776抗各种不同疟疾的比较药效资料，该试验是在活体外有和无本发明标的物磺酰胺共同投与情况下进行的。以下结果乃是在活体外抑制50%疟原虫在标准培养液（C.S.Genther and C.C.Smith，J.Med.Chem.1977.20：237-w243）生长的（ID-50）试验资料，系以ng/ml表示的。这些资料显示JPC7776的固有活性在某种抗寄生虫药物存在下被磺酰胺从4倍激发到19倍（见ID-50值）。

表4

磺酰胺对JPC7776对疟疾寄生虫在离体抑制的增效作用。增效因子＊

寄生虫 JPC7776 ID-50 JPC7776 ID-50 因子

无磺胺甲基异噁唑含磺胺甲基异噁唑

(ng/ml) (ng/ml)

非洲 19.41 4.88 4

FCB 540.81 28.46 19

＊增效因子是测试药物无磺酰胺的50%抑制值（ID-50）被使用等当量标准值磺酰胺的抗相同寄生虫ID-50除所得的数值。

抗卡氏肺囊虫的生物活性

评估药物抗卡氏肺囊虫的活性是采用广受认定而且定义妥当的测试系统，该系统乃由Walter T.Hughes开发和发表的。该测试系统广受采用，是在有关于动物维生，感染，治疗方案和来自解剖和存活效果的评价在文献中被界定相当清楚的一种方法。由W.Hughes等人所发表的方法系统被揭示于Antimicrob.Agents Chemother.1988，32：623-625。

在此方法中，大鼠被高剂量糖皮质类固醇（glucocorticosteroids）免疫抑制，同时被投与抗生素四环素以使其免受细菌的感染。一标准评价法中，在6周内动物被类固醇免疫抑制，以及各种不同剂量测试化合物的投与，期间内未受保护的动物将罹患肺囊虫肺炎，不受感染疾病的动物百分数代表选定剂量测试药物的药效。

当动物被免疫抑制并依照被认定方法接受治疗时，正常情况可看到75%或更多的受测对象会自发地罹患肺炎。对动物体内产生肺炎的传统方法是投与2毫克的地塞米松（dexamethasone）和50毫克的四环素氢氯化物（每升饮用水中）。测试化合物则被掺入食物中。对阳性治疗控制而言，化合物磺胺甲基异噁唑-甲氧苄氨嘧啶（SMX/TMP）可完全有效的保护动物免罹患肺炎，其剂量比例为250毫克的SMX和50毫克的TMP合用。另一种受到广泛使用的完全有效化合物是氨苯砜，用量为125毫克/公斤。

表5为JPC7776与被用来治疗和预防人类肺囊虫感染的已知活性治疗比较的疗效。JPC7776的效果达到100%，和氨苯砜一样有效，是人类抗肺囊虫肺炎的建议用药物。

表5

预防卡氏肺囊虫（pcp）感染

治疗每天剂量 #治疗 #感染效果

JPC7776 25毫克/公斤 10/10 0/10 100%

Dapsone 125毫克/公斤 10/10 0/10 100%

SMX/TMP 250/50毫克/公斤 10/10 0/10 100%

无 ------- 10/10 10/10 0%

抗分枝杆菌感染活性

测试新颖药物抗分枝杆菌感染的活性是按照规划良好且广泛公开的实验室程序在活体外和活体内进行的。被用来测试抗生长鸟型结核分枝杆菌配合物（MAC），结核分枝杆菌（MTB）和kanasii分枝杆菌（MK）的生物活性的方法被揭示于A.H.Gonzalez等人发表于J.Antimicrob.Chemother.1989，24：19-22以及S.Majumder和M.H.Cynamon，发表于Amer.Soc.for Microbiology Mtgs，U-4，1992年5月，摘要。

使用肉汤稀释方法来测定抗MAC，MTB和MK临床分离物的活体外活性。分枝杆菌在7H10肉汤（pH6.6，含10%OADC增浓和0.05%Tween80）培养7天，将抗微生物药物在7H10肉汤内以128微克/毫升或更小的浓度来制备一系列的两倍稀释液。含最终浓度约2.5×10⁴到6.3×10⁵CFU/毫升的培养液被培养于37℃旋转摇晃器中达7天，并在最小浓度而目视没有混浊情况下，读取最小的抑制浓度作为MIC。在这些研究当中，JPC7776与已知活性抗微生物药物氯胍（PG），环氯胍（CG），磺胺二甲嘧啶（SM）和/或氨苯砜（DDS）相比。这些结果在低于64微克/毫升的浓度以下是占优势的，如表6所示，JPC7776试验比其它药物优越。

表6

JPC7776和其它药物抗分枝杆菌分离物MAC，MTB，MK的活性

[抑制活体外生长的浓度（MIC），微克/毫升]

分离 JPC7776 DDS PG CG SM

物ID 微克/毫升微克/毫升微克/毫升微克/毫升微克/毫升

MAC 101 16 16 >128 - >128

MAC LPR 32 32 128 >128 32

MAC FAR 32 64 64 - 16

MK

Picciano 8 - - 64 64

MTB

H₃₇Rv 8 - - 64 64

MTB 311 16 - - 64 64

药学组合物

本发明也提供一种药学组合物，其包括本发明一种作为活性成份的化合物以及一药学上可接受的载体。

母化合物的氢氯化物和大多数其它盐的水溶性并不佳，因此当需要溶液时，通常需要再添加增溶剂到水中，选择非水性溶液，或者找一种更容易溶解的盐或制备非常稀的溶液。

以口服配方组合物较受欢迎，本发明具备一项优于相关产物的优点，就是可以很快的被哺乳动物吸收足够的数量，使本发明的化合物可以作为口服活性的治疗剂。用于口服或注射使用的配方组合物基本上是有足够溶解度使治疗剂能够进入胃部或可注射媒介的溶液中。药物配方组合物包括片剂，药丸，胶囊，囊包，颗粒，粉末，口香糖，悬浮液，乳液和溶液：口服使用特别以片剂和胶囊，和供注射或输注的无微生物溶液较佳。合适和所需要的配方组合物包括稀释剂，结合剂，分散剂，表面活性剂，润滑剂，包复材料，调味剂，着色剂，控制释放配方组合物，甜味剂或任何其它药学上可接受添加剂，例如凝胶，淀粉甘醇酸钠，乳糖，淀粉，滑石，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或不饱和油，聚二醇，糖浆或其它水性溶液。配方组合物为片剂或胶囊和其它类似者时，配方组合物可以预先量测的单位剂量或多剂量容器形式存在，再从容器取得适当单位剂量药剂。

可注射形式可为水性或非水性溶液，于一药学上可接受液体中的悬浮液或乳液，该液体例如消毒的无热原水或非经胃肠可接受油或液体混合物，其中可包含杀菌剂，抗氧化剂或其它防腐剂和稳定剂，缓冲剂（较佳但不限定于生理pH6.5到7.7），使成为与血液，增稠剂，悬浮剂或其它药学上可接受添加剂等渗压的溶液。此种形式将以单位剂量形式如安瓿或可弃式注射装置或多剂量形式如可抽取适当剂量的瓶子，或者为固体形式或可用来迅速制备可注射配方组合物的浓缩液形式。所有注射用的制剂最好是灭菌的和无热原的。含有本发明化合物的栓剂也包含合适的载体，例如可可脂，聚二醇或其它目前工艺采用的载体。

除了标准药学添加剂之外，药学组合物也可以包括其它治疗剂，特别是包括其它的抗疟疾和抗感染剂。

较佳的剂量为0.5到10毫克/公斤/天，该范围相当大，是因为医生必须判定剂量是预防用途或者是对感染的患者用药，并以感染严重程度来用药。以片剂投与时，可含有25到250毫克的活性物质。

实例1

N-[3-（2，4，5-三氯苯氧基）丙氧基]-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物（ⅩⅤ）

39.5克（0.20摩尔）的2，4，5-三氯酚和33毫升的25%氢氧化钠水溶液的混合物被混合并在室温下搅拌15分钟，搅拌期间加入80克（40.7毫升，0.4摩尔）的1，3二溴丙烷。反应混合物被回流2小时，期间另外加入51毫升的14%氢氧化钠水溶液，反应混合物在50到70℃持温30分钟。冷却之后，下层被分离并用水冲洗5次，残留有机层在1毫米压力下被蒸馏，得到几个馏分：得到蒸馏水，在30到40℃得到二溴丙烷，产物在120°到157℃蒸馏出来。50克的无色油被收集，该油静置固化，得到产率79%的3-（2，4，5-三氯苯氧基）丙基溴化物（Ⅻ）。

乙酰异羟肟酸（8.5克，0.13摩尔）被加入110毫升的氢氧化钠乙醇溶液（4.0克，0.1摩尔），3-（2，4，5-三氯苯氧基）丙基溴化物（Ⅻ）（31.8毫克，0.1摩尔）被加入，混合物被回流6小时，冷却到室温。溶液被过滤，蒸发，残留物被溶于100毫升丙酮，溶液被过滤，浓缩，产生16.0克（51%）的3-（2，4，5-三氯苯氧基）丙基乙酰异羟肟酸酯（ⅩⅢ），熔点为102到104℃。

丙基乙酰异羟肟酸酯（ⅩⅢ）（31.3克，0.1摩尔）被溶于120毫升甲醇，加入氢氯酸（30毫升的12%溶液），混合物被回流4小时。残留物在真空下被蒸干，用干燥二乙醚冲洗，从异丙醇（90毫升）中再结晶，得到15.5克（58.7%）的3-（2，4，5-三氯苯氧基）丙基氧基胺氢氯化物（ⅪⅤ），熔点为158到168℃。

羟基胺氢氯化物（ⅪⅤ）（10克，0.0267摩尔）于160毫升乙醇中被6N盐酸水溶液处理，直到溶液呈酸性。异丙基二氰二酰胺（4.4克，0.0347摩尔）被加入，混合物在回流下被加热4小时，期间溶剂被蒸干，最终的固体物质可溶于水和醋酸乙酯中，而所得的油被无水醚处理，得固体沉淀，过滤，用醚冲洗，干燥。最终的白色固体经醋酸乙酯再结晶和活性碳处理之后，得到2.0克的含单水合物的标题化合物（ⅩⅤ），熔点为100℃。

依照以上程序，但是1，3-二溴丙烷被二溴甲烷，1，2-二溴乙烷，1，4-二溴丁烷或1，5-二溴戊烷取代，分别得到相应的甲氧基，乙氧基，丁氧基或戊氧基类似物。

依照以上程序，但是1，3-二溴丙烷被1，2-二溴丙烷，1，3-二溴-2-甲氧基丙烷或1，4-二溴-2-乙氧基丁烷或1，5-二溴-3-乙氧基戊烷取代，分别得到相应的-2-甲基乙基，2-甲氧基丙氧基，2-乙氧基丁氧基或3-乙氧基戊氧基类似物。

实例2

N-[3-（2，5-二氯硫代苯氧基）丙基氧基]-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物（ⅩⅦ）

使用类似合成（ⅩⅤ）的方法，2，5-二氯硫代酚（35.8克，0.2摩尔）被氢氧化钠（40毫升的20%水溶液）处理，然后与1，3-二溴丙烷（160克，0.8摩尔）混合，回流4小时。混合物被冷却，分离水层，并用20%氢氧化钠溶液中和分出下层，用水冲洗5次，在1毫米下蒸馏。主要分馏物被收集于130到145℃，是一种无色油（50克，84%）的2，5-二氯硫代苯氧基丙基溴化物（ⅩⅥ），如实例1所述继续与乙酰异羟肟酸反应，被水解成[3-（2，5-二氯硫代苯氧基）丙基氧肟酸胺氢氯化物（ⅩⅦ），再与异丙基二氰二酰胺反应，如实例1所述，得到标题化合物（ⅩⅧ）。

依照上述程序，但是2，5-二氯硫代酚被正-丙基硫醇，环己基硫醇和3-四氢吡喃醇取代，得到相对应的N-3-（1-丙基硫代，环己基硫代和N-3-四氢吡喃基氧基）丙基氧基-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物

实例3

N-[3-（4-氯硫代苯氧基）丙氧基]-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物（ⅩⅪ）

使用类似合成（ⅩⅤ）的方法，4-氯硫代酚（28.9克，0.2摩尔）被氢氧化钠（40毫升的20%水溶液）处理，然后与1，3-二溴丙烷（160克，0.8摩尔）混合，回流4小时。混合物被冷却，水层被20%氢氧化钠溶液中和，下层被水冲洗5次，在1毫米下蒸馏。主要分馏物被收集于120到130℃，是一种无色油（47.5克，90%），该油状物静置后结晶得4-氯硫代苯氧基丙基溴化物（ⅪⅩ），如实例1所述继续与乙酰异羟肟酸反应，被水解成3-（4-氯硫代苯氧基）丙基氧肟酸胺氢氯化物（ⅩⅩ），再与异丙基二氰二酰胺反应，如实例1所述，得到标题化合物（ⅩⅪ）。

依照上述程序，但是异丙基二氰二酰胺被N″-苯基-N-异丙基二氰二酰胺或其它N″-取代基如甲基，乙基或苯基甲基所取代，而得到相对应的N-3-（4-氯硫代苯氧基）丙氧基N″-苯基或甲基，乙基或苯基乙基，N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物。

希望形成前述图1未取代衍生物N″，N″′-二烷酰基或各别单烷酰基衍生物时，后者被依以下实例4所述方式处理，例如对于单取代可以适当的1∶1摩尔比例的酰基氯化物或酸酐或对于二取代衍生物可以2∶1摩尔比例以得到产物。

实例4

N″-乙酰氧基-N-3-（2，4，5-三氯硫代苯氧基）丙氧基]-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物（ⅩⅫ）

N-[3-（2，4，5-三氯苯氧基）丙氧基]-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物（ⅩⅤ）（1.0克，0.002摩尔）被悬浮于醋酸乙酯（20毫升），加入0.1毫升25%氢氧化钠水溶液后摇晃，有机层被分离，干燥（硫酸镁），0.1毫升的乙酰氯化物被加入，混合物回流2小时，混合物被浓缩，得到0.5克（47%）的标题化合物（ⅩⅫ），为白色结晶，熔点为160到170℃。

实例5

N-[3-（2，4，5-三氯苯氧基）乙氧基]-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物（ⅩⅩⅥ）

39.5克（0.20摩尔）的2，4，5-三氯酚被溶于和40毫升的20%氢氧化钠水溶液所形成的混合物，在1小时内被滴加到回流中的二溴乙烷（85.8毫升，1摩尔）中，混合物被回流2小时，冷却到室温，下层被分离并用水冲洗4次，残留有机层在1毫米压力下被蒸馏，在145到155℃得到主分馏物无色油（51.4克，85%）也就是2-（2，4，5-三氯苯氧基）乙基溴化物（ⅩⅩⅢ）。

三氯苯氧基乙基溴化物（ⅩⅩⅢ）（30.4克，0.1摩尔）被加入同实例1所述乙酰异羟肟酸（8.5克，0.13摩尔）于110毫升乙醇氢氧化钠（4.0克，0.1摩尔）中，混合物被回流6小时，冷却到室温，过滤，蒸发乙醇，残留物被溶于丙酮（100毫升）中，溶液被过滤，浓缩到产生19.2克（68%）的2-（2-4，5-三氯苯氧基）乙基乙酰异羟肟酸酯（ⅩⅩⅣ），熔点为160到162℃。

乙酰异羟肟酸酯（ⅩⅩⅣ）被水解为2-（2，4，5-三氯苯氧基）乙氧基胺氢氯化物（ⅩⅩⅤ），如所述的相对应丙基乙酰异羟肟酸酯（ⅩⅢ），乙氧基胺氢氢化物与异丙基二氰二酰胺反应，如实例1所述一样，得到N-[3-（2，4，5-三氯苯氧基）乙氧基]-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物（ⅩⅩⅥ）。

实例6

N-[2，4，5-三氯苄氧基）-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物（ⅩⅩⅩ）。

2，4，5-三氯苄基溴化物（ⅩⅩⅦ）（16.1克，0.1摩尔）被加入到如实例1所述乙酰异羟肟酸（8.5克，0.13摩尔）于110毫升乙醇氢氧化钠（4.0克，0.1摩尔）中，混合物被回流6小时，冷却到室温，过滤，蒸发乙醇，残留物被溶于丙酮（100毫升）中，溶液被过滤，浓缩到产生2-（2，4，5-三氯苄基）乙酰异羟肟酸酯（ⅩⅩⅧ）。

乙酰异羟肟酸酯（ⅩⅩⅧ）被水解成2，4，5-三氯苄氧基胺氢氯化物（ⅩⅩⅨ），如所述的相应丙基乙酰异羟肟酸酯（ⅩⅢ）。苄氧基胺氢氯化物（ⅩⅩⅨ）与异丙基二氰二酰胺反应，如实例1所述一样，得到N-[2，4，5-三氯苄氧基）-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物（ⅩⅩⅩ）。

实例7

N-3-（2，4，5-三氯苯氧基）丙氧基-N′-（对-氯苯基）-N″-甲基-亚胺二碳亚胺二酰胺（ⅩⅩⅤa）

对-氯苯基异硫代氰酸酯（ⅩⅩⅪa）（50.7克）被加入氰氨基钠（19.2克）于乙醇（30毫升）所形成的悬浮液并一边搅拌，慢慢溶解后，沉淀出N-氰基-N′-对-氯苯基硫脲的钠盐（ⅩⅩⅫa），被过滤，用乙醇冲洗，干燥，得到36.2克产物，再被悬浮于200毫升乙醇，在室温下与37.6克的甲基碘化物混合并快速搅拌。放热时分离产物，悬浮液被冷却于冰浴，过滤固体，用水冲洗，干燥，得到N-氰基-N′-对-氯苯基-S-甲基异硫脲（ⅩⅩⅩⅢa）。

依照上述程序，但是对-氯苯基异硫代氰酸酯被相对应的甲基，乙基，异丙基，丙基和苄基衍生物取代，得到相应的N-氰基-N′-甲基，乙基，异丙基，丙基和苄基S-甲基异硫脲。

如上所制备的S-甲基异硫脲（ⅩⅩⅩⅢa）被加入甲基胺的乙醇溶液（79.4毫升含4.2克甲基胺），混合物在50℃的压力瓶中被加热4小时。最终清澈溶液被水（75毫升）渐渐的稀释，结晶出产物，过滤之，得到所要的双氰胺（ⅩⅩⅪⅤa）。

依照上述程序，但是甲基胺被相应的苯基，乙基，异丙基，丙基和苄基胺取代，得到相应的二氰基-N′-苯基，乙基，异丙基，丙基和苄基二胺。

双氰胺（ⅩⅩⅪⅤa）然后与N-3-（2，4，5-三氯苯氧基）丙基胺氢氯化物（ⅪⅤ）反应，如实例1所述，得到标题化合物。

实例8

药物组合物

N-3-[1，4，5-三氯苯氧基）丙氧基-N′-（1，3-甲基乙基）-亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物水合物的表

一片剂含有25到500毫克的活性成分，依特定治疗微生物而定，由于感染的微生物有不同的敏感度。

活性成份 25毫克 50毫克 100毫克 250毫克 500毫克

微晶纤维素 100毫克 150毫克 200毫克 250毫克 300毫克

Povidone 10毫克 25毫克 25毫克 50毫克 75毫克

K29-32

淀粉甘醇酸钠 20毫克 30毫克 40毫克 50毫克 60毫克

硬脂酸镁 3毫克 5毫克 8毫克 10毫克 13毫克

总重量 158毫克 260毫克 373毫克 610毫克 948毫克

100000片剂 15800克 26000克 37000克 61000克 94800克

配方组合物是用来制备100000片剂（15.8到94.8公斤），片剂被包复上羟基丙基甲基纤维素，颜色，二氧化钛，聚乙二醇6000和巴西蜡（Carnuba wax），约占片剂重量的2到5%。

Claims

1、一种下式化合物

其中

R¹为取代或未取代的1到16个碳原子的二价脂肪族基；其中取代基为单取代或多取代，系选自包括碳数较低烷基，芳基和芳烷基，

R⁵选自包括取代和未取代的1到10个碳原子烷基，环烷基和3到8个碳原子的杂环烷基，每个环为4到7个碳原子的单或多碳环芳基，其中取代基为单取代或多取代，其系选自包括碳数较低烷基，卤素碳数较低烷基，3到8个碳原子的环烷基，碳数较低烯基，碳数较低炔基，硝基，碳数较低烷氧基，碳数较低烷氧羰基，苯基碳数较低烷基，苯基，单卤素苯基，多卤素苯基，苯氧基，单卤素苯氧基，多卤素苯氧基，卤素，其条件为取代基是取代在每个环为4到7个原子的单和多碳环芳基上，

R⁶和R⁷可为相同或不同，当R⁶为氢，烷酰基或烷氧基烷酰基时，还可和与其连接的氮形成一4到8个碳原子的饱和杂环，

R⁷不是R⁶时可选自包括与R⁵相同基，当与其相连接的氮原子进一步键连时可形成4-8碳原子的饱和或不饱和的杂环基，

Y为氧或硫，

q为0或1；若未另外说明，其中alk字首为直链或支链，碳数较低表示1到6个碳原子，未修饰的alk表示1到24个碳原子，其个别互变异构体，其药学上可接受盐和加成盐，其盐的水合物和加成盐，以及其单和二酰基衍生物。

2、如权利要求1的化合物，其中R⁵系选自取代和未取代甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，异戊基和正癸基，苯基，苄基，苯乙基，苯丙基，环戊基，环己基，环庚基和甲基环己基，其中取代基为单或多取代，系选自甲基，乙基，环己基，环戊基和环庚基;二和三卤代苯基，二和三卤代苯氧基，卤素，其条件是这些取代是发生在芳基部份上。

3、如权利要求1的化合物，其中R³为取代和未取代的直链或支链的1到16个碳原子烷基。

4、如权利要求1的化合物，其中R³与N′连接形成1到16个碳原子的杂环。

5、如权利要求1的化合物，其中R⁵系未取代，选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正戊基，正癸基，环戊基，环己基，环庚基和苯基。

6、如权利要求1的化合物，其中R⁵的取代基可为单取代或多取代，选自

甲基，乙基，环戊基，环己基，环庚基，硝基，

甲氧基，乙氧基，丙氧基，

苄基，苯乙基，亚联苯基，

氯，溴和氟，条件是卤素取代仅发生于芳基部份。

7、如权利要求1的化合物，其中R³的取代基可为单取代或多取代，

选自

甲基，乙基，

环戊基，环己基，环庚基，

甲氧基，乙氧基，丙氧基，

苄基，苯乙基，亚联苯基。

8、如权利要求3的化合物，其中R³系选自甲基，乙基和异丙基。

9、如权利要求3的化合物，其中R³被取代，取代基系选自1到6个碳原子的烷氧基。

10、如权利要求1的化合物，

其中：

Φ为一取代苯基，n为1-4，Y为O，R¹为（CH₂）z，其中z为1-4，R³为异丙基，其互变异构体，非毒性酸加成盐，或其单或二乙酰基衍生物。

11、如权利要求1的化合物，其为N-[3-（2，4，5-三氯苯氧基）丙氧基]-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺，其互变异构体，非毒性酸加成盐，或其单或二乙酰基衍生物。

12、如权利要求1的化合物，其为N-[3-（2，5-二氯硫代苯氧基）丙氧基]-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺酰胺，其互变异构体，非毒性酸加成盐，或其单或二乙酰基衍生物。

13、如权利要求1的化合物，其为N-[3-（4-氯硫代苯氧基）丙氧基]-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺，其互变异构体，非毒性酸加成盐，或其单或二乙酰基衍生物。

14、如权利要求1的化合物，其为N′-乙酰氧基-N-[3-（2，4，5-三氯硫代苯氧基）丙氧基]-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺，其互变异构体，非毒性酸加成盐，或其单或二乙酰基衍生物。

15、如权利要求1的化合物，其为N-[3-（2，4，5-三氯硫代苯氧基）乙氧基]-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺，其互变异构体，非毒性酸加成盐，或其单或二乙酰基衍生物。

16、如权利要求1的化合物，其为N-（3，4-二氯苄氧基）-N′-（1-甲基乙基）亚胺二碳亚胺二酰胺，其互变异构体，非毒性酸加成盐，或其单或二乙酰基衍生物。

17、一种保护目标物不受疟原虫属（Plasmodium sp），分枝杆菌属（Mycobacterium sp）和卡氏肺囊虫（Pneumocystis carinii）等微生物感染的方法，其系对易受此类微生物感染的目标物投与一预防剂量的如权利要求1的式Ⅰ化合物。

18、如权利要求17的方法，其中微生物系选自镰状疟原虫，鸟型结核分枝杆菌配合物，结核分枝杆菌和kanasii分枝杆菌。

19、一种可降低被微生物感染患者的感染程度的方法，从其引起感染的微生物包括疟原虫属（Plasmodium sp），分枝杆菌属（Mycobacterium sp）和卡氏肺囊虫（Pneumocystis carinii），其系对易受此类微生物感染患者投与一有效剂量的如权利要求1的式Ⅰ化合物。

20、如权利要求19的方法，其中微生物系选自镰状疟原虫，鸟型结核分枝杆菌配合物，结核分枝杆菌和kanasii分枝杆菌。

21、一种保护目标物不受疟原虫属（Plasmodium sp），分枝杆菌属（Mycobacterium sp）和卡氏肺囊虫（Pneumocystis carinii）等微生物感染的预防的组合物，其系包括一预防有效剂量的如权利要求1的式Ⅰ化合物和一药学上可接受载体。

22、如权利要求21的组合物，其中微生物系选自镰状疟原虫，鸟型结核分枝杆菌配合物，结核分枝杆菌和kanasii分枝杆菌。

23、一种可降低被疟原虫属（Plasmodium sp），分枝杆菌属（Mycobacterium sp）和卡氏肺囊虫（Pneumocystis carinii）等微生物感染程度的组合物，其系包括可降低感染的有效剂量的如权利要求1的式Ⅰ化合物和一药学上可接受载体。

24、如权利要求23的组合物，其中微生物系选镰状疟原虫，鸟型结核分枝杆菌配合物，结核分枝杆菌和kanasii分枝杆菌。

25、如权利要求21的组合物，其系供口服投与。

26、如权利要求23的组合物，其系供口服投与。

27、如权利要求25的组合物，其系以片剂或胶囊投与。

28、如权利要求26的组合物，其系以片剂或胶囊投与。

29、一种增效如权利要求17的方法的方法，其系包括共同投与磺酰胺或砜。

30、一种增效如权利要求19的方法的方法，其系包括共同投与磺酰胺或砜。