PL172001B1

PL172001B1 - Nowe N,N-dipodstawione diamidy kwasu imidokarbonoimidowego PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL172001B1
Application number: PL93304776A
Authority: PL
Inventors: Craig Canfield; David Jacobus; Neil Lewis
Original assignee: Jacobus Pharma Co Inc
Priority date: 1992-02-14
Filing date: 1993-01-19
Publication date: 1997-07-31
Also published as: IL104484A0; US5322858A; HU9401976D0; EG20476A; HUT68802A; CA2129430A1; FI943738A; FI943738A0; WO1993016037A1; JPH07503730A; KR950700243A; CN1076689A; NO302616B1; CN1057520C; ES2108862T3; CA2129430C; CZ294257B6; DK0625967T3; RU2133737C1; IL104484A

Abstract

1 Nowe N,N'-dipodstawione diamidy kwasu imidokarbonoimidowego o wzorze wzór w którym: R1 oznacza podstawiona lub mepodstawiona dwuwartosciowa grupe alifatyczna majaca 1 do 16 atomów wegla, mono- lub polipodstawiona grupami wybranymi z nizszych grup alkilowych, arylowych i aryloalkilawych, R3 jest wybrany z grupy skladajacej sie z tej samej grupy podstawników co dla R5, innych niz karbocykloaryl, i moze równiez tworzyc, razem z azotem do którego jest przylaczony, nasycony heterocykl majacy 4-8 atomów wegla, R5 jest wybrany z grupy skladajacej sie z podstawionych i mepodstawionych grup alkilowych majacych 1-10 atomów wegla, grup cykloalkilowych, grup heterocykloalkilowych majacych 3-8 atomów wegla, grup mono- 1 pohkarbocykloaiylowych majacych 4-7 atomów wegla w pierscieniu, przy czym grupy te sa mono- lub pohpodstawione podstawnikami wybranymi z grupy skladajacej sie z nizszych grup alkilowych, nizszych grup chlorowcoalkilowych, grup cykloalkilowych majacych 3-8 atomów wegla, nizszych grup alkenylowych, nizszych grup alkinylowych, grupy nitrowej, nizszych grup alkoksylowych, nizszych grup alkoksykarbonylowych, nizszych grup fenyloalkilowych, grupy fenylowej, grup mono- 1 polichlorowcofenylowych, grupy fenoksylowej, grup mono- 1 polichlorowcofeno- ksylowych oraz chlorowców, jednakze pod warunkiem, ze takie podstawienie chlorowcem jest w grupie mono- 1 polikarbocykloarylo- wej majacej 4-7 atomów w pierscieniu, R6 i R7, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja wodór, alkanoil lub alkoksyalkanoil i moga równiez tworzyc, razem z azotem do którego sa przylaczone, nasycony heterocykl majacy 4-8 atomów wegla, R6 moze byc takze wybrany z grupy skladajacej sie z takich samych znaczen jak dla R5, i gdy jest dodatkowo zwiazany z atomem azotu, do którego jest przylaczony, moze tworzyc nasycony lub nienasycony heterocykl majacy 4-8 atomów wegla, Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, q jest równe 0 lub 1, m jest równe 0 lub 1, przy czym jest równe 0 gdy R3 jest grupa majaca dwa wiazania przylaczone do N5, pod warunkiem, ze jesli nie stwierdzono inaczej, to przedrostek alk oznacza grupy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, majace 1-24 atomów wegla, a gdy jest dodatkowo poprzedzone przez okreslenie mzszy, oznacza 1-6 atomów wegla, jego odpowiednie tautomery, jego dopuszczalne farmaceutycznie sole i sole addycyjne oraz wodziany wspomnianych soli i soli addycyjnych oraz jego pochodne mono i diacylowe PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy asymetrycznych N,N'-dipodstawionych diamidów kwasu imidodikarbonoimidowego otrzymywanych z hydroksyloamin i ich pochodnych oraz sposobów ich otrzymywania.

Zbliżone pochodne triazyny (Onori E. i Majori G., Recent acquisitions on chemotherapy and chemoprophylaxis of malaria. Ann. Ist Super Sanita 25:659-74 (1989) są słabo absorbowane i w badaniach na małpach aotus zainfekowanych malarią wykazano, że przy podawaniu doustnym są one mniej efektywne w leczeniu w porównaniu z iniekcjami. Aby zaobserwować czynność porównywalną lub przewyższającą czynność znanych leków przeciwmalarycznych zbliżone pochodne triazyny muszą być podawane na drodze iniekcji. (Knight D. J. i Peters W., The antimalarial activity of N-benzyloxy dihydrotriazines, I. Amm. Tropical Med. Parasitol. 74:393-404 (1980). The antimalarial activity of N-benzyl-oxydihydrotriazines. IV. Ann. Tropical Med. Parasitol. 76:9-14, Knight D. J. i Williamson, P. (1982), patent USA nr 4 232 022, patent USA nr 4 179 562). Ponadto podano, że takie triazyny są źle tolerowane przy podawaniu drogą doustną (Knight D. J. i Williamson P. (1982) supra). Opis DE-A-824 942 (Imperial Chemical Industries) ujawnia przeciwmaleryczne arylobiguanidy, w których grupa arylowa jest związana bezpośrednio z jednym z biguanidowych atomów azotu.

Wynalazek obejmuje nowe N,N'-dipodstawione diamidy kwasu imidokarbonoimidowego o wzorze:

H

N³/ \

R⁶N²=C C=N⁴R⁷I I

Κ^Υ^-Ο-ΝΉ N⁵H_m /

R³

Ia w którym:

R¹ oznacza podstawioną lub niepodstawioną dwuwartościową grupę alifatyczną mającą 1 do 16 atomów węgla; mono- lub polipodstawioną grupami wybranymi z niższych grup alkilowych, arylowych i aryloalkilowych,

R³ jest wybrany z grupy składającej się z tej samej grupy podstawników co dla R⁵, innych niż karbocykloaryl, i może również tworzyć, razem z azotem do którego jest przyłączony, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla,

RS jest wybrany z grupy składającej się z podstawionych i niepodstawionych grup alkilowych mających 1-10 atomów węgla, grup cykloalkilowych, grup heterocykloalkilowych mających 3-8 atomów węgla, grup mono- i polikarbocykioarylowycn mających 4-7 atomów węgla w pierścieniu, przy czym grupy te są mono- lub polipodstawione podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z niższych grup alkilowych, niższych grup chlorowcoalkilowych, grup cykloalkilowych mających 3-8 atomów węgla, niższych grup alkenylowych, niższych grup alkinylowych, grupy nitrowej, niższych grup alkoksylowych, niższych grup ałkoksykarbonylowych, niższych grup fenyloalkilowych, grupy fenylowej, grup mono- i polichlorowcofenylowych, grupy fenoksylowej, grup monoi polichlorowcofenoksylowych oraz chlorowców, jednakże pod warunkiem, że takie podstawienie chlorowcem jest w grupie mono- i polikarbocykloarylowej mającej 4-7 atomów w pierścieniu,

R⁶ i R⁷, które mogą być takie same lub różne, oznaczają wodór, alkanoil lub alkoksyalkanoil i mogą również tworzyć, razem z azotem do którego są przyłączone, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla, R7 może być także wybrany z grupy składającej się z takich samych znaczeń jak dla R5, i gdy jest dodatkowo związany z atomem azotu, do którego jest przyłączony, może tworzyć nasycony lub nienasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla,

Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, q jest równe 0 lub 1, m jest równe 0 lub 1, przy czym jest równe 0 gdy R³ jest grupą mającą dwa wiązania przyłączone do N, pod warunkiem, że jeśli nie stwierdzono inaczej, to przedrostek alk oznacza grupy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające 1-24 atomów węgla, a gdy jest dodatkowo poprzedzone przez określenie niższy, oznacza 1-6 atomów węgla, jego odpowiednie tautomery, jego dopuszczalne farmaceutycznie sole i sole addycyne oraz wodziany wspomnianych soli, i soli addycyjnych oraz jego pochodne mono- i diacylowe.

Korzystną grupę związków według wynalazku stanowią te spośród wyżej określonych, w których:

R^s jest wybrany z grupy składającej się z podstawionych i niepodstawionych grup metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, n-butylowej, n-pentylowej,

172 001 izo-pentylowej i n-decylowej, fenylowej, benzylowej, fenetylowej, fenylopropylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej i metylocykloheksylowej, w których podstawniki są mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grup metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej i cykloheptylowej, di- i trichlorowcofenylowych, di- i trichlorowcoίeroksylowych, oraz chlorowców, pod warunkiem, że takie podstawienie chlorowcem znajduje się w grupie arylowej.

Korzystną grupę związków według wynalazku stanowią te spośród wyżej określonych, w których R³ oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 16 atomów węgla. Korzystnie, podstawnik R3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej i izo-propylowej. Korzystnie również podstawnik R3 jest podstawiony, a podstawniki są wybrane z grupy składającej się z grup alkoksylowych, mających 1-6 atomów węgla.

Korzystną grupę związków według wynalazku stanowią te spośród wyżej określonych, w których R³ jest połączony z N⁵, tworząc nasycony heterocykl mający od 4 do 8 atomów węgla.

Dalszą korzystną grupę związków według wynalazku stanowią te spośród wyżej określonych, w których podstawnik R5 jest niepodstawiony i jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, n-pentylowej, n-decylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej i fenylowej.

Korzystną grupę związków według wynalazku stanowią te spośród wyżej określonych, w których podstawniki na grupie R5 mogą być podstawnikami mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, nitrowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, benzylowej, fenetylowej, bifenylenowej oraz chloru, bromu i fluoru, pod warunkiem że podstawienie chlorowcem występuje tylko w grupie arylowej.

Inną korzystną grupę związków według wynalazku stanowią te spośród wyżej określonych, w których podstawnik r3 jest podstawiony, przy czym podstawniki mogą być podstawnikami mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cyklohekslowej, cykloheptylowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, benzylowej, fenetylowej i bifenylenowej.

Szczególnie korzystną grupę związków według wynalazku stanowią związki o wzorze

N³ R⁷ / W | r6n² = c c-n⁴h (ανφ-Υ^-Ο-ΝΉ N^sH_m

R^J w którym:

φ oznacza podstawiony fenyl, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, Y oznacza O, R¹ oznacza (ĆHo)z, gdzie z jest liczbą całkowitą od 1 do 4, a R3 oznacza izopropyl, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.

Korzystnym związkiem według wynalazku jest N-[3-(2,4,5-tricłhorofenoksy)propoksy]-N'-(1-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.

172 001

Korzystnym związkiem według wynalazku jest monowodzian chlorowodorku N[3-(2,4,5-trichlorofenoksy)propoksy}-N'-(1-metyloetylo)diamidu kwasu imidodikarbonoimidnwego i jego tautomerv.

Korzystnym zwicjzAitim wouiug wyjnahaz&u jest Ν-^-^^-^ιυιηΟιυtiuienukSy iprGpuksy]-N'-(1-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.

Korzystnym związkiem według wynalazku jest N-[3-(4-chlυΓntiof’enoksy)pi()pr)ksyjN't(1-metylrerylr)diamid kwasu imidodikarbrnrimldrwegr, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem łub pochodne mono- lub diacetylowe.

Korzystnym związkiem według wynalazku jest N'-acetoksy N-[3-(2,4,5-trichlorotiofenoksy)proprksyl-N'-(1-meryloet)lo)diamld kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.

Kolejnym korzystnym związkiem według wynalazku jest N-[3-(2,4,5-trichlorntinfenoksy)etoksy]-N’-(1-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.

Korzystnym związkiem według wynalazku jest i^M-dichiorobenzoksy-N'-(i-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbr)noimidrwego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe. .

Korzystnym związkiem według wynalazku jest również N-acetylo-N-p-MA^-trichlorrfenoksy)propoksy]-N't(1-metylretylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne lub pochodne mono- lub diacylowe.

Korzystnym związkiem według wynalazku jest poza tym Nt[3-(2,4,5-trichlorofenoksy^toksyj-NMi-metytoetylo^iamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne lub pochodne mono- lub diacylowe.

Korzystną grupę związków według wynalazku tworzą związki określone wyżej, w których podstawnik R³ jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, n-pentylowej, n-decylowej lub cyklopentylowej, cykloheksylowej, metylocykloheksylowej, cykloheptylowej, benzylowej, fenetylowej, fenylopropylowej, tetrahydrofuranylowej, pirolidynowej piperydylowej i morfolinylowej, i także tworzy, razem z atomem azotu do którego jest przyłączony, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla, wybrany z grupy składającej się z pirolino, piperydyno i pirolidyno.

Związki według wynalazku są nowe i czynne farmaceutycznie.

Jak wspomniano wyżej związki według wynalazku występują także w formach tautyrmeiycznych określonych wzorami:

R^ć N³ R⁷| // \ | hn²c c -ι^η

R⁵-Y_q-R¹-0-N¹H N⁵ z

/

R³

Ib

N³ R⁷ / W | r⁶n² = c c-n⁴h

R⁵-Yq-R¹-0-N¹H N⁵Hm /

R³

Ic

172 001

R⁶ N³ \ // \ \ H ' hn²c c=n⁴r⁷

R⁵-Yq-R¹-O-N¹H N⁵Hm /

R³

Id

R⁶ N³ R⁷I / W I hn²c c-n⁴h

II I

R⁵-Yq-R¹-O-N¹ N⁵Hm i

R³

Ie które wszystkie objęte są ogólnym oznaczeniem wzoru I. Dowolny z tych wzorów będzie uznawany jako równoważnik pozostałych oraz objęty pozostałymi wzorami.

Związki wchodzące w zakres wynalazku posiadają różnego rodzaju czynność przeciwbakteryjną i przeciwpasożytniczą, w tym czynność przeciwmalaryczną i dostarczają nową czynność farmakologiczną, ponieważ w przeciwieństwie do opisanych poprzednio pochodnych triazynowych związku macierzystego oraz opisanych tu jego pochodnych wykazują wysoką biodostępność dzięki swej zdolności do łatwego absorbowania po przyjęciu doustnym.

Ujawniono sposób syntezowania nowych związków według wynalazku, polegający na reakcji odpowiednio podstawionej hydroksyloaminy, tioaminy lub aminy izosterycznej z podstawionym dicyjanodiamidem w obecności katalizatora kwasowego z utworzeniem dipodstawionego diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego, mającego podstawniki N i N'. Produkty te mogą być następnie przeprowadzane w sole lub poddawane dalszym reakcjom w celu wprowadzenia dodatkowych podstawników w biguanidzie.

Wyżej wspomniane podstawione hydroksyloaminy mogą być syntetyzowane w sposób następujący:

R5 -Yq -H (II) + NaOH -> R5 -Yq -Na (Ila) + H2O

R5 -Yq -Na + BrR^!Br (III) -> R5 -Yq -R^:Br (IV) + NaBr + H₂O

NaOH/EtOH + HO.NH.Ac -> Na O.NH.Ac (V) + H₂O

R5 -Yq - R’Br (IV) + Na.O.NH.Ac -> R5 -Yq -R1 .O.NH.Ac (VI) + NaBr R5 -Yq -R1O.NH.Ac (VI) + HCl + H₂O -> R5 -Yq -R1O.NH₂.HCl (VII) + HAc

R5 -Yq -R'.O.NH2.HCl (VII)

172 001 +

χι³ η⁷

X V IV / w i

N²sC c-n⁴h ->

IN / w /

HN²=C C-N⁴H (I)

N⁵H (VHIa) /

R³

R^s-Yq-R¹-O-N¹H N^sHm .HCl /

R³

Powyższa droga ma zastosowanie gdy Yq oznacza O lub S, a R⁷ oznacza wodór, alkanoil lub alkoksyalkanoil. Jednakże gdy R7 jest wybrany z grupy r5, to do otrzymania związku (VII) a następnie (I) pożądana jest droga.

R³ _n=C=S (XXXI) + NaHNON -	->
N³	N³
/ W	/ W
N²sC CSNa +CH₃I ->	N²sC csch3 + r⁷nh2
N⁵H (ΧΧΙΠ)	N⁵H (ΧΧΧΗΙ)
/	i
R³	R³
N³ R⁷
/ W /

N²=C C-N⁴H + R⁵-Yq-R¹.O.NH2.HCl(Vn) -> (I)

I n⁵h /

R³ (XXXIV)

Związki według wynalazku są przydatne do zabezpieczania podmiotów podatnych przed infekcjami spowodowanymi przez organizm wybrany z grupy składającej się z Plasmodium sp., Mycohacterium sp. i Pneumocystis carinii, w sposobach leczenia, które polegają na podawaniu podmiotowi podatnemu na infekcję w wyniku ekspozycji na działanie takich organizmów skutecznej profilaktycznie ilości związku o powyższym wzorze I. Podobnie związki według wynalazku są skuteczne przy zmniejszaniu poziomu infekcji w podmiotach cierpiących z powodu infekcji spowodowanej przez organizm wybrany z powyższej grupy, w sposobach leczenia, które polegają na podawaniu takim podmiotom skutecznej ilości związku o wzorze I.

Związki według wynalazku są aktywnym składnikiem kompozycji profilaktycznych i leczniczych do powyższych celów, zawierających związek o wzorze I w ilości skutecznej profilaktycznie lub zmniejszającej poziom infekcji oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik. Kompozycje takie mogą być przygotowywane w formach do podawania do10

172 001 ustnego, na której to drodze te związki i kompozycje są dobrze absorbowane, zwłaszcza w postaci tabletek lub kapsułek.

Korzystnie- w związkach o wzorze:

H

Ń³/ \ r⁶n²=c c=n⁴r⁷

R⁵-Yq-R¹-0-N¹H N⁵Hm /

R³

Ia r

R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną dwuwartościową grupę alifatyczną mającą 1 do 16 atomów węgla, korzystnie niższą grupę alkilową taką jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, izobutyl, n-pentyl, n-decyl lub cykloalkilową, taką jak cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl. Może być mono- lub polipodstawiona podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z niższych grup alkilowych, takich jak mety], etyl, n-propyl, izo-propyl, izo-butyl, n-pentyl, n-decyl lub cykloalkilowych, takich jak cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, grup arylowych, takich jak korzystnie fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, benzofuranyl, benzopiranyl i aryloalkilowych, takich jak benzyl i fenyloetyl,

R³ jest wybrany z grupy składającej się z tej samej grupy podstawników co dla R5 i może w razie potrzeby również tworzyć, razem z azotem do którego jest przyłączony, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla, taki jak pirolidyl, piperydynyl lub pirohdinyl,

R5 jest wybrany z grupy składającej się z podstawionych i niepodstawionych grup alkilowych mających 1-10 atomów węgla, takich jak metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, izo-butyl, n-pentyl, n-decyl, grup cykloalkilowych takich jak cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, grup arylowych korzystnie takich jak fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, benzofuranyl, benzopiranyl, bifenylil, grup heterocykloalkilowych takich jak tetrahydrofuranyl, pirolidynyl, piperydyl i morfolinyl, w których podstawniki są mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z niższych grup alkilowych, takich jak metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, izo-butyl, n-pentyl, niższych grup chlorowcoalkilowych takich jak trifluorometyl lub cykloalkilowych takich jak cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl, niższych grup alkenylowych, takich jak etenyl, n-propenyl, izo-propenyl, izo-butenyl, n-pentenyl, niższych grup alkinylowych, takich jak etynyl, n-propynyl, izopropynyl, izo-butynyl, n-pentynyl, grupy nitrowej, niższych grup alkoksylowych, takich jak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izo-propoksyl, izo-butoksyl, n-pentoksyl, niższych grup arkoksykarbonylowych, takich jak formyloksyl, acetoksyl, propionyloksyl i butyryloksyl, mzszych grup fenyloalkilowych, takich jak benzyl, fenylowych, fenyloksylowych, monoi polichlorowcofenylowych, mono i polichlorowcofenoksylowych, gdzie chlorowcem jest fluor, chlor lub brom, które mogą również służyć jako podstawniki mono i poli dla wyżej nazwanych grup arylowych,

R⁶ i R7 mogą być takie same lub różne i oznaczają wodór, alkanoil, korzystnie formyl, acetyl, propionyl i butyryl. W razie potrzeby mogą również tworzyć, razem z azotem do którego są przyłączone, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla, taki jak pirolidyno, piperydyno lub pirolidynylo,

Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, m jest równe 0 lub 1, q jest równe 0 lub 1,

172 001 ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i sole addycyjne oraz wodziany wspomnianych soli i soli addycyjnych.

Wynalazek obejmuje również ich pochodne mono- i diacylowe korzystnie po_-

J---li.-------J---j-------- ---- £---------- ------ _ ----₇i_ _ ₇ -----J------ £- „1___3_____-1_____ __11____21_____{_} x_1_2„ 2^1. ___1___~ _____ 2 1____.1_____ cnodne alkoiiunuwc lub aiyloalkaniunuwe, takie jak pucnudne acetylowc i benzylowe.

Związki o wzorze I według wynalazku mogą być syntetyzowane wieloma sposobami, z których najbardziej ogólne zastosowanie ma poniżej przedstawiony, korzystny sposób. Niektóre związki pośrednie do tego wieloetapowego sposobu mogą być dostępne w handlu, jednakże ze względu na kompletność poniższy opis rozpoczyna się od łatwo dostępnych w handlu materiałów wyjściowych.

Przy wytwarzaniu związku, w którym Y oznacza tlen lub siarkę a q jest równe 1 materiałem wy'ściowym jest alkanol, fenol lub merkaptan (II). Gdy materiałem wyjściowym jest alkanol, stosuje się nadmiar alkanolu, a na ilość poddawaną reakcji działa się jednym równoważnikiem metalu alkalicznego sodu, otrzymując sól metalu alkalicznego w roztworze alkanolowym.

W przypadku merkaptanów lub fenoli stosuje się nadmiar wodnego roztworu substancji alkalicznej, korzystnie wodorotlenku sodu, który w temperaturze pokojowej tworzy sól sodową w ciągu kilku minut. Następnie dodaje się nadmiar, korzystnie 2-krotny nadmiar dichlurowcoalkanu w stosunku do wyliczonej ilości soli metalu alkalicznego, przy czym pozycję chlorowców determinuje długość grupy R¹. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia przez czas od około 1 do około 4 godzin. Dodaje się dalszy nadmiar substancji alkalicznej i utrzymuje mieszaninę reakcyjną w temperaturze między 50 a 70°C przez około 1/2 godziny. Mieszaninę chłodzi się, oddziela niższą warstwę organiczną, przemywa i destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując wodę, nieprzereagowany dichlorowcoalkan oraz pożądany halogenek oksy- lub tioalkilu R⁵ (IV).

Kwas acetohydroksamowy przekształca się w odpowiadający hydroksamian metalu alkalicznego (V) przez dodanie alkanolowego, korzystnie etanolowego, roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Następnie dodaje się otrzymany jak opisano powyżej halogenek oksy- lub tioalkilowy (IV) i ogrzewa mieszaninę we wrzeniu, korzystnie przez czas od około 4 do około 8 godzin i ochładza. Wytrąconą sól metalu alkalicznego halogenku oddziela się przez filtrację, usuwa rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszcza pozostałość w polarnym, mieszającym się z wodą rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonie, ponownie filtruje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując odpowiadający acetohydroksamian oksy- lub tioalkilu (VI).

Gdy q jest równe 0, na przykład gdy R5-R1 oznacza benzyl, odpowiadający chlorowcozwiązek R5-R¹ (IV), taki jak bromek benzylu, może być uzyskany w handlu i następnie poddany bezpośrednio reakcji z acetohydroksamianem metalu alkalicznego tak jak opisano powyżej.

Acetohydroksamian (VI) przenosi się do alkanolu, do którego dodaje się nadmiar rozcieńczonego kwasu mineralnego, korzystnie kwasu chlorowodorowego, mieszaninę ogrzewa we wrzeniu przez około 2 do około 6 godzin, korzystnie przez 4 godziny, usuwa rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem i ekstrahuje pozostałość suchym eterem dietylowym. Następnie rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i rekrystalizuje pozostałość z alkanolu, korzystnie z etanolu lub izopropanolu, otrzymując pożądany chlorowodorek alldluksyaminy (VII).

Chlorowodorek alkiloksyammy (VII) rozpuszcza się w alkanolu i działa stężonym wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego aż do wyraźnego zakwaszenia roztworu. Dodaje się nadmiar odpowiedniego omega-podstawionego dicyjanodiamidu, na przykład niższego alkilodicyjanodiamidu (VIII). Mieszaninę ogrzewa się we wrzeniu przez okres od około 2 do około 6 godzin, usuwa rozpuszczalniki przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pożądany chlorowodorek alkoksy omega-podstawionego diamidu kwasu iminodikarbonoimidowego (I). Olej ten po obróbce i roztarciu z

172 001 bezwodnym eterem daje stały osad, który może być rekrystalizowany, korzystnie z octanu etylu w postaci wodzianu.

Gdy reagent (VIII) jest mono omega podstawionym dicyanodiamidem nie mającym podstawnika na drugim imiMowym atomie azotu, to R⁷ w związku (VIII) oznacza wodór, a tak otrzymany produkt o wzorze (I) nie posiada podstawników na atomach azotu N² i N, to znaczy R⁶ i R⁷ będą wodorami. Gdy oba azoty w grupach iminowych są podstawione, to R⁷ będzie oznaczać podstawnik inny niż wodór.

Gdy zamierza się albo wprowadzić ten sam podstawnik na oba atomy azotu N2 i N⁴albo gdy R⁷ ma znaczenie inne niż wodór, wprowadzić inny podstawnik na azot © wodzian chlorowodorku (II) zawiesza się w odpowiednim, niemieszającym się z wodą obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie octanie etylu, wytrząsa z nadmiarem wodnego roztworu substancji alkalicznej, korzystnie z wodnym roztworem wodorotlenku sodu, oddziela się warstwę organiczną, suszy i ogrzewa do wrzenia przez czas od około 1 do około 4 godzin z nadmiarem odpowiedniego czynnika acylującego, na przykład chlorku acetylu. Po zakończeniu reakcji składniki lotne usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pożądany związek acylowany.

Tak jak to zilustrowano powyżej, gdy R⁷ ma znaczenie wybrane ze znaczeń podanych dla grupy R⁵, pożądana jest inna droga syntetyczna. Stosuje się metodologię opisaną przez F. H. S. Curda et al., J. Chem. Soc. 1630-45 (1948) oraz J. S. Davidsona, Chemistry and Industry, 1977-8 (1965).

Do zawiesiny cyanamidu sodowego w alkanolu, takim jak etanol, dodaje się izotiocyjanian R3 (XXXI), który wytrąca sól sodową N-cyano-N'-R3-tiomoczMika (XXXII), który odsącza się i przemywa alkanolem. Dodaje się w temperaturze pokojowej, szybko mieszając, jodek metylu. Produkt oddziela się. Zawiesinę ochładza się w łaźni lodowej, substancje stałe odsącza się i przemywa wodą oraz suszy, otrzymując N-cyjano-Ν'-κ S-metyloizotiomocznik (XXXIII).

Izotiomocznik (XXXIII) dodaje się do roztworu aminy R⁷ w alkanolu i ogrzewa mieszaninę przez 4 godziny w butelce ciśnieniowej w około 50°C. Uzyskany klarowny roztwór stopniowo rozcieńcza się wodą (75 cm3) i produkt krystalizuje z utworzeniem dicyjano R, r7 diamidu (XXXIV). Produkt ten można poddać reakcji z solą chlorowodorku hydroksyloaminy (VIII) w sposób opisany poprzednio, otrzymując żądany związek (I).

Związki według wynalazku mogą być otrzymane w postaci soli addycyjnej z kwasem monochlorowcowodorowym i/lub związku solwatowanego, na przykład wodzianu chlorowodorku lub bromowodorku. Jednakże inne sole mogą być otrzymane przez prostą reakcję zasady z kwasem i mogą być one pożądane dla zmodyfikowania właściwości produktu, takich jak jego toksyczność, smak, forma fizyczna lub szybkość uwalniania w organizmie. Związki mogą być otrzymywane na przykład w postaci pikrynianu, sacharynianu, octanu, kwaśnego maleinianu, kwaśnego ftalanu, bursztynianu, fosforanu, nitrobenzoesanu, stearynianu, migdałami, N-acetyloglicynianu, pamoesanu, sulfonianu, disulfonianu, cykloheksylosulfamiMianu, cytrynianu, winianu lub glukonianu.

Stabilne sole zwykle tworzy się przy stosunku jednej cząsteczki N,N'-polipodstawionych diamidów kwasu imidodikarbonoimidowego do 1 do 2 cząsteczek jednozasadowego kwasu (lub więcej niż jednej cząsteczki związku 1 w przypadku kwasów wielozasadowych), ale możliwość posiadania grup zasadowych jako podstawników na przykład w R* oznacza, że w niektórych przypadkach z dipodstawionym diamidem kwasu imidodikarbonoimidowego mogą być połączone dalsze ilości kwasu. Ponadto powyższe cząsteczki mogą zawierać różne uwodnione formy z cząsteczkami wody lub innego rozpuszczalnika włączonymi do wzoru cząsteczkowego stabilnej jednostki.

Obecność w cząsteczce iminobiguanidowych atomów azotu stwarza możliwość tworzenia pochodnych acylowych przez reakcję z odpowiednimi substratami.

Jak wspomniano, związki według wynalazku mają zastosowanie w sposobach profilaktyki i leczenia infekcji spowodowanych przez jeden lub więcej następujących or172 001 ganizmów: Plasmodia, mycobacteria, organizmy powodujące toksoplazmozę i pneumocystodozę, oraz czynniki powodujące infekcje Nocardia. Asymetryczne N,N'-podstawione biguanidy o wzorze I według wynalazku posiadaia czynność nrzeciwmalarvczna i przeciwuaKtciejyą, jak również efektywność przeciwko niektórym grzybom, pierwotniakom, pasożytom i wirusom. Ponadto podobne cyboni0i wykazują N i N' podstawione pochodne o wzorze I. W szczególności te N,N'-podstawione asymetryczne biguanidy i ich sole, jak również ich N i N' podstawione pochodne wykazują czynność przeciwpasożytniczą, w tym czynność przeciwko Plasmodia powodującemu malarię, P. falciparum, wykazują czynność pzzeciwbaOtkrbjną przeciwko myOobaOteriom, w tym M. ayium intkzckllulazk, M. ayium compl^x, M. tuberculosis, M. leprae i Toxoplasma gondii oraz przeciwko organizmom Pneuπlocbstis, takim jak P. carinii, związane z pacjentami o obniżonej odporności, ale bez ograniczania się do nich. Ponadto związki te posiadają czynność przeciwko infekcjom nocardia. Związki te mogą być również potencjonokane w połączeniu z sulfonoamidami lub sulfonami w celu ulepszenia spektrum biologicznego i siły działania tych związków o wzorze I.

Dane o zastosowaniu terapeutycznym zostały potkiίCΓdzone przez dodatkowe, rozległe badania przeprowadzone na zwierzętach, finansowane przez Departament Wojskowy USA.

Szczególną zaletą wynalazku jest to, że nowe związki o wzorze I wykazują wysoki poziom efektywności przy podawaniu doustnym w porównaniu ze zbliżonymi pochodnymi tyiazbob, o których wiadomo jest, że są słabo absorbowane. W pzyecikikństkik do zbliżonych pochodnych triazyny, ta nowa seria związków nie musi być podawana przez iniekcje dla zaobserwowania czynności porównywalnej lub przewyższającej inne znane leki pzyeciwmalaybczne.

Czynność biologiczna przeciwko Plasmodium falciparum

Sposób badania czynności przeciwko pasożytom malarii ludzkiej jest opisany szczegółowo przez L. H. Schmidta, Am. J. Trop. Med. & Hygieok, 1978, 27:718-737. Szczegółowe sposoby obejmują wszystkie aspekty postępowania ze zwierzętami, infekowania oraz oceny skuteczności leku.

Testowanie prowadzi się przez s0rIning in yivo w układzie zaakceptowanym jako standard do identyfikacji związków pzzeciwmalarycyoych skutecznych u człowieka. W układzie tym wykorzystuje się małpy nocne (Aotus, Triyergatus) pochodzące z Kolumbii. Małpy infekuje się różnymi wybranymi szczepami malarii za pomocą dożylnego zaszczepienia tzofoyoitamI w ilości 5x106. Trofozoity izoluje się bezpośrednio z infekcji P. falciparum wyizolowanych od ludzi, a stosowane organizmy infekujące się dobrze scharakteryzowane pod względem ich odpowiedzi na leczenie. Układ Aotus jest unikalny pod tym względem, że umożliwia ocenę ludzkiej malarii powodowanej przez falciparum. Leki podaje się małpom poprzez rurę do/ołądkow-ą, a zwykły schemat testowania obejmuje dawkowanie zwierzętom testowym raz dziennie przez siedem dni. Czynność oznacza się poprzez osłabienie lub wyniszczenie infekcji malarii.

W załączonej tabeli 1 porównano czynność tytułowego związku JPC7776, N-[3(2,4,5-tricłhoro-fenoksy)propoksy]-N'-(1-metyloetylo)diamidu kwasu imidodiOazbonoimidokkro, z dwoma znanymi lekami pzyeciwmalaIwcyoymi, badając ją porównawczo ze szczepem Plasmodia falciparum Vietoam Smith o wysokiej odporności na leki. JPC7776 dawała wyraźną odpowiedź, zaś odczyszczenie z pasożytów obserwowano u 8/8 zwierząt leczonych dawką 3,0 mg/kg dziennie przez trzy dni (odpowiednio 100%). Trzy z ośmiu podmiotów wyleczono (37,5%). Wyższe dawki dawały wyższe współczynniki wyleczenia, wynoszące 75% i 100% przy dawkach 30,0 i 15,0 mg/kg. Porównanie z proguanilem lub cykloguanilem w dawkach do 150 mg/kg przez trzy dni wykazało brak czynności (odpowiednio 0%).

172 001

Tabela 1

Czynność JPC7776 przeciwko infekcjom Plasmodium kaicioaIam

Szczep malarii	Dawka mg/kg	Pierwsze leczenia
łączna	dziennie	oczyszczenie	wyleczenia
Smith	0,3	0,1	0/4	0/4
3,0	1,0	8/8	3/8
ΟΛ 3 JV,U	10 0 ιυ,ν	7/8	6/8 1 zmarło wcześniej
150,0	50,0	3/3	3/3

Czynność ojsguayilu przeciwko iyfskcjsm Piasmsdium kalcioarum

Szczep malarii	Dawka mg/kg	Pierwsze leczenia
łączna	dzieyyis	oczyszczenie	wyleczenia
Smith	3,0	1,0	0/2	0/2
30,0	10,0	0/2	0/2
150,0	50,0	0/2	0/2

Czynność cyklo^am^ przeciwko infekcjom Plasmodium kalcioarum

Szczep malarii	Dawka mg/kg	Pierwsze leczenia
łączna	dziennie	oczyszczenie	wyleczenia
Smith	3,0	1,0	0/2	0/2
30,0	10,0	0/2	0/2
150,0	50,0	0/2	0/2

172 001

Przeprowadzono testy porównawcze przeciwko Plasmodium in vivo na myszach. Testy potwierdzające przeprowadzono pod auspicjami Departamentu Wojskowego USA wykazały korzystną czynność doustną. Wyniki wykazują, że JPĆ7776 ma doskonałą biodostępność i skutec^nosc pi^y po^amu drogą doustną w porównaniu z odpowiadającą triazyną WR99210 i lekiem przeciwmalarycznym proguaniłem. Dane te, przedstawione w tabeli 2 pokazują liczbę wyleczeń oraz efektywną dawkę powodującą wyleczenie 50% zainfekowanych zwierząt (ED-50) przy podawaniu leków drogą podskórną (SQ) w oleju z orzeszków ziemnych lub przy podawaniu w pojedynczej dawce doustnej (PO). Przedwczesną śmierć zwierząt (wcześniej niż pięć dni po infekcji) uznawano za wskazania toksyczności. Tabela podsumowuje zmniejszoną toksyczność JPĆ7776 w tych testach skriningowych oraz jego doskonałą skuteczność doustną.

Drugi szeroko uznawany standardowy test zaprezentowano w tabeli 3, gdzie przedstawiono bezpośrednie porównanie dawkowania podskórnego (SQ) i doustnego (PO) na myszach zainfekowanych P. berghei. Te układy badawcze są opisane szczegółowo w publikacjach L. Rane i D. S. Rane, 9th Int. Ćongr. Trop. Med. Malaria. (1973) 1:281 (^406) oraz T. S. Osdedne, P. B. Russell i L. Rane, J. Med. Ćhern., 1967, 10:431.

W metodologii tej grupę 5 lub 10 myszy infekowano standardowym inokulum indukowanej przez krew infekcji P. berghei i podawano pojedynczą podskórną dawkę (9 ng/kg) leku badanego zawieszonego w oleju z orzeszków ziemnych lub pojedynczą doustną dawkę leku badanego zawieszonego w heksametylocelulozie i Tween. Następnie zwierzęta obserwowano przez maksimum trzydzieści dni. Zwierzęta kontrolne normalnie żyły przez okres od 6 do 7 dni. Aby lek został uznany za skuteczny, zwierzęta testowe musialy przeżyć co najmniej dwa razy dłużej niż nieleczone zainfekowane zwierzęta kontrolne. Zwierzęta, które przeżyły przez trzydzieści dni uznawano za wyleczone.

Tabela 2

Ćzynność JPĆ7776, triazyny WR99210 i proguanilu przeciwko infekcjom P. berghei. Porównanie iniekcji z dawkami doustnymi

Lek badany	50 % wyleczeń; iniekcja SQ ED-50 w mg/kg	50 % wyleczeń; doustne PO ED-50 w mg/kg
JPĆ7776	498	567 (7/10 wyleczeń @ 640) Nietoksyczny
Triazyna WR99210	245	Brak wyleczeń @ 640
Proguanil	brak wyleczeń	Brak wyleczeń, toksyczny, @ > 160

172 001

Tabela 3

Porównanie doustnej i podskórnej czynności JPC7776 przy podaniu myszom zain-fekowanym P. berghei: wzrost przeżyć i leczenia

	mg/kg	Czas przezycia (dni)	Przeżycia przy braku leczenia (dni)	Wyleczenia (%)
Dawka SC	Próba 1
	40	11,6	6,5	0/5 0%
	160	n/a (30)*	99	5/5* 100%
	640	8,0	99	4/5* 8u%
Dawka SC	Próba 2
	20	7,4	6,5	0/5 0%
	40	8,8		0/5 0%
	80	11,8	99	0/5 0%
	160	16,3*	99	2/5* 40%
	320	n/a (30)*	99	5/5* 100%
	640		99	5/5* 100%
Dawka PO	Próba 1
	40	8,8	6,5	4/5* 80%
	160	15,2*	99	0/0 0%
	640	10,0	99	4/5* 80%
Dawka PO	Próba 2
	20	7,0	6,5	0/0 0%
	40	7,4	99	0/0 0%
	80	12,4	99	0/0 0%
	160	15,4*	99	0/0 0%
	320	22,5*	99	3/5* 60%
	640	n/a (30)	99	5/5* 100%

* oznacza czynny przy przezyciu dłuzszym mz 2x kontrola lub wyleczeniu z przeżyciem zwierzęcia przez 30 dni

172 001

W tabeli 4 poniżej przedstawiono dane porównawcze skuteczności JPC7776 przeciwko różnym szczepom malarii in vitro testowanego z sulfonamidem oraz bez sulfonamidu w celu ustalenia eweytaaiyycf korzystnych skutków takiego podawania łącznego ze związkiem będącym przedmiotem wynalazku. Wyniki przedstawione poniżej, mierzone jako dawka in vitro hamująca w 50% wzrost pasożytów malarii na standardowej hodowli (ID-50) (C. S., Genther i C. G. 'Smith, J. Med. Chem. 1977, 20:237-243), podano w nanogramach na milili.tr (ng/ml). Dane te pokazują, że czynność graniczna JPC7776 jest pstencjsnswaya przez sulfonamidy w obecności niektórych opornych na leki pasożytów od 4 do 19 razy (patrz wartości ID-50).

Tabela 4

Poteycjsnswayis hamowania pasożytów malarii przez JPC7776 in vibO przez sulfonamidy. Współczynnik potencj odwania*

Pasożyt	ID-50 JPC7776 bez suikamstsksazsia (ng/ml)	ID-50 JPC7776 z sulfamstsksazsism (ng/ml)	Współczynnik
Afrykański	19,41	4,88	4
FCB	540,81	28,46	19

* Współczynnik potencjonowama jest to stosunek wartości hamowania w 50% (ID-50) leku badanego z sulfonamidem do wartości ID50 przeciwko temu samemu pasożytowi przy uzyciu równoważnej, standardowej dawki sulfonamidu

Czynność biologiczna przeciwko Pneumocystis carinii

Badanie leków na czynność przeciwko Pyeumocystis carinii prowadzono stosując szeroko uznawany i dobrze zdefiniowany układ opracowany i opublikowany przez dr. Waltera T. Hughes’a. Jest to szeroko cytowana i generalnie akceptowana metoda, wyraźnie zdefiniowana w literaturze pod względem utrzymywania zwierząt, infekowania, protokołu leczenia oraz oceny przez autopsję oraz efektywność przeżyć. Opis metodologii W. Hughes’a i współpr. można znaleźć w Antimicrob. Agents Chemother. 1988, 32:623-625.

W metodzie tej szczury poddaje się immunosupresji za pomocą wysokich dawek glukokojtykostejoldów, zabezpieczając je przed infekcją bakteryjną jednoczesne podawanie antybiotyku tetracykliny. W standardowym badaniu zwierzęta poddaje się immunosupresji steroidami i podaje się różne dawki badanych związków przez sześć tygodni, podczas których u zwierząt niezabezpieczonych rozwinie się pyealmocestozs)we zapalenie płuc. Procent zwierząt wolnych od tej choroby reprezentuje skuteczność wybranej dawki leku badanego.

Podczas immayosapjesji i leczenia zwierząt zgodnie z zaakceptowaną metodologią normalnie obserwuje się rozwinięcie się zapalenia płuc u 75% lub więcej z badanych podmiotów. Zwykła metoda wywoływania pneumocystozowego zapalenia płuc u zwierząt polega na podawaniu 2 mg deksametazonu i 50 mg chlorowodorku tetracykliny na litr wody pitnej. Związki badane łączy się z pożywieniem. Jako kontrola pozytywna

172 001 leczenia -całkowicie skutecznie zabezpiecza zwierzęta przed pneumocystozowym zapaleniem płuc -związek sulfametoksazol-trimetoprim (SMX/TMO), podawany w dawce 250 mg/kg SMX w połączeniu z 250 mg/kg TMP. Innym szeroko stosowanym w pełni skutecznym związkiem jest Dapsone w dawce 125 mg/kg.

W tabeli 5 przedstawiono skuteczność JPĆ7776 w porównaniu z tymi znanymi sposobami leczenia, które są stosowane w leczeniu i zapobieganiu infekcjom pneumocystis u ludzi. JPĆ7776 jest skuteczny w 100% i jest równie skuteczny jak dapsone, zalecany lek przeciwko pneumocystodozie dla ludzi.

Tabela 5

Zapobieganie infekcjom Pneumocystis carinii (PĆP)

Lek	Dawka dzienna	# leczonych	# zainfekowanych	Skuteczność
JPĆ7776	25 mg/kg	10/10	0/10	100 %
Dapsone	125 mg/kg	10/10	0/10	100 %
SMX/TMP	250/50 mg/kg	10/10	0/10	100%
żaden	—	10/10	10/10	0%

Czynność przeciwko infekcjom Mycobacterium

Testowanie nowych leków przeciwko infekcjom Mycobacterium prowadzono in vitro i in vivo, stosując dobrze zdefiniowane procedury laboratoryjne, które były szeroko publikowane. Metody testowania czynności biologicznej przeciwko rosnącym Mycobacterium avium complex (MAĆ), Mycobacterium tuberculosis (MTB) i Mycobacterium kanasii (MK) są opisane przez A. H. Gonzalez et al. w J. Antimicrob. Ćhemother. 1989, 24:19-22; S. Majumder i M. H. Ćynamon, Amer. Soc. for Microbiology Mtgs. U-4, May 1992, skrót.

Ćzynność in vitro oznacza się stosując izolaty kliniczne MAĆ, MTB i MK oraz metodę rozcieńczania pożywki. Mycobacteria namnaża się przez kilka dni w pożywce 7H10 o pH 6,6 wzbogaconej 10% OADĆ i zawierającej 0,05% Tween 80. Kolejne dwukrotne rozcieńczenia leków przeciwbakteryjnych przygotowano w pożywce 7H10 w stężeniu 128 μ g/ml i niższych. Hodowle zawierające stężenie końcowe około 2,5x10⁴do 6,3x105 ĆFU/ml inkubuje się na wytrząsarce rotacyjnej w 37°Ć przez 7 dni i odczytuje minimalne stężenie hamujące jako MIĆ przy najniższym stężeniu bez widocznego zmętnienia. W badaniach tych JPĆ7776 porównywano ze znanymi lekami przeciwbakteiyjnymi proguaniłem (PG), cykloguaniłem (ĆG), sulfametazyną (SM) i/lub dapsonem (DDS). Wyniki uznano za korzystne przy stężeniach poniżej 64 μ g/ml a przedstawiono je w tabeli 6. Wyniki testów JPĆ7776 są dużo lepsze niż pozostałych leków.

172 001

Tabela 6

Czynność JPC7776 i innych leków przeciwko izolatora Mycobacterium M. avium (MAC), M. tuberculosis (MTB) i M. kanasii (MK).

[Stężenia (MIC) w pg/ml hamujące wzrost in vitro]

Izolat ID	JPC7776 pg/ml	DDS pg/ml	PG pg/ml	CG pg/ml	SM pg/ml
MAC 101	16	16	> 128	-	> 128
MACLPR	32	32	128	> 128	32
MACFAR	32	64	64	-	16
MK Picciano	8	-	-	64	64
MTB H37 Rv	8	-	-	64	64
MTB311	16	-	-	64	64

Wynalazek bliżej objaśniają poniższe przykłady.

Przykład 1. Chlorowodorek N-[3-(2,4,5-trichlorofenoksy)propoksyJ-N'-(1metyloetylojdiamidu kwasu imidodikarbonoimidowego (XV)

Mieszaninę 39,5 g (0,20 mola) 2,4,5-trichlorofenolu i 33 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodu połączono i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym dodano 80 g (40,7 ml, 0,4 mola) 1,3-dibromopropanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny, po czym dodano dodatkowe 51 ml 14% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i utrzymywano mieszaninę reakcyjną przez 30 minut w temperaturze 50-70°C. Po ochłodzeniu niższą warstwę oddzielono i przemyto pięć razy wodą. Pozostałą warstwę organiczną destylowano przy 133,3 Pa, otrzymując kilka frakcji, przy czym woda reakcyna i dibromopfopan oddestylowały przy 30-40°C, a produkt destylował między 120-157°C. Zebrano 50 g bezbarwnego oleju, który zestalił się podczas stania, otrzymując bromek 3-(2,4,5-trichlorofenoksy)propylu (XII) z wydajnością 79%.

Do 110 ml etanolowego roztworu wodorotlenku sodu (4,0 g, 0,1 mola) dodano kwas acetohydroksamowy (8,5 g, 0,13 mola). Dodano bromek 3-(2,4,5-trichlorofehoksy)propylu (XII) (31,8 g, 0,1 mola) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 6 godzin, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Roztwór przesączono i odparowano, pozostałość ponownie rozpuszczono w 100 ml acetonu, a roztwór przesączono i zatężono, otrzymując 16,0 g (51%) acetohydroksamianu 3-(2,4,5-tricłilorofenosky)propylu (XIII) o temperaturze topnienia 102-104°C.

Acetohydroksamian (XIII) (31,3 g, 0,1 mola) rozpuszczono w 120 ml metanolu. Dodano kwas chlorowodory (30 ml 12% roztworu) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 4 godziny. Pozostałość odparowano do sucha pod próżnią, przemyto suchym eterem dietylowym i rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego (90 ml), otrzymując

172 001

15,5 g (58,7%) chlorowodorku 3-(2,4,5-trichlorofenoksy)propyloksyammy (XIV), temperatura topnienia 158-168°C.

Na chlorowodorek hydroksyioa^mny (^CIV) (10 g, 0,0267 ^nola) w 160 ^nl etanolu podziałano 6N wodnym roztworem HCl aż do zakwaszenia roztworu. Dodano izopropylodicyjanodiamid (4,4 g, 0,0347 mola) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 4 godziny, po czym odparowano rozpuszczalnik. Uzyskana substancja stała była rozpuszczalna w wodzie i octanie etylu, a na uzyskany olej podziałano bezwodnym eterem, otrzymując stały osad, który odsączono, przemyto eterem i wysuszono. Uzyskaną substancję stałą rekrystalizowano z octanu etylu z węglem aktywnym, otrzymując 2,0 g tytułowego związku (XV) w postaci monowodzianu o temperaturze topnienia 100°C.

Przykład II. Dwuchlorowodorek N-[3-(2,5-dichlorotiofenoksy)propoksyJN '-(1-metyloetylo)diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego (XVIII)

W podobny sposób jak przy syntezie (XV) na 2,5-dichlorotiofenol (35,8 g, 0,2 mola) podziałano wodorotlenkiem sodu (40 ml 20% roztworu wodnego), po czym połączono z 1,3-dibromopropanem (160 g, 0,8 mola) i ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono, warstwę wodną oddzielono i zobojętniono 20% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a warstwę niższą przemyto pięć razy wodą i destylowano przy 133,3 Pa. Frakcję główną zbierano między 130-145°C w postaci bezbarwnego oleju (50 g, 84%) bromku 2,5-dichlorotiolenoksypropylu (XVI), który poddano następnie reakcji z kwasem acetohydroksamowym w sposób opisany poprzednio w przykładzie I i hydrolizowano, otrzymując dwuchlorowodorek 3-(2,5-dichlorotiofeMoksy)propyloaminy (XVII), który następnie poddano reakcji z izopropylodicyjanodiamidem w sposób opisany poprzednio w przykładzie I, otrzymując tytułowy związek (XVIII) o temperaturze topnienia 135-140°C.

Przykład III. Dwuchlorowodorek N-3-(4-cMorotiofenoksy)propyloiiky]jN' (ł-metyloetylo)diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego (XXI)

W podobny sposób jak przy syntezie (XV) na 4-chlorotiofenol (28,9 g, 0,2 mola) podziałano wodorotlenkiem sodu (40 ml 20% roztworu wodnego), po czym połączono z 1,3-dibromopropanem (160 g, 0,8 mola) i ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono, warstwę wodną oddzielono i zobojętniono 20% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a warstwę niższą przemyto pięć razy wodą i destylowano przy 133,3 Pa. Frakcję główną zbierano między 120-130°C w postaci bezbarwnego oleju (47,5 g, 90%), który podczas stania krystalizował, dając bromek 4-chlorotiofenoksypropylu (XIX), który poddano następnie reakcji z kwasem acetohydroksamowym w sposób opisany poprzednio w przykładzie I i hydrolizowano, otrzymując dwuchlorowodorek 3-(4-chlorotiofenoksy)propyloksyamiMy (XX). Ten związek z kolei poddano reakcji z izopropylodicyjanodiamidem w sposób opisany poprzednio w przykładzie I, otrzymując tytułowy związek (XXI) o temperaturze topnienia 144-150°C.

Przykład IV. Chlorowodorek N-acetoksy-N-3-(2,4,5-trichlorofenoksy)propokyy]-N'-(1-metyloetylo)diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego (XXII)

Wodzian chlorowodorku N-2-(2,4,5-trichloroi’eMoksy)propoksy] -N' -(1 -metyloetylo) diamidu kwasu imidodikarboMoimidowego (XV) (1,0 g, 0,002 mola) zawieszono w octanie etylu (20 ml) i wytrząsano z 0,1 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono (siarczan magnezu), dodano 0,1 ml chlorku acetylu i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 2 godziny. Tak utrzymaną, mieszaninę zatężono, otrzymując 0,5 g (47%) związku tytułowego (XXII) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 160-170°C.

Przykład V. Chlorowodorek N-[3-(2,4,5-trichlorofenoksy)etoksyJ-N'(1-metyloetylo) diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego (XXVI)

Mieszaninę 39,5 g (0,20 mola) 2,4,5-trichlorofenolu rozpuszczono w 40 ml 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i wkroplono w ciągu 1 godziny do wrzącego dibromoetanu (85,8 ml, 1 mol). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po ochłodzeniu niższą warstwę

172 001 oddzielono i przemyto cztery razy wodą. Pozostałą warstwę organiczną destylowano przy 133,3 Pa, otrzymując główną frakcję między 145-155°C w postaci bezbarwnego oleju (51,4 g, 85%), który był bromkiem 2-(2,4,5-trichlorofenoksy)etylu (XXIII).

Bromek 2-(2,4,5-trichlorufenoksy)etylu (XXIII) (30,4 g, 0,1 mola) dodano do kwasu acetohydroksamowego (8,5 g, 0,13 mola) w 110 ml etanolowego roztworu wodorotlenku sodu (4,0 g, 0,1 mola) w sposób opisany poprzednio w przykładzie I i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 6 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono, odparowano etanol i rozpuszczono pozostałość w acetonie (100 ml), roztwór przesączono i zatężono, otrzymując 19,2 g (68%) acetohydroksamianu 2-(2,4;5-trichlurofenoksy)etylu (XXIV) o temperaturze topnienia 160-162°C.

Odpowiedni analog acetohydroksamianu (XXIV) hydrolizowano do dwuchluruwodorku 2-(3,4-dwuchlorofenoksy)etoksvaminy (XXV) o temperaturze topnienia 155157°C w sposób opisany poprzednio dla odpowiadającego acetohydroksamianu propylu (XIII). Chlorowodorek etoksyaminy poddano reakcji z izuprupylodicyjanodiamidem w sposób opisany poprzednio w przykładzie I, otrzymując chlorowodorek N-[3-(2,4,5-trichlorufenuk5y)eίuksy]-N'-(1-metyloetylo) diamidu kwasu imidudikarbonoimiduwegu (XXVI) o temperaturze topnienia 155-161°C.

Przykład VI. Chlorowodorek N-(3,4-dwuchlorobenzoksy)-N'-(1-metyloetyio)diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego (XXX)

Bromek 3,4-dwuclllurubenzylu (XXVII) (16,1 g, 0,1 mola) dodano do kwasu acetohydroksamowego (8,5 g, 0,13 mola) w 110 ml etanolowego roztworu wodorotlenku sodu (4,0 g, 0,1 mola) w sposób opisany poprzednio w przykładzie I i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 6 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Odparowano etanol i rozpuszczono pozostałość w acetonie (100 ml), roztwór przesączono i zatężono, otrzymując acetohydroksamian 2-(3,4-dwuchlorobenzylu) (XXVIII).

Acetuhydruksamian (XXVIII) hydrolizowano do chlorowodorku 3,4-dwuchlorobenzoksyaminy (XXIX) o temperaturze topnienia 189-190°C w sposób opisany dla odpowiadającego acetohydroksamianu propylu (XIII).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe N,N'-dipodstawione diamidy kwasu imidokarbonoimidowego o wzorze

H

N^J/ \

R⁶N²=C c = n⁴r⁷

R⁵-Yq-Rⁱ-O-N¹H N⁵Hm /

R³ w którym:

R¹ oznacza podstawioną lub niepodstawioną dwuwartościową grupę alifatyczną mającą 1 do 16 atomów węgla; mono- lub polipodstawioną grupami wybranymi z niższych grup alkilowych, arylowych i aryloalkilowych, .. ,

R³ jest wybrany z grupy składającej się z tej samej grupy podstawników co dla R⁵, innych niż karbocykloaryl, i może również tworzyć, razem z azotem do którego jest przyłączony, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla,

R5 jest wybrany z grupy składającej się z podstawionych i niepodstawionych grup alkilowych mających 1-10 atomów węgla, grup cykloalkilowych, grup heterocykloalkilowych mających 3-8 atomów węgla, grup mono- i polikarbocykloarylowych mających 4-7 atomów węgla w pierścieniu, przy czym grupy te są mono- lub polipodstawione podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z niższych grup alkilowych, niższych grup chlorowcoalkilowych, grup cykloalkilowych mających 3-8 atomów węgla, niższych grup alkenylowych, niższych grup alkinylowych, grupy nitrowej, niższych grup alkoksylowych, niższych grup alkoksykarbonylowych, niższych grup fenyloalkilowych, grupy fenylowej, grup mono- i pobchlorowcofenylowych, grupy fenoksylowej, grup mono- i polichlorowcofenoksylowych oraz chlorowców, jednakże pod warunkiem, że takie podstawienie chlorowcem jest w grupie mono- i polikarbocykloarylowej mającej 4-7 atomów w pierścieniu,

R⁶ i R⁷, które mogą być takie same lub różne, oznaczają wodór, alkanoil lub alkoksyalkanoil i mogą również tworzyć, razem z azotem do którego są przyłączone, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla, R7 może być także wybrany z grupy składającej się z takich samych znaczeń jak dla R5, i gdy jest dodatkowo związany z atomem azotu, do którego jest przyłączony, może tworzyć nasycony lub nienasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla,

Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, q jest równe 0 lub 1, m jest równe 0 lub 1, przy czym jest równe 0 gdy R3 jest grupą mającą dwa wiązania przyłączone do N5, pod warunkiem, że jeśli nie stwierdzono inaczej, to przedrostek alk oznacza grupy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające 1-24 atomów węgla, a gdy jest dodatkowo poprzedzone przez określenie niższy, oznacza 1-6 atomów węgla, jego odpowiednie tautomery, jego dopuszczalne farmaceutycznie sole i sole addycyjne oraz wodziany wspomnianych soli i soli addycyjnych oraz jego pochodne mono- i diacylowe.

172 001
2. Związek według zastrz. 1, w którym:

R⁵ jest wybrany z grupy składającej się z podstawionych i niepodstawionych grup τΊ-τΛτητΛίζΙ ζαλίζει irzo_-r\-rr\r\xr1rxxiz**i ΐ^Ο-Τ^ηΉζίΓΛλϊζζ^ι η _ΤλπΉζ1γλχι7#^ι τ»-.τλ#=*τ»« n propylu w ej, rzo pro/p^y io w ej, izo umyionej, n- eu Łtyjo w ντ *jj 5 n- £s*··· m ph ζΊ ΓΆΛΤ ty io w \sj j tyłowej, izo-pentylowej i n-decylowej, fenylowej, benzylowej, fenetylowej, fenylopropyłowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej i metylocykloheksylowej, w których podstawniki są mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grup metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej i cykloheptylowej, di- i trichlorowcofenylowych, di- i tjichksπwcofens)ksylouycf, oraz chlorowców, pod warunkiem, że takie podstawienie chlorowcem znajduje się w grupie arylowej.
3. Związek według zastrz. 1, w którym R³ oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 16 atomów węgla.
4. Związek według zastrz. 3, w którym podstawnik R3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej i izo-propylowej.
5. Związek według zastrz. 3, w którym podstawnik R3 jest podstawiony, a podstawniki są wybrane z grupy składającej się z grup alkoksylowych, mających 1-6 atomów ^węgU.
6. Związek według zastrz. 1, w którym R3 jest połączony z N5, tworząc nasycony heterocykl mający od 4 do 8 atomów węgla.
7. Związek według zastrz. 1, w którym podstawnik R5 jest niepodstawiony i jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, n-pentykowej, n-decylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptykwej i fenylowej.
8. Związek według zastrz. 1, w którym podstawniki na grupie R⁵ mogą być podstawnikami mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, nitrowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, benzylowej, fenetyłowej, bifenylenowej oraz chloru, bromu i fluoru, pod warunkiem że podstawienie chlorowcem występuje tylko w grupie arylowej.
9. Związek według zastrz. 1, w którym podstawnik R3 jest podstawiony, przy czym podstawniki mogą być podstawnikami mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, benzylowej, fenetylowej i bifenylenowej.
10. Związek według zastrz. 1 o wzorze

N³ R⁷/ w j

R^² = C C-l^H

I I (ΟΟη-φ-Υς-Κ’-Ο-Ν^ N⁵H_m /

R³ w którym φ oznacza podstawiony fenyl, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, Y oznacza O, R¹ oznacza (CH2), gdzie z jest liczbą całkowitą od 1 do 4, a R3 oznacza izopropyl, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
11. ZwiąZek według zastrz. 1, którymi jem N-[3-(2,4,5-trichlorofenoksy)propoksyjN'-(1-metyloetylo)diamid kwasu imidsdidarbsnsimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.

172 001
12. Związek według zastrz. 11, którym jest monowodzian chlorowodorku N-[3(2,4,5-trichlorofenoksy)propoksy]-N'-(1-metyloetylo)diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego i jego tautomeiy.
13. Związek według zastrz. 1, którym jest N-[3-(2,5^d.ichl;orotiofenoksy)propok.syjN'-(1-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
14. Związek według zastrz. 1, którym jest N-[3-(4-cłdorotiofenoksy)propoksy]-N'(1-metyloetyla)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery', nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
15. Związek według zastrz. 1, którym jest N'-acetoksy N-[3-(2,4,5-trichlorotiofenoksy)propoksy]-N-'-(1-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
16. Związek według zastrz. 1, którym jest N-[3-(2,4,5-trichlorotiofenoksy)etoksy]N'-(1-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
17. Związek według zastrz. 1, którym jest N-3,4-diclnQrobenzoksy-iN-(1-MieLyioetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
18. Związek według zastrz. 1, którym jest N'-acetylo-N-[3-(2,4,5-trichlorofeMoksy)propoksy]-N'-(1-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne lub pochodne mono- lub diacylowe.
19. Związek według zastrz. 1, którym jest N-[3-(2,4,5-trichlorofenoksy)etoksy]-N'(1-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne lub pochodne mono- lub diacylowe.
20. Związek według zastrz. 1, w którym podstawnik R³ jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, M-pentylowej, n-decylowej lub cyklopentylowej, cykloheksylowej, metylocykloheksylowej, cykloheptylowej, benzylowej, fenetylowej, fenylopropylowej, tetrahydrofuranylowej, pirolidynowej piperydylowej i morfolinylowej, i także tworzy, razem z atomem azotu do którego jest przyłączony, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla, wybrany z grupy składającej się z pirolino, piperydyno i pirolidyno.