CN1738794B - 双胍和二氢三嗪衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了双胍和二氢三嗪衍生物，优选地是衍生自羟胺的取代非对称imidodicarbonimidic diamide，以及含有双胍和二氢三嗪衍生物的组合物。另外，本发明公开了将双胍和二氢三嗪衍生物等用作抗菌剂的方法，以及将二氢三嗪衍生物用于生物分析中的方法。本发明还公开了制造双胍和二氢三嗪衍生物的方法。

Description

双胍和二氢三嗪衍生物

对相关申请的交叉引用

本申请要求2002年11月22日提交的美国申请序列号60/428,306以及2003年11月18日提交的美国申请序列号____的权利，所述申请的公开内容此处以其全部引为参考。

发明领域

本发明通常涉及双胍和二氢三嗪衍生物。更特别地，本发明涉及双胍和二氢三嗪衍生物，含有双胍和二氢三嗪衍生物的组合物，双胍和二氢三嗪衍生物等作为抗菌剂的使用方法，以及制造双胍和二氢三嗪衍生物的方法。

发明背景

对作为抗疟组合物的某些二氢三嗪衍生物已作过研究(Onori等，Ann.lst Super Sanita.，1989，25：659-74)。然而，这些衍生物吸收性差，并且与注射相比，口服给药时对感染疟疾的Aotus猴的诱导治愈所显示效率较低。这些三嗪衍生物必须通过注射给药才能观测到与其他已知抗疟药物可比较或超出已知抗疟药物的活性，而通过口腔途径给药时耐受性很差(Knight等，I.Ann.Tropical Med.Parasitol.，1980 74：393-404；Knight等，IV.Ann.Trop.Med.Parasitol.198276：9-14；US-A-4,232,022；以及US-A-4,179,562)。

对作为抗菌或抗疟组合物的某些其他二氢三嗪衍生物也有研究(US-A-3,723,429)。

US-A-5,322,858公开了具有各种抗菌和抗寄生虫活性的双胍衍生物，包括N¹，N⁵-取代的非对称imidodicarbonimidic diamides，并揭示此类化合物口服时由于其快速吸收性因而提供的生物可利用率水平提高，所述抗菌和抗寄生虫活性包括抗疟和抗肺结核活性。尽管imidodicarbonimidic diamides在所声称的治疗应用中显示固有的生物活性，但所要求权利的化合物可通过在体内转化成其对应的二氢三嗪代谢物而使活性显著升高。

更近以来，Jensen等，J.Med.Chem.2001，44，3925-3931报道了一系列有效用作抗疟剂的二氢叶酸盐还原酶抑制剂，与早期抗疟剂不同，所述抑制剂不与其以前的对应物产生交叉耐药性。

鉴于具有这些生物活性类型的药物化合物在治疗疟疾及其他微生物和寄生虫类型疾病及病痛中的重要性，因而需要有药学性能提高的化合物及其制造方法。此类改进可包括例如下面的一种或多种：生物学活性提高，毒性减少，稳定性改善，患者的药物耐受性更好，溶解度增加，使用成本更有效，生物可利用率改善，给药容易，制造简单，所使用试剂对环境更友好，伴随产生的副产物对环境的影响减少，及相关的废物处理问题减少，等等。

本发明的化合物、其制造方法、使用方法及组合物涉及这些方面，以及其他重要的需求。

发明简述

本发明通常涉及双胍和二氢三嗪衍生物，优选为衍生自羟胺的取代非对称imidodicarbonimidic diamides，并涉及含有双胍和二氢三嗪衍生物的组合物。另外，本发明通常涉及双胍和二氢三嗪衍生物作为抗菌剂等的使用方法，以及二氢三嗪衍生物在生物分析中的使用方法。本发明通常涉及双胍和二氢三嗪衍生物的制造方法。

在一个实施方案中，本发明涉及通式I或通式XIII的化合物，或者其可药用的盐，以及其所有等效的互变异构形式：

其中

R¹是R^x，取代芳基，取代烷基，取代稠合环烷芳基，取代芳烷基，取代环烷基芳基烷基，取代杂芳基或者取代杂芳烷基，其中后七种基团被选自如下的至少一种取代基取代：-CN，-OCF₃，卤代烷氧基，-SR⁴，-OCF₃，-SCF₃，卤代烷硫基，-NR⁵R⁶，-SO₂R⁴，-SO₂NR⁵R^6a，杂芳基，杂环基或R¹⁰O-(CH₂CH₂O)_j-或其组合；

R^x是取代或未取代的如下结构式：

其中R^1a和R^2a各自独立地为H，烷基或氟；

R²是支链或直链低级次烷基(alkylidene)或低级亚烃基(alkylene)；

R^3a和R^3b各自独立地为氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，或二者合在一起形成环烷基或螺烷基；

每一R⁴均独立地为氢，低级烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，芳基，取代芳基，卤代芳基，酰基或杂环基；

每一R⁵均独立地为氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基，或者酰基；

每一R⁶均独立地为氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基，酰基，-SO₂R⁵或SO₂NR⁵R⁵；或者R⁵和R⁶与其连接原子合在一起形成杂环；

每一R^6a均独立地为氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基，酰基；或者R⁵和R^6a与其连接原子合在一起形成杂环；

R⁷和R⁸各自独立地为氢，烷基或酰基；

D是低级次烷基，低级亚烃基，-O-，-S-或-N(R⁹)-1；

R⁹是氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基或酰基；

R¹⁰是烷基或卤代烷基；

j是1-20的整数；及

k是1-4的整数；

前提是，在通式XIII的化合物中，当R^3a和R^3b各自独立地为H，低级烷基，或者合在一起形成环烷基或螺烷基，且R⁷和R⁸各自为氢时，则R¹是R^x或者被选自-OCF₃，卤代烷氧基和R¹⁰O-(CH₂CH₂O)_j-的至少一种取代基所取代。

在另一实施方案中，本发明涉及包含如下的组合物：

至少一种通式I或通式XIII的化合物；以及

至少一种可药用的载体。

在另一实施方案中，本发明涉及制备抗菌化合物的方法，包含如下步骤：

将通式II的化合物与通式III的化合物接触一段时间：

并处于充分条件下，以得到通式I的化合物或其可药用盐：

其中：

R¹是R^x，取代芳基，取代烷基，取代稠合环烷芳基，取代芳烷基，取代环烷基芳基烷基，取代杂芳基或者取代杂芳烷基，其中后七种基团被选自如下的至少一种取代基取代：-CN，-OCF₃，卤代烷氧基，-SR⁴，-OCF₃，-SCF₃，卤代烷硫基，-NR⁵R⁶，-SO₂R⁴，-SO₂NR⁵R^6a，杂芳基，杂环基或R¹⁰O-(CH₂CH₂O)_j-或其组合；

R^x是取代或未取代的如下结构式：

其中R^1a和R^2a各自独立地为H，烷基或氟；

R²是支链或直链低级次烷基(alkylidene)或低级亚烃基(alkylene)；

R^3a和R^3b各自独立地为氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，或二者合在一起形成环烷基或螺烷基；

每一R⁴均独立地为氢，低级烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，芳基，取代芳基，卤代芳基，酰基或杂环基；

每一R⁵均独立地为氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基，或者酰基；

每一R⁶均独立地为氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基，酰基，-SO₂R⁵或SO₂NR⁵R⁵；或者R⁵和R⁶与其连接原子合在一起形成杂环；

每一R^6a均独立地为氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基，酰基；或者R⁵和R^6a与其连接原子合在一起形成杂环；

R⁷和R⁸各自独立地为氢，烷基或酰基；

D是低级次烷基，低级亚烃基，-O-，-S-或-N(R⁹)-；

R⁹是氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基或酰基；

R¹⁰是烷基或卤代烷基；

j是1-20的整数；及

k是1-4的整数。

在另一实施方案中，本发明涉及减少患者中感染程度的方法，所述感染由选自如下生物体引起：疟原虫(Plasmodium sp.)、分支杆菌(Mycobacterium sp.)、弓形虫(Toxoplasma gondii)和卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)，所述方法包含如下步骤：

将有效量的通式I或通式XIII化合物的至少一种施用至所述需要的患者。

在进一步实施方案中，本发明涉及对易患传染病的患者的保护方法，所述传染病由暴露于选自疟原虫、分支杆菌、弓形虫和卡氏肺孢子虫的生物体而引起，所述方法包含如下步骤：

将有效量的通式I或通式XIII化合物的至少一种施用至所述需要的患者。

在另外的实施方案中，本发明涉及通式I化合物的体内生物活性的评价方法，所述方法包含如下步骤：

体外分析通式I化合物的氧化环化作用产物的生物活性。

发明详述

本发明通常涉及双胍和二氢三嗪衍生物，优选为衍生自羟胺的取代非对称imidodicarbonimidic diamides，并涉及含有双胍和二氢三嗪衍生物的组合物。另外，本发明通常涉及双胍和二氢三嗪衍生物等作为抗菌剂的使用方法，以及二氢三嗪衍生物在生物分析中的使用方法。本发明通常涉及双胍和二氢三嗪衍生物的制造方法。

如上面及整个公开文本所采用，下面的术语如无另外指示，应理解为具有如下意义：

如此处所用，术语“接触”是指将诸化合物集合至一定距离之内，使能够发生分子间相互作用以及伴随该相互作用的化学转化。通常，接触的化合物处于溶液相中。

如此处所用，“烷基”是指具有1至约20个碳原子的饱和直链、支链、环或多环烃(及其内碳原子范围和具体数值的所有组合与亚组合)。术语“低级烷基”此处是指具有约1至约10个碳原子的烷基，这只是优选。烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，环丁基，正戊基，环戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基，环己基，环庚基，环辛基，十氢萘基，金刚烷基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。烷基可以被取代或不被取代。在某些实施方案中，优选的烷基包括异丙基和环丙基。

如此处所用，“卤代烷基”是指被一个或多个选自-F或-Cl的卤素取代的烷基。

如此处所用，术语“烷氧基”是指烷基-O-基，其中烷基如上所定义。

如此处所用，“卤代烷氧基”是指被一个或多个选自-F或-Cl的卤素取代的烷氧基。

如此处所用，“环烷基”是指结构中带有一个或多个环的烷基。多环结构可以是桥接或稠合环结构。术语“低级环烷基”此处是指带有约3至约10个碳原子的环烷基。

如此处所用，“次烷基”是指衍生自名称以“基”终止的单价脂族或环脂族烃基的二价脂族基，所述衍生方法为从自由价碳原子上除去一个氢原子，该基团带有约1至约20个碳原子(以及其内碳原子范围和具体数值的所有组合及亚组合)。“低级次烷基”是指带有约1至约10个碳原子的二价脂族或环脂族基团。次烷基包括但不限于次甲基，次乙基，正次丙基，异次丙基，环次丙基，正次丁基，异次丁基，叔次丁基，2-次丁烯基，2-次丁炔基，正次戊基，环次戊基，异次戊基，新次戊基，正次己基，异次己基，环次己基，环次辛基，次金刚烷基，3-次甲基次戊基，2，2-二次甲基次丁基以及2，3-二甲基次丁基。次烷基可以被取代或不被取代。

如此处所用，“亚烃基”是指具有通式-(CH₂)_n-的二价烷基，其中n为1-20。非限制性的实例包括亚甲基，亚丙基，亚戊基和亚己基。亚烃基还可在-(CH₂)_n-基主链内含有一个或多个双键或三键，前提是n≥2并且所得化合物保持稳定。非限制性的实例包括-CH₂-C≡C-CH₂-和CH₂-CH＝CH-CH₂-。亚烃基可以被取代或不被取代。术语“低级亚烃基”此处是指带有约1至约10个碳原子的亚烃基。

如此处所用，“烯基”是指带有一个或多个双键的烷基。术语“低级烯基”此处是指带有约2至约10个碳原子的烯基。

如此处所用，“炔基”是指带有一个或多个三键的烷基。术语“低级炔基”此处是指带有约2至约10个碳原子的炔基。

如此处所用，“芳基”是指带有约5至约30个碳原子(以及其内碳原子范围和具体数值的所有组合及亚组合)的单、二、三或其他多环芳环体系，优选为带有约6至约14个碳。非限制性的实例包括苯基，萘基，蒽基和菲基。芳基可被取代或不被取代。

如此处所用，“卤代芳基”是指被一个或多个选自-F，-Cl和-Br的卤素取代的芳基。

如此处所用，“芳烷基”或“芳基烷基”是指带有约6至约50个碳原子(以及其内碳原子范围和具体数值的所有组合及亚组合)、以芳基取代的烷基，优选为带有约6至约20个碳原子。非限制性的实例包括，例如苄基，苯乙基，3-苯基丙-1-基，四氢萘基，3-苯基丙-2-基和4-萘基己-1-基。芳烷基可以被取代或不被取代。取代可发生于芳烷基的芳环碳或烷基碳上。

如此处所用，“杂芳基”是指包括至少一个，优选为约1至约4个硫、氧或氮杂原子环成员的单、二、三或其他多环芳环体系。杂芳基可包括例如约3至约50个碳原子(以及其内碳原子范围和具体数值的所有组合及亚组合)，优选为约4至约10个碳。杂芳基的非限制性实例包括，例如吡咯基，呋喃基，吡啶基，1，2，4-噻二唑基，嘧啶基，异噻唑基，噻唑基，三唑基，咪唑基，四唑基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯硫基，苯并噻吩基，异苯并呋喃基，吡唑基，吲哚基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基，噁唑基和异噁唑基。杂芳基可被取代或不被取代。

如此处所用，“杂芳烷基”是指带有约2至约50个碳原子(以及其内碳原子范围和具体数值的所有组合及亚组合)、以杂芳基取代的烷基，优选为带有约6至约25个碳原子。非限制性的实例包括2-(1H-吡咯-3-基)乙基，3-吡啶基甲基，5-(2H-四唑基)甲基以及3-(嘧啶-2-基)-2-甲基环戊基。杂芳烷基可被取代或不被取代。取代可发生于杂芳烷基的杂芳环碳或烷基碳上。

如此处所用，“稠合环烷基芳基”是指在每两个相邻环的碳原子处被“亚烃基”双自由基的一端取代，从而形成第二基的芳基，所述第二基的环烷基环由两个相邻芳环的碳和“亚烃基”双自由基的碳所限定。“稠合环烷基芳基”可带有约8至约40个碳原子(以及其内碳原子范围和具体数值的所有组合及亚组合)，优选为约9至约20个碳。非限制性的实例包括四氢萘基，六氢-苯并环辛烯基，二氢化茚基，以及2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-环戊[a]萘-8-基。“稠合环烷基芳基”可被取代或不被取代。取代可发生于稠合环烷基芳基的芳基环碳或环烷基环碳上。

如此处所用，“环烷基芳基烷基”或“环烷基芳烷基”是指以环烷基取代的、带有约10至约50个碳原子(以及其内碳原子范围和具体数值的所有组合及亚组合)的芳烷基，优选为带有约12至约25个碳原子。非限制性的实例包括，例如对环己基苄基，3-环丙基苯乙基以及3-[4-环戊基苯基]-丙-1-基。环烷基芳基烷基可以被取代或不被取代。取代可发生于芳烷基的芳环碳或烷基碳上，或者环烷基的环碳上。

如此处所用，“酰基”是指烷基-C(＝O)-或芳基-C(＝O)-。

典型地，取代化学基包括替换氢的一种或多种取代基。例证性的取代基包括，例如卤素(如-F，-Cl，-Br)(前提是当卤是-Br时，则-Br连接至sp²碳上，例如烯基的碳或者芳基或杂芳基的环碳)，烷氧基，卤代烷氧基，-OCF₃，烷硫基，单卤代烷硫基，多卤代烷硫基，-SCF₃，烷基，-CF₃，卤代烷基，低级烷基，螺烷基，烯基，炔基，芳烷基，芳基，杂芳基，杂环基，羟基(-OH)，硝基(-NO₂)，氰基(-CN)，磺酰基(-SO₂R⁴)，氨磺酰基(-SO₂NR⁵R⁶)，-SR⁴，氨基(-NH₂，NHR⁵，NHR⁶，N(R⁵R⁶)等。

如此处所用，术语“螺烷基”是指两端连接至母基团的相同碳原子形成螺环基的亚烃双基。如此处所定义的螺烷基与其母基团合在一起带有3至20个环原子。优选地，带有3至10个环原子。螺烷基与其母基团合在一起的非限制性实例包括1-(1-甲基-环丙基)-丙-2-酮，2-(1-苯氧基-环丙基)-乙胺，以及1-甲基-螺[4.7]十二烷。本发明的螺烷基可被取代或不被取代。

如此处所用，“抗菌剂”是指具有抗诸如细菌、原生动物、酵母、病毒、藻类、真菌或各种其他显微寄生虫之类病原微生物的活性的化合物，包括但不限于具有抗疟原虫(伯氏疟原虫)活性、抗分枝杆菌的抗菌活性，或者抗诺卡氏菌感染的活性的化合物，所述分支杆菌包括但不限于胞间禽分支杆菌(M.Avium intercellulare)、禽分支杆菌复合体、结核分支杆菌(M.tuberculosis)，麻风分支杆菌(M.leprae)或刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)，肺囊虫例如卡氏肺囊虫(P.carinii)。

如此处所用，“副作用”是指试剂或措施所用目的之外的其他后果，是施用药物寻求获得的益处之外，由药物所产生的尤其是对组织或器官系统的不利影响。例如对于抗疟剂的情况，术语“副作用”所指情况优选地指诸如与胃肠、心脏、血液和中枢神经系统相关的影响。

如此处所用，“有效量”是指可有效抑制或治疗特定疾病、紊乱或副作用的症状，或者可有效预防、抑制或减少特定疾病、紊乱或副作用症状发作的如此处所述化合物的用量。所述疾病、紊乱或副作用包括但不限于疟疾、疟原虫的作用、分支杆菌和肺囊虫感染，以及二氢叶酸盐还原酶介导或调节的紊乱。

如此处所用，“可药用”是指在可靠的医学判断范畴内，适于与人体和动物组织接触而不具有过度毒性、刺激性、过敏性应答，或其他与合理益处/风险比例相称的并发症问题的化合物、材料、组合物和/或剂型。

如此处所用，“可药用的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制得母化合物的酸盐或碱盐而对其改性。可药用的盐的实例包括但不限于，碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱盐或有机盐；等等。因而，术语“酸加成盐”是指通过酸加成而制备的母化合物的对应盐衍生物。可药用的盐包括母化合物的常规盐或季铵盐，例如由无机或有机酸生成。例如，所述常规盐包括但不限于，衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic acid)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。本发明的某些酸性或碱性化合物可以两性离子形式存在。化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，均认为处于本发明范围之内。

“患者”是指包括哺乳动物的动物，优选为人。

因而，本发明部分涉及通式I或XIII的化合物或其可药用盐，以及其所有等效的互变异构形式：

其中：

R¹是R^x，取代芳基，取代烷基，取代稠合环烷芳基，取代芳烷基，取代环烷基芳基烷基，取代杂芳基或者取代杂芳烷基，其中后七种基团被选自如下的至少一种取代基取代：-CN，-OCF₃，卤代烷氧基，-SR⁴，-OCF₃，-SCF₃，卤代烷硫基，-NR⁵R⁶，-SO₂R⁴，-SO₂NR⁵R^6a，杂芳基，杂环基或R¹⁰O-(CH₂CH₂O)_j-或其组合；

R^x是取代或未取代的如下结构式或者其可药用盐：

其中R^1a和R^2a各自独立地为H，烷基或氟；

R²是支链或直链低级次烷基或低级亚烃基；

R^3a和R^3b各自独立地为氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，或二者合在一起形成环烷基或螺烷基；

每一R⁴均独立地为氢，低级烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，芳基，取代芳基，卤代芳基，酰基或杂环基；

每一R⁵均独立地为氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基，或者酰基；

每一R⁶均独立地为氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基，酰基，-SO₂R⁵或SO₂NR⁵R⁵；或者R⁵和R⁶与其连接原子合在一起形成杂环；

每一R^6a均独立地为氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基，酰基；或者R⁵和R^6a与其连接原子合在一起形成杂环；

R⁷和R⁸各自独立地为氢，烷基或酰基；

D是低级次烷基，低级亚烃基，-O-，-S-或-N(R⁹)-；

R⁹是氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基或酰基；

R¹⁰是烷基或卤代烷基；

j是1-20的整数；及

k是1-4的整数；

前提是，在通式XIII的化合物中，当R^3a和R^3b各自独立地为H，低级烷基，或者合在一起形成环烷基或螺烷基，且R⁷和R⁸各自为氢时，则R¹是R^x或者被选自-OCF₃，卤代烷氧基和R¹⁰O-(CH₂CH₂O)_j-的至少一种取代基所取代；

优选地，当R¹是R^x时，则R^1a和R^1b各自为氟。更优选地，当R^x中的R^1a和R^1b各自为氟时，则k为1或2。

化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子、同构晶体形式、所有的手性和外消旋形式、水合物、溶剂化物以及酸盐水合物，均认为是处于本发明范围之内的。

本发明范围内的组合物具有各种类型的抗菌和抗寄生虫活性，包括抗疟活性。在一些实施方案中，组合物显示出的生物活性提高和/或毒性减少，尤其口服时更是如此。此外，在一些实施方案中，本发明化合物相对US-A-5,322,858中所公开化合物显示出更高的耐受剂量。

相信此处所用的化学通式和名称恰当并精切地反应了下面的化学类化合物。然而，本发明的性质和价值完全或者部分地并不依赖于这些通式的理论准确性。因而可以理解此处所用的归属对应指示化合物的通式及化学名称，并不规定以任何方式限制本发明，包括将其限定至任一具体的互变异构形式或限定至任一具体的光学或几何学异构体。

本发明的化合物可以前药形式存在。如此处所用，“前药”规定为包括有任意的可释放活性母药的共价键合载体，或者当施用至患者时，可于体内转化成诸如通式I或通式XIII或其他通式的化合物或本发明方法中所采用化合物的药物形式。由于已知前药可提高许多所期望的药学质量(例如溶解性、生物可利用率、制造性等)，因而如果期望的话，本发明方法中所采用的化合物可以前药形式给药。因而，本发明预期递送前药的方法。

前药包括，例如此处所述的化合物，其中的羟基、氨基或羧基键合至任一基团，在将前药施用至哺乳动物受试者时，所述键断裂从而形成游离羟基、游离氨基或游离羧酸。其实例包括但不限于醇类或胺官能基的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物；以及烷基、碳环、芳基和烷基芳基酯例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、苯基、苄基和苯乙基酯等。前药还包括，例如环化的化合物或在体内代谢成生物活性形式或生物活性提高形式的化合物，所述代谢物例如通式I至通式XIII化合物的氧化性代谢物。

当任意结构或任意通式内存在一次以上的任意变化时，则其在每一事件中的限定均独立于其在每一其他事件中的限定。例如，如果以诸如1-5个-CN，-OCF₃，卤代烷氧基，-SCF₃，卤代烷硫基，-SR₄，-NRSR₆，-SO₂R₄，-SO₂NRSR^6a，杂芳基或杂环基取代所示的R¹基，则R¹基可任选地被高达5个上述取代基所取代，并且每一事件下的取代基均独立地选自上述限定的可用取代基名单。取代基和/或变体的组合仅在该组合可得到稳定组合物的情况下才可行。进一步地可以理解，尽管对某些取代基的所需程度最小，但是，例如在所述R¹基中，该基团可进一步被相同的取代基，来自所需取代基组的其他取代基或者并非来自所需取代基组的其他取代基所取代。

在通式I或XIII的化合物的某些实施方案中，R¹被-OCF₃，卤代烷氧基，-SCF₃，卤代烷硫基或R¹⁰O-(CH₂CH₂O)_j-中的至少一种取代。

在通式I或XIII的化合物的某些实施方案中，R¹是R^x，其中k是1或2。

当其中R¹是R^x时，在通式I或XIII化合物的某些实施方案中，R^1a和R^1b各自独立地是H或F。在某些优选实施方案中，R^1a和R^1b各自均为F。

在通式I或XIII的化合物的某些实施方案中，R^x被一至四个独立选自如下的取代基所取代：卤素、-NO₂、-CN、-CF₃、-OCF₃、卤代烷氧基、-SCF₃、卤代烷硫基、卤代烷基、低级烷基、螺烷基、芳基、烷氧基、-SR⁴、-NRSR⁶、-SO₂R⁴、-SO₂NRSR^6a、杂芳基和杂环基以及其组合。

在通式I或XIII的化合物的一些其他实施方案中，任选被取代的R^x是

或者

在通式I或XIII的化合物的一些优选实施方案中，R^x是：

在通式I或XIII的化合物的其他优选实施方案中，R^x是：

在通式I或XIII的化合物的某些优选实施方案中，R^x是：

在通式I或XIII的化合物的其他优选实施方案中，R^x是：

对于通式I或XIII化合物的某些其他实施方案，当R¹是取代芳基，取代烷基，取代稠合环烷基芳基，取代芳烷基，取代环烷基芳基烷基，取代杂芳基或取代杂芳基烷基时，则其进一步地被一至四个独立选自如下的取代基所取代：卤素，-NO₂，-CF₃，卤代烷基，低级烷基，螺烷基，芳基和烷氧基，以及其组合。

在通式I或XIII化合物的某些优选实施方案中，R¹是取代芳基，取代稠合环烷基芳基，取代芳烷基或取代环烷基芳基烷基。更优选地，R¹是取代芳基。更优选地，R¹是单取代或多取代的取代苯基。更优选地，当R¹是单取代或多取代的苯基时，R^3a和R^3b各自独立地为低级烷基，或者合在一起形成环丙基或螺烷基。更优选地，当R¹是单取代或多取代苯基，且R^3a和R^3b各自独立地为低级烷基或者合在一起形成环丙基或螺烷基时，则取代苯基至少被一个-OCF₃所取代。在一些更优选的实施方案中，R¹是单取代的苯基。更优选地，R¹是以-OCF₃取代的单取代苯基。更优选地，当R¹是以-OCF₃取代的单取代苯基时，则R^3a和R^3b各自独立地为甲基，或者二者合在一起形成环丙基或螺烷基。更优选地，当R¹是以-OCF₃取代的单取代苯基，且R^3a和R^3b各自独立地为甲基或者二者合在一起形成环丙基或螺烷基时，则R¹是对三氟甲氧基苯基且D是-O-。

在其他优选实施方案中，当R¹是对三氟甲氧基苯基时，则R^3a和R^3b各自独立地为甲基或者二者合在一起形成环丙基或螺烷基，且D是-O-，R⁷和R⁸是氢。更优选地，当R¹是对三氟甲氧基苯基时，则R^3a和R^3b各自独立地为甲基或者二者合在一起形成环丙基或螺烷基，D是-O-，且R⁷和R⁸是氢，R²是-CH₂CH₂CH₂-。更优选地，当R¹是对三氟甲氧基苯基时，则R^3a和R^3b各自独立地为甲基或者二者合在一起形成环丙基或螺烷基，D是-O-，R⁷和R⁸是氢，且R²是-CH₂CH₂CH₂-，R^3a和R^3b各自为甲基，或者二者形成环丙基或螺烷基。

在其他优选实施方案中，当R¹是单取代或多取代苯基；且其中R^3a和R^3b各自独立地为低级烷基或者二者合在一起形成环烷基或螺烷基时，则苯基被至少一个-NR⁵R⁶所取代。更优选地，单取代或多取代苯基的对位被-NR⁵R⁶所取代。在某些其他优选实施方案中，当R¹是单取代或多取代苯基时，则苯基被至少一个-SR⁴所取代。更优选地，单取代或多取代苯基的对位被-SR⁴所取代。

在其他优选实施方案中，当R¹是单取代或多取代苯基且苯基被至少一个-SR⁴所取代时，则R⁴是取代低级烷基。更优选地，所述取代烷基被至少一个卤素所取代。更优选地，所述卤素是-F。更优选地，所述烷基是-CF₃。

在其他一些更优选的实施方案中，当R¹是单取代或多取代苯基时，则所述苯基被至少一个-SR⁴所取代，且R⁴是-CF₃，R^3a和R^3b各自独立为甲基或者二者合在一起形成环丙基或螺烷基。更优选地，R^3a和R^3b各自独立地为甲基。更优选地，当R¹是单取代或多取代苯基且苯基被至少一个-SR⁴所取代时，则R⁴是-CF₃，且R^3a和R^3b各自独立地为甲基，R²是-CH₂CH₂CH₂-。更优选地，当R¹是单取代或多取代苯基时，则苯基被至少一个-SR⁴所取代，R⁴是-CF₃，R^3a和R^3b各自独立地为甲基，且R²是-CH₂CH₂CH₂-，D是-O-。更优选地，当R¹是单取代或多取代苯基且苯基被至少一个-SR⁴所取代时，则R⁴是-CF₃，R^3a和R^3b各自独立地为甲基且R²是-CH₂CH₂CH₂-，R¹是4-(三氟甲硫基)-苯基，D是-O-，R⁷和R⁸各自为氢。

在其他优选实施方案中，当R¹是单取代或多取代苯基且苯基被至少一个-SO₂R⁴所取代时，则R⁴是取代低级烷基。更优选地，取代烷基被至少一个卤素所取代。更优选地，所述卤素是-F。更优选地，所述烷基是-CF₃。

在其他一些更优选实施方案中，当R¹是单取代或多取代苯基时，则苯基被至少一个-SO₂R⁴所取代，且R⁴是-CF₃，R^3a和R^3b各自独立地为甲基或二者合在一起形成环丙基或螺烷基。更优选地，R^3a和R^3b各自独立地为甲基。更优选地，当R¹是单取代或多取代苯基且所述苯基被至少一个-SO₂R⁴所取代时，则R⁴是-CF₃，且R^3a和R^3b各自独立地为甲基，R²是-CH₂CH₂CH₂-。更优选地，当R¹是单取代或多取代苯基时，则苯基被至少一个-SR⁴所取代，R⁴是-CF₃，R^3a和R^3b各自独立地为甲基且R²是-CH₂CH₂CH₂-，D是-O-。更优选地，当R¹是单取代或多取代苯基且苯基被至少一个-SO₂R⁴所取代时，则R⁴是-CF₃，R^3a和R^3b各自独立地为甲基且R²是-CH₂CH₂CH₂-，R¹是4-(三氟甲磺酰基)-苯基，D是-O-，且R⁷和R⁸各自为氢。

在其他优选实施方案中，当R¹是单取代或多取代苯基且所述苯基被至少一个-NR⁵R⁶所取代时，则R⁶是SO₂R⁵或SO₂NR⁵R^6a。更优选地，R⁶是SO₂R⁵。更优选地，当R⁶是SO₂R⁵时，则R⁵是取代低级烷基。更优选地，所述取代低级烷基被至少一个卤素所取代。更优选地，所述卤素是-F。更优选地，所述烷基是-CF₃。

在其他一些更优选实施方案中，其中R¹是单取代或多取代苯基，则所述苯基被至少一个-NR⁵R⁶所取代，R⁶是SO₂R⁵，R⁵是取代低级烷基，且所述取代低级烷基是-CF₃，R^3a和R^3b各自独立地为甲基或二者合在一起形成环丙基或螺烷基。更优选地，R^3a和R^3b各自独立地为甲基。更优选地，当R¹是单取代或多取代苯基时，则所述苯基被至少一个-NR⁵R⁶所取代，R⁶是SO₂R⁵，R⁵是取代低级烷基，所述取代低级烷基是-CF₃，且R^3a和R^3b各自独立地为甲基，R²是-CH₂CH₂CH₂-。更优选地，当R¹是单取代或多取代苯基时，则所述苯基被至少一个-NR⁵R⁶所取代，R⁶是SO₂R⁵，R⁵是取代低级烷基，所述取代低级烷基是-CF₃，且R^3a和R^3b各自独立地为甲基，R²是-CH₂CH₂CH₂-，R⁷和R⁸各自为氢，D是-O-，且R¹是4-(三氟甲磺酰氨基)-苯基。

在本发明的其他一些更优选实施方案中，当R¹是被至少一个-OCF₃所取代的单取代或多取代苯基时，则所述苯基至少被两个-OCF₃所取代。在其他更优选实施方案中，所述单取代或多取代苯基被至少一个-OCF₃及至少一个卤素所取代。卤素和-OCF₃各自的多取代均处于本发明范围之内，例如4，5-二卤-2-三氟甲氧基苯基和5-卤-2，4-双-三氟甲氧基苯基。更优选地，当单取代或多取代苯基被至少一个-OCF₃及至少一个卤素所取代时，则所述卤素是-Cl。在其他更优选实施方案中，其中R¹是单取代或多取代苯基，则所述苯基被两个-OCF₃所取代。

在其他一些更优选实施方案中，其中R¹是单取代或多取代苯基且所述苯基被至少一个-OCF₃和至少一个-Cl所取代，则R^3a和R^3b各自独立地为甲基或二者合在一起形成环丙基或螺烷基。更优选地，R^3a和R^3b各自独立地为甲基。更优选地，当R¹是单取代或多取代苯基且所述苯基被至少一个-OCF₃和至少一个-Cl所取代，且R^3a和R^3b各自独立地为甲基时，则R²是-CH₂CH₂CH₂-。更优选地，当R¹是单取代或多取代苯基且所述苯基被至少一个-OCF₃和至少一个-Cl所取代，且R^3a和R^3b各自独立地为甲基时，则R²是-CH₂CH₂CH₂-，D是-O-。

在其他一些更优选实施方案中，当R¹是单取代或多取代苯基时，则所述苯基至少被两个-OCF₃所取代，R^3a和R^3b各自独立地为甲基或二者合在一起形成环丙基或螺烷基。更优选地，当R¹是单取代或多取代苯基且所述苯基被至少两个-OCF₃所取代时，则R^3a和R^3b各自为甲基。更优选地，当R¹是取代苯基时，则所述苯基被至少两个-OCF₃所取代，并且R^3a和R^3b各自独立地为甲基，R²是-CH₂CH₂CH₂-。更优选地，当R1是取代苯基时，则所述苯基被至少两个-OCH₃所取代，R^3a和R^3b各自独立地为甲基，并且R²是-CH₂CH₂CH₂-，D是-O-。

在其他更优选的实施方案中，当R¹是单取代或多取代苯基时，则所述苯基被至少一个-OCF₃所取代，且R^3a和R^3b各自独立地为甲基，并且R²是-CH₂CH₂CH₂-，D是-O-，R⁷和R⁸各自为H且R¹是2，4-双-三氟甲氧基苯基，4-氯-3-三氟甲氧基苯基，4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯基，2-氯-4-三氟甲氧基苯基或4-氯-2-三氟甲氧基苯基。

在通式I或XIII化合物的其他优选实施方案中，R¹是2，4-双-三氟甲氧基苯基，4-氯-3-三氟甲氧基苯基，4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯基，2-氯-4-三氟甲氧基苯基或4-氯-2-三氟甲氧基苯基。更优选地，当R¹是2，4-双-三氟甲氧基苯基，4-氯-3-三氟甲氧基苯基，4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯基，2-氯-4-三氟甲氧基苯基或4-氯-2-三氟甲氧基苯基时，R⁷和R⁸各自为氢且D是-O-。

在其他优选实施方案中，R¹是4-(三氟甲硫基)-苯基，4-(三氟甲磺酰基)-苯基或4-(三氟甲磺酰氨基)-苯基。更优选地，当R¹是4-(三氟甲硫基)-苯基，4-(三氟甲磺酰基)-苯基或4-(三氟甲磺酰氨基)-苯基时，R⁷和R⁸各自为氢且D是-O-。

在通式I或通式XIII化合物的某些实施方案中，R²可以为取代亚烃基或取代次烷基。在其他实施方案中，R²是具有通式-(CH₂)_n-的亚烃基，其中n为1-10。更优选地，n为1-5。更优选地，n为3-4。最优选地，n为3。在其他优选实施方案中，n是2-10。

在通式I或通式XIII化合物的某些实施方案中，R^3a和R^3b基团可以是低级烷基，低级烯基或低级炔基，或者二者合在一起形成环烷基或螺烷基。优选地，所述R^3a和R^3b基团各自独立地为低级烷基，或者二者合在一起形成环烷基或螺烷基。更优选地，所述R^3a和R^3b基团各自独立地为甲基，或者二者合在一起形成环丙烷基或螺烷基。

在通式I或通式XIII化合物的某些实施方案中，R⁷和R⁸基团可各自独立地为氢，烷基或酰基。优选地，R⁷和R⁸各自为氢。在其他实施方案中，R⁷和R⁸中顶多只有一个是氢。

在一些优选实施方案中，R⁴是取代低级烷基。更优选地，所述烷基被卤素所取代。更优选地，所述卤素是氟。更优选地，所述取代低级烷基是-CF₃。

在一些优选实施方案中，R⁴是氢，低级烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，芳基，取代芳基或卤代芳基。在其他优选实施方案中，R⁴是氢，低级烷基，取代低级烷基，芳基或取代芳基或卤代芳基。在其他优选实施方案中，R⁴是氢，低级烷基，取代低级烷基，芳基，或取代的芳基。在其他优选实施方案中，R⁴是氢，低级烷基或取代低级烷基。在另外优选的实施分案中，R⁴是低级烷基或取代的低级烷基。

在通式I或XIII化合物的一些实施方案中，R¹被-CN或-OCF₃所取代。在通式I或XIII化合物的其他实施方案中，R¹被-SCF₃，-SO₂CF₃或-NHSO₂CF₃所取代。

在一些优选实施方案中，D是-O-或-S-。更优选地，D是-O-。

在其他优选实施方案中，D是低级次烷基或低级亚烃基。更优选地，D是低级次烷基或低级亚烃基。

在其他优选实施方案中，j是范围1-10的整数。更优选地，j为1-6。

在其他优选实施方案中，k是1或2。

在其他优选实施方案中，R¹是对三氟甲氧基苯基。

在一些优选实施方案中，R⁶是氢，烷基，取代低级烷基，烷基取代的芳基，R⁵和R⁶与其相连的原子合在一起形成杂环。在其他优选实施方案中，R⁶和R^6a各自独立地为氢，烷基或取代低级烷基。在一些优选实施方案中，R⁵和R⁶与其相连原子合在一起形成杂环。

在一些优选实施方案中，R⁵独立地是氢，烷基，取代低级烷基或烷基取代的芳基。在其他优选实施方案中，R⁵独立地是氢，烷基或烷基取代的芳基。在其他优选实施方案中，R⁵独立地是氢或烷基。

在一些优选实施方案中，R⁷和R⁸各自独立地为氢或酰基。在其他优选实施方案中，R⁷和R⁸各自为氢。

在这些教导的任一个中，本发明的化合物均可任意地是通式I、通式XIII的化合物，或者是其可药用盐。优选地，本发明化合物是通式I化合物，更优选地是通式I化合物的可药用的盐。

本方法的化合物可含有一个或多个非对称的取代碳原子，并且可以光学活性或外消旋形式而分离。因而，如果没有特别指示一种结构具体的立体化学或同分异构形式，则预期应包括所有的手性、非对映异构、外消旋形式和所有几何异构形式。如何制备并分离此类光学活性形式在本领域内是公知的。例如，可通过标准技术分离立体异构体混合物，包括但不限于外消旋形式的分离，正、反相及手性色谱，盐的优先生成，重结晶等等，或者以手性起始材料进行手性合成，或通过精心合成目标手性中心体而进行手性合成。

本发明的优选化合物包括：

1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-异丙基双胍；

1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-异丙基双胍半琥珀酸盐；

1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-环丙基双胍；

1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-环丙基双胍盐酸盐；

6，6-二甲基-1-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙氧基][1，3，5]triazinane-2，4-二亚基二胺；

6，6-二甲基-1-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙氧基][1，3，5]triazinane-2，4-二亚基二胺盐酸盐；

1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍；

1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍磷酸盐；

1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍；

1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍一磷酸盐；

1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍二磷酸盐；

1-[3-(2，4-双(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍；

1-[3-(4-氯-3-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍；

1-[3-(4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍；

1-[3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二喔星-6基氧)丙氧基]-5-异丙基双胍；

1-[3-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧)丙氧基]-5-异丙基双胍；

1-[3-(4-(三氟甲硫基)苯氧基)丙氧基1-5-异丙基双胍；

1-[3-(4-(三氟甲磺酰氨基)苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍；以及

1-[3-(4-(三氟甲磺酰基)苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍。

在某些实施方案中，本发明涉及组合物，包含：

至少一种通式I或XIII的化合物或者其可药用盐；以及

至少一种可药用的载体。

此类组合物根据药学可接受的操作进行制备，例如Remington的Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonso R.Gennaro编辑，MackPublishing Company，Easton，PA(1985)中所述。可药用的载体是与制剂中其他成分相容并且生物学可接受的载体。

母化合物的盐酸盐及大部分其他盐的水溶性可能有限，因而当要求为溶液时，可优选地于水中加入增溶剂，例如非水的溶剂。或者，可采用更易溶的盐或制备极稀溶液。

本发明化合物可单独或与常规药用载体相结合而经口腔或肠胃外施用。合适的固态载体可包括一种或多种能起调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂分散剂或胶囊生成材料的物质。在粉剂中，载体是与细粒活性成分混合的细粒固体。在片剂中，活性成分以合适比例与具有必要压缩性能的载体混合，并压缩成所需形状和尺寸。粉剂和片剂优选含有高达99％的活性成分。合适的固态载体包括，例如磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，凝胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，低熔点石蜡和离子交换树脂。

优选的是口服制剂，本发明中具有优于相关产品的优点是能以足够水平被哺乳动物快速吸收，从而使本发明化合物作为治疗试剂口服具有活性。供口服或注射使用的制剂是基于足够的溶解度之上，从而使治疗试剂能够进入胃或可注射媒质的溶液中。合适的药物制剂包括但不限于，片剂、丸剂、胶囊、药袋、粒剂、粉剂、口香糖、悬浮剂、乳剂、栓剂和溶液。供口服使用特别优选的是各种片剂和胶囊，供注射或输注使用特别优选的是不含微生物的溶液。如果合适及必要，制剂可包括有稀释剂、粘合剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、涂层剂、调味剂、着色剂、控制释放制剂、甜味剂或任何其他可药用的添加剂，例如凝胶、淀粉羟乙酸钠、乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸镁、微晶态纤维素、聚维酮、氢化或不饱和油、聚乙二醇、糖浆或其他水溶液。对于制剂是片剂或胶囊等的情况，制剂可以预测定的单位剂量或多次剂量容器的方式存在，从所述容器可取出合适的单位剂量。

可采用液态载体用于制备溶液、悬浮剂、乳剂、糖浆和酏剂。本发明活性成分可溶解或悬浮于液态载体中，所述液态载体例如水、有机溶剂、前二者的混合物或可药用的油或脂肪。液态载体可含有其他合适的药用添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、颜料、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。供口服和肠胃外施用的液态载体的合适例子包括水(特别地含有如上的添加剂，如纤维素衍生物，优选为羧甲基纤维素钠溶液)，醇类(包括一元醇和多元醇如二醇)及其衍生物，以及油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，载体还可为油性酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液态载体用于供肠胃外施用的无菌液态形式的组合物中。

作为无菌溶液或悬浮体的液态药物组合物，其可通过诸如肌内、腹膜内或皮下注射而施用。无菌溶液也可经静脉内施用。口服给药可任意地是液态或固态组合物的形式。

可注射的形式可为水溶液或非水溶液，处于可药用的液体中的悬浮体或乳液，所述可药用的液体例如无菌不含热源的水或可经非肠道使用的油，或者可含有抑菌剂、抗氧化剂或其他防腐剂及稳定剂、缓冲剂(优选但不限于6.5-7.7的生理pH范围)、使溶液与血液等渗的溶质、增稠剂、悬浮剂或其他可药用的添加剂的液体混合物。此类形式可以单位剂量形式提供，例如安瓿或一次性注射设备，或者以多剂量形式提供，例如可从中抽取合适剂量的瓶，或者作为能用以快速制备可注射制剂的固体形式或浓缩物。所有供注射的制剂均优选为无菌及不含热源。含有本化合物的栓剂还应含有合适的载体，例如椰子油、聚乙二醇或其他当前水平的载体。

优选地，药物组合物是以单位剂量的形式，例如片剂、胶囊、粉剂、溶液、悬浮剂、乳剂、粒剂或栓剂。在此类形式中，组合物被细分成含有合适量活性成分的单位剂量；所述单位剂量形式可以是包装的组合物，例如含有液体的小包粉剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或药囊。单位剂量的形式可以是，例如胶囊或片剂自身，或者可以是以包装形式的合适量的任意此类组合物。

除标准药物添加剂外，化合物制剂中可包括有其他治疗试剂，特别地包括其他抗疟剂及抗感染剂。通式I和通式XIII的化合物可结合有磺胺或砜，以改进通式I或通式XIII的这些化合物的生物谱及效力。

本发明的化合物可以本领域公知的许多途径制备，优选为如下普遍适用的多步骤方法。该多步骤方法通常利用容易得到的起始材料。如有市售的话，则采用中间产品可简化或避免一些方法步骤。例如可通过下述方法或本领域人员所能理解的对该方法的变更而合成本发明化合物。所公开的与本发明相关的所有方法均认为可在任意规模上实践，包括微克、克、数克、千克、数千克或商业工业规模。

在一个实施方案中，本发明涉及抗菌化合物的制备方法，包含如下步骤：

在充分条件下，将通式II的化合物与通式III的化合物接触一段时间，

以得到通式I的化合物或其可药用盐：

其中：

R¹是R^x，取代芳基，取代烷基，取代稠合环烷芳基，取代芳烷基，取代环烷基芳基烷基，取代杂芳基或者取代杂芳烷基，其中后七种基团被选自如下的至少一种取代基取代：-CN，-OCF₃，卤代烷氧基，-SR⁴，-OCF₃，-SCF₃，卤代烷硫基，-NR⁵R⁶，-SO₂R⁴，-SO₂NR⁵R^6a，杂芳基，杂环基或R¹⁰O-(CH₂CH₂O)_j-或其组合；

R^x是取代或未取代的如下结构式：

其中R^1a和R^2a各自独立地为H，烷基或氟；

R²是支链或直链低级次烷基或低级亚烃基；

R^3a和R^3b各自独立地为氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，或二者合在一起形成环烷基或螺烷基；

每一R⁴均独立地为氢，低级烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，芳基，取代芳基，卤代芳基，酰基或杂环基；

每一R⁵均独立地为氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基，或者酰基；

每一R⁶均独立地为氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基，酰基，-SO₂R⁵或SO₂NR⁵R⁵；或者R⁵和R⁶与其连接原子合在一起形成杂环；

每一R^6a均独立地为氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基，酰基；或者R⁵和R^6a与其连接原子合在一起形成杂环；

R⁷和R⁸各自独立地为氢，烷基或酰基；

D是低级次烷基，低级亚烃基，-O-，-S-或-N(R⁹)-；

R⁹是氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基或酰基；

R¹⁰是烷基或卤代烷基；

j是1-20的整数；及

k是1-4的整数。

在用于生产通式IV化合物的上述方法中，更优选地，R¹是对三氟甲氧基苯基，R²是-CH₂CH₂CH₂-，R^3a和R^3b各自独立地是甲基或二者合在一起形成环烷基，R⁷和R⁸各自独立地是H，且D是-O-。在用于生产通式IV化合物的上述方法的更优选实施方案中，R¹是4-三氟甲硫基苯基，4-三氟甲磺酰基苯基或4-三氟甲磺酰氨基苯基，R²是-CH₂CH₂CH₂-，R^3a和R^3b各自独立地是甲基或二者合在一起形成环烷基，R⁷和R⁸各自独立地是H，且D是-O-。

在用于生产通式IV化合物的方法的其他优选实施方案中，在有效条件下，将通式XIV的化合物：

R¹-D-R²-OH

XIV

与醇卤化剂或醇磺化剂接触一段时间，以得到通式IV的化合物。更优选地，在上面所述由通式XIV化合物生产通式IV化合物中，通式XIV化合物的生产方法为在充分条件下，将通式VI的化合物与通式XV的化合物接触一段时间：

R¹-DH    X-R²-OH

VI       XV

其中：

X是卤素，甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐；且

R²是-(CH₂)_n-，其中n是2-10；

以得到通式XIV的化合物。在上述通式XIV化合物的生产方法的某些优选实施方案中，R¹是2-氯-4-三氟甲氧基苯基或4-氯-2-三氟甲氧基苯基，R²是-CH₂CH₂CH₂-，R^3a和R^3b各自独立的是甲基，或者二者合在一起形成环烷基，R⁷和R⁸各自独立地是H，且D是-O-。在上述通式XIV化合物的生产方法的其他优选实施方案中，R¹是2，4-双-三氟甲氧基苯基，4-氯-3-三氟甲氧基苯基或4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯基，R²是-CH₂CH₂CH₂-，R^3a和R^3b各自独立地是甲基，或者二者合在一起形成环烷基，R⁷和R⁸各自独立地是H，且D是-O-。

对于预期化合物(Ia)中D是-O-，-S-或-N(R⁹)-且R⁸是氢或酰基的情况，则下面所示路线有效。对于起始材料是烷醇(VI)的情况，则采用过量的烷醇，并以一个当量的碱金属钠盐处理期望用量的反应物，以形成烷醇溶液中的碱金属盐。

在所期望的酚为非市售的情况下，则例如可从对应的芳胺通过其重氮鎓离子制得酚。(见F.A.Carey和R.J.Sundberg，Advanced OrganicChemistry，Part B：Reactions and Synthesis，第三版，第588-591页，Plenum Press，New York(1990)以及R.C.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers，New York，(1989)。

对于胺、硫醇或酚(VI)的情况，则采用过量的碱，合适的为含水碱性氢氧化物或碱性碳酸盐。然后加入过量的二卤代烷烃，二甲磺酸盐或二对甲苯磺酸盐(VII)，合适地是2倍过量于VI的计算量。当采用水溶液时，可加入表面活性剂或相转移试剂，以增强各相的相互作用。在范围为约50-1000℃的温度下对混合物搅拌加热约1至约48小时的时间范围，优选为约12小时至约48小时。将混合物冷却，分离出有机层。在减压下蒸馏，或通过柱层析分离，以得到所期望的氧-，氨基-，或硫烷基卤化物(IV)，其对应的甲磺酸盐，或对甲苯磺酸盐。

或者，可将通式XIV化合物与醇卤化剂或醇磺化剂接触而制备所期望的氧-，氨基-或硫烷基卤化物(IV)或其对应的甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。典型试剂或使用条件的非限制性实例可参见Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCJ Publishers，Inc.NY，353-363(1989)以及Greene，T.W.与Wuts，P.G.M.Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，John Wiley & Sons，Inc.NY，117-118(1991)，此处将该文献以其全部引为参考。在与通过通式VI化合物与通式VII化合物的接触而生产通式IV化合物中所采用的类似条件下，将通式VI化合物与通式XV化合物(X-R²-OH)接触一段时间而制得通式XIV的化合物，其中R²是C₂-C₁₀亚烃基。

通过加入碱，使醇溶液中的乙酰氧肟酸，N-羟基亚氨逐乙酸酯或官能等价物被转化成对应的碱金属盐。合适的碱包括可有效使乙酰氧肟酸中的酸质子去质子化的碱，包括但不限于NaOH，KOH，烷醇的碱金属盐，碱金属碳酸盐，KH，NaH等。然后，将如上生产出的氧-，氨基-或硫烷基卤化物(IV)或其对应的甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐加入，并在约45℃至70℃的温度范围中将混合物加热约1-24小时的时间范围，优选为约12-24小时之间。于减压下除去溶剂，残留物分配于水和不与水混溶的有机溶剂之间。将有机溶剂干燥，过滤，并蒸发以得到析出的氧-，氨基-或硫烷基乙酰氧肟酸盐(Va)或imidate衍生物(Vb)。

乙酰氧肟酸盐酸盐(Va)或imidate衍生物(Vb)置于烷醇中，优选加入过量稀释无机酸，合适的盐酸，优选没有过量酸，将混合物在回流下加热约2到约24小时，优选约16小时，在减压下除去溶剂得到所需的烷氧基胺(II，其盐酸盐)。

烷氧基胺盐酸盐(II)置于烷醇中，并加入合适的ω-取代双氰胺(III)，例如低级烷基双氰胺。混合物于回流下加热约4至约24小时的时间范围。所得溶液可以水稀释，以不与水混溶的有机溶剂碱化并萃取，从而于减压下除去溶剂后得到所期望的作为游离碱的烷氧基ω-取代iminodicarbonimidic diamide(Ia)。或者，可于减压下对所得烷醇溶液进行蒸发，以得到所期望的烷氧基ω-取代iminodicarbonimidicdiamide(Ia)的盐酸盐或盐水合物(Ia)，所述产物可通过柱层析或通过结晶作用而纯化。对于试剂(III)是剩余的亚氨氮上不存在取代作用的单ω-取代双氰胺，则化合物III中的R⁸是氢，并且在由此得到的通式I产物中，R⁷和R⁸为氢。

当期望在R⁷和R⁸上安置相同的取代基，或者R⁸不是氢且R⁷上期望存在取代基时，则将Ia的盐酸盐水合物悬浮于合适的与水不混溶的、具有反应惰性的有机溶剂(合适的为乙酸乙酯)中，并与过量的含水碱(合适的为含水氢氧化钠)振摇，分离有机层，干燥，并与过量的合适酰化剂一道(例如乙酰氯)于回流下加热约1至约4小时。反应完成后，于减压下除去挥发性组分，以得到所期望的酰化化合物。

对于R⁸是烷基的情况，则理想地采用不同的合成路线，如上所图解。例如见Curd，F.H.S.，等，J.Chem.Soc.1630-45(1948)和Davidson，J.S.，Chemistry and Industry，1977-8(1965)。

将R³异硫氰酸酯(VIII)加入至氰氨基钠的烷醇如乙醇的悬浮液中，析出3-氰基-1-R³-异硫脲(IX)的钠盐。滤出钠盐并以烷醇进行洗涤，之后于滤液中加入碘代甲烷，同时于环境温度下快速搅拌。对产物进行分离。将悬浮液于冰浴中冷却，滤出固体，以水洗涤，并干燥从而得到3-氰基-S-甲基-1-R³-异硫脲(X)。

将异硫脲(X)加入至R⁸烷胺的烷醇溶液中，在耐压瓶中于约50℃下将混合物加热4小时。以水(75ml)逐步稀释所得的清晰溶液，产物结晶出来，从而得到N¹-氰基-N³-CHR^3aR^3b-N²-R⁸-胍(III)。然后可将该结晶产物与羟胺盐酸盐(II)进行如前所述的反应，从而得到所期望的化合物(Ia)。

其中R⁸是H    其中R⁸是烷基

或者，可在碱存在下将合适的ω-取代双氰胺(III)，如低级烷基双氰胺与烷基卤反应以得到对应的烷基化ω-取代双氰胺(III)。然后对烷基化产物进行如上所述的反应，以得到通式I的化合物。

该反应可于存在或不存在溶剂的情况下实施，本领域人员能认识到这一点。优选地，该反应在存在非质子溶剂的情况下实施。非质子溶剂的非限制性实例包括烃溶剂及其卤化衍生物，例如环己烷，戊烷，甲苯，苯，环庚烷，甲基环己烷，乙苯，间-、邻-、对-二甲苯，辛烷，二氢化茚，壬烷，二氯甲烷，氯仿等。非质子溶剂还包括醚，例如二乙醚，二甲氧基甲烷，四氢呋喃(THF)，1，3-二氧环己烯，1，4-二氧环己烯，呋喃，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，三甘醇二异丙醚，茴香醚或叔丁基甲醚。其他非质子溶剂包括，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，甲酰胺，N-甲基乙酰胺，N-甲基甲酰胺，乙腈(MeCN)，二甲基亚砜(DMSO)，丙腈，甲酸乙酯，乙酸甲酯，六氯丙酮，丙酮，乙基甲基酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸叔丁酯，环丁砜，N，N-二甲基丙酰胺，硝基甲烷，硝基苯及六甲基磷酰胺。

本发明的化合物可以单氢卤酸加成盐和/或溶剂化化合物的形式制得，例如氢氯化物水合物或氢溴化物。然而可通过碱与酸的简易反应制得其他盐，用以理想地对产物的属性进行改性，所述属性例如毒性，味觉，物理形态，或释放入体内的速率。例如，可以如下形式制得化合物：硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，马来酸盐，苯二甲酸盐，琥珀酸盐，磷酸盐，硝基苯甲酸盐，硬脂酸盐，扁桃酸盐，N-乙酰基-甘氨酸盐，扑酸盐，磺酸盐，二磺酸盐，环己基氨基磺酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，丙酸盐，甘醇酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，抗坏血酸盐，羟基马来酸盐，苯基乙酸盐，谷氨酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，磺胺酸盐，2-乙酰氧基苯甲酸盐，延胡索酸盐，甲苯磺酸盐，甲烷磺酸盐，乙烷二磺酸盐，羟乙基磺酸盐，甲磺酸盐或葡萄糖酸盐等。

以一分子N¹，N⁵-二取代imidodicarbonimidic diamide对一或二分子一元酸(或对于多元酸的情况则是一分子以上的化合物Ia)的比例，通常可生成稳定的盐，但是诸如R1中带有作为取代基的碱性基团的可能性，则意味着一些情况下可能有更多量的酸与二取代imidodicarbonimidic diamide相结合。另外，上述分子可包含带有水分子或其他溶剂的各种水合形态，所述水分子或其他溶剂包括于稳定实体的分子式中。

分子上存在的亚氨双胍氮使产生可通过与合适底物反应而生成酰基衍生物的可能性。

通式XIII的二氢三嗪化合物可以酶学方法通过本发明的N1，N5-取代非对称imidodicarbonimidic diamide的氧化环化作用而制备。环化作用可经由代谢过程而天然存在于体内。也可以合适的微生物或酶在体外实施环化作用。

或者，可通过如下操作合成制得通式XIII的二氢三嗪化合物：使烷氧基胺(II)以其盐酸盐的形式与双氰胺钠(XI)在烷醇或其他合适溶剂中反应。以诸如盐酸的无机酸在烷醇中处理所得产物烷氧基双氰胺(XII)，所述烷醇例如甲醇和酮如丙酮，或者环丙酮等价物，如1-三甲基甲硅烷基氧-1-乙氧基环丙烷。反应可在10℃-50℃的温度处实施，优选为环境温度，持续0.5小时-10小时，优选为1小时。可通过以诸如丙酮的溶剂研磨，或者通过柱层析而分离产物(XIII其中R⁷和R⁸＝H)。

其中R⁷和R⁸均为H；且

R^3a和R^3b均为甲基

尽管通式I的双胍衍生物具有固有的生物学活性，但这些化合物体内的药理学活性部分归因于双胍代谢转化成其对应的二氢三嗪代谢物(XIII)。二氢三嗪已证明是二氢叶酸盐还原酶(DHFR)的强抑制剂，并且如所指的，可有效作为治疗试剂，包括但不限于抗菌剂。

在某些优选实施方案中，可在体外方法中采用本发明的二氢三嗪(通式XIII化合物)，以评价并预测其前体双胍(即，通式I的双胍是通式XIII的二氢三嗪的前药)的生物学活性。这些前药直到在体内转化成二氢三嗪对应物才表现出完全程度的生物学活性，因而体外并不容易评价。然而，通式I的双胍衍生物可通过分析其对应的二氢三嗪的活性而进行体外评价。

在一个实施方案中，本发明涉及通式I化合物或其可药用盐生物学活性的体外评价方法：

其中

R¹是R^x，取代芳基，取代烷基，取代稠合环烷芳基，取代芳烷基，取代环烷基芳基烷基，取代杂芳基或者取代杂芳烷基，其中后七种基团被选自如下的至少一种取代基或其组合取代：-CN，-OCF₃，卤代烷氧基，-SR⁴，-OCF₃，-SCF₃，卤代烷硫基，-NR⁵R⁶，-SO₂R⁴，-SO₂NR⁵R^6a，杂芳基，杂环基或R¹⁰O-(CH₂CH₂O)_j-；

R^x是取代或未取代的如下结构式：

其中R^1a和R^2a各自独立地为H，烷基或氟；

R²是支链或直链低级次烷基或低级亚烃基；

R^3a和R^3b各自独立地为氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，或二者合在一起形成环烷基或螺烷基；

每一R⁴均独立地为氢，低级烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，芳基，取代芳基，卤代芳基，酰基或杂环基；

每一R⁵均独立地为氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基，或者酰基；

每一R⁶均独立地为氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基，酰基，-SO₂R⁵或SO₂NR⁵R⁵；或者R⁵和R⁶与其连接原子合在一起形成杂环；

每一R^6a均独立地为氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基，酰基；或者R⁵和R^6a与其连接原子合在一起形成杂环；

R⁷和R⁸各自独立地为氢，烷基或酰基；

D是低级次烷基，低级亚烃基，-O-，-S-或-N(R⁹)-；

R⁹是氢，烷基，取代低级烷基，低级烯基，取代低级烯基，低级炔基，取代低级炔基，烷基取代的芳基或酰基；

R¹⁰是烷基或卤代烷基；

j是1-20的整数；及

k是1-4的整数；

所述方法包含的步骤为：

体外分析通式I化合物的氧化环化作用产物的生物学活性。

已公开有改进的由一种或多种如下生物体及试剂引起的感染的预防和治疗方式：疟原虫、分支杆菌、弓形虫和肺囊虫生物体，以及引起诺卡氏菌感染的试剂。本发明通式I的双胍衍生物，以及通式XIII的对应二氢三嗪、其盐及其衍生物具有抗疟和抗菌活性，以及抗某些真菌、原生动物、寄生虫和病毒的效力。另外，通式I或XIII的双胍衍生物显示出类似的活性。特别地，这些二取代非对称双胍，其对应的二氢三嗪，盐，以及其取代衍生物，显示出抗寄生虫活性，包括抗疟原虫(伯氏疟原虫)的活性，显示出抗分支杆菌的抗菌活性，所述分支杆菌包括但不限于胞间禽分支杆菌、禽分支杆菌复合体、结核分支杆菌，麻风分支杆菌或刚地弓形虫，肺囊虫例如但不限于与免疫受损病人相关联的卡氏肺囊虫。另外，这些化合物具有抗诺卡氏菌感染的活性。

在其他实施方案中，本发明涉及减少患者中由如下生物体引起的感染程度的方法：疟原虫、分支杆菌、刚地弓形虫和卡氏肺囊虫。所述方法包含的步骤为：

对有需要的所述患者施用治疗有效量的通式I或通式XIII化合物中的至少一种。

在进一步实施方案中，本发明涉及对患者的保护方法，所述患者易受由曝露于如下生物体而引起的感染：疟原虫、分支杆菌、刚地弓形虫和卡氏肺囊虫。所述方法包含的步骤为：

对有需要的所述患者施用治疗有效量的通式I或通式XIII化合物中的至少一种。

优选剂量范围介于0.5-10mg/kg/天之间。该范围特别大，这是因为医生必须判断剂量是否具有预防性，并且对感染受试者给药时，必须判断感染为何种程度。以片剂给药时，片剂可含有25-500mg的活性材料。

本发明生物活性实施例

抗伯氏疟原虫的生物学活性(KGB菌株)

小鼠疟疾模型：

在Thomson模型的既定变体中测试本发明选择性化合物的抗疟活性。Jensen，等，J.Med.Chem.，2001，44，3925-3931，操作如下：CD-1小鼠(雄性和/或雌性)，4-5星期大，购自Charles River。每一实验组中通常使用7只小鼠。以每笼3至4只关养小鼠，并保持75℃温度及12小时的日夜循环。以标准Ralston Purina

鼠食给小鼠进食，并任意给予水。小鼠的笼子和水瓶一星期更换两次。

制备口服的试验化合物，包含以研钵和捣槌碾磨材料，然后以0.5％羟乙基纤维素-吐温80(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一油酸酯)稀释供口服。对于皮下施用，则将试验化合物悬浮于花生油中。

在第0天，以感染有药物敏感伯氏疟原虫菌株(KBG菌株)的50,000个血红细胞对小鼠进行腹膜内感染。接种体得自寄生虫血症介于5％到10％之间的供者小鼠。

根据小鼠重量施用化合物。每天施用药物之前对小鼠称重。以10ml/kg体重的体积给予测试化合物。化合物一天施用两次(间隔6小时)，口服或皮下施用，从感染后第三天起持续施用3天。感染后第6天提取血膜，每周两次并持续30天。从Giemsa染色的血膜确定寄生虫(寄生虫血症)的水平。

在第31天，通过计算每一治疗组的存活百分比，从而对抗疟活性进行定量。感染的未治疗对照小鼠通常在第7-10天之间死亡。结果示于表1中。

表1

抗分支杆菌隔离群的生物学活性

采用具有生物学活性的、imidodicarbonimidic diamide的二氢三嗪代谢物，于体外估测其抗肺结核活性。分析方法详述如下：

于组织培养物处理过的96孔微滴定板上加入20μl试验化合物溶液。将板置于温度介于50℃-60℃的恒温箱中干燥20-30分钟。然后对板进行紫外照射15分钟以杀死细菌。通常在板制成2-3天之内即使用。于每一孔中加入100μl培养液以及合适的结核分支杆菌或鸟型分支杆菌菌株。然后将板于37℃下孵育18-21天。通过浊度测量和以μg/ml报告的MIC估测生长。

表2

PS系列前药的二氢三嗪代谢物的抑制活性

本发明将以如下实施例作进一步描述。所有的实施例均为真实实例。这些实施例仅作例述的目的，不应解释为是对所附权利要求的限制。

实施例

如下实验细节适用于后面的实施例。所有的化学物均为试剂级的，使用时未经进一步纯化。在Laboratory Devices Mel-Temp II加热块式熔点设备上测定熔点，所得结果未校正。TLC则在采用紫外/荧光显示的Baker Si250F254硅胶板上进行。对指出的地方，还通过采用重氮鎓盐喷液辅助显示，所述重氮鎓盐通过将4-硝基苯胺(1.0g)溶解于2N HCl(200mL)中而制得。将一个等份的该溶液于喷液使用前以2N亚硝酸钠滴定至无色。以重氮喷液进行喷液之后，以5％碳酸钠溶液对板喷液使产生TLC斑点。发现对双胍和三嗪有用的TLC洗脱剂是比例为12∶6∶3∶2的CHCl3/丙酮/正丁醇/甲酸混合物。采用AldrichChemical Co.200-400或70-230目

硅胶用于柱层析。通过RobertsonMicrolit of Madison，NJ进行元素分析。

实施例1：

通式IV的化合物1-(3-(4-三氟甲氧基)苯氧基)丙基溴化物的制备

将4-三氟甲氧基酚(5.0g，28mmol)、1，3-二溴丙烷(28g，40mmol)、氢氧化钠(7.0g的24％水溶液)和四丁基硫酸氢铵(0.2g)的混合物于70℃搅拌48小时。将反应层分离出。在高度真空下，于100℃的浴槽温度处将过量的1，3-二溴丙烷从有机相除去，以得到8.5g粗产物(102％，基于预期的重量回收)。

实施例2：

通式V化合物2-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基乙酰氧肟酸盐的制备

将实施例1的粗溴化物(8.5g)与乙酰氧肟酸钾(4.75g，42mmol)的20ml乙醇于55℃加热16小时。将粗产物溶液于旋转蒸发器上蒸发，以水稀释(20ml)，并以乙酸乙酯萃取(2×25ml)。将合并的有机萃取物于无水碳酸钾上干燥，过滤，并蒸发溶剂以得到7.0g油状产物。所得物质于如下实施例中直接使用无需进一步纯化。

实施例3：

通式II化合物3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)胺氢氯化物的制备(以其盐酸盐形式)

将实施例2的粗乙酰氧肟酸盐(7.0g，24mmol)溶解于50ml乙醇中，并加入12M盐酸(3.5g，35.5mmol)和水(3.5g(194mmol))。于室温下将反应混合物维持搅拌16小时。采用旋转蒸发器将溶剂蒸发。残余溶剂于高度真空下(1.0托)从粗产物除去，以得到6.8g的3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)胺氢氯化物。所得物质于如下合成步骤中直接使用无需进一步纯化。

实施例4：

通式I化合物1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-异丙基双胍的制备

将实施例3的3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)胺氢氯化物(6.8g，23.6mmol)与异丙基双氰胺(3.0g，28.8mmol)加入至乙酸乙酯(50ml)中并加热至60℃持续16小时。将溶液冷却，以乙酸乙酯(50ml)稀释并以氢氧化钠(10ml的24％水溶液)碱化。分离出有机相，于碳酸钾上干燥，过滤，并蒸发溶剂以得到粗双胍(8.3g)。产物于70-230目硅胶上进行柱层析，采用乙酸乙酯∶乙醇(4∶1)作为洗脱剂。合并合适的馏分，将溶剂蒸发从而得到6.6g的1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-异丙基双胍游离碱(从三氟甲氧基酚总收率为62.5％)。

实施例5：

通式I化合物1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-异丙基双胍半琥珀酸盐的制备(以其单-半琥珀酸盐形式)

将琥珀酸(1.05g，8.9mmol)加入至1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-异丙基双胍游离碱(6.6g，17.5mmol)的20ml乙醇溶液中。将混合物加热使酸溶解并加入水(40ml)。将溶液冷却至室温随后冷冻以完成结晶。通过过滤分离出晶体，以5ml冰冻冷却的50％乙醇洗涤，并干燥以得到1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-异丙基双胍半琥珀酸盐(6.0g，78.5％)，熔点为154℃-155℃。对C₁₇H₂₅N₅O₅ClF₃作元素分析，计算值：C为46.78；H为5.77；N16.04；实测值：C为46.85；H为5.78；N为15.86。

实施例6：

通式I化合物1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-环丙基双胍氢氯化物的制备(以其盐酸盐形式)

将环丙基双氰胺(0.86g(6.96mmol))加入至3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)胺氢氯化物(2.0g(6.69mmol))的20ml无水乙醇溶液中。溶液于65-70℃回流并搅拌过夜。冷却后，通过反萃除去溶剂，然后在硅胶柱上采用10％甲醇的乙酸乙酯溶液对反应残余物进行纯化，从而得到1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-环丙基双胍氢氯化物(1.7g，65％)。产物从乙醇-水中重结晶，得到结晶盐(1.5g，54％)：熔点为112℃-116℃。对C₁₅H₂₁N₅O₃CIF₃作元素分析，实测值：C，43.50；H，5.04；N，16.78；Cl，8.2；计算值：C，43.74；H，5.14；N，17.00；Cl，8.60。

实施例7：

通式XII化合物1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-双胍的制备：

将3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基胺氢氯化物(7.2g，25mmol)和双氰胺(2.3g，25mmol)溶解于50ml的甲氧基乙醇中，加热至75℃并保持过夜。将反应混合物蒸发脱水，以10％氢氧化钠水溶液稀释，并分离出析出的油。将油以乙酸乙酯萃取，萃取物于真空内除去溶剂，从而得到7.6g粗游离碱(XII)。

实施例8：

通式XIII化合物6，6-二甲基-1-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙氧基][1，3，5]triazinane-2，4-二亚基二胺氢氯化物的制备(以其盐酸盐形式)

将实施例7所得的游离碱XII溶解于30ml甲醇、1.1ml浓盐酸和10ml丙酮中。反应混合物于室温下保持过夜，然后于减压下除去溶剂，从而得到4.1g粗产物。以丙酮对粗产物研磨过夜，所得晶体通过过滤分离，得到1.4g所期望的二氢三嗪(XIII)：熔点170℃-172℃；元素分析实测值：C，43.75；H，5.14；N，17.00；计算值：C，43.68；H，5.22；N，17.04。

实施例9：

通式VI化合物2-氯-4-三氟甲氧基酚的制备

将4-三氟甲氧基酚(20g，0.11mol)和磺酰氯(18.20mL，0.22mol)的溶液于室温下搅拌5小时。通过旋转蒸发器蒸去过量的磺酰氯。残余物溶解于50mL二氯甲烷中，并以50mL水洗涤。分离出有机层，于MgSO₄上干燥，过滤并浓缩从而得到22g产物。采用10％乙酸乙酯的己烷溶液在硅胶柱上纯化粗产物，得到16.4g产物。¹H-NMR(DMSO，500-MHz)，δ10.59(s，1H)，7.43(d，J＝2.75Hz，1H)，7.18(dd，J₁＝2.75Hz，J₂＝7.16Hz，1H)，7.03(d，J＝7.16Hz，1H).MS(电喷雾)[M-H]211.4。

实施例10：

通式XIV化合物3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙醇的制备

将3-溴丙醇(12.87g，0.092mol)和碳酸钾(21.33g，0.154mol)加入至2-氯-4-三氟甲氧基酚(16.4g，0.077mol)的100mL乙腈溶液中。所得溶液于75℃-85℃回流过夜。然后将溶剂蒸发。残留物溶解于100mL乙酸乙酯中并以100mL水洗涤。分离出有机层，于MgSO₄上干燥，过滤并将有机溶剂蒸发，从而得到20g产物。

实施例11：

通式IV化合物3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙基甲磺酸盐的制备

0℃下，向3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙醇(20g，0.074mol)的100mL二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(6.83mL，0.089mol)和三乙胺(20.5mL，0.148mol)。将所得溶液贮存于冷冻机中过夜。然后以100mL冷却的稀HCl-H₂O溶液洗涤溶液。分离出有机层，于MgSO₄上干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到25.4g产物。

实施例12：

通式V化合物N-(3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)乙基亚氨逐乙酸盐的制备

向3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙基甲磺酸盐(25.4g，0.073mol)的100mL乙腈溶液中加入N-羟基亚氨逐乙酸乙酯(9g，0.087mol)，碳酸钾(20g，0.15mol)和四丁基硫酸氢铵(2.5g，0.007mol)。所得溶液于70-75℃回流过夜。将溶剂蒸发，残留物溶解于100ml乙酸乙酯中。溶液以100mL水洗涤。分离出有机层，于MgSO₄上干燥，过滤并将溶剂蒸发，从而得到20g产物。采用5％乙酸乙酯的己烷溶液，将粗产物于硅胶柱上纯化，得到14.7g产物。

实施例13：

通式II化合物3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基胺氢氯化物的制备(以盐酸盐形式)

0℃下，向N-(3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)乙基亚氨逐乙酸盐(14.7g，0.041mol)的60mL无水乙醇溶液中加入6.9mL的12NHCl。所得溶液贮存于冷冻机中过夜。然后将溶剂蒸发，并将粗产物从己烷-乙酸乙酯中重结晶，从而得到12g产物。¹H-NMR(DMSO，500MHz)，δ11.03(bs，1H)，7.57(d，J＝2.85Hz，1H)，7.35(dd，J₁＝2.85Hz，J₂＝14.64Hz，1H)，7.26(d，J＝14.64Hz，1H)，4.19(dd，2H)，4.15(dd，2H)，2.10(m.2H).MS(电喷雾)[M+H]⁺288.45。

实施例14：

通式I化合物1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基-双胍磷酸盐的制备

将3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基胺盐酸盐(8.8g，0.027mol)与异丙基双氰胺(3.44g，0.027mol)的混合物于100-110℃加热30分钟。将粗产物溶解于100mL乙酸乙酯中，并以100mL冷却的10％NaOH-H₂O溶液洗涤。分离出有机层，于MgSO₄上干燥，过滤并将溶剂蒸发。然后将残留物溶解于50mL无水乙醇中，并加入3.36g的85％磷酸。将乙醇蒸发，粗产物从水中重结晶，从而得到10g结晶产物。对C₁₅H₂₄N₅O₇ClF₃P作元素分析，计算值为：C，35.34H，4.74N，13.74Cl，6.95F，11.18。实测值为：C，35.53H，4.71N，13.69Cl，7.24F，11.57。¹H-NMR(DMSO，500MHz)，δ7.56(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.25(d，1H)，4.19(m，2H)，3.96(m，2H)，3.71(m，1H)，2.05(m，2H)，1.12(d，6H)，MS(电喷雾)[M+H]⁺ 412.7.IR(KBr)3507，3398，3115，2974，2943，1675，1276，1220，1193，1058，950cm^-1。熔点92-94℃。

实施例15：

通式I化合物1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍，二磷酸盐或一磷酸盐的制备

从2-三氟甲氧基酚制得1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍，制备条件与从4-三氟甲氧基酚制备1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)-丙氧基]-5-双胍中所使用条件基本相同(Alfa Aesar，Ward Hill，MA)(参见实施例10-14)。将粗产物从乙酸乙酯中重结晶。对C₁₅H₂₇N₅O₁₀ClF₃P₂作元素分析，计算值为：C＝29.64，H＝4.47，N＝11.52，Cl＝5.83，F＝9.37，实测值为：C＝29.81，H＝4.31，N＝11.44，Cl＝5.65，F＝9.73。¹H-NMR(DMSO，500MHz)，δ7.52(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.28(d，1H)，6.25(bs，1H)，4.10(m，2H)，3.93(m，2H)，3.37(m，1H)，2.03(m，2H)，1.14(m，6H).MS(电喷雾)[M+H]+＝412.9IR(KBr)3498，3454，3386，2985，2961，1670，1296，1218，1063，999cm^-1。熔点125°-127℃。

粗产物还从水中结晶，从而得到标题化合物的一磷酸盐：熔点115-118℃。

实施例16：

通式VI化合物2，4-双(三氟甲氧基)酚的制备

(a)1-(溴二氟甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯

以二氟二溴甲烷处理处于合适溶剂中的3-三氟甲氧基酚(AlfaAesar，Ward Hill，MA)与合适碱的溶液，直至反应完成。所得1-(溴二氟甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯用于后面的反应中，可作纯化或者无需纯化。

(b)2，4-双(三氟甲氧基)苯

以氟化氢-吡啶复合物处理处于合适溶剂中的1-(溴二氟甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯与合适碱的溶液，直至反应完成。所得1，3-双(三氟甲氧基)苯用于后面的反应中，可作纯化或者无需纯化。

(c)2，4-双(三氟甲氧基)苯基硼酸

于减压下以诸如仲丁基锂等的强碱处理非质子溶剂中的1，3-双(三氟甲氧基)苯溶液。经充分时间以实现邻位锂化之后，以硼酸三甲酯淬火反应。合适的检查操作后，将粗产物2，4-双(三氟甲氧基)苯基硼酸用于后面的反应中，可作纯化或无需纯化。

(d)2，4-双(三氟甲氧基)酚

以过氧化氢或氧化性等效物处理非质子溶剂中的2，4-双(三氟甲氧基)苯基硼酸溶液，从而经合适的检查后产生出2，4-双(三氟甲氧基)酚。

实施例17：

通式I化合物1-[3-(2，4-双(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍的制备

将2，4-双(三氟甲氧基)酚(实施例16d)转化成1-[3-(2，4-双(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍，所述转化条件与前述从2-氯-4-三氟甲氧基酚制备1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍(实施例10-14)的方式基本相同。

实施例18：

通式VI化合物4-氯-3-三氟甲氧基酚的制备

将3-三氟甲氧基酚与磺酰氯的溶液于室温下搅拌，直至完成原料至产物的转化。采用旋转蒸发器将过量的磺酰氯蒸发掉。残留物溶解于二氯甲烷中并以水洗涤。分离出有机层，于MgSO₄上干燥，过滤并浓缩，从而得到粗的4-氯-3-三氟甲氧基酚。将粗产物在硅胶柱上纯化，以得到用于后面反应中的纯化产物，可作进一步纯化或无需进一步纯化。

实施例19：

通式I化合物1-[3-(4-氯-3-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍的制备

将4-氯-3-三氟甲氧基酚转化成1-[3-(4-氯-3-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍，转化条件与前述从2-氯-4-三氟甲氧基酚制备1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍(实施例10-14)的方式基本相同。

实施例20：

通式VI化合物4，5-二氯-2-三氟甲氧基酚的制备

(a)1-乙酰氧基-3，4-二氯酚

以乙酸酐和诸如吡啶的合适碱处理3，4-二氯酚溶液(Alfa Aesar，Ward Hill，MA)。反应完成时，以盐酸水溶液稀释反应混合物，并以有机溶剂萃取。以水洗涤有机溶剂，于硫酸镁上干燥，过滤并旋转蒸发，从而得到后面反应中使用的1-乙酰氧基-3，4-二氯酚粗产物，可对其进行纯化或无需纯化。

(b)2-乙酰基-4，5-二氯酚

以AlCl₃处理诸如甲苯的溶剂中的1-乙酰氧基-3，4-二氯酚溶液，并加热直至反应完成。适当的检查之后，将所得粗2-乙酰基-4，5-二氯酚用于后面的反应，可对其进行纯化或无需纯化。

(c)1-溴二氟甲基-2-乙酰基-4，5-二氯酚

从2-乙酰基-4，5-二氯酚制备1-溴二氟甲氧基-2-乙酰基-4，5-二氯苯，制备方式与前述从3-三氟甲氧基酚制备1-(溴二氟甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯的方式类似。

(d)1-三氟甲氧基-2-乙酰基-4，5-二氯苯

从1-溴二氟甲氧基-2-乙酰基-4，5-二氯苯制备1-三氟甲氧基-2-乙酰基-4，5-二氯苯，制备方式与前述从1-(溴二氟甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯制备1，3-双(三氟甲氧基)苯的方式类似。

(e)4，5-二氯-2-三氟甲氧基酚

(f)以间-氯过苯甲酸处理诸如1，2-二氯乙烷的溶剂中的1-三氟甲氧基-2-乙酰基-4，5-二氯苯溶液。除去溶剂，残留物以诸如氢氧化钠的碱水溶液处理，经适当检查后得到粗产物4，5-二氯-2-三氟甲氧基酚，可对其进一步纯化或无需纯化即可使用。

实施例21：

通式I化合物1-[3-(4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍的制备

将4，5-二氯-2-三氟甲氧基酚转化成1-[3-(4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍，转化方式与前述从2-氯-4-三氟甲氧基酚制备1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍(实施例10-14)的方式基本相同。

实施例22：

通式I化合物1-[3-(4-(三氟甲硫基)苯氧基)丙氧基-5-异丙基双胍的制备

将4-(三氟甲硫基)酚(Alfa Aesar，Ward Hill，MA)转化成1-[3-(4-(三氟甲硫基)苯氧基)丙氧基-5-异丙基双胍，转化方式与前述从4-三氟甲氧基酚制备1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍(实施例1-4)的方式基本相同。

实施例23：

通式I化合物1-[3-(4-(三氟甲磺酰氨基)苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍的制备

将4-(三氟甲磺酰氨基)酚(如Bergeron，Raymond和Hoffman，Patrick，J.Org.Chem.44(11)，1835-39(1979)中所制备)转化成1-[3-(4-(三氟甲磺酰氨基)苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍，转化方式与前述从4-三氟甲氧基酚制备1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍(实施例1-4)的方式基本相同。

实施例24：

通式I化合物1-[3-(4-(三氟甲磺酰基)苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍的制备

将4-(三氟甲磺酰基)酚(如Lee等的美国专利号5,538,812中所制备)转化成1-[3-(4-(三氟甲磺酰基)苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍，转化方式与前述从4-三氟甲氧基酚制备1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍(实施例1-4)的方式基本相同。

实施例25：

通式I化合物1-[3-[(2，2，3，3-四氟苯并二氧环己烯-6-基)氧]丙氧基]-5-异丙基双胍的制备

将2，2，3，3-四氟-6-羟基苯并二氧环己烯([CAS 103467-50-1]Oakwood 7950，Oakwood Products，Inc.，West Columbia，SC)转化成1-[3-[(2，2，3，3-四氟苯并二氧环己烯-6-基)氧]丙氧基]-5-异丙基双胍，转化的方式与前述从4-三氟甲氧基酚制备1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍(实施例1-4)的方式基本相同。

实施例26：

通式I化合物1-[3-(8-氯-2，2，3，3-四氟苯并二氧环己烯-5-基)氧]丙氧基]-5-异丙基双胍的制备

步骤a：2，2，3，3-四氟-5-羟基苯并二氧环己烯的制备

将2，2，3，3-四氟-5-氨基苯并二氧环己烯([CAS 119895-70-4]Oakwood 7818，Oakwood Products，Inc.，West Columbia，SC)溶解于水和硫酸的溶液中并冷却。以硝酸钠水溶液对冷却的溶液进行分部分的处理，并于回流下将所得重氮鎓盐转化成2，2，3，3-四氟-5-羟基苯并二氧环己烯，如果必要的话可使用催化剂。

步骤b：1-[3-(8-氯-2，2，3，3-四氟苯并二氧环己烯-5-基)氧]丙氧基]-5-异丙基双胍的制备

将2，2，3，3-四氟-5-羟基苯并二氧环己烯(来自于步骤a，如上述)转化成1-[3-(8-氯-2，2，3，3-四氟苯并二氧环己烯-5-基)氧]丙氧基]-5-异丙基双胍，转化方式与从4-三氟甲氧基酚制备1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍(实施例9-14)的方式基本相同。

实施例27：

通式I化合物1-[3-[7-氯-2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-4-基氧]丙氧基]-5-异丙基双胍的制备

步骤a：2，2-二氟-4-羟基苯并二氧杂环戊烯的制备

将2，2-二氟-4-氨基苯并二氧杂环戊烯([106876-54-4]Oakwood7813，Oakwood Products，Inc.，West Columbia，SC)转化成2，2-二氟-4-羟基苯并二氧杂环戊烯，转化方式与前述从2，2，3，3-四氟-5-氨基苯并二氧环己烯制备2，2，3，3-四氟-5-羟基苯并二氧环己烯的方式基本相同(实施例26步骤a)。

步骤b：1-[3-[7-氯-2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-4-基氧]丙氧基]-5-异丙基双胍的制备

将2，2-二氟-4-羟基苯并二氧杂环戊烯(来自步骤a，如上所述)转化成1-[3-[7-氯-2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-4-基氧]丙氧基]-5-异丙基双胍，转化方式与从4-三氟甲氧基酚制备1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍(实施例9-14)的方式基本相同。

实施例28：

通式I化合物1-[3-[2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-5-基氧]丙氧基]-5-异丙基双胍的制备

步骤a：2，2-二氟-5-羟基苯并二氧杂环戊烯的制备

将2，2-二氟-5-氨基苯并二氧杂环戊烯([1544-85-0]Oakwood 7844，Oakwood Products，Inc.，West Columbia，SC)转化成2，2-二氟-5-羟基苯并二氧杂环戊烯，转化方式与前述从2，2，3，3-四氟-5-氨基苯并二氧环己烯制备2，2，3，3-四氟-5-羟基苯并二氧环己烯的方式基本相同(实施例26步骤a)。

步骤b：1-[3-[2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-5-基氧]丙氧基]-5-异丙基双胍的制备

将2，2-二氟-5-羟基苯并二氧杂环戊烯转化成1-[3-[2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-5-基氧]丙氧基]-5-异丙基双胍，转化的方式与前述从4-三氟甲氧基酚制备1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍(实施例1-4)的方式基本相同。

本文献中引用或描述过的各专利、专利申请或专利公布的公开内容均在此处以其全部引为参考。

本领域人员应能理解，可对本发明优选实施方案作诸多改变和修正，所作的此类改变和修正并不偏离本发明的主旨。因而，规定为所附权利要求覆盖了处于本发明主旨和范围之内的所有此类同等变更。

Claims (65)

1.通式I的化合物或其可药用盐：

其中

R¹是取代C_5-30芳基或取代C_6-50芳烷基，其中C_5-30芳基或C_6-50芳烷基部分被选自如下的至少一种取代基取代：卤代C_1-10烷氧基，-SR⁴，或者其组合，其中C_5-30芳基任选进一步被一至四个独立选自如下的取代基所取代：卤素、-NO₂、卤代C_1-10烷基、C_1-10烷基、C_5-30芳基和C_1-10烷氧基，以及其组合；

R²是C_1-10亚烃基；

R^3a和R^3b各自独立地为氢，C_1-10烷基，或二者合在一起形成C_3-10环烷基；

R⁴为氢，C_1-10烷基，或被至少一个卤素所取代的C_1-10烷基；

R⁷和R⁸各自独立地为氢或C_1-10烷基酰基或C_5-30芳基酰基；

D是C_1-10亚烃基，-O-，-S-或-N(R⁹)-；以及

R⁹是氢，或C₁-C₁₀烷基。

2.权利要求1的化合物，其中卤代C_1-10烷氧基是-OCF₃。

3.权利要求1的化合物，其中-SR⁴是-SCF₃。

4.权利要求1的化合物，其中R¹被选自如下的至少一种取代基取代：卤代C_1-10烷氧基或-SR⁴。

5.权利要求4的化合物，其中卤代C_1-10烷氧基是-OCF₃。

6.权利要求4的化合物，其中-SR⁴是-SCF₃。

7.权利要求1的化合物，其中卤代C_1-10烷基是-CF₃。

8.权利要求1的化合物，其中：

R¹是4-(三氟甲硫基)-苯基；

D是-O-；且

R⁷和R⁸各自均为氢。

9.权利要求1的化合物，其中：

R¹是2，4-双-三氟甲氧基苯基；

D是-O-；且

R⁷和R⁸各自均为氢。

10.权利要求1的化合物，其中：

R¹是4-氯-3-三氟甲氧基苯基；

D是-O-；且

R⁷和R⁸各自均为氢。

11.权利要求1的化合物，其中：

R¹是4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯基；

D是-O-；且

R⁷和R⁸各自均为氢。

12.权利要求1中的化合物，其中：

R¹是2-氯-4-三氟甲氧基苯基；

D是-O-；且

R⁷和R⁸各自均为氢。

13.权利要求1的化合物，其中：

R¹是4-氯-2-三氟甲氧基苯基；

D是-O-；且

R⁷和R⁸各自均为氢。

14.权利要求1的化合物，其中R^3a和R^3b为甲基，或者合在一起形成环丙基。

15.权利要求5的化合物，其中R¹被-OCF₃所取代。

16.权利要求6的化合物，其中R¹被-SCF₃所取代。

17.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：

1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-异丙基双胍；

1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-异丙基双胍半琥珀酸盐；

1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-环丙基双胍；

1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-环丙基双胍盐酸盐；

1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍；

1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍磷酸盐；

1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍；

1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍一磷酸盐；

1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍二磷酸盐；

1-[3-(2，4-双(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍；

1-[3-(4-氯-3-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍；

1-[3-(4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍；

1-[3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基氧)丙氧基]-5-异丙基双胍；

1-[3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧)丙氧基]-5-异丙基双胍；或

1-[3-(4-(三氟甲硫基)苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍。

18.化合物，所述化合物是1-[3-(4-(三氟甲磺酰氨基)苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍或1-[3-(4-(三氟甲磺酰基)苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍。

19.权利要求4的化合物，其中所述-SR⁴中的R⁴是被至少一个卤素所取代的C_1-10烷基。

20.权利要求17的化合物，其中所述化合物是：

1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-异丙基双胍；

1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-异丙基双胍半琥珀酸盐；

1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-环丙基双胍；

1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-环丙基双胍盐酸盐；

1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍；

1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍磷酸盐；

1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍；

1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍一磷酸盐；或

1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-异丙基双胍二磷酸盐。

21.权利要求1的化合物，

其中R^3a和R^3b各自独立地为C_1-10烷基，或者合在一起形成C_3-10环烷基。

22.权利要求21的化合物，其中R¹是单取代苯基。

23.权利要求21的化合物，其中所述苯基至少被一个-OCF₃所取代。

24.权利要求1的化合物，其中R⁴中的所述卤素是-F。

25.权利要求22的化合物，其中R¹是被-OCF₃取代的苯基。

26.权利要求23的化合物，其中所述苯基至少被两个-OCF₃所取代。

27.权利要求23的化合物，其中至少被一个-OCF₃取代的所述苯基进一步被至少一个卤素所取代。

28.权利要求23的化合物，其中所述R^3a和所述R^3b各自均为甲基。

29.权利要求24的化合物，其中R⁴是-CF₃。

30.权利要求26的化合物，其中所述苯基被两个-OCF₃所取代。

31.权利要求27的化合物，其中所述取代苯基中的所述卤素是-Cl。

32.权利要求28的化合物，其中R²是-CH₂CH₂CH₂-。

33.权利要求21的化合物，其中：

R^3a和R^3b各自均为甲基，或者合在一起形成环丙基。

34.权利要求25的化合物，其中：

R¹是对三氟甲氧基苯基；且

D是-O-。

35.权利要求27的化合物，其中所述R^3a和所述R^3b各自均为甲基。

36.权利要求32的化合物，其中：

R¹是2，4-双-三氟甲氧基苯基；

D是-O-；且

R⁷和R⁸各自均为氢。

37.权利要求32的化合物，其中：

R¹是4-氯-3-三氟甲氧基苯基；

D是-O-；且

R⁷和R⁸各自均为氢。

38.权利要求32的化合物，其中：

R¹是4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯基；

D是-O-；且

R⁷和R⁸各自均为氢。

39.权利要求32的化合物，其中：

R¹是2-氯-4-三氟甲氧基苯基；

D是-O-；且

R⁷和R⁸各自均为氢。

40.权利要求32的化合物，其中：

R¹是4-氯-2-三氟甲氧基苯基；

D是-O-；且

R⁷和R⁸各自均为氢。

41.权利要求33的化合物，其中R^3a和R^3b各自均为甲基。

42.权利要求34的化合物，其中R⁷和R⁸各自均为氢。

43.权利要求35的化合物，其中所述R²是-CH₂CH₂CH₂-。

44.权利要求41的化合物，其中所述R²是-CH₂CH₂CH₂-。

45.权利要求42的化合物，其中R²是-CH₂CH₂CH₂-。

46.权利要求44的化合物，其中：

R¹是4-(三氟甲硫基)-苯基；

D是-O-；且

R⁷和R⁸各自均为氢。

47.权利要求45的化合物，其中R^3a和R^3b各自均为甲基。

48.权利要求45的化合物，其中R^3a和R^3b合在一起形成环丙基。

49.组合物，含有：

至少一种根据权利要求1的化合物；以及

至少一种可药用的载体。

50.权利要求49的组合物，进一步含有至少一种抗疟剂或抗感染剂。

51.权利要求49的组合物，进一步含有至少一种磺胺或砜。

52.抗菌化合物的制备方法，包含的步骤为：

在充分条件下，将通式II化合物与通式III化合物接触一段时间：

以得到通式I化合物或其可药用盐：

其中：

R¹是取代C_5-30芳基，或取代C_6-50芳烷基，其中C_5-30芳基或C_6-50芳烷基部分被选自如下的至少一种取代基取代：卤代C_1-10烷氧基，-SR⁴或者其组合；

R²是C_1-10亚烃基；

R^3a和R^3b各自独立地为氢，C_1-10烷基，或二者合在一起形成C_3-10环烷基；

R⁴为氢，C_1-10烷基或被至少一个卤素所取代的C_1-10烷基；

R⁷和R⁸各自独立地为氢或C_1-10烷基酰基或C_5-30芳基酰基；

D是C_1-10亚烃基，-O-，-S-或-N(R⁹)-；以及

R⁹是氢或C₁-C₁₀烷基。

53.权利要求52的方法，其中卤代C_1-10烷氧基是-OCF₃。

54.权利要求52的方法，其中-SR⁴是-SCF₃。

55.权利要求52的方法，其中通式II化合物的生产方法为：

将通式IV化合物：

其中X是卤素、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐；

与乙酰氧肟酸的碱性盐接触，以生成通式Va的中间体，或者与N-羟基亚氨逐乙酸酯的碱性盐接触，以生成通式Vb的中间体，

并且

在有效条件下，将通式Va或Vb的中间体与酸接触一段时间，以得到通式II化合物。

56.权利要求55的方法，其中通式IV化合物的生产方法为：

在充分条件下，将通式VI化合物与通式VII化合物接触一段时间，

其中各X独立地是卤素、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐；

从而得到通式IV化合物。

57.权利要求56的方法，其中：

R¹是对三氟甲氧基苯基；

R²是-CH₂CH₂CH₂-；

R^3a和R^3b各自独立地为甲基，或者合在一起形成C_3-10环烷基，以及R⁷和R⁸各自独立地为H；且

D是-O-。

58.权利要求56的方法，其中：

R¹是4-三氟甲硫基苯基；

R²是-CH₂CH₂CH₂-；

R^3a和R^3b各自独立地是甲基，或者合在一起形成C_3-10环烷基；

R⁷和R⁸各自独立地为H；且

D是-O-。

59.抗菌化合物的制备方法，包含的步骤为：

在充分条件下，将通式II化合物与通式III化合物接触一段时间：

以得到通式I化合物或其可药用盐：

其中：

R¹是4-三氟甲磺酰基苯基或4-三氟甲磺酰氨基苯基；

R²是-CH₂CH₂CH₂-；

R^3a和R^3b各自独立地是甲基，或者合在一起形成C_3-10环烷基；且

R⁷和R⁸各自独立地为氢；且

D是-O-。

60.权利要求55的方法，其中通式IV化合物的生产方法为：

在充分条件下，将通式XIV的化合物：

R¹-D-R²-OH

XIV

与醇卤化剂或醇磺化剂接触一段时间，以得到通式IV化合物。

61.权利要求60的方法，其中通式XIV化合物的生产方法为：

在有效条件下，将通式VI化合物与通式XV化合物接触一段时间，

R¹-DH    VI

X-R²-OH XV

其中：

X是卤素、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐；且

R²是-(CH₂)_n-，其中n是2-10；

以得到通式XIV化合物。

62.抗菌化合物的制备方法，包含的步骤为：

在充分条件下，将通式II化合物与通式III化合物接触一段时间：

以得到通式I化合物或其可药用盐：

其中：

R¹是2-氯-4-三氟甲氧基苯基或4-氯-2-三氟甲氧基苯基；

R²是-CH₂CH₂CH₂-；

R^3a和R^3b各自独立地是甲基，或合在一起形成C_3-10环烷基；且R⁷和R⁸各自独立地是H；且

D是-O-。

63.抗菌化合物的制备方法，包含的步骤为：

在充分条件下，将通式II化合物与通式III化合物接触一段时间：

以得到通式I化合物或其可药用盐：

其中：

R¹是2，4-双-三氟甲氧基苯基、4-氯-3-三氟甲氧基苯基或4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯基；

R²是-CH₂CH₂CH₂-；

R^3a和R^3b各自独立地是甲基，或者合在一起形成C_3-10环烷基；

R⁷和R⁸各自独立地为H，且D是-O-。

64.至少一种根据权利要求1的化合物在制备用于减少患者中由选自疟原虫(Plasmodium sp.)、分支杆菌(Mycobacterium sp.)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)和卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)的生物体引起的感染程度的药物中的应用。

65.至少一种根据权利要求1的化合物在制备对易患传染病的患者产生保护的药物中的应用，所述传染病由暴露于选自疟原虫、分支杆菌、刚地弓形虫和卡氏肺孢子虫的生物体而引起。