DE824942C

DE824942C - Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten

Info

Publication number: DE824942C
Application number: DEI454A
Authority: DE
Inventors: Francis Henry Swinden Curd; Noel William Cusa; Arthur George Murray
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1949-01-31
Filing date: 1950-01-31
Publication date: 1951-12-17

Description

Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Biguanidderivaten und insbesondere betrifft sie die Herstellung von Biguanidderivaten, welche als chemotherapeutische Mittel bei der Behandlung von Malaria brauchbar sind.
Die Biguanidderivate, auf deren Herstellung sich die vorliegende Erfindung bezieht, besitzen die allgemeine Formel worin mindestens eines von X, Y und Z Chlor, Brom, oder Jod ist und die anderen Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder Alkylradikale von i bis 3 Kohlenstoffatomen sein können, worin R, R' und R" Wasserstoff oder niedere Alkylradikale sind, vorausgesetzt, daß R' und R" nicht gleichzeitig niedere Alkylradikale sind und worin R"' Wasserstoff oder ein Alkylradikal bezeichnet und R"" ein Alkylradikal derart, daß R"' und R"'° zusammen mehr als eines und weniger als 8 Kohlenstoffatome enthalten.
Es wurde schon in der britischen Patentschrift 577 843 vorgeschlagen, u. a. die erwähnten Biguanidderivate durch Umsetzen eines Dicyandiamids der Formel mit einem Amin der Formel R"' R""N H herzustellen. Weiterhin wurde in der britischen Patentschrift 599 714 u. a. vorgeschlagen, die erwähnten Biguanidderivate durch Umsetzen eines Dicyandiamids der Formel mit einem Amin der Formel herzustellen. In der britischen Patentschrift 603 o69 wurde u. a.
auch schon vorgeschlagen, die erwähnten Biguanidderivate entweder durch Umsetzen eines Guanyl-S-alkylisothioharustoffes der Formel mit einem Amin der Formel R"' R""N H oder durch Umsetzen eines Guanyl-S-alkylisothioharnstoffes der Formel Alkyl mit einem Amin der Formel herzustellen. Es wurde nun gefunden, daß das oben angegebene Verfahren, nämlich das in der britischen Patentschrift 603 o69 beschriebene, auch durchgeführt werden kann, wenn an Stelle der Guanyl-S-alkylisothioharnstoffe die entsprechenden Guanyl-O-alkylisoharnstoffe verwpndet werden.
Gemäß der Erfindung werden also die neuen Biguanidderivate durch ein Verfahren hergestellt, das darin besteht, daß entweder ein Guanyl-O-alkylisoharnstoff der Formel mit einem Amin der Formel R"' R""N H umgesetzt wird, oder durch Umsetzen eines Guanyl-O-alkylisoharnstoffes derFormel Alkyl mit einem Amin der Forrnel worin R, R', R", R"', R" , X, Y und I die oben angegebene Bedeutung haben. In der oben angegebenen Formel umfaßt der Ausdruck Alkyl substituie_te Alkylradikale, beispielsweise ein Benzylradikal.
Es ist zu vermuten, jedoch wird diese Hypothese lediglich zur Erläuterung gebracht und durch sie soll die Erfindung in keiner Weise beschränkt werden, daß das den Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren unter Zwischenbildung des entsprechenden Dicyandiamids aus dem Guanyl-O-alkylisoharnstoff durch Verlust des aliphatischen oder substituierten aliphatischen Alkohols vor sich geht, worauf dann eine Umsetzung dieses Stoffes mit dem Amin stattfindet, wie sie in den britischen Patentschriften 577 843 und 599 714 beschrieben ist.
Um das den Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren durchzuführen, können die Reaktionsstoffe vorzugsweise zusammen erwärmt werden, beispiels= weise auf eine Temperatur von über etwa ioo° C.
Wenn das Amin flüchtig ist, erfolgt die Erwärmung zweckmäßig in einem geschlossenen Gefäß. Unter Umständen können auch jeder der Reaktionsstoffe in Form ihrer Salze, beispielsweise ihrer salzsauren Salze, angewandt werden. Die Reaktion kann, falls erwünscht, in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt werden.
Die Guanyl-O-alkylisoharnstoffe, welche als Ausgangsstoffe verwendet werden, können beispielsweise durch Umsetzen des entsprechenden Dicyandiamids mit dem aliphatischen oder substituierten aliphatischen Alkohol, beispielsweise in Gegenwart von trockenem Chlorwasserstoff, hergestellt werden, wobei die freie Base, falls erwünscht, aus dem so erhaltenen Hydrochlorid durch Alkalischmachen erhalten werden kann.

Neben den Stoffen, deren Herstellungsverfahren gemäß der Erfindung in den unten aufgeführten Beispieltn erläutert ist, können durch Verfahren, die sich von den dort angegebenen lediglich dadurch unterscheiden, daß die Reaktionsstoffe und die Reaktionsmengen entsprechend geändert werden, folgende Stoffe hergestellt werden: N r-p-Chlorphenyl-N 5-n-propylbiguanidacet at, Schmelzpunkt 164 bis r65° C, N r-p-Chlorphenyl-N 5-äthylbiguanidacetat, Schmelzpunkt 16o bis 16i° C, Nr-p-Chlorphenyl-N5-methyl-N 5-n-proliylbiguanid, Schmelzpunkt 125 bis i26° C, Nr-p-Chlorphenyl-N5-methyl-N 5-isopropylbiguaiiidhydrochlorid, Schmelzpunkt 2:17 bis 248° C, Ni-p-Bromphenyl-N 5-isopropylbigtianidhvdrochlorid, Schmelzpunkt 246 bis 2.I7° C, N f-p-Bromphenyl-N 5-n-prol>ylbigua n i dhydrochlorid, Schmelzpunkt 221 bis 222° C,

N'-p-Broniphenyl-N 5-:itli vlltiguanidliy<lroclilorid,

Schmelzpunkt 233 bis a34° C,

N'-p-B romphenyl-N 5-m et 1i yl-N 5-isopropyll>iguanid-

hydrochlorid, Schmelzpunkt 25i° C,

N'-p-Bromplienvl-N 5-metli3!1-N 5-n-proliylbiguanid-

hydrochlorid, Schmelzpunkt 237° C,

N'-p- Jodpheny#1-N 5-isopropylbiguanidhydrochlorid,

Schmelzpunkt 239' C,

N'-p- Jodplienyl-N 5-n-propylbigtianidliydrochlorid,

Schmelzpunkt 22,1° C,

N 1-p-Jodptienyl-N 5-äthylbiguanidhydrochlorid,

Schmelzpunkt 239 bis 24o° C,

N'-p-Jodphenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanid-

hydrochlorid, Schmelzpunkt 236 bis 237° C,

N 1-p- Jodphenyl-N 5-methyl-N 5-n-propylbiguanid-

liydrochlorid, Schmelzpunkt 238° C,

N 1-m-Cltlorplien3-1-N 5-isopropylbiguanidhydrochlorid,

Schmelzpunkt 232- C,

,N"-m-Chlorphenyl-N 5-n-propylbigtianidhydrochlorid,

Schmelzpunkt 194 bis 195' C,

N t-m-Bromphenyl-N 5-isopropylbiguanidhydrochlorid,

Schmelzpunkt 225' C,

N'-m-Bromphenyl-NS-n-propylbiguanidhydrochlorid,

Schmelzpunkt 194 bis 195' C,

N'-m- Jodphenyl-N 5-isopropylbiguanidhydrochlorid,

Schmelzpunkt 246° C,

N'-m-Jodphenyl-N 5-n-propylbiguanidhydrochlorid,

Schmelzpunkt 208 bis 2o9° C,

4-Dichlorphen3,1-;N 5-n-propylbiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt 237 bis 238°C,

N'-3, 4-Dichlorphenyl-N 5-äthylbiguanidhy#drochlorid,

Schmelzpunkt 2i6` C,

N1-3, 4-Dichlorphenyl-N 5-sec.-hutyibiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt 25o' C,

N'-3, 4-Dichlorphenyl-N5-n-butylbiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt 197' C,

N'-3, 4-Dichlorphenyl-N5, N5-diäthylbiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt 23r° C,

N1-3, 4-Dichlorphenyl-NS-methyl-N5-isopropyl-,

biguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 251 bis 252° C,

N'-3, 4-Dichlorphen@#1-NS-methyl-N5-n-propyl-

biguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 236 C,

N'-3, 4, 5-Trichlorphenyl-NS-isopropylbiguanidhvdro-

chlorid, Schmelzpunkt 25.1 bis 255° C,

N'-3, 4, 5-Trichlorplienyl-N 5-n-propylbiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt 228 bis 229° C,

N1-3, 4, 5-Trichlorphenvl-N5-methyl-N5-isopropyl-

bigitanidhydi-ochlorid, Schmelzpunkt 234 bis

235' C,

N'-3, 5-Dichlorphenyl-NS-isopropylbiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt z39 bis 240° C,

N'-4-Clilor-3-niethylpbenyl-NS-isopropylbiguanid-

hydrochlorid, Schmelzpunkt 243 bis 245° C,

N'-3-Chl( )r-4-methylphenl@l-N 5-isopropylbigttanid-

hydrochlorid, Schmelzpunkt 256- C,

N'-,3, 5-Diclilor-4-bromphenyl-N 5-isopropylbigttanid-

hydrochlorid, Schmelzpunkt 244 bis 245` C,

N'-3-Bron1-4-jodphen3,1-N 5-isopropylbigtianidhvdro-

chlorid, Schmelzpunkt 236° C,

N'-3-Brom-4-jodphenyl-N 5-n-propylbiguanidliydro-

chlorid, Schmelzpunkt 227 bis 228° C,

N'-3-Brom-4-j odphenyl-N 5-äthylbigtianidh ydro-

chlorid, Schmelzpunkt 22o bis 221' C, '

N'-3-Brom-4-j odphenyl-N 5-methyl-N 5-isopropyl-

biguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 23@ bis 233° C,

N'-3-Brom-4-j odphenyl-N 5-methyl-N 5-n-propyl-

biguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 228 bis 22g° C,

N'-3, 4-Dibromphenyl-N5-isopropylbiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt 24o° C,

N'-3, 4-Dibromphenyl-.N5-n-propylbiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt 217,5 bis 21g° C,

N'-3, 4-Dibromphenyl-N5-äthylbiguanidhydrochlorid,

Schmelzpunkt 213 bis 2i4° C,

N'-3, 4-Dibromphenyl-NS-methyl-NS-isopropyl-

biguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 254 bis 255° C,

N'-3, 4-Dibr»'rtphenyl-N5-methyl-NS-n-propyl-

biguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 234 bis

2350 C,

N'-4-Chlor-3-bromph enyl-N 5-isopropylbiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt 239° C,

N'-4-Chlor-3-bromphenyl-@VZ S- n -propylbiguanidhvdro-

chlorid, Schmelzpunkt 197 bis i98° O,

N'-4-Chlor-3-bromphenyl-N s-äthylbiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt 215 bis 2i6° C,

N'-4-Chlor-3-bromphenyl-N 5-meth yl-n-propyl-

biguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 232 bis 235° C,

N'-4-Chlor-3-bromphenyl-N 5-methyl-N 5-isopropyl-

biguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 24o bis 24i° C,

N'-4-Brom-3-j odphenyl-N 5-isopropylbiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt 239° C,

N'-4-Brom-3-j odphenyl-N 5-n-propy lbiguanidh ydro-

chlorid, Schmelzpunkt 232 bis 233° C,

N'-4-Brom-3-jodphenyl-N5-äthylbiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt Zoo bis 2o1° C,

N 1-4-Brom-3-j odpheny 1-N 5-methyl-N 5-isopropyl-

biguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 241 bis 242° C,

N'-3-Chlor-4-j odphenyl-N 5-isopropylbiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt 219' C,

N'-3-Chlor-4-j odphenyl-N 5-n-propylbiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt 225° C,

N'-3-Chlor-4-j odphenyl-N 5-äthylbiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt 226 bis 227° C,

N'-3-Chlor-4-j odphenyl-N 5-methyl-N 5-isopropyl-

biguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 231° C,

N'-3-Chlor-4-bromphenyl-N 5-isopropylbiguanid-

hydrochlorid, Schmelzpunkt 237° C,

N'-3-Chlor-4-bromphenyl-N 5- n - propylbiguanidh ydro-

chlorid, Schmelzpunkt 217° C,

N'-3-Chlor-4-bromphenyl-N s-äthylbiguanidhy dro-

chlorid, Schmelzpunkt 217° C,

N'-3-Chlor-4-bromphenyl-N 5-methyl-N 5-isopropyl-

biguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 244° C,

N'-3-Chlor-4-bromphenyl-N 5-methyl-NS-n- propyl-

biguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 234° C,

N'-4-Chlor-3-j odphenyl-N 5-isopropylbiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt 238° C,

N'-4-Chlor-3-j odphenyl-N 5-n-propylbiguanidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt 198 bis rgg' C,

N'-4-Chlor-3-j odphenyl-N 5-äthylbiguanidliydro-

chlorid, Schmelzpunkt 197 bis 198° C,

N'-4-Chlor-3-j odphenyl-N 5-methyl-N 5-isopropyl-

biguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 239 bis 24o° C,

N'-4-Chlor-3-j odphenyl-N 5-methyl-N 5-n-propyl-

biguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 205 bis 2o6° C,

N"-3, 4-Dijodphenyl-N5-isopropylbigtianidhydro-

chlorid, Schmelzpunkt 237° C,

N'-3, 4-Dijodphenyl-N5-methyl-NS-isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 235° C, N1-3, 4-Dijodphenyl-N5-n-propylbiguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 226 bis 227° C, N1-3, 4-Dijodphenyl-N5-äthylbiguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 212 bis 2i3° C, N'-3, 4-Dijodphenyl-N5-methyl-NS-n-propylbiguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 22z° C.

In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung angegeben, worauf diese jedoch nicht beschränkt ist. Die Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel z 0 .
6 Teile N-p-Chlorphenylguanyl-O-äthylisoharnstoff, Schmelzpunkt 103 bis 1o4° C, und 7 Teile Isopropylamin werden zusammen in einem geschlossenen Gefäß 4 Stunden lang auf 13o° C erhitzt. Das Gefäß wird dann abgekühlt und der Inhalt daraus entfernt und in einem Wasserbad auf zoo° C erwärmt, bis der Überschuß an Isopropylamin entfernt ist. Der Rückstand wird dann in 8o Teilen Aceton aufgelöst und Essigsäure wird zugegeben, bis die Mischung gegenüber Lakmus gerade sauer reagiert. Dann wird die Lösung filtriert und der Rückstand, welcher aus N'-p-Clilorphenyl-N 5-isopropylbiguanidacetat besteht, wird mit Aceton gewaschen und getrocknet. Er besitzt dann einen Schmelzpunkt von 188 bis z89° C.
Beispiel 2 6 Teile N-p-Chlorphenylguanyl-O-äthylisoharnstoff und 7,1 Teile Diäthylamin werden zusammen in einem geschlossenen Gefäß 4 Stunden lang auf 13o° C erwärmt. Das Gefäß wird dann gekühlt und der Inhalt wird daraus entfernt und auf einem Wasserbad auf zoo° C erwärmt, bis der Überschuß an Diäthylarüin entfernt ist. Der Rückstand wird 2 Stunden lang mit 2o Teilen 2-n-Salzsäure gerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand besteht ausN'-p-Chlorphenyl-N5, N 5-diäthylbiguanidhydrochlorid. Er wird mit Aceton gewaschen und getrocknet. Eine weitere Menge dieses Stoffes wird aus dem Filtrat durch Zugabe von Ammoniak erhalten, bis es gerade gegenüber Kongorot neutral, j edoch gegenüber Lakmuspapier sauer reagiert. Beispiel 3 5 Teile N-3, 4-Dichlorphenylguanyl-O-äthylisoharnstoff, Schmelzpunkt 116 bis 1z7° C, und 7 Teile Isopropylamin werden zusammen in einem geschlossenen Gefäß 4 Stunden lang auf 13o° C erwärmt. Das Gefäß wird dann abgekühlt und der Inhalt daraus entfernt und auf einem Wasserbad auf zoo° C erwärmt, bis der Überschuß an Isopropylamin entfernt ist. Der Rückstand wird in 8 Teilen kochendem Äthanol aufgelöst und die Lösung wird dann abkühlen gelassen und filtriert. Der feste Rückstand wird mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Er besteht aus N1-3, 4-Dichlorphenyl-N5-isopropylbiguanid, das einen Schmelzpunkt von 122 bis r23° C besitzt.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von - Biguanidderivaten der allgemeinen Formel worin mindestens eines von X, Y und Z Chlor, Brom oder Jod ist und die anderen Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder Alkylradikale von z bis 3 Kohlenstoffatomen sein können, worin R, R' und R" Wasserstoff oder niedere Alkylradikale sind, vorausgesetzt, daß R' und R" nicht gleichzeitig niedere Alkylradikale sind und worin R"' Wasserstoff oder ein Alkylradikal ist und R"" ein Alkylradikal derart, daß R"' und R"" zusammen mehr als z und weniger als 8 Kohlenstoffatome enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß entweder ein Guanyl-O-alkylisoharnstoff der Formel mit einem Amin der Formel R"' R ""N H umgesetzt wird oder durch Umsetzen eines Guanyl-O-alkylisoharnstoffes der Formel mit einem Amin der Formel worin R, R', R", R"', R"", X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben.