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Verfahren zur Abspaltung eines Sulfonylrestes aus Arylsulfonamiden
Die vorliegende Lrfitidutig bezieht sich auf ein Verfahren zur Spaltung von Arylsulfonamiden,
welche einen am Amidstickstoff gebundenen Arylsubstituenten aufweisen, mit Bromwasserstoff,
um (las Amin in unbromierter Form zu gewinnen.
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Es ist in der organischen Chemie allgemein üblich, eine primäre oder
sekundäre Aminogruppe in einer organischen Verbindung durch Ersatz eines am Stickstoffatom
gebundenen Wasserstoffatoms durch einen leicht entfernbaren organischen Rest zu
schützen. Diese Methode wird oft angewendet, um eine Reaktion, bei welcher die Verbindung
zur Unisetzung gelangt, ohne Gefahr der Bildung unerwünschter Nebenprodukte oder
Zersetzungsprodukte, die sich sonst bilden könnten, wenn die Aminogruppe nicht geschützt
wäre, ausführen zu können. Nachträglich wird, der schützende organische Rest aus
dem Molekül entfernt, wobei das gewünschte Reaktionsprodukt des Amins erhalten wird.
Es werden viele Arten von schützenden Gruppen verwendet, von denen die gebräuchlichsten
wahrscheinlich die Sulfonylgruppen, insbesondere die Arylsulfonylgruppen, sind.
Die Wichtigkeit der Sulfonylgr.uppen für diesen Zweck beruht hauptsächlich auf der
leichten Zugänglichkeit und den geringen Kosten der Sulfonylhalogenide, aus welchen
sie im allgemeinen erhalten werden, und auf der Leichtigkeit, mit welcher sich die
Sulfonylderivate von primären und sekundären Aminen bilden. Die Sulfonylderivate
zahlreicher primärer und sekundärer Amine können Reaktionen unterworfen werden,
welche mit den freien Aminen nicht ausgeführt werden könnten, ohne daß dabei eine
starke Zersetzung eintritt. Die
umgesetzten Amine können anschließend
durch Abspaltung des Sulfonylrestes aus dem Molekül in hoher Ausbeute gewonnen werden.
Die Sulfonylderivate von primären Aminen enthalten: ein aktives Wasserstoffatom
am Amidstickstoff, und dieses Wasserstoffatom läßt sich mit Leichtigkeit durch verschiedenartige
Substituenten ersetzen, um das Sulfonylderivat eines sekundären Amins zu bilden,
welches hierauf durch Abspaltung des Sulfonylradikals aus der '\'erl>indutig zersetzt
werden kann, um das sekundäre Amin ohne Verunreinigung durch ein primäres oder anderes
sekundäres Amin zu gewinnen.
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Die Spaltung eines Sulfonylderivates eines :Amins, in welchem das
Stickstoffatom an einen Benzolkern eines aromatischen Restes gebunden ist, bietet
jedoch beträchtliche Schwierigkeiten. Obwohl solche Verbindungen zwecks Abspaltung
des Sttlfonvlrestes aus dem Molekül mit einem Alkali hydrolysiert werden können,
ist dieses Verfahren oft unbefriedigend, da das gebildete Amin in stark alkalischen
Medien häufig entweder der Oxydation oder anderen Arten der Zersetzung unterliegt.
Bei diesem Verfahren werden beispielsweise Estergruppen, die im -Molekül vorhanden
sein können, unweigerlich zu Carboxylgruppen hydrolysiert, was oft unerwünscht ist.
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«'äßrige Halogenwasserstoffe, im allgemeinen wäßriger Chlorwasserstoff,
werden in ausgedehntem Nlaße verwendet. Das dabei erforderliche lange Erhitzen bzw.
Siedenlassen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß hat jedoch oft eilte Zersetzung
wertvoller Produkte oder das Auftreten von andere 'feile des Moleküls in Mitleidenschaft
ziehenden Nebenreaktionen zur Folge, insbesondere wenn im Molekül andere reaktionsfähige
Gruppen vorhanden sind, und zwar infolge ,der erforderlichen hohen Temperatur und
der im Gemisch vorherrschenden, zur Verseifung führenden Bedingungen. Die Verfahren,
welche auf dem Erhitzen eines AryIsulfonamids zusammen mit einem wäßrigen Halogenwasserstoff
beruhen, sind auf die Spaltung von Arylsulfonamiden, ,die nicht mehrere Arten von
reaktionsfähigen Gruppen enthalten, beschränkt.
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Es ist auch vorgeschlagen worden, die Spaltung der Arylsulfonamide
in einem praktisch wasserfreien Medium, wie z. B. Essigsäure, unter Verwendung eines
Halogenwasserstoffes als spaltendes Mittel auszuführen. Dieses Verfahren hat den
Vorteil, daß es gegebenenfalls bei mäßigen Temperaturen durchgeführt werden kann
und daß die in siedenden wäßrigen Lösungen von Halogenwasserstoffen herrschenden,
stark verseifenden Bedingungen vermieden werden können. Es wurde jedoch festgestellt,
daß Chlorwasserstoff viele Arylsulfonamide unter diesen Bedingungen nur schwer spaltet.
Seine Verwendbarkeit bleibt aus diesem Grunde beschränkt. Obschon bei Verwendung
von Jodwasserstoff oft günstigere Resultate erzielt werden als bei Verwendung voll
Chlorwasserstoff, ist die Verwendung von Jodwasserstoff wegen seines hohen Preises
und seiner stark reduzierenden Wirkung häufig unzweckmäßig. Aus diesem und anderen
Gründen wird bei Verwendung eines aliphatischen sauren Mediums vorzugsweise Bromwasserstoff
verwendet.
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Indessen werden selbst bei Verwendung von Bromwasserstoff und einem
aliphatischen sauren Medium für die Spaltung vieler Arylsulfonamide unter den bisher
angewendeten Bedingungen keine befriedigenden Resultat erzielt. Es ist bekannt,
daß bei den bisher beschriebenen Verfahren, sofern diese Reagenzien verwendet werden
und das gebildete freie Amin von solcher Art ist, daß es mit freiem Brom unter Bildung
von Bromsubstitutionsprodukten leicht reagiert, das Amin immer in Form dieser Bronisubstitutionsprodukte
aus dein Reaktionsgemisch gewonnen wird. So erfolgt beispielsweise bei der Spaltung'
von Benzolsulfonanilid mit Bromwasserstoff in Eisessig nach den bekannten Verfahren
immer Bildung der` Brom-Z-, statt des unbromierten Anilins. Es ist dies oft äußerst
unerwünscht, und das Verfahren ist deshalb nicht allgemein auf die Spaltung voll
Sulfonvlderivaten derart leicht brontierbarer Amine anwendbar. Jedes verbesserte
Verfahren, nach welchem die Spaltung eines Stllfortylderivates eines leicht bromierbaren
Arylamins leichter ausgeführt werden könnte und bei @velchem die Bildung von Bromsubstitutionsprodukten
des Ar_vlamins oder v011 anderen Hydrolysen- oder Zersetzungs produkten unterbleiben
würde und welches die Gewinnung des freien Amins in nicht umgesetzter Form ermöglichen
würde, wäre, deshalb von großem Wert.
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Es wurde nun gefunden, daß die Sulfonylderivate leicht bromierbarer
Arylamine unter Entfernung der Sulfonylgruppe und Gewinnung des Amins in unbromierter
Form mit Leichtigkeit gespalten werden können, indem man das Sulfonylderivat in
einem aliphatischen sauren Medium mit Bromwasserstoff und einem Bromakzeptor mischt.
Unter diesen Bedingungen kann die Reaktion zur Abspaltung des Sulfonylrestes aus
dem Arylsulfonamid leicht ausgeführt werden, wobei das Arylamin immer in hoher Ausbeute
und praktisch frei von Bromsubstitutionsprodtlkten erhalten wird.
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Die Arylsulfonalnide, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
gespalten werden können, um ein Arvlamin in unbromierter Form zu erhalten, sind
die \-.@rvlsulfonamide der allgemeinen Formel
in welcher M einen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise einen Alkvl-, Arvl-. Aralkvl-
oder Cycloalkylrest oder ein Substitutionsprodukt desselben, dessen Substituent
unter den Reaktionsbedingungen nicht reagiert, bezeichnet, Y Wasserstoff oder einen
Kohleltwasserstoffrest, z. B. einen Alkyl-, Aralkyl- oder Cvcloalk_vlrest oder ein
Substitutionsprodukt desselben, dessen Substituent unter den Rea'ktionsbeditlgungen
nicht reagiert,
darstellt und W einen aromatischen Rest bedeutet,
in welchem ein Benzolkern mit dem Amidstickstoff verbunden ist und der mindestens
ein durch Brom leicht ersetzbare- Wasserstoffatom aufweist. Die in dieser Beschreibung
angewendete Bezeichnung Arylsttlfottamid soll definitionsgemäß Verbindungen der
oben angeführten Formel umfassen und auf diese eingeschränkt sein.
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Soweit bekannt ist, kann keines der Arylsulfonamide, auf welchz <las
vorliegende Verfahren angewendet wird, mit Bromwasserstoff in einem praktisch wasserfreien,
alipMatischen, sauren Medium ohne "Zugabe eines Bromakzeptors zum Reaktionsgemisch
gespalten werden, ohne daß das Amin in bromierter Form gewonnen wird. Nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren können auch andere Sulfonamide als die oben definierten Arylsulfonamide
gespalten werden, wobei jedoch die Verwendung eines Bromakzeptors im allgemeinen
nicht nötig ist. Die Erfindung bezieht sich jedoch nicht auf diesen Fall.
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Der in bezug auf ein Wasserstoffatom eines Benzolkernes eines aromatischen
Restes verwendete Ausdruck leicht durch Brom ersetzbar soll zum Ausdruck bringen,
daß (las Wasserstoffatom durch Einwirkung von freiem Brom unter den Reaktionsbedingungen
in Abwesenheit eines Bromakzeptors durch Brom ersetzbar ist. Solche Wasserstoffatome
befinden sich gewöhnlich in einer o- oder p-Stellung zum Ami,dstickstoff. Der Ausdruck
leicht bromierbares Arylamin bezieht sich auf ein Amin, welches ein durch Brom leicht
ersetzbares Wasserstoffatom enthält.
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Der Ausdruck Bromakzeptor soll eine Verbindung, gewöhnlich eine im
Reaktionsgemisch lösliche Verbindung, bezeichnen, die bei Einwirkung von freiem
Brom unter den Reaktionsbedingungen leichter bromiert wird als das Amin. Damit Verbindungen
unter diese Definition fallen, müssen sie unter den Reaktionsbedingungen mit Brom
rascher oder leichter reagieren als das gebildete freie Amin, da beide im Reaktionsgemisch
vorhanden sind, sobald die Spaltung des Arylsulfonamids eingesetzt hat. Als Bromakzeptoren
werden die Phenole, wie z. B. Phenol, Brenzcatechin, Resorcin, Naphthol und Monochlorphenol,
bevorzugt. Ungesättigte Verbindungen, welche Brom leicht absorbieren, können gegebenenfalls
auch verwendet werden.
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Die Reaktion wird zweckmäßig und mit Leichtigkeit ,so ausgeführt,
daß man ein Arylsulfottamid, Bromwasserstoff und einen Bromakzeptor in einem aliphatischen
sauren 1ledium mischt und das Gemisch stehenläßt. Die Reaktion verläuft gewöhnlich
bei Raumtemperatur, in gewissen Fällen allerdings langsam, und wird im allgemeinen
bei Temperaturen von etwa o bis etwa roo° oder höher durchgeführt. Die Reaktion
ist gewöhnlich in einer bis mehreren Stunden praktisch beendet. Das im Reaktionsgemisch
in Form seines Hydrobromids enthaltene Arylamin kann dann auf verschiedene Arten
vom Gemisch abgetrennt werden. Eine zweckmäßige Methode zur Abtrennung des Arylamins
besteht darin, daß das Reaktionsgemisch mit genügend Äther vermischt wird, um das
Aminhydrobromid zu fällen. Das Hydrobromid kann hierauf durch Filtrieren des Gemisches
isoliert werden. Das Hydrobromid kann, wenn gewünscht, mit einem Alkali, wie z.
B. wäßrigem Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd o. dgl., in zweckmäßiger
Weise behandelt werden, um das Amin in Freiheit zu setzen. Man kann auch das Reaktionsgemisch
mit Wasser verdünnen, die Säure neutralisieren und das Amin mit einem geeigneten
Lösungsmittel, wie z. B. Äther oder Benzol, aus der alkalischen Lösung extrahieren.
Die Reaktion wird im allgemeinen unter Verwendung von mindestens 2,5 Mal, vorzugsweise
von etwa 5 bis to Mal Bromwasserstoff pro Mol des Arylsulfonamids ausgeführt. Die
Verwendung einer größeren Menge Bromwasserstoff wirkt sich im allgemeinen nicht
nachteilig aus, ist jedoch unwirtschaftlich. Man verwendet. allgemein eine genügende
Menge des Bromakzeptors, um die Bromierung des Amins praktisch zu verhindern, d.
h. eine Menge, die zur Umsetzung mit der gesamten Brommenge, welche während der
Reaktion frei wird, genügt. Es wurde festgestellt, daß befriedigende Resultate erzielt
werden, wenn eine Menge des Bromakzeptors verwendet wird, die genügt, um mindestens
5, vorzugsweise etwa 5 bis etwa ro Bromatome pro Molekül des im Gemisch vorhandenen
Arylsulfonami@ds umzusetzen. Diese Menge wird allerdings je nach dem besonderen.
verwendeten Arylsulfonamid etwas schwanken. Die Reaktion wird vorzugsweise unter
praktisch wasserfreien Bedingungen ausgeführt. Die Anwesenheit geringer Mengen Wasser
im Gemisch, beispielsweise solcher Mengen, die in nicht ganz reinen Reagenzien vorhanden
sind oder sich während der Reaktion bilden, wirkt sich jedoch in den meisten Fällen
nicht nachteilig aus. Der Wassergehalt wird jedoch vorzugsweise möglichst gering
gehalten. , ,Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf die Spaltung zahlreicher Arylsulfonamide,
die unter die Definition der oben angeführten Formel fallen, anwendbar. In dieser
Formel können die 'durch M und Y bezeichneten Alkyl-, Cycloalkyl- und' Aralkylreste
und Substi.tutionsprodukte derselben die folgenden Reste .sein: Äthyl, Methyl, n-Butyl,
Isobutyl, Amyl, Dod'ecyl, ß-Chloräthyl, ß-Nitroäthyl, Bromäthyl, ß-Carboxyäthyl,
Chlordodecyl, Phenylmethyl, Tolylmethyl, ß-Tolyläthyl, Phenylisopropyl, o-Chlortolylmethyl,
p-Carboxyphenylmethyl, Nitrophenylmethyl, _Aminophenylmethyl, Aminophenyläthyl,
Chlorphenyldod@ecyl, Methylcyclohexylmethyl, Chlorcyclohexyläthyl, Nitrocyclohexylbutyl,
Cyclohexyl, Chlorcyclohexyl, Carboxycyclo'hexyl, 3-Chlor-2-brompropyl, 3-Brom-2-chlorpropyl,
3-Formoxy-2-chlorphenyl, 3-Acetoxy-2-chlorpropyl, 3-Benzoxy-2-brompropyl, 3-Phenoxy-2-chlorpropyl,
3-Chlor -2-acetoxypropyl, 3-Methoxy-2-formoxypropyl, 2, 3-Diacetoxypropyl, 3-Chlor-2-ketopropyl,
* 3 -Brom - 2 - ketopropyl, 3-Formoxy-2-ketopropyl, 3-Acetoxy-2-ketopropyl,
3-Benzoxy-2-ketopropyl,
3-Phenoxy-2-ketoliropyl, =, 3-Dibromalkyl und (2-Amino-4-oxy-6-pteridyl)-methyl
sowie zahlreiche andere Reste. Die durch M bezeichneten substituierten Kohlenwasserstoffreste
sind aus praktischen Erwägungen auf jene beschränkt, die weniger komplizierte Substituenten,
wie z. B. Halogene und Nitro- und Carboxyreste, enthalten, und zwar wegen der Schwierigkeiten,
die hei der Herstellung komplizierterer Verbindungen auftreten. Soweit bekannt ist,
können jedoch die Arylsulfonamide,welche in der durch :l-1 in der oben apgeführten
allgemeinen Formel bezeichneten Gruppe kompliziertere Substituenten enthalten und
deren Herstellung möglich ist, in der beschriebenen Weise gespalten werden, um Resultate
zu- erzielen, welche mit den in dieser Beschreibung und den Beispielen beschriebenen
Resultaten völlig übereinstimmen. Als Beispiele von Arylresten und substituierten
Arylresten, welche ebenfalls durch Min der allgemeinen Formel dargestellt sind,
können die Reste Plienyl, p-Tolyl, b-Tolyl, Xylyl, Naphthyl, o- Clilorphenyl, m
- Chlorphenyl, p - Chlorphenyl, Nitrophenyl, p-Carboxyphenyl, Chlornaphthyl, Acetylaminophenyl,
Bromphenyl, Jodphenyl, Fluorphenyl und viele andere genannt werden.
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I)ie durch W inder oben angeführten allgemeinen Formel bezeichneten
aromatischen Reste sind, wie bereits erwähnt, solche aromatische Reste, deren einer
Benzolkern am Amidstickstoff gebunden ist und ferner mindestens ein durch Brom leicht
ersetzbares Wasserstoffatom aufweist. Diese Gruppe von aromatischen Radikalen umfaßt
diejenigen, welche einen Benzol-kern enthalten, sowie diejenigen, die den Naphthylrest
und andere carbocyclische und heterocyclischekondensierte Ringsysteme aufweisen,
und kann ferner Reste mit den verschiedensten Substituenten im Benzolkcrn oder anderen
Teilen eines kondensierten Ringsystems, in welchem der Benzolkern einen Teil bilden
kann, umfassen. Solche Substituenten sind beispielsweise Chlor, Brom, Jod. Fluor,
ferner die Amino-, Nitro- und Carboxvgruppe und andere unter den Reaktionsbedingungen
nicht reagierende Substituenten. Das aromatische Radikal kann auch komplizierte
Substituenten als die eben angeführten enthalten. So können beispielsweise Substituenten,
wie der Phenyl-, Carboxyphenyl-, Carboxyäthyl- und Chloräthylrest und zahlreiche
andere Reste, welche keine Oxocarbonvlgruppen enthalten, wie z. B. Amid- und Estergruppen,
vorhanden sein. Eine Gruppe bevorzugter aromatischer Reste komplizierter Natur umfaßt
die von der Carboxylgruppe der 1)-_lniinobenzoesäure abgeleiteten Amide und die
Aminogruppe der Glutaminsäure oder ihrer Ester sowie ähnliche Reste, welche mehrere
Glutaminsäurereste pro Molekül enthalten, die peptidartig durch y-Carboxylgruppeti
miteinander verbunden sind.
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_@rvlsulfc» iamide. die nach dein erlitidungsgcmäßen Verfahren zur
Bildung von ArYlaminen gespalten werden können ohne <laß dabei Bromierung derselben
eintritt, sind 1>eispielstvcise 1>-Toluolsulfonanilid, N-Nfethvl-p-toluolsulfon<ttiilid,
N-(p-'roluolsulfonyl)-p-amitiol)etizoesättreätlivIester, m-Nitrobenzolsulfonanilid,
@-Naphthalinsulfonanilid. Methylsulforianilid, ß-Chlorätliylstilfontoluidid, Cyclohexylsulforianilid,
p-Toluolstilfiinyl-p-aminol>erlzoesäure, p-Toluolsulfonyl-p-aniinol>enzoesäurebutylester
und zahlreiche andere. Arylsulfonylamide mit am Amidstickstoff gebundenen komplizierteren
aromatischenResten sind die N'-[N-(z-:@mino-4-oxy-6-pteridyl) -methyl] -p - aminol>enzoesäureverbindungen,welche
durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden können:
in welcher R' Wasserstoff oder einen Alkclrest bezeichnet, n die Zahl o oder eine
ganze! positive Zahl von i bis 7 einschließlich ist und Z ein Arylsulfonylrest ist.
Bei der Behandlung dieser letzteren Verbindungen mit Bromwasserstoff und einem Bromakzeptor
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt eine Abspaltung des Sulfonylrestes
und Ersatz desselben durch Wasserstoff, wobei unbromierte Verbindungen entstehen,
die mit I'teroinsäure und Uolsüuren identisch oder finit diesen nahe verwandt sind.
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Als weitere .-lrvlsulfonanii(le, die zwecks Entfernung des Sulfonylrestes
und Bildung eines freien Amins ohne Bromierung desselben gespalten werden können,
sind zu nennen: A. die N-(2-Ketopropyl)-p-aminol)enzoesäureverbindungen der Formel
in welcher R"' Chlor, Brom,'Jod oder einen Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy- oder Acyloxvrest,
R' Wasserstoff oder einen Alkvlrest, a die Zahl o oder eine positive ganze Zahl
voll i bis j einschließlich und Z einen Arylsulfonylrest bezeichnen.
B.
die N-(2, 3-Dihalogenpropyl)-p-aminobenzoesäureverhindungen der allgemeinen Formel
in welcher R' Wasserstoff oder einen Alkylrest,
a «die Zahl o oder eine positive
ganze Zahl von t bi. 7 einschließlich, Z einen Arylsulfonylrest mid \' Chlor, liroitti
oder Jod bezeichnen, und C. die N'-(.\rvlstilfonyl-p-aminobenzoyl)-glutamius:iure@cr@riti<@ungen
der Formel
| in welcher R' Wasserstoff oder einen Alkylrest, |
| ;i eine ganze Zahl von r bis 7 einschließlich und Z |
| ritten :\rvlsulf(invlrest bezeichnen. |
| Von den _\rvlsulfonainiden, welche am Benzol- |
| kern des aromatischen Restes komplizierte Substi- |
| tuenten und in gewissen Fällen am Amidstickstoff |
| in der allgemeinen Formel mit Y bezeichnete |
| kompliziertere Radikale aufweisen, sind zu nennen |
| N'-(1)-Toluolsulfonvl-p-aininobenzoyl) -1-glutamin- |
| säure. N - (3-Benzoxy-2 - ketopropyl) - p - toluol- |
| sulfotiyl-p-amitioberizoes2iureätliylester, N'-(p-To- |
| luolsttifonyl - 1) - aniiriolierizoyl) - 1 - glutaminsäure- |
| diäthOester, N-(3-Chlor-2-ketopropyl)-p-toluol- |
| sulfotiyl-p-aininolienzoesäure, N-(3-Chlor-2-keto- |
| propyl) -p-toluolsulfonyl - p -aminal>enzoesäureäthyl- |
| ester, N - (3 - Fornioxy - 2 - ketopropyl) - p - toluol- |
| sulfonyl-p-aminobenzoesäureäthylester, N-(3-Meth- |
| Oxv - 2 - ketopropyl) - p - toluolsulfonyl - p - amino- |
| benzoesäure, N-(3-1'lienoxy-2-ketopropyl)-p-toluol- |
| sulfonyl - p - ainiriol>enzoesäure, N'- [N-(3-Chlor- |
| 2 -ketopropyl) - p- toluolstil fonyl -1> -aminolienzoyl] - |
| glutaminsäuretliätliylester, N'-[N-(3-Chlor-2-keto- |
| propyl) -p - toluolsulfonyl-p - aminobenzoyl] -glut- |
| aminsäure, N'- [N - (3-Formoxy-2-ketopropyl)- |
| 1) -toluolsulfotivl-p-aminobenzoyll -glutaminsäure- |
| diäthylester, .\'- [N - (3-Acetoxy-2-ketopropyl)- |
| 1)-toluolsulfonvl-1i-aminobenzoy11 -glutaminsäure- |
| diäthylester, N'- [N -(3-Phenoxy-2-ketopropyl)- |
| 1i-toltiolsulfon%-1-1>-aminolienzovll -1-glutaminsäure- |
| diäthOester, N'- [N - (3-:\lethoxy - 2-ketopropyl)- |
| li-tolttoisulfonyl-p-amitiobetizoyl] -1-glutaminsäure- |
| di:itlivlester, N - [(2 - .,\mino - 4 - oxy - 6 - pteridyl)- |
| niethyl] - p - toluolstilfonyl - p - aminobenzoesäure, |
| N - [ (2 - Ami n0- 4-oxy-6-pteridyl)-methyl] -p-toluol- |
| stilfcniyl-1)-aniiriolienzoesäureäthylester, N'-(N-[(2- |
| :\Tnino-4-oxy-6-pteri(lyl)-metliyl] -p-toluolsulfonyl- |
| p-aniitiol>enzoyl)-glutaminsäure, N'-(N-[(2-Amino- |
| 4 - oxy - 6 - pteridyl) - methyl] -p-toluolsulfonyl-p- |
| aminolienzoyl)-glutaminsäurediäthylester. |
| Es ist zu bemerken, daß das erfindungsgemäße |
| Verfahren, obwohl es sich hauptsächlich auf die |
| Spaltung voti Verbindungen, in welchen die Substi- |
| tuenten der substituierten Kohlenwasserstoffreste, |
| die durch die Svmliole N, Y oder 11 der oben an- |
geführten allgemeinen Formel bezeichnet sein künden. unter den Reaktionsbedingungen
nicht reaktionsfähig sind, bezieht, auch auf die Abspaltung v<;n Sulfonylresten
aus Arylsulfonamiden mit substituierten Kohlenwasserstoffresten, deren Substituenten
unter den Reaktionsbedingungen reaktionsfähig sind, ohne Bromierung des gebildeten
Amins, anwendbar ist. Soll ein Substituent an einer Reaktion teilnehmen., beispielsweise
wenn eine an einem aliphatischen Kohlenstoffatom gebundene Hydroxylgruppe durch
ein Bromatom ersetzt werden soll, so kann man gewöhnlich die ,Reaktionsbedingungen
derart einstellen, daß die Reaktion des Substituenten und die Abspaltung des Sulfonylrestes
gleichzeitig verlaufen. Andererseits ist ein Substituent, der unter gewissen Reaktionsbedingungen
reaktionsfähig ist, unter anderen Bedingungen oft praktisch nicht reaktionsfähig,
so daß es durch entsprechende Veränderung der Reaktionsbedingungen häufig möglich
ist, die Reaktion, an welcher der Substituent beteiligt ist, gleichzeitig mit der
Abspaltung des Sulfonylrestes auszuführen oder aber praktisch vollständig zu unterdrücken,
ohne dabei die Abspaltung des Sulfonylrestes übermäßig zu stören. So kann ein gegebener
Substituent in einer gegebenen Stellung in einem Arylsulfonamid als unter gewissen
Reaktionsbedingungen reaktionsfähig und unter anderen Reaktionsbedingungen nicht
reaktionsfähig bezeichnet wenden, wobei in beiden Fällen die Reaktionsbedingungen
die Abspaltung des Sulfonylradikals aus dem Arylsulfonamid begünstigen. Es ist gewöhnlich
auch möglich, einen reaktionsfähigen Substituenten mit einer leicht entfernbaren
Gruppe zu schützen, um ihn in einen praktisch nicht reaktionsfähigen Substituenten
umzuwandeln, und hierauf nach Abspaltung des Sulfonylrestes die schützende Gruppe
zu entfernen.
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Gewisse Vorteile der Erfindung sind aus den folgenden Beispielen ersichtlich.
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Beispiel i Spaltung des p-Toluolsulfonanilids Ein Gemisch von 2,5g
p-Toluolsulfonanilid, 2 g Phenol und 23,2 g einer 280/eigen Lösung von Bromwasserstoff
in Eisessig wurde in einem mit einem Stopfen verschlossenen Kolben geschüttelt,
bis eine homogene Lösung entstanden war. Die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen und dann in i5o ccm heftig gerührten wasserfreien Äther eingegossen.
Die sich abscheidenden Kristalle von Anilinhydrobromid wurden durch Zentrifugieren
isoliert. Die Kristalle wurden in ioo ccm Äther suspendiert, worauf das Gemisch
zentrifugiert wurde. Nach dem Trocknen wogen die Kristalle o,96 g und schmolzen
bei 283°
(Zersetzung). Durch Acetylierung des Anilinhydrobromids
nach der Schotten-Baumann-Methode erhielt man bei 114° schmelzendes Acetanilid.
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Bei einem anderen Versuch, der in der oben beschriebenen Weise durchgeführt
wurde, mit der Ausnahme, daß das Reaktionsgemisch io Stunden statt 3 Stunden stehengelassen
wurde, erhielt man 700/0 der theoretischen Ausbeute an Anilinhydrobromid.
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Zu Vergleichswecken wurde der oben beschriebene Versuch wiederholt,
mit der Ausnahme, daß die Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure durch 30 ccm
einer 30%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Eisessig ersetzt wurde. Das Gemisch
wurde während mehrerer Stunden stehengelassen. Es konnte ijedoch kein Anilinhydrochlorid
aus dem Reaktionsprodukt erhalten werden. Das p-Toluolsulfonanilid wurde größtenteils
in unveränderter Form zurückgewonnen.
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Bei einem anderen Vergleichsversuch wurde die Lösung von Bromwasserstoff
in Essigsäure durch eine 3o%ige Lösung von Todwasserstoff in Essigsäuri ersetzt
und das Phenol aus dem Gemisch weggelassen. Das Gemisch wurde rasch beinahe schwarz,
wobei jedoch 1,71 g oder 77070 der theoretischen Ausbeute an Anilinhvdrojodid aus
dem Gemisch erhalten wurden.
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Bei einem anderen Vergleichsversuch wurde 1)-Toluolsulfotianilid mit
einerEssigsäurelösutigvon Bromwasserstoff in der oben beschriebenen @N'eise , jedoch
ohne Zugabe von Phenol, behandelt. Es wurde dabei eine 48%ige Ausbeute der Hydrobromide
der Dibrom- und Tribromaniline erhalten. Beispiel e Spaltung von p-Toluolsulfonanilid
Ein Gemisch von 2,5 g p-Toluolsulfonanilid, 2 g Phenol und 28 ccm einer 28,5 gewichtsprozentigen
Lösung von Bromwasserstoff in l'elargonsäure wurde während etwa i Stunde leicht
geschüttelt. Nach Ablauf dieser Zeit hatte sich das feste Material gelöst. Das Gemisch
wurde dann während 6,5 Stunden stehengelassen,während welcher Zeit sich Kristalle
aus der Lösung abschieden. Das Gemisch wurde hierauf in das 3fache Volumen trockenen
Äthers eingetragen, worauf die Kristalle durch Filtrieren isoliert und mit Äther
gründlich gewaschen wurden. Durch Trocknen erhielt man 1,41 g oder 81% der theoretischen
Ausbeute an reinem Anilinhydrobromid.
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Beispiel 3 Spaltung des N-(p-Toluolsulfonyl)-p-atniitobenzoesäureäthylesters
Ein Gemisch von 3,2 g N-(p-Toluolsulfoinyl)-p-aminol>enzoesäureäthyleSter, 2 g Phenol
und 23.2 g einer 28gewichtsprozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig wurde
geschüttelt, bis das feste Material vollständig gelöst war, und dann während 5 Taen
stehengelassen. Das Gemisch wurde hierauf' in trockenen Äther eingetragen. worauf
die abgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren isoliert, mit Äther gewaschen undj
getrocknet wurden. Es wurden auf diese Weise 2,49 oder 97% der theoretischen Ausbeute
an bei i94° (Zersetzung) schmelzendem p-Aminol>enzoesäureäthvlesterlivdrobromid
erhalten. Ein Gemisch aus diesem Produkt und einer authentischen Probe von p-_\tninolietizoesäureäthylesterhydrolnromid
schmolz bei i92 bis 194° (Zersetzung). Durch Acetylierung des Produktes mit Acetanhydrid
erhielt man ein bei ioi bis 1020 schmelzendes Acetylierungsprodukt.
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Beispiel 4 Spaltung von N-I1lethyl-p-toluolstilfonanilid Ein Gemisch
von 2,47 g N-\letliyl-p-toluolsulfonanilid, 2 g Phenol und 20 CCtn einer 30%igen
Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen und dann in 200 Cctn trockenen Äthers eingetragen. Durch Filtrieren
des Gemisches, Waschen des festen Rückstandes mit Äther und anschließendes Trocknen
der Kristalle wurden o,6 g bz-w. 33,8% der theoretischen' Ausbeute an N-Methylanilinhydrobromid
erhalten. Der Versuch wurde wiederholt, wobei das Gemisch vor dem Eintragen in Äther
jedoch während 7 Stunden stehengelassen wurde. Die Ausheute stieg auf 1,16 g bzw.
65,20/0 der theoretischen \lenge.
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Beispiel Spaltung des N-\letlivl-1)-toluolsitlfotiatiilids Ein Gemisch
von 2,d79 N-\letli3,l-p-toluolstilfonanilid, 2,88 g ß-Naplithol und 20 ccm einer
30%igen Lösung von Bromwasserstoti in Eisessig wurde während 5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Lösung wurde hierauf in 200 ccm trockenen Äthers eingegossen, und nach
Abkühlung auf 1o0 wurde der kristalline Niederschlag durch Filtrieren isoliert,
mit trockenem Äther gewaschen und getrocknet. -Man erhielt auf diese `''eise 0,87
g bzw. 49 % der theoretischen Ausbeute an N-Methylanilinhydrobrotnid. Das Hydrobromid
wurde in der üblichen \#I'eise mit E ssigsäureanhydrid und 200/diger Kaliumhydroxydlösung
acetyliert. Das erhaltene N-Acetyl-'_\-methylanilin schmolz nach demL?mkristallisiereti
hei 97 bis 100-und bewirkte bewirkte keine Depression de: Schmelzpunktes einer authentischen
Probe von N-Acetvl-N-nietlivlaniliin. Beispiel h Spaltung voll N-\Tetliyl-1)-tolttolsulfonatiilid
Ein Gemisch von 2,479 N-\Ietllyl-p-toluolsulfonanilid, 2,2 g Brenzcatechin und 2o
ccm einer 3o%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig wurde während etwa 5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ccm trockenen Äthers eingegossen.
Durch Filtrieren des Genfisches und Waschen der Kristalle mit trockenem Äther erhielt
man 0,94,- bzw. 53% der theoretischen _\usbeute an N-1fethvlanilinlivdrolnronnid.
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I3eisliie17 Spaltung von m-N itr01>enzolsulfotianilid Ein Gemisch
von 2,64 g I m-'-NTitrobenzolsulfona ilid, 2 Phenol und 2o ccin einer
, Olgen n 30of *
Lösung von Broin«-asserstoff
in Eisessig wurde gründlich durchgeschüttelt, bis sich das feste Material gelöst
hatte, und dann während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch
wurde dann in 15o ccm trockenen Äthers eingetragen, wc,rauf die abgeschiedenen Kristalle
durch Filtrieren isoliert, mit Äther gewaschen und getrocknet wurden. Es wurden
auf diese Weise 0.33 g bzw. 19% der theoretischen Menge an Anilinhvdrobromid erhalten.
Bei einer Wiederholung des Versuches wurde das Gemisch während Stunden stehengelassen,
bevor es in Äther eingetragen wurde, wobei o,69(, bzw. 39.601o der theoretischen
\leiige an :\nilitili@-(irol)romid erhalten wurden.
-
. Beispiel 8 Spaltung von @-Naplithalinsulfonanilid Ein Gemisch von
f-\Taphtlialinsulfonanilid. Phenol und einer 3o%igen Lösung von Bromwasserstoff
in Essigsäure wurde nach der Vorschrift des Beispiels 7 hergestellt und während
3 Tagen bei 12auintemperatur stehengelassen. Hierauf wurde das Gemisch in Äther
eingegossen und der Niederschlag durch 1#iltrieren isoliert, mit Äther gewaschen
und getrocknet. Es wurden auf diese Weise 320,1o der theoretischen Menge an Anilinliv(lrol)roniid
erhalten. licishiel9 Spaltung von Methansulfonanilid Es wurde ein Gemisch von 1,71
g Methansulfonanilid. 2 g Pl1et1ol und 26 ccin einer 2d,6%igen Lösung von Bromwasserstoff
in Eisessig hergestellt und während 61/2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Ilierauf wurde das Gemisch in 200 ccm trockenen Äthers eingegossen. Die abgeschiedenen
Kristalle wurden durch Filtrieren isoliert, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Es wurden auf diese Weise o,12 g bzw. 7% der theoretischen Menge an Anilinhydrobromid
erhalten. Es wurde ein identisches Reaktionsgemisch hergestellt, welches während
15'/2 Stunden stehengelassen wurde, Bevor es in Äther eingetragen wurde, worauf
man das lly-drol»-onii(1 isolierte. In diesem Fall wurden 0,37 g l)zw. 21.--% der
theoretischen Menge an "\llilinliv(Irol)romid erhalten.
-
Beispie11o Spaltung von p-Nitrobenzolsulfonanilid Ein Gemisch von
1,32 g p-Nitrobenzolsulfona 111 ilid, 1 i g Phenol und i o ccm einer 26%lgen
Lösung z# vom Bromwasserstoff in Eisessig wurde während 7 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Hierauf wurde (las Gemisch in 3o ccni wasserfreien Äther eiligetragen und
(ler dabei entstandene Niederschlag durch Filtrieren isoliert. mit Äther gewaschen
und getrocknet. Es wurden auf diese Weise 0,59 g bzw. 67,90:o der thec,retischen
Menge an Anilinliydrobromid erhalten. Beispiel11 N -(3-Chlor-2-oxypropyl)-p-toluolsulfonylp-aminobenzoesäureäthylester
Ein Gemisch von 5 g p-Toluol.sulfonyl-p-aminobenzoesäureäthylester und 3,4 ccm Epichlorhydrin
wurde auf i35` erhitzt und mit zwei Tropfen Pvridin versetzt. Es trat eine heftige
Reaktion ein. N_ach 5 Minuten wurde das Gemisch abgekühlt, in 5o ccm Äthanol gelöst
und 3mal mit Entfärbungskohle behandelt. Der nach dem Abdampfen des Äthanols und
des überschüssigen Epichlorhydrins im Vakuum zurückbleibende N-(3-Chlor-2-oxypropyl)-p-toluolsulfonyl-
p - aminobenzoesäureäthylester wurde ohne weitere Reinigung für die folgenden Reaktionen
verwendet.
-
Bei spiel12 N-(3-Chlor-2-ketopropyl)-p-toluolsulfonylp-aminobenzoesäureäthylester
Der aus
309 p-Toluolsulfonyl-p-aminol>enzoesäureäthylester und einem ÜberschuB
an. Epichlorhydrin hergestellte rohe, ölige N-(3-Chlor-2-oxypropyl) -p-toluolsulfonyl-p-aminobenzoesäureäthylester
wurde in 15o ccm Essigsäure gelöst und im Verlaufe von 3 Stunden mit einem Gemisch
von 12- Natriumdichromat, 1o ccm Schwefelsäure, .45 ccm Wasser und 6o ccm Essigsäure
versetzt, wobei das Gemisch auf 5° gehalten wurde. Nach-(lern während weiterer 3
Stunden gerührt worden war, wurde das Oxydationsgemisch mit Wasser verdünnt und
mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Natriumbicarbonat gewaschen, worauf
der Äther abdestilliert wurde. Der aus N-(3-Chlor-2=ketopropyl)-p-toluolsulfonyl-p-aminobenzoesäureäthylester
bestehende Rückstand kristallisierte aus verdünntem Äthanol bei längerem Stehen
aus. Das kristallisierte Produkt wog 5,5 g und schmolz nach 2maligem Umkristallisieren
aus verdünntem Äthanol bei 1o6 bis i 13o.
| Analyse: |
| Für C19 H20 O,5 N S Cl : C 55,7, H4,9, 08,7, be- |
| rechnet gefunden: C 56,o, H 4,9, Cl 6,1. |
Beispiel13 Spaltung des N-(3-Chlor-2--ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäureäthyle,ster
Es wurde ein Gemisch aus
0,5 g N-(3-Chlor-2-ketoprol)yl)-N-(p-toluolsulfonyl)
-p-aminobenzoesäureäthylester, 0,235 g Phenol und 5 ccm einer 25%igen Lösung von
Bromwasserstoff in Eisessig hergestellt. Das Gemisch wurde während 2 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen und dann in 40 ccm trockenen Äther eingetragen. Das
Gemisch wurde filtriert, worauf der kristalline Rückstand mit trockenem Äther gewaschen
und dann getrocknet wurde. Auf diese Weise wurde N-(3-Chlor-2-ketopropyl) - p -
aminolienzoesäureäthylesterhydrobromid erhalten. Dieses Produkt lieferte bei der
Kondensation mit 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidin ein Produkt. welches eine beträchtliche
Wirksamkeit gegen Streptococcus faecalis R. aufwies.
Beispiel 14
N'-(1)-Toluolsulfonyl-p-aminoiienzovl-1-glutaminsäurediäthylester Ein Gemisch von
407gp-Toluolsulfonyl-p-aminobenzoesäure und 3,.15o ccm Toluol wurde getrocknet,
indem es destilliert wurde, bis
350 ccm Destillat aufgefangen worden waren.
Hierauf wurde die trockene Toluollösung mit einigen Tropfen Pvridin und 5o ccm Thionylchlorid
versetzt und das Geinisch während '/2 Stunde gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Die Lösung wurde dann unter Rühren während 2 Stunden abgekühlt, worauf das abgeschiedene
feste Produkt durch Filtrieren isoliert, mit Toluol und dann mit gemischten Hexanen
gewaschen und getrocknet wurde. Auf diese Weise wurden 387 g p - Toluolsulfonyl
- p - aminobenzoylchlorid vom Schmelzpunkt 141 bis r42° erhalten.
-
Ein Gemisch von 48g 1(+) - Glutaminsäurediäthylesterhydrochlorid,
68 g p-Toluolsulfonylp - aminobenzoylchloridr i9 g Magnesiumoxyd, 25o ccm Äthylendichlorid
und ioo ccin Wasser wurde während etwa 4 Stunden unter Kühlen gerührt. Das Gemisch
wurde filtriert und die organische Schicht vom Filtrat abgetrennt und nacheinander
mit Wasser, eiskalter verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünnter wäBriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die gewaschene organische Schicht wurde hierauf getrocknet, mit gemischten
nexanen verdünnt, bis eine leichte Trübung auftrat, und zum Kristallisieren stehengelassen.
Durch Filtrieren des Gemisches erhielt man 78 g N'-(p-Toluolsulfonyl - p - aminobenzoyl)
- 1 - glutaminsäurediäthylester, der bei 125 bis 126° schmolz und in einem Gemisch
von 5 % Methanol und 95 % ,@thatiol eine spezifische Drehung von (a)ö =--Z3,2° aufwies.
Beispiel 15 Spaltung von N'-(p-T*oluolsulfonyl-p-aminobenzoyl)-g:utaminsäurediäthylester
Ein Gemisch voll 4,77 g N'-(p-Toluolsulfonylp-aminobenzoyl)-glutaminsäurediäthylester
und 2 g Phenol wurde in 23,5 g einer 28%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig
eingetragen. Das feste .Material löste sich rasch auf. Das Gemisch wurde während
17 Stunden -bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wurde die Lösung in 175 ccm
wasserfreien Äther eingegossen und das Gemisch zentrifugiert. Das gefällte Öl wurde
einmal mit Äther verrieben und dann in 75 ccm Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit
Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des
Chloroforms aus dem Extrakt wurde ein Rückstand von 1,35 g kristallisiertem N'-(p-Aminobenzoyl)-glutaminsäurediäthylester
erhalten, der nach Umkristallisierung aus Alkohol bei 142 bis 143° schmolz. Der
Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Prdbe war der gleiche.
-
Beispiel 16 N'- [ \T-(3-Chlor-2-oxypropyl)-p-toluolsulfonylp-aminobenzoyl]
-glutaminsäurediäthylester Ein Gemisch von 2,85 g N'-(p-Toluolsulfonyl-1)-aminobenzoyl)
-glutaminsäurediäthylester und
| i.igEpichlorhydrin wurde lxi 135' geschüttelt.
Es |
| wurdetni 2 Tropfern Pyrl(lin zugesetzt, worauf |
| während ; Minuten l)ei.135 weitergerührt wurde. |
| Das überschüssige 1,.1iichlorhvdrin wurde unter ver- |
| mindertem Druck abgedampft. Der aus N'-[N- |
| (3-Chlor -2-oxyprol>N@1) -lr-toluoilstilfonvl-1>-auiino- |
| benzoyl] - glutaminsäuredi:itli@-lestei- . bestehende |
| Rückstand wurde ohne weitere Reinigung für nach- |
| folgende Versuche verwendet. N'-[N-(3-Broni- |
| 2-oxvl)ropyl) -p-toluolsulfotivl-1i-aminobenzoyl]- |
| glutaminsäurediätlivlester wird unter Verwendung |
| von Epibromhydrin statt von Epichlorhydrin 111 |
| ähnlicher Weise erhalten. |
| N - (3 - Chlor - 2 - oxvpropyl) - p-toluolsulfonyl- |
| p-aniinolnenzoesätireätlivlester und N-(3-Chlor- |
| 2-oxypropyl) -1)-toluolsulfonvl-1)-aniinol>enzoesäure |
| werden in ähnlicher \\-eise hergestellt, wobei jedoch |
| p - Toluolsulfonvl - p - aminobenzoesäureätliylester |
| bzw. p-Toluolsulfon\-1-1i-aininolrenzoesäure an Stelle |
| von N'-(p-Toluolstilfonyl-p-aminobenzoyl)-glut- |
| aminsäurediäthvlester verwendet werden. |
| Beispiel 17 |
| @T-(3-Chlor-2_ketopropyl)-li-toluolsulfonyl- |
| p-aminol>eti-rovl -gltitainins:iure<liätliylestei- |
| Der aus 2,85 g N'-(p-Toluolsulforiyl-p-aniino- |
| henzoyl) - glutanlinsäurediätliylester und einem |
| Überschuß an Epichlorhydrin hergestellte ölige |
| N'- [N- (3-Chlor-2-oxv1)ropyl) -p-toluolsulfonyl- |
| p-aminobenzoyl]-glutaminsäurediätliylester wurde |
| 111 io ccm Eisessig gelöst. Ein Gemisch von o,8 g |
| Chromsäureanhydrid, i8 ccm Eisessig und i ccni |
| Wasser wurde unter Rühren und Kühlen langsam |
| zugesetzt. Das Gemisch wurde während 12 Stunden |
| bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf die |
| Essigsäure unter vermindertem Druck abgedampft |
| wurde. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von |
| Wasser und Äthers aufgenommen,, worauf die |
| Schichten getrennt wurden. Die Ätherschicht wurde |
| mit Wasser gewaschen, bis die Waschwasser nicht |
| mehr grün waren, dann mit Kolile behandelt und |
| über wasserfreiem Magnesiumstilfat getrocknet. |
| 'NachAbdestilileren desÄflier:filiebN'- [N-(3-Chlor- |
| 2 -ketopropyl) -1> - toltiol sul fon@-1- 1) - aminobenzoyl
1 - |
| glutaminsäurediätliylester in Vorm eines blaßgelhen |
| viskosen Öles zurück. |
| N - (3 - Chlor - 2 - ketopropyl) -toluolsulfonyl-p- |
| aminobenzoesäureätliylester und N-(3-ChlOr-2-keto- |
| propyl)-p-toluolsulfonvl-p-aminobenzoesäure wer- |
| den in ähnlicher Weise unter Ver"vendung von N- |
| (3 - Chlor-2-oxyp r opyl) - p - toluol sul fonyl - p - amino- |
| benzoesäureäthylester 1>zw. N- (3-Chlor-2-oxy- |
| propyl)-p-toluolsulfon@,l-p-aniinobenzoesäure an |
| Stelle von N'-[N-(3-Chlor-2-oxypropyl)-p-toluol- |
| sulfonyl - p - amitiolieiizo_@ I -,g@utaminsäuredüithyl- |
| ester hergestellt. |
| Beispiel 18 |
| N'-(N - [ (2- Amino-4-oxY-6-pteri dyl)-methyl] -p- |
| toluolsulfonyl-p-aminolnenzovl)-1-glutaminsäure- |
| diäthylester |
| 400m9 N'- [N-(.3-Cl1lor-2-ketopropyl )-p-toluol- |
| sulfonyl-p-aminoiienzovl] -1-gltltaniins:iitrecliätliyl- |
ester wurden einem Gemisch N-on loo mg 2, 5-'1'rialniilo-6-oxypyrimidin,
i2o mg Natriumacetat, 5o mg Kaliurnjodid und 15 ccm Eisessig zugesetzt. Das Gemisch
wurde während etwa i Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann während 25
Minuten auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde über Nacht an der Luft
stehengelassen, worauf die Essigsäure bei 5o° unter ver-Inindertem Druck abdestilliert
wurde. Der Rückstand enthielt, nachdem er zur Entfernung anorganischer Salze gewaschen
worden war, eine große Menge N'-(N-[(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl)-metliyl] -p -toluolsulfonyl
- p - aminobenzoyl) A-glutaminsäurediäthylester.
-
N- [ (2-Amino-4-oxy-6-pteri,dyl)-methyl] -p-toluolsulfonyl-p-aminolienzoesäureäthylester
und N-[ (2-Amino-4-oxy -6-pteridyl) -methyll -p--toluolsulfoiiy]-1>-aminobenzoesäure
werden in ähnlicher Weise unter Verwendung von N-(3-Chlor-2 ketopropyl) -p-toluoisu.lfonyl-p-aminobenzoesäureäthylester
bzw. N-(3-Chlor-2-ketopropyl)-p-toluolsulfollyl-p-aminotienzoesäure an Stelle von
N'-[N-(3-Chlor-2-ketopropyl) -p-toluolsulfonyl-p-amino-1>enzoyl]-1-glutaminsäurediäthylester
hergestellt.
-
Beispiel i9 Spaltung von N'-(N-[(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl)-Inethyl
] -p-toluolsulfonyl-p-aminabenzovl)-glutaminsäurediäthylester Roher N'-(N-[(2-Amino-4-oxy-..6-pteridyl)-methyl]
-p-toluolsulfonyl-p-aminobenzoyl) - glutaminsäurediäthylester wurde in 3,5 ccm einer
260/eigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig, welche o,13 g Phenol enthielt,
gelöst. Das Gemisch wurde während 1'/E Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann
zusammen mit 30 ccm trockenen Äthers gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde
filtriert, worauf der Niederschlag mit Äther gründlich gewaschen und im Vakuum während
mehrerer Stunden getrocknet wurde.
-
- Der aus rohem N'-(N-[(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl) - methyl] - p -
alninobenzoyl) - glutaminsäurediäthylester bestehende trockene Niederschlag wurde
zwecks Herstellung von rohen N'-(N-[ (2 - Amino-4-oxy -6- pteridyl) - methyl]
- p - aminohenzoyl)-glutaminsäure hydrolysiert. Die freie Säure wies bei der mikrobiologischen
Prüfung mit Streptococcus faecalis R. und Lacto'bazillus casei eine Aktivität von
4% von derjenigen der aus Naturprodukten isolierten reinen Säure auf.
-
Beispiel 2o Spaltung von N- [(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl)-niethyl ]
-p-toluolsulfonyl-p-aminobenzoesäureäthviester Der rolle N- [(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl)-lnetliyl]-p-toluolsulfonyl-1i-aminol)enzoesäureäthylester
wurde in 3,5 ccm einer 26gewichtsprozentigen 1_cisung von Bromwasserstoff in Eisessig
gelöst, u11(1 o,13 g Phenol wurden rasch zugesetzt. Das Gemisch wurde während i
Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann in 30 ccm wasserfreien Äther eingetragen.
Das Gemisch wurde gründlich <lurchmischt und während kurzer Zeit stehengelassen.
Das Gemisch aus Äther und suspendiertem festem Material wurde filtriert und der
Rück-.stand zweimal mit wasserfreiem Äther gewaschen und dann während mehrerer Stunden
im Vakuum getrocknet. Der feste Rückstand bestand aus unreinem N-[(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl)-methyl]-p-aminobenzoesäureäthylester.
Das Produkt wurde zur Überführung des Esters in die freie Säure mit Natriumhydroxyd
hydrolysiert. Das Produkt wies bei der biologischen Prüfung mit St reptococcus faeca'lis
R. eine Aktivität auf, welche einer Reinheit von 32% N-[(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl)-methyl]-p-aminobenzoesäure
entsprach.
-
Der oben beschriebene Versuch wurde wiederholt, mit dem Unterschied,
daß das Reaktionsgemisch vor der Aufarbeitung mit Äther während 5 Stunden stehengelassen
wurde. Das erhaltene Produkt wies eine Aktivität auf, welche 310/0 reiner Pteroylsäure
entsprach.
-
Der obige Versuch wurde erneut wiederholt mit der Abänderung, daß
das Reaktionsgemisch vor der Aufarbeitung mit Äther während 17 . Stunden stehengelassen
wurde. Das erhaltene. Produkt wies eine Aktivität auf, welche derjenigen von 300/0
reiner Pteroylsäure entsprach.
-
Der Versuch wurde erneut wiederholt mit der Abänderung, daß die Menge
an verwendetem Phenol von 0,13 g auf o,oi g herabgesetzt wurde. Das Gemisch
wurde vor der Aufarbeitung mit Äther während 5 Stunden stehengelassen. Das erhaltene
Produkt wies eine Aktivität auf, welche 16% derjenigen von reiner Pteroylsäure entsprach.
-
Der Versuch wurde erneut wiederholt mit der Abänderung, daß das Phenol
aus dem Reaktionsgemisch Überhaupt weggelassen wurde. Das Gemisch wurde vor der
Aufarbeitung mit Äther während 5 Stunden stehengelassen. Das erhaltene Produkt wies
eine Aktivität von 3.5% von derjenigen der reinen Pteroylsäure auf.
-
Beispiel--i Spaltung von N-[(2 Amnno-4-oxy-6-pteridyl)-methyl ] -p-toluol
sul fonylrp-am inobenzoesäure Rohe N-[(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl)-methyl]-p-toluolsulfony,l
- p - aminobenzoesäure wurde in einem Gemisch von o,i g Phenol und 2,5 ccm einer
260/eigen Lösung von Bromwasserstoff in. Eisessig gelöst. Das Gemisch wurde während
9o Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und das Reaktionsprodukt wurde durch Zugabe
.des Gemisches zu etwa 30 ccm Äther und Filtrieren isoliert. Das aus roher
N-[(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl)-methyl]-p-aminobenzoesäure bestehende isolierte feste
Produkt wies nach dem Trocknen im Vakuum eine biologische Aktivität gegenüber Streptococcus
faecalis R. auf, welche 22% der Aktivität von reiner Pteroylsäure entsprach.
-
Beispiel 22 Spaltung von N-(2, 3-Diacetoxypropyl)-p-toluolsulfonyl-p-aminobenzoesäure
26,4 ccm einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wurde in ein Gemisch
von ,
2 g Phenol und 4,4 g N-(2, 3-Diacetoxypropyl)-p-toluolsulfonyl-p-aminobenzoesäure
eingetragen. Das Gemisch wurde während 15 Minuten gerührt, nach Ablauf welcher Zeit
eine praktisch homogene Lösung entstanden war. Die Lösung wurde während 2$ Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 200 ccm wasserfreiem Äther verrührt.
Nach Abkühlung während i Stunde wurde der Äther von der abgeschiedenen viskosen
Flüssigkeit abdekantiert, worauf die letztere mit ioo ccm wasserfreien Äthers gründlich
gewaschen wurde. Der dekantierte Äther und die ätherischen Waschflüssigkeiten wurden
vereinigt und während mehrerer Stunden stehengelassen, wobei sich gelbe, nadelförmige
Kristalle abschieden. Diese wurden aus einem Gemisch von Äther und Essigsäure umkristallisiert.
Es wurde auf diese Weise ein Produkt erhalten, welches unter Zersetzung und Gasentwicklung
bei 97 bis io6° schmolz. Die Analyse des Produktes lautete auf ein Hydrobromid der
N-(2, 3=Diacetoxypropyl)-p-aminobenzoesäure.