DE2124907A1 - 3 Amino 1,2,4 oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate - Google Patents

3 Amino 1,2,4 oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate

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DE2124907A1
DE2124907A1 DE19712124907 DE2124907A DE2124907A1 DE 2124907 A1 DE2124907 A1 DE 2124907A1 DE 19712124907 DE19712124907 DE 19712124907 DE 2124907 A DE2124907 A DE 2124907A DE 2124907 A1 DE2124907 A1 DE 2124907A1
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DE19712124907
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Hermann 8401 Burgweinting Schulze Ernst 8400 Regensburg Breuer
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ER Squibb and Sons LLC
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ER Squibb and Sons LLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description

zur
Patentanmeldung
der Anmelderin:
CCase 55 253 - s)
E.R. SQUIBB & SONS, INC.,
New York, N.Y., V.St.A.
" 3-Amino-l,2,4-oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate' "
Priorität: 15. Juli 1970, V.St.Α., Nr. 55 253
Die Erfindung betrifft unsubstituierte und substituierte 3-Amino-l,2,4-oxadiazole und ihre Salze mit Säuren der allgemeinen Formel I
N C~mi2
(D
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest, R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder G^_g-Cycloalkylrost, eine Phenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl-, Halogenphenyl- oder Tr if luormethylpheny !gruppe und R^, ein Wasserstoffatom oder οin Alkylrest, eine Phenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl- oder Halogenphenylgruppe ist und wobei sämtliche Alkyl- und Alkoxyreste unverzweigt oder verzweigt sind und 1 bis 7 Koh-
109884/1871
lenstoffatome enthalten.
Spezielle Beispiele für Alkylreste (bzw. die
•Alkylreste in den Alkylphenylgruppen) sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe. Spezielle Beispiele für Alkoxyreste (bzw. die Alkoxyreste in den Alkoxyphenylgruppen) sind die Methoxy-, A'thoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppe. Spezielle Beispiele für Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyelobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Als Halogenatoll me kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Betracht, ;jedoch sind Chlor- und Bromatome bevorzugt.
Bevorzugt sind Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Cycloalkylreate enthalten 5 oder 6 Kohlenstoff atome.
R^ bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest, vorzugsweise die Methoxygruppe. IL, is"k vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, t ein Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder p-Alkoxyphenylgruppe, insbesondere die p-Methoxyphenylgruppe. &, bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Cyclisierung eines N-(Hydroxyamidino)-2-phenylacetamids oder dessen Salz mit einer Säure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie dem Hydrochlorid, der allgemeinen Formel II
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NOH
CO-NH-C-NH.
(H)
in der R-, , -Rp und R^ die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem wässrigen Medium vorzugsweise bei niederen Temperaturen, z.B. bei etwa O bis 5 C,
hergestellt. Zur Herstellung der Säureadditionssalze können
anorganische oder organische Säuren verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus den entsprechenden Phenylessigsäurehalogeniden, vorzugsweise den Chloriden, der allgemeinen Formel III
CO-hal
(III)
in der R1, R2 und R, die vorstehende Bedeutung hat und hai ein Halogenatom ist, durch Umsetzung mit Cyanamid bei niederen Temperaturen, z.B. unter 5°C, in alkalischer lösung hergestellt
werden.
Die Phenylessignäurehalogenic-.e der allgemeinen Formel III werden aus dor entsprechende.'! Phenylessigsäure und Thionylchlorid hergestellt.
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. . - 4 -Das erhaltene Phenylaeetylcyanamid der allgemeinen Formel IV
CO-NH-CN
(IV)
wird mit Hydroxylamin oder dessen Salz, z.B. einem Hydrohaloge-.nid wie dem Hydrochlorid, in Gegenwart eines Halogenwasserstoff-Acceptors, wie Pyridin oder einer anderen Base, zur Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel mit antiphlogisiischen Eigenschaften. Sie können z.B. zur Verminderung lokaler Entzündungen, wie sie z.B. bei Ödemen auftreten, verwendet werden. Dies wurde beim Rattenpfotentest nachgewiesen, bei dem subplantar Garrageenin in eine Rattenhinterpfote indiziert und ein lokales ödem erzeugt wird.
Somit betrifft die* Erfindung auch Arzneipräparate, die gekennzeichne* sind durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Arzneistoff.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
5-Amino-5-benzyl-l,2,4-oxadiazol
56 g (0,8 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 250 ml Pyridin gelöst und allmählich unter Rühren mit 85 g (O,5?3 Mol) Phenylacetylcyanamid versetzt (hergestellt unter den Bedingungen der Schütten-Baumann-Reaktion aus Piienylacetylchlorid
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Cyanamid). Das Reaktionsgemisch wird so gekühlt, dass die !Temperatur nicht über 400C steigt. Man lässt dann das Reaktionsgemisch. 20 Stunden stehen, verdünnt mit Wasser' und setzt 30prazentige Natronlauge "bis zur deutlich alkalischen Reaktion zu. Das Gemisch wird gerührt, bis sich die ersten Kristalle abscheiden, dann auf 0 bis 5°C gekühlt und einige Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen. Man'erhält 56,6 g 3-AminQ-5-benzyl-l,2,4-oxadiazol vom F. 110 bis 1130C.
Beispiel 2
3-Amino-5-(1-phenylpropyl)-l»2,4-oxadiazol 258 g 2-Phenylbutyrylchlorid werden in 500 ml Aceton gelöst und gleichzeitig mit Natronlauge bei einer Temperatur von 0 bis 50C tropfenweise zu einem Gemisch aus 60 g Cyanamid, 136 ml 30prozentige Natronlauge und 1,35 Liter Wasser gegeben. Der PH-Wert wird ständig kontrolliert und soll nicht unter 10 bis 11 fallen. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und die klare Lösung wird anschliessend mit konzentrierter Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion angesäuert, wobei die Temperatur unter 50C gehalten wird.
Das abgeschiedene Öl wird in Chloroform aufgenommen und vom Wasser abgetrennt. Die Chloroformlösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es verbleiben 269 g rohes 2-Phenylbutyroylcyanamid, das ohne weitere Reinigung in 860 ml Äthanol gelöst wird. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 151 g liydroxylamin-hydrochlorid in 345 ml Pyridin Gegeben. Die Reaktion verläuft exotherm. Durch äussere Kühlung sorgt man dafür, dass die Temperatur nicht Über 400C
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ansteigt,
Man lässt das Reaktionsgemisch 16 bis 18 Stunden stehen, dampft anschliessend die Lösung ein und versetzt sie bis zur stark alkalischen Reaktion mit 2 η Natronlauge. Man erhält 3-Amino-5-(l-phenylpropyl)-l,2,4-oxadiazol als Niederschlag· Nach dem Umkristallisieren des Produktes aus etv/a 300 ml Äthanol erhält man 138 g der Verbindung vom E. 99 bis 1000C,
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen von der allgemeinen Formel I werden nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 hergestellt, wobei anstelle von 2-Phenylbutyrylchlorid Phenylacetylchloride mit den angegebenen Substituenten E1, R2 verwendet werden.
109BB4/1871
α ι« «
21249Ö7
C-JSH,
I Il Il
c —» c ν
" ^ er
R-
Beispiel r
R3 P.,
UmkriBtallißiert aus
H 156-158 Methanol
H -CH2CH2CH3 H 89- 91 n-Heptan
-CH (CH3) 2 H 107-109 n-Heptan
H 108-112 Isopropanol
91- 93 £etr?läthe:r
8 ' CH5O
H ί 133-136 Isopropanol
9 CH3O
(/ \VOCH- H 149-1-51 Methanol
10 ' CH3O
H 134-135 Isopropanol
11
H
fi ^ 248-252 Methylenglykol OFSOINM. INSPECTED

Claims (14)

  1. Patentansprüche
    3-Amino-l, 2,4-oxadiazole und ihre Salze mit Säuren der allgemeinen Formel I
    (D
    in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest, R2 ein Wasser.st off atom, ein Alkyl- oder C*£-Cycloalkylrest, eine Phenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl-, Halogenphenyl- oder Trifluormethylphenylgruppe and R, ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, eine Phenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl- oder Halogenphenylgruppe ist und wobei sämtliche Alkyl- und Alkoxyreste unverzweigt oder verzweigt sind und 1 bis 7 Kohlenstoff atome enthalten.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rj und R, jeweils Wasserstoffatome sind und R2 ein Alkylrest ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ϊ, in der R1 ein Wasserstoffatom ist und R2 und R, jeweils Alkylreste sind.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1 und R^ jeweils Wasserstoffatome sind und Rp ein Cycloalkylrest ist.
    109884/1871
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Alkyloxyrest, R2 eine Phenyl- oder Alkoxyphenylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom ist.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1, R2 und R^ jeweils Wasser3toffatome sind.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der der Alkylrest eine Äthylgruppe ist·
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der der Alkylrest eine Eropylgruppe ist.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in der der Cycloalkylreat eine Cyelopentylgruppe ist.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in der der Cycloalkylrest eine Cyelohexylgruppe ist.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel I, in der die Alkoxyreste jeweils Methoxygruppen sind.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung dc3r Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    NOH
    CO NH
    oder deren Salz mit einer Säure, in der R1, R2 und R- die in
    Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer· Base in wässri-
    109884/1871
    - ίο -
    gem Medium zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetallhydroxid verwendet.
  14. 14. Arzneipräparat, enthaltend ein 3-Amino-l,2,4-oxadiazol
    nach Anspruch 1 oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz als Arzneistoff.
    109884/1871
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