DE2155697A1

DE2155697A1 - l-(2-Hydroxy-3-phenoxy- oder -phenylthiopropyl)-4-phenyl-piperazin-Derivate

Info

Publication number: DE2155697A1
Application number: DE19712155697
Authority: DE
Inventors: John Christopher Dr. Ash; Kemp John Edward Glyn Dr. Canterbury; Snarey Michael Dr. Sandwich; Wright James Robert Dr. Deal; Kent Danilewicz (Großbritannien). M
Original assignee: Pfizer Corp
Current assignee: Pfizer Corp
Priority date: 1970-11-10
Filing date: 1971-11-09
Publication date: 1972-06-29
Also published as: CH538487A; GB1317479A; NL7115430A; US3856794A; FR2113878A1; FR2113878B1

Description

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1A-40

Besohrei bung zu der Patentanmeldung

P?IZER CORPORATION Calle 1^ 1/2 Avenida Santa Isabel Colon, Panama

betreffend

1-(2-Hydroxy-3-phenoxy- oder -pb_ienylthlopropyl)-4-phen7l-

piperogin-Derivate

Die Erfindung betrifft 1~(2-Kydroxy-3-pnenoxy- oder -phenylthiopropyl)~4~pb.enyl-piperaBin-Derivate und besonders solchet in denen die Phenoxy« oder Phenylthlogru-pjte einen, polaren Substituenfcen trägt, der von dem Ring durch eine Methylen- oder eine Äthylengruppe getrennt ist.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die als Regulatoren für das Cardio-vascular-Systein, besonders zur Behandlung von Hypertension geeignet sind, besitzen die allgemeine Formel

XCH₀CHCH₀Ii Ii—({ \\ (D R—Λ=/ OR²

.in der R eine Amino-, Amido-, Araoyl-, Carboxy-, niedere Alkoxycarbonyl- oder Hydroxylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R

^!ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R ein

•^•-Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder

Alkoxygruppe, m 1 oder 2, η 1 oder 2 und X ein Sauerstoffoder jäind
oder Schwefelatom bedeuten /die Ester von Verbindungen, in

denen R ein Wasserstoffatom ist und die Η-Oxide und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze dieser Verbindungen,

In der obeTi angegebenen Formel bedeutet eine Aminogruppe die unsubstituierte HHp-Gruppe, eine Amidogruppe kann eine Acylamino-, Ureido- oder SuIfamidogruppe sein, Amoylgruppe kann eine Carbamoyl- oder Sulfamoylgruppe bedeuten und Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.

Der Acylrest einer Acylarninogruppe kann abgeleitet sein fon einer Mono- oder Dicarbonsäure oder einer S.ulfonsäure und die Acylaminogruppe kann eine der folgenden Formeln besitzen

R⁴CCN(R⁵)-, R⁴SO₂N(R⁵)- oder R

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wobei R ein V/asserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl^ruppe und R eine zweiwertige aliphatische oder aromatische Gruppe bedeuten.

Ureido- und Sulfainidogruppen können die Formel

R⁶R⁷IiCOIi(R⁸)- bzw. R⁶R⁷NSO₂N(R⁸)-,

besitzen und Carbaraoyl- und Sulfamoylgruppen die Formel

R⁶R⁷N-CO- bzw. R⁶R⁷N-SOp-;

wobei R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder eine Aryl- oder Aryl-niedere-Alkylgruppe bedeuten. ,.

In der Beschreibung bedeutet der Ausdruck "nieder" in Beziehung auf Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppen, daß sie 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.

Beispiele für JLmidogruppen, die als Substituent R geeignet sind, sind Formaraido-, Acetamido-, Propionamido-, Crotonamido-, Benzamido-, Phenylacetaraido-, Ktthansulfonamido-, p-Toluolsulfonamidogruppen und N-Methyl- und N-Äthyl-Derivate davon, Succinimido- und Phthalimido-, Ureiäo-(H₂NC0NH-)-, 1- und 3-Methylureido-, 1,3-Ditnethylureido-, 1, 3, 3-Trimethylureido-, 3-Phenylureido-, Sulfamido-(H₂NS0₂NH-)- und 3,3-Dimethylsulfamidogruppen. Beispiele für Amoylgruppen, die als Substituent R geeignet sind, sind Carbamoyl-(H₂K-C0-)-, N-Hethyl- und NjN-Dimethylcarbamoyl-, N-Phenylcarbamoyl-, Sulfamoyl-(H₂N-SO₂-)- und Ν,Ν-Diraethylsulianioylgruppen. Vorzugsweise ist m 1 und. R eine nicht-substituierte Ureido- oder Carbamoyl-

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gruppe oder eine Acylaminogruppe (besonders eine Formamide- oder Acetamidogruppe),

' 12 "*>

Wenn entweder R , R oder R eine niedere Alkylgruppe

•bedeuten, ist es günstigerweise eine Methylgruppe und wenn R^ eine nie.dere Alkoxygruppe ist, ist es vorzugsweise eine

"5 Methoxygruppe. Wenn η 2 ist, dann kann R zwei gleiche oder verschiedene Substituenten bedeuten, z.B. zwei Methoxygruppen - oder eine Methylgruppe und eine Methoxygruppe. Vorzugsweise ist (R ) eine einzelne Methoxygruppe oder ein Chloratom in 2-Stellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf zahlreiche "*-Arten hergestellt werden.

1. Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R keine Amino-

2
gruppe ist und R ein Vasserstoffatom, werden vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung eines Epoxide der Formel

-XCH₂CHCH₂ (II) R^f '

mit -einem N-Phenylpiperazin der Formel

(in)

mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 20 bis 100⁰C innerhalb von 2 bis 24 b. Äthanol ist ein geeignetes Lösungs-

d a tin
mittel und die Reaktion kann/unter Rückflußbedingurigen oder

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"bei Raumtemperatur durchgeführt werden,

2. Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R keine Amino-

2
gruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder niedere Alkylgruppe ist, können hergestellt werden durch Umsetzung de3 N-Phenylpiperazins der Formel (III) mit einem Chlorhydrin oder einem Äther davon der Formel

XCH₀CHGH₀Cl (IV)

durch Lösen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, das eine Base, wie Natriumcarbonat ent-"•hält und Erhitzen unter Rückflußbedingungen, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist.

3. Wahlweise können solche Verbindungen, wie nach dem Verfahren 2 hergestellt werden durch Umsetzung eines Phenoxy- oder PhenylthiOpropanolamins oder eines Äthers davon der Formel . ,

-XCH₅CHCH₉NH₉ (V) R V / OR^

mit einem N,N-BiB(2-dhloräthyl)anilin der Formel

CH₂CH₂Cl CH₂CH₂Cl

(VI)

ebenfalls durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, das eine Base enthält.

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-6 - 1A-40 423

4· Erfindungsgemiiße Verbindungen, in denen R eine » Aminogruppe bedeutet, können aus solchen Verbindungen hergestellt werden, in denen R eine Acylarainogruppe bedeutet und zwar durch saure Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen unter Riick-.flußbedingungen in wäßriger Salzsäure. Verbindungen, in denen R eine Aminogruppe bedeutet, sind auch geeignet als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen, in denen R eine Acylaminogruppe ist, und zwar durch Acylierung. Dieses Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen, in denen R eine Formamidogruppe bedeutet durch Erhitzen mit 90-prozentiger Ameisensäure in einem geeigneten Lösungsmittel, in denen R eine Imidogruppe bedeutet durch iär- * 'hitzen mit einem Anhydrid einer Dicarbonsäure oder wenn R ^ eine Sulfonamidogruppe bedeutet durch Umsetzung mit einem aliphatischen oder aromatischen Sulfonylchlorid.

5. Wahlweise können solche Aminoverbindungen wie nach ^; Verfahren 4., hergestellt werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel

H₂NCO(CH,

die selbst durch Verfahren hergestellt wird, die analog den Verfahren 1,2 und 3 sind, und zwar aus dem entsprechenden substituierten Auegangsmaterial. Sie Reduktion wird günstigerweise in einem trocknen organischen Lösungsmittel, z.B. trockenem Diäthyläther oder Benzol durchgeführt, wobei man ein chemisches Reduktionsmittel, z.B. lithiumaluminiumhydrid oder Natriuradi-(2-methoxyäthoxy)aluainiumhydrid verwendet, und zwar vorzugsweise unter Rückflußbedingungen.

— 7 —

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6. Erfindungsgemäße Verbindungen, *in denen R eine ürei-dogruppe bedeutet, können aus solchen Verbindungen hergestellt werden, in denen R eine Aminogruppe ist, und zwar durch Reaktion mit einem Alkalicyanat, z.B» Kaliumcyanat in wäßriger -Lösung einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, im allgemeinen bei Raumtemperatur.

7· Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R eine Carboxygruppe bedeutet, können aus solchen Verbindungen hergestellt . werden, in denen R eine Carbamoyl- oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ist durch saure Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen auf Rückflußtemperatur in wäßriger Salzsäurelösung. Wenn die ^!Carbamoylgruppe als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die .entstehende Carboxyverbindung in eine erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt werden, in der R eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet jdurch Veresterung nach den üblichen Verfahren, wobei man in einem niederen Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. in Methanollösung, enthaltend Schwefelsäure, unter Rückfluß erhitzt. Wahlweise kann, wenn die Carboxyverbindung durch Hydrolyse einer niederen Alkoxycarbonylverbindung erhalten worden ist, eine andere niedere Alkoxycarbonylverbindung durch Veresterung mit dem entsprechenden niederen Allylalkohol hergestellt werden.

8. Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R eine Hydroxygruppe bedeutet, können hergestellt werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel

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R¹⁰OOC(CH₂)_m

XCH₂CKCH₀N OR²

(VIII)

in der R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Katriumdi-(2-methoxyäthoxy)aluniini· umhydrid in trockenem Diäthyläther oder Benzol, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen. Die Ester der Formel (VIII) können umgekehrt durch saure Hydrolyse einer Carbamoylverbindung der Formel (VII) zu der entsprechenden Säure und anschließend sauer katalysierte Veresterung nach den üblichen Verfahren hergestellt werden.

2 9. Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R eine Alkyl-

2 gruppe bedeutet und Ester von Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatorn bedeutet, können durch übliche Alkylierung oder Veresterung hergestellt werden.

Sie erfindungsgemäßen Verbindungen .können in D- oder L-optiech aktiven Formen vorliegen und die Erfindung betrifft sowohl diese Formen als auch die racemischen Gemische. Die allgemeinen Verfahren 1, 2 und 3» die von einem Epoxid, einem Chlorhydrin oder einem Äther davon und einem Phenoxy- oder Phenylthiopropylamin oder einem Äther davon ausgehen, können angewandt werden, um optisch aktive Isomere herzustellen, wenn man von den entsprechenden Enantiomeren als. Ausgangssubstanzen ausgeht. Ähnlich können die Verfahren 4 bis 9 die Verwendung enantiomerer Ausgangsmaterialien der Formel (I) umfassen, bei denen die Gruppe R (CH₂)_m ersetzt ist durch eine Gruppe, die in die zuerst genannte uagewandelt wird, um optisch aktive Produkte zu erhalten. Wanlweise kann das

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racemische Gemisch, daa nach irgendeinem der oben angegebenen Verfahren hergestellt worden.ist, durch bekannte Verfahren, z.B.· durch fraktionierte Kristallisation eines Säureadditior>s~ salzes mit einer optisch aktiven Säure aufgespalten werden.

Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze der erfi'ndungsgemäßen Verbindungen können aus Säuren hergestellt werden, die nicht-toxische Additionssalae bilden und pharmazeutisch verträgliche Anlonen enthalten, wie Hydrochloric!, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Maleat, Pumarat, Oxalat, lactat, .Tartrat, Citrat, Glukonat, Saccharat und p-TolUolsulfonat.

Sie erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verabreicht werden, sie werden jedoch im allgemeinen im Gemisch alt einem pharmazeutisch geeigneten Träger verabreicht, der mit Rücksicht auf die beabsichtigte £rt der Verabreichung und die übliche pharmazeutische Praxis ausgewählt wird. Z.B. können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Excipientie.n, wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln entweder allein oder im Gemisch mit Excipientien oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, enthaltend Geschmacks- und Farbstoffe. Sie können parenteral injiziert" werden, z.B. intramuskulär oder subkutan. Für die parenteral ο Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere lösliche Bestandteile, z.B. ausreichend Salz oder Glukose enthalten^ um die Lösung isotonisch zu machen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine antihypertensive Wirkung, wie durch ihre Fähigkeit gezeigt werden kann, den Blutdruck von Tieren herabzusetzen, die experimentell hypertensiv gemacht worden sind. Z.B. sind sie fähig, den Blut-

- 10 -

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nicht
ι/

druck von/bewußtlosen hypertensiven Ratten herabzusetzen, wenn sie subkutan in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht werden oder bei/bewußtlosen hypertensiven Hunden, wenn sie oral in Dosen von 5 bis 20 mg/kg verabreicht werden.

,. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

* Beispiel 1

.. Eine lösung von 3,8 g 1-(2-Methoxyphenylj)piperazin und .4,4 g 1-_</?~(2-Carbamoyläthyl)phenoxx7-2,3-epoxypropan in 30 ml Äthanol wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Beim Verdünnen der """ abgekühlten Reaktionslösung mit Äther erhielt man einen lederfarbenen Peststoff, der mit 2n wäßriger Salzsäure extrahiert wurde. Das Produkt wurdet durch Alkallschoachen der wäßrigen . Lösung und Extraktion mit Chloroform Isoliert und in das Hemifumarat umgewandelt, das aus leopropanol umkristallisiert wurde. Man erhielt weiße Kristalle voa" 1-/i-(2-Carbainoyläthyl) phenoxy_7-3-/?-( 2-me thoxypheny 1)-pipera zii^-1-yl7pr opan-2-olhemifumarat, Pp. 177 bis 178°.
Analyse

gefunden C, 63_f58; H, 7,O9i N, 8,60

- berechnet für C₂₅H^IM).

.1/2C₄H₄O₄: C, 63,67; H, 7,05; N, 8,91 %

Beispiel 2 * "

Eine Lösung von 2,9 g 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin und 3,3 g 1,2-Epoxy-3-/?-(N-methylcarbamoyl-iaethyl)phenox27propan in 20 ral Äthanol wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, Das entstehende 1-/i-({li-Methylcarbamoyl}methyl)phenoxi7-3-/i-(2-raeth'oxyphenyl)piperaziji-1-yl7propan-2—0I₁ dae nach dem in

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• ■ ··

• ·

- 11 -

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Beipiel 1 beschriebenen Verfahren isoliert worden war, wurde in das Hemlfumarat umgewandelt, das au? einem Isopropanol/ Diisopropyläther-Gemisch umkristallisiert wurde. Man ernielt Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 107⁰G.

Analyse
gefunden
berechnet für

.1/2G₄H₄O₄:

Beispiel

C, 63,55; H, 7,44; N, 8,45 ί> C, 63,67; H, 7,05; N, 8,91 $

5g 1-G&arbamoylmethylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 4,6 g 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin wurden in 50 ml Äthanol gelöst und über Nacht stehengelassen. Der entstehende Niederschlag •wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 1-(2-Carbamoylmethykhenoxy)-3-/4-(2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl7-propan-2-ol als freie Base, Fp. 120 bis 122°C·

Analyse

gefunden

berechnet für C₂₂H₂,

Beispiel 4

C, 66,17; H, 7,36; N, 10,46 C, 66,14; H, 7,32; N, 10,52

Nach einem Verfahren entsprechend dem Beispiel 1, aber unter Verwendung von 1-(4-Carbamoylmethylphenoxy)-2,3-epoxy-'propan als Ausgangematerial und einem 3:1-6emisch von Äthanol und Dioxan als Lösungsmittel erhielt man 1-(4-Carbamoylmetlnyl phenoxy)-3-/i-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl7propan-2-ol als fjdie Base, Γρ. 147 bis 149°C.

_ - 12 -

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Analyse gefunden berechnet für G 22** 29®'5® A-''

Beispiel 5

C, 66,50; H, 7,07; N, 10,37 C, 66,14; H, 7,32; N, 10,52

3 g 1-(2-Carbamoylmethyl-4-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 2,6g 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin wurden getrennt * in Äthanol gelöst und die Lösungen veriniBcht. Die Lösung • (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Tage stehengelassen und ,im Vakuum eingeengt, wobei man ein öl erhielt,, das sich beim Abkühlen verfestigte. Beim Waschen in Diäthyläther,Abfiltrieren und Umkristallisieren auo einem Gemisch aus Äthylacetat ""■ und Petroläther erhielt man Kristalle von 1-(2-Carbamoyloiethyl-4-methylphenoxy)-3-_</4"-(2~methoxyphenyl)-piperazin-1-yl7propan-"2-ol, Pp. 111 bis 113°CV

Analyse gefunden berechnet für C

23^H31^N3°4^:

Beispiele

C, 66,64; H, 7,77; N, 10,12 C, 66,80;_?iH, 7,56; N, 10,16

bis 8

- Nach Verfahren entsprechend dem in Beispiel 5 beschriebenen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt und als freie Base isoliert.

- 13 -

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CH₂CHCH₂] OH

Beisp. R(CH₂)_m-

R¹

R"

Pp. Analyse fi
(⁰C) (Theoretischer

Wert in Klammern)

6 4-H₂NCOCH₂-

2-OH, 2-OCH,· 3 3

134-6° ,⁶⁶»75 7,35 10,07 ^{1:54 b} (66,80 7,56 10,16)

.,. 7 2-H₂NCOCH₂- H

' 66,97 7,54 9,87 _{(66 6}

8 4-CH₃CONHCH₂- H

70-7^5«, 66,39 7,53 9,93 /0-73 (_66f80 _lt56 10,16)

Beispiel 9

1,56 g (-)-1-(2-Oarbamoylmethylphenöxy)-2,3-epoxypropan ( /cx7_D -17,0^e. Äthanol, c = 1 <f>) und 1,45 g 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin wurden unter Erwärmen in 11,5 ml Äthanol gelöst und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend einige Stunden bei -5°C Der entstehende kristalline Niederschlag wurde (in einzelnen Anteilen) abfiltriert, die einzelnen Anteile zusammengegeben und einige Male umkristallisiert, bis die Dünnschicht-Chromatographie ■anzeigt, daß das Produkt rein war. Man erhielt 2,21 g. Dieses Produkt wurde mit der theoretischen Menge 0,1 ή Salzsäure behandelt, wobei man das rohe Hydrochlorid erhielt, das einige Male umkristallisiert wurde, und zwar anfangs aus Isopropanol

I ^j 7 i7

und dann aus Äthanol. Man erhielt/(+)-1-(2-Carbamoylmethylphenoxy)-3-/?-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl7propan-2-ol-

-H-

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hydrochloric! ( £u7^°^ö +15°, Wasser, c = 1 #_f Pp. 199 bis 200°).

Analyse

-gefunden G, 60,58; H, 6,81; N, 9,76 $

berechnet für C₂₂H₂₉N₃O₄-HGl: C, 60,61; H, 6,94; N, 9,64 £

Beispiel 10

. A) Eine lösung von 9 g 1-(2-Carbamoylphenoxy)-2,3Tepoxypropan und 9 g 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin in Äthanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und die entstehenden 'Kristalle abfiltriert und aus wäßrigem Methanol umkristalli-

•siert. Man erhielt 12,5 g 1-(2-Carbaraoylphenoxy)-3-/4"-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl7propan-2-ol, Pp. 180 bis 182°.

Analyse

gefunden C, 65,57; H, 6,96; N, 10,69 %

berechnet für=C₂₁H₂₇N₅O₄: C, 65,43; H, 7,06; N, 10,90 %

B) 12 g des oben angegebenen Produktes und 30 ml einer 70-prozentigen Benzollösung von Natriumdi-{2-methoxyäthoxy) aluminiumhydrid wurden zu 100 ml trockenem Benzol gegeben und das. Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1 h bei Rückflußtemperatur. Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde Wasser zugegeben, um das Reduktionsmittel zu zersetzen und die Benzolschicht wurde abgetrennt und in Vakuum eingedampft. Der entstehende Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 8,5 g eines Peststoffe erhielt, von dem ungefähr 4 g aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert wurden. Man erhielt 3,2 g reines 1-(2-Aminomethylphenoxy)-3-^?-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl7propan-2-ol, Pp. 113 bis 114⁰C.

- 15 209827/1072

ft · - 4

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Analyse

gefunden . C, 67,91; H, 7,83; N, 11,00 $

berechnet für C₂₁H₂₉N₃O₅: C, 67,90; H, 7,87; N, 11,31 f>

Beispiel 11

Zu einem Gemisch von 3,7 g des in Beispiel 10 B) erhaltenen Produktes, 2 g Kaliumcarbonat und 60 ml trockenem Aceton, das unter Rückfluß siedete, wurden unter Rühren 1,2 g Methan- · sulfonylchlorid zugetropft. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Zu dem ent-'* stehenden Rückstand wurden 100 ral Wasser zugegeben und das !-Gemisch gerührt, wobei sich ein Öl bildete, von dem die wäßrige Schicht abdekantiert wurde. Das Öl wurde aus wäßriger Äthanollösung umkristallisiert. Man erhielt 0,8 g 1-/2-(Methansulf onamid omethyl) -phenoxy_7~3-/?-( 2 -raethoxy phenyl) -piper a zin-1-yl7propan-2-ol, Fp. 170 bis 171⁰C.

Analyse

gefunden C, 58,56; H, 7,07; N, 9,59 %

berechnet für C₂₂H₃₁N₃O₅S: C, 58,77T¹H, 6,95; N, 9,35 %

Beispiel 12

Zu einem Gemisch aüb 3,7 g des Produktes nach Beispiel 10 B) in 50 ml Vassex wurde 2n Salzsäure langsam zugegeben, bis eine vollständige Lösung eingetreten war. Dann wurden 20 ral einer gesättigten Kaliumcyanatlösung zu der Lösung zugegeben ■und diese abgekühlt. Dez entstehende kristalline Peststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 2 g eines Feststoffes, Fp- 152 bis i53^eC. Dieser wurde aus einem Geraisch aus Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 1-(2-Ureidomethylphenoxy)-3-/?-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl7propan-2-ol, Fp. 152 bis 153°C.

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- 16 - 1A-40

Analyse

gefunden ' G, 63,40; H, 7,30; N, 13,52 £

berechnet für C₂₂H₃₀N₄O₄: C, 63,75; H, 7,30; N, 13,52 <fc

•Beispiel 13

t ·

Eine Lösung von 5 g des Produktes des Beispiels 3 in 50 ml 40-prozentiger Salzsäure wurde 2 h unter Rückfluß er- * hitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Beim Alkalischmachen der Reaktionslösung durch Zugabe von Kaliumcarbonat-.,lösung fiel ein Peststoff aus, der abfiltriert und aus Äthanol und anschließend einer wäßrigen Äthanollösung umkristallisiert wurde. Man erhielt 1,5 g 1-(2-Carboxymethylphenoxy)-3-_i/4"-"*"" (2-methoxyphenyl)-piperaain-1-yl7propan-2-ol, Fp. 170 bis 171°C.

Analyse _t

gefunden C, 65,54; H, 6,94; N, 6,61 fo

berechnet für C₂₂H₂₈N₂O₅: C, 65,98; H, 7,05; N, 7,00 $

Beispiel 14 _u

A) Eine Lösung von 10 g des Produktes nach Beispiel 10 A) in 50 ml 4o-prozentiger Salzsäure wurde 2 h unter Rückfluß " erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu der Reaktionslösung wurde Kaliumcarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 6 bis 7 zugegeben und der entstehende Niederschlag abfiltriert und aus einer wäßrigen Äthanollösung umkristallisiert. Man erhielt 1-(2-Carboxyphenoxy)-3-/?-(2-methoxyphenyl)-piperazin-• 1-yl7p*opan-2-ol, Fp. 198 bis 202⁰C.

Analyse.

gefunden C, 64,89; H, 6,78; N, 7,17 $

berechnet für C₂₁K₂₆N₃O₅: C, 65,2^; h, 6,78; N, 7,25 $

— 1 7 —

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Das oben angegebene Verfahren wurde in einem größeren Maßstab wiederholt, wobei man von 45 g-*propan-2-ol und 200 ml 40-prozentiger Salzsäure ausging. Man erhielt 44 g des rohen Produktes.

B) Eine Lösung von 43 g des rohen Produktes, das entsprechend A) erhalten -worden war, in 250 ml Methanol, enthaltend 25 ml konzentrierte Schwefelsäure, wurde 1 1/2 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde im "Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 100 ml eingeengt, in 250 ml ¥asser gegossen und die wäßrige "Lösung durch Zugabe einer Hatriumhydroxidlcsuhg alkalisch !gemacht. Die Lösung wurde dann mit Chloroform extrahiert und _ψ die Chloroformlösung abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 34 g eines Feststoffes, der das rohe Produkt war, erhielt. Ein Teil hiervon wurde in Methanol umkristallisiert· Man erhielt das reine 1 -(2-Methoxycarbönylphenoxy )-3-/4*'-(2-raethoxyphenyl)-piperazin-1-yl7propan-2-ol, Pp. 127 bis 128°C.

Analyse ·'*

gefunden · C, 66,14; H, 7,15; N, 6,82 £ berechnet für C₂2^H28^N2°5^{: G>
65}»^{98; H}» ⁷'^{05; N}» ⁷'⁰⁰ *'

C) 6g des entsprechend B) erhaltenen/Produktes wurden zu 10 ml einer 70-prozentigen Benzollösung von Natriumdi-(2-methoxyäthoxy)alurainiumhydrid und 40 ml trockenem Benzol zugegeben und das Gemisch 1/2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reduktionsmittel durch Zugabe von 2n Natriumhydroxidlösung zersetzt und die Benzolschicht abgetrennt, im Vakuum eingedampft und der entstehende Feststoff aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther umkristaliisiert. Das kristalline Produkt (3,4 g) bestand aus 1-(2-Hydroxymethyl-

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phenoxy) -3-/?- (2-methoxyphenyl)-p-iperasin-1~yl7-pr opa n-2-ol, Fp. 120 bis 121°C.

Analyse

gefunden O, 67,61; H, 7,66; Ν, 7,89

berechnet für C₉₁H₉^N₉O.: C, 67,72; H, 7,58; N, 7,52

Pa tentansprüche

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Claims

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1Λ-40

Patentans ρ r ti ο h e

1. 1-(2-HydroxT-3-phenoxy- oder -phenylthiopropyl)- - 4-phenylpiperazin-/der allgemeinen Formel

-XCH₂CHCHoN H^-4/ V R¹ Γ-—/ '

in der R eine Amino-, Amido-, Amoyl-, Carboxy-, niedere Alkoxycarbonyl- oder Hydroxygruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe,

2 "5

R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, m 1 oder 2, η 1 oder 2 und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, die Ester von Verbindungen,

in denen R ein Wasaerstoffatom bedeutet und die N-Oxide und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch* g e k e α η Belohnet , daß R eine Amino-, Amido-, Amoyl- oder niedere Alkoxycarbonylgruppe und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

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3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß R eine uncubstituierte Ureido- oder Carbamoylgruppe oder eine Acylaminogruppe und in 1 bedeutet,

4· Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3» dadurch g e kennzeichnet^ daß R eine Acetamidogruppe be-

deutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch g e -

ρ kennzeichnet , daß R ein Vasserstoffatora und (R ) eine einzige Methoxygruppe in 2-Stellung bedeutet.

^! "6, 1 -(2-Car bamoylme thylphenoxy ) -3-/4"- (2 -me thoxy phenyl) piperazin-1-yl7propan-2-ol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

7. Pharmazeutische Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 6 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger. :

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