DE934890C - Verfahren zur Herstellung von basischen Benzhydrylaethern - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von basischen Benzhydryläthern Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter basischer Benzhydryläther, die zwischen den Heteroatomen Sauerstoff und Stickstoff den Rest eines Ringes aufweisen.
• Die Enderzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wirksame Antihistaminica; sie sind Verbindungen der allgemeinen Formel oder Salze oder quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen. Dabei bedeutet R1 einen Alkylrest mit höchstens q. C-Atomen oder auch einen Benzylrest, Alk' und Alk" Alkylengruppen, die verzweigt oder unverzweigt sein können und in gerader Kette höchstens 3 C-Atome besitzen, A ist entweder die direkte Verbindung zwischen der ringständigen ) C H-Gruppe und dem Äthersauerstoffatom, oder es ist eine Alkylengruppe, die verzweigt oder unverzweigt sein kann und höchstens 3 C-Atome besitzt, R2 und R3 sind Wasserstoffatome oder Substituenten, wie Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen. Nach der Erfindung werden die basischen Benzhydryläther der allgemeinen Formel (I) vorteilhaft in der Weise hergestellt, daß man heterocyclische Alkohole der allgemeinen Formel (II), in welcher R1, Alk', Alk" und A dasselbe bedeuten, wie oben angegeben, mit substituierten oder unsubstituierten Diphenylmethylhalogeniden der allgemeinen Formel (III), in welcher R2 und R3 dasselbe bedeuten, wie oben angegeben, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, ohne Wärmezufuhr zu den entsprechenden quaternären Salzen umsetzt und diese durch Erhitzung in die basischen Benzhydryläther umwandelt. Die im allgemeinen kristallinen, weißen quaternären Salze der allgemeinen Formel (IV) zeichnen sich überraschenderweise durch ein anomales Verhalten aus, indem sie sich bei erhöhter Temperatur, nämlich bei etwa 15o bis i7o°, umlagern, wobei die Benzhydrylgruppe und das H-Atom der Hydroxylgruppe die Plätze tauschen (Umsetzung: Formel IV -a- I). Diese Umlagerung scheint ein Charakteristikum der quaternären Ammoniumsalze mit einem Benzhydrylrest zu sein, denn Versuche, eine analoge Umlagerung zu erzwingen, wobei der Benzhydrylrest durch andere Substituenten, z. B. durch den Butylrest, ersetzt worden war, sind erwartungsgemäß gescheitert, da diese quaternären Ammoniumsalze ein normales Verhältnis zeigen, d. h. sich nicht umlagern. Wartet man andererseits beim Zusammengeben der Aminoalkohole der allgemeinen Formel (II) mit den substituierten Diphenylmethylhalogeniden der Formel (III) die Bildung der quaternären Ammoniumsalze nicht ab, indem man beispielsweise die Reaktionspartner in ein siedendes Lösungsmittel (Siedepunkt 14o bis i7o°) eintropfen läßt, so erhält man Ausbeuten, die teilweise nur die Hälfte von der- Ausbeute betragen, die man erzielt, wenn man primär die quaternären Ammoniumsalze erzeugt und diese im obengenannten Sinne umlagert.
• In der Zeichnung sind zum besseren Verständnis der folgenden Beschreibung einige Formeln wiedergegeben, auf die Bezug genommen wird.
• Zweckmäßig werden die basischen Benzhydryläther der allgemeinen Formel (I) in die Salze anorganischer oder organischer Säuren übergeführt. Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung lassen sich die Aminoäther (I) auch in die entsprechenden 8-Chlortheophyllinate umwandeln. Weiterhin kann man die Verbindungen (I) mit Alkyl- oderAralkylhalogeniden oder aber mit Dimethylsulfät in die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze überführen. Für diese Umsetzungen sind die folgenden Beispiele gegeben: Beispiel i a) Herstellung des N-Methyl-piperidyl-(4)-benzhydryläthers. (In Formel I: R1 = C H3 -; Alk' und Alk" =-CH2-CH2-; A=-R2undR3=H.) i-Methyl-4-oxy-piperidin, das als Ausgangsmaterial dient, wurde durch katalytische Hydrierung des i-Methyl-piperidons-(4) gewonnen.
• 104 g (= 0,9 M01) i-Methyl-4-oxy-piperidüi und 222 g. (= o,9 Mol) Diphenylbrommethan werden in 30o ccm Benzöl gelöst. Die klare Lösung trübt sich bald, und am folgenden Tage .haben sich Kristalle des quaternären Salzes ausgeschieden. In anderen Versuchen fiel das quaternäre Salz als-zähes Öl an. Das quaternäre Salz löst sich in Wasser, läßt sich aber naturgemäß nach Zugabe von Alkali nicht in Äther aufnehmen.
• Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand kurze Zeit auf etwa i5o° erhitzt. Das nun vorliegende Salz des N-Methyl-piperidyl-(4)-benzhydryläthers wird in Wasser gelöst, mit Benzol ausgeschüttelt, die wäßrige Phase alkalisch gemacht und der Aminoäther mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Abtreiben des Äthers wird N-Methyl-piperidyl-(4)-benzhydryläther bei 158 bis 16o° unter 2 mm Hg-Druck destilliert. Die Ausbeute beträgt 840/,. Der Aminoäther ergibt z. B. in Äther gelöst, zweckmäßig unter Zugabe einer Spur- Alkohol, mit Chlorwasserstoff in quantitativer Ausbeute das salzsaure Salz. Dieses schmilzt bei 2o6°.
• Analog der vorstehenden Arbeitsweise lassen sich folgende Verbindungen herstellen: b) Aus i-Methyl-piperidyl-(3)-carbinol und Diphenylbrommethan-: N-Methyl-piperidyl-(3)-methylbenzhydryläther (Formel A) Kp3 = 165 bis i67°. (In Formel I: R1 = CH, -, Alk' _ -CH, -CH2-CH2-Alk"=-CH2-, A=-CH2-, R2 und R3=H.) c) Aus i-Äthyl-4-oxy-piperidin und Diphenylbrommethan: N-Äthyl-piperidyl-(4)-benzhydryläther Kp3 = 165 bis i68°. (In Formel I: R1 = C,Hb; Alk' und Alk" = - CH, - CHZ -; A = -; R2 und R3 = H.) d) Aus i-Methyl-4-oxy-piperidin und p-Methyldiphenylbrommethan: N-Methyl-piperidyl-(4)-p-methyl-diphenyhnethyläther (Formel B) Kp4 = 173 bis i75°. (In Formel I: R1 = CH, -; Alk' und Alk" =-CH2-CH2-; A---; R2=CH3; R3=H.) e) Aus i-Methyl-4-oxy-piperidin und p-Chlo;-diphenylbrommethan: N-Methyl-piperidyl-(q.)-p=chlordiphenylmethyläther (in Formel B isf die am Phenylrest stehende CH.-Gruppe durch Cl ersetzt) Kp3 = i70 bis z72°. (In Formel I: R1 = CH,; Alk' und Alk" _ - C H2 - C H2 -; A = -; R2 = Cl, R3 = H.) f) Aus i-Methyl-2, 6-dimethyl-4-oxy-piperidin und Diphenylbrommethan: N-Methyl-2; 6-dimethyl-piperidyl-(4)-benzhydryläther (Formel..C). Kp3 = 171 bis i73°. (In Formel I: R1 =. CK;, A = -; R2 und R3 = H.) g) Aus i-Methyl-3-oxy-pyrrolidin und Diphenylbrommethan: N-Methyl-pyrrolidyl-(3)-benzhydryläther (Formel D) Kp2 = 153 bis i55°. (In Formel I: R1 = C H3; Alk' = -CH2-CH2-; Alk"- : ., CH, -; A = -; R2 und R3 = H.) ' h) Aus N-Methyl-piperidyl-(3)-methyl-carbinol (Formel E), das durch N-Methylierung des . nach J. Am. Chem., Soc., Bd. 55, S: 818 (i933), gewonnenen ß-Piperidyl-methyl=cärbinols erhalten werden kann, und Diphenylbrommethari: N-Methyl-piperidyl-(3)-äthyl-(i')-benzhydryläther. Kp3.='i68 bis i70°. (In Formel I: R1= CH,; Alk'- -CH2-CH2-CHZ-Alk" = CH,; A=CH,-CH-#; R2 und R3 = H). Beispiel '2 Herstellung des N-Methyl-piperidyl-(4)-benzhy-, dryläther-8-chlortheophyllinates (Formel F). Der N-Methyl-piperidyl-(4)-benzhydryläther wird gemäß Beispiel ia hergestellt.
• 40,5 g N - Methyl - pipridyl - (4) - benzhydryläther werden in der äquivalen en Menge verdünnter Salzsäure gelöst; ebenso !werden r07 g (= 0,5 Mol) 8-Chlortheophyllin in verdünnter Ammoniaklösung, die o,5 Mol NH3 enthält, gelöst. Aus, zwei Tiopftrichtern werden die beiden Lösungen in ein Rührgefäß gegeben, in dem sich i50 ccm Wasser als Vorlage befinden. Die Zulaufgesch*indigkeit vmd etwa so gewählt, daß jeweils aufs i ÄquivOent des salzsauren Salzes i Äquivalent des@Ammoniümsalzes--zugegeben.-wird. Wenn alles züge@pben ist, wird noch einige Stunden weitergerührt. ' as gewonnene N-MethylpiPeridyl- (4) - benzhydryl@ther - 8 - chlortheophyllinat wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute ist fast quantitativ. Der Schmelzpunkt liegt bei 151 bis i52°. Beispiel 3 Herstellung des quaternären Ammoniumsalzes aus N-Methyl-piperidyl-(4)-benzhydryläther und Methylbromid. Der N-Methyl-piperidyl-(4)-benzhydryläther wird gemäß Beispiel ia hergestellt.
• 28,1 g (= o,i Mol) N-Methyl-piperidyl-(4)-benzhydryläther werden mit 9,5 g (= 0,i Mol) Methylbromid in ein Bombenrohr gebracht. Eine Verdünnung mit -einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, erweist sich manchmal als vorteilhaft. Nun wird im kochenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Erkalten kann das quaternäre Ammoniumsalz gewonnen werden, das z. B. durch Waschen mit absolutem Äther gereinigt werden kann. PATENTANSPRÜCHE: i: Verfahren zur Herstellung von basischen Benzhydryläthem der allgemeinen Formel in der R1 ein Alkylrest mit höchstens 4 C-Atomen oder ein Benzylrest, Alk' unAlk" unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppen sind, die in gerader Kette höchstens 3 C-Atome besitzen, A die direkte Verbindung zwischen der ringständigen >CH-Gruppe und dem Äthersauerstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 3 C-Atomen, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Substituenten, wie Chloratome, Methyl-oder Methoxygruppen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man basische Alkohole der allgemeinen Formel in der R1, Alk', Alk" und A die obigen Bedeutungen haben, mit Diphenyhnethylhalogeniden der Formel - in der R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben und Hal ein Halogenatom ist, ohne Wärmezufuhr zu den quafernären Ammoniumsalzen umsetzt und diese, :gegebenenfalls nach Isolierung, durch Erwärmung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel zu den basischen Benzhydryläthern umlagert und gegebßnenfalls die letztgenannten Verbindungen durcÜ Zusammenbringen mit anorganischen Säuren oder organischen sauer reagierenden Verbindungen, besonders mit 8-Chlortheophyllin;.----in Salze umwandelt oder durch Umsetzung mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden oder mit Dimethylsulfat bei erhöhter Temperatur in quaternäre Ammoniumsalze überführt.
• 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Gewinnung der 8-Chlortheophyllinate der basischen Benzhydryläther in eine Vorlage unter Rühren gleichzeitig äquivalente Mengen von Lösungen eines Salzes des Aminoäthers, z. B. des salzsauren Salzes, und eines Salzes des 8-Chlortheophyllins, z. B. des Ammoniumsalzes, zutropfen läßt. Angezogene Druckschriften USA.-Patentschriften Nr. 2 453 729, 2 479 843, 2499o58.