DE948152C - Verfahren zur Herstellung von substituierten Diphenylthioharnstoffen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von substituierten Diphenylthioharnstoffen Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von substituierten Diphenyl-thioharnstoffen der Formel und deren Salzen.
• Darin stehen die Substituenten R1 und R2 für niedere Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylreste und R, für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.
• Die neuen Thioharnstoffe werden erhalten, wenn man Verbindungen der Formeln worin X für Wasserstoff und Y für ein Halogenatom, die H2N-Gruppe oder eine substituierte Oxy- oder Mercaptogruppe stehen oder X und Y zusammen eine weitere zwischen C und N gelegene Bindung darstellen und R4 und R5 die gleichen Bedeutungen haben wie die obengenannten Reste und -O-R3 oder in diese Reste umwandelbare Substituenten bezeichnen miteinander umsetzt und in erhaltenen Verbindungen mit in und bzw. oder -0 - R3 überführbaren Substituenten diese in die genannten Reste überführt.
• Demgemäß läßt sich z. B. ein entsprechend p-substituiertes Phenylamin mit einem entsprechend p-substituierten Phenylisothiocyanat, einem Phenylthiocarbaminsäurehalogenid, wie dem Chlorid, oder einem Phenylthio- oder Phenyldithiocarbaminsäureester, wie einem Alkyl-, z. B. dem Äthylester, oder einem Phenylthioharnstoff umsetzen.
• Die verfahrensmäßige Überführung der in und bzw. oder -O-R3 umwandelbaren Reste geschieht nach bekannten Methoden. So läßt sich z. B. eine Verbindung mit einer freien Oxygruppe durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester des entsprechenden Alkohols bzw. Aminoalkohols, insbesondere von starken anorganischen oder organischen Säuren, wie den Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. mit PropyI-, Butyljodid, dder Amino-äthyljodid, in Gegenwart von Alkalien in die gewünschte Verbindung mit einer Alkoxygruppe überführen.
• Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Thioharnstoffe in Form ihrer Basen oder Salze. Letztere lassen sich durch Behandlung mit alkalischen Mitteln, z. B. Ammoniak oder Alkalimetall-hydroxyden, in die freien Basen überführen. Diese ihrerseits können in Salze übergcführt werden, wie der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure Phosphorsäurc, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure oder Toluol sulfonsäure.
• Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden. So lassen sich beispielsweise die substituierten Phenylisothiocyanate in bekannter Weise durch Umsetzung von Phenylaminen mit Thiophosgen herstellen, wobei es nicht unbedingt erforderlich ist, die gebildeten Isothiocyanate zu isolieren; man kann diese vielmehr direkt mit den entsprechenden Phenylaminen zu den gewünschten Thioharnstoffen weiter reagieren lassen.
• Die Reaktionen können in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Katalysatoren bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Für die Umsetzung von Phenylisothiocyanaten mit Anilinen sind neutrale Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Benzol, Toluol oder Propanol, geeignet.
• Die neuen Verbindungen, vorzugsweise die I-(p-Diäthylamino - äthoxy - phenyl) - 3- (p - butoxy - phenyl) -thioharnstoffe der Formel besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere gegen Tuberkulose, und weisen besondere Vorteile gegenüber bekannten, vergleichbaren Arzneimitteln auf. Wie Versuche an mit Myobact. tuberculosis infizierten Mäusen ergeben haben, sind die neuen Verbindungen mindestens zehnmal wirksamer als .p-Aminosalicylsäure. Sie sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
• Beispiel I Man löst 208 Gewichtsteile p-Diäthylaminoäthoxyanilin in 560 Volumteilen 9501,igem Äthanol und gibt eine Lösung von 207 Gewichtsteilen p-Isobutoxyphenyl-isothiocyanat in 560 Volumteilen 95 Oi0igem Äthanol zu, läßt bei Raumtemperatur 12 Stunden stehen und behandelt unter Kühlen mit I36 Volum teilen einer7, 9 n-äthanolischen Salzsäurelösung. Durch Zufügen von Äther oder Äthylacetat kristallisiert das reine 1- (p-Diäthylaminoäthoxy-phenyl)-3-(p-isobutoxy-phenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom F. = I64 bis I66". Es kann, wenn erwünscht, aus Äthanol-Äthylacetat oder Chloroform-Petroläther umkristallisiert werden.
• Diese Reaktion läßt sich auch so durchführen, daß man den Chlorwasserstoff bereits vör der Reaktion mit dem Isothiocyanat zur alkoholischen Lösung des p-Diäthylaminoäthoxy-anilins zugibt.
• Die freie Base, der I-(p-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-3-(p-isobutoxy-phenyl)-thioharnstoff, wird durch Behandeln der wäßrigen Lösung ihres Hydrochlorids mit Ammoniak erhalten und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Chloroform bei 82 bis 86°.
• Nimmt man an Stelle des als Ausgangsstoff verwendeten p-Isobutoxv-phenyl-isothiocyanats eine entsprechende Menge p-n-Butoxy-phenyl-isothiocyanat und verfährt im übrigen wie oben beschrieben, so erhält man das I-(p-Diäthylaminoäthoxy-phenyl)-3-(p-n-butoxy-phenyl)-thioharnstoffhydrochlorid vuln F. = I53 bis In6".
• Beispiel 2 8 Gewichtsteile p-Dimethylaminoäthoxy-anilin werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 8,7 Gewichtsteilen p-Isobutoxy-phenyl-isothiocyanat umgesetzt. Man erhält so das I-(p-Dimethylaminoäthoxyphenyl) - 3 - (p-isobutoxy - phenyl) -thioharnstoff-hydro -chlorid vom F. = I90 bis In2", das sich aus absolutem Äthanol umkristallisieren läßt.
• In analoger Weise gewinnt man durch Reagierenlassen von p-Dimethylaminoäthoxy-anilin mit p-n-Butoxy-phenyl-isothiocyanat den I-(p-Dimethylaminoäthoxy - phenyl) - 3 - (p - n -butoxy-phenyl) -thioharnstoff vom F. = I42 bis I44°, den man aus wäßrigem Äthanol umkristallisieren kann.
• Beispiel 3 Eine Mischung von 200 Gewichtsteilen p-Allyloxy-phenyl-isothiocyanat (erhalten durch Umsetzung eines Mols p-Allyloxy-anilin mit I,3 Mol Thiophosgen) und I89 Gewichtsteilen p-Dimethylaminoäthoxy-anilin wird bis zur vollständigen Lösung in 2000 Volumteilen Äthanol gerührt und einige Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man fügt dann zur Vervollständigung der Kristallisation Wasser zu und reinigt den so erhaltenen I-(p-Allyloxyphenyl)-3- (p-dimethylaminoäthoxy-phenyl)-thioharnstoff durch Umkristallisieren aus Äthanol. Er schmilzt bei I49 bis 1500.
• Beispiel 4 Man läßt eine Mischung von 10 Gewichtsteilen p-Propoxy-phenyl-isothiocyanat (erhalten durch Behandeln eines Mols p-Propoxy-anilin mit 1,3 Mol Thiophosgen) und 93 Gewichtsteilen p-Dimethylaminoäthoxy-anilin in I000 Volumteilen Äthanol, wie in Beispiel i beschrieben, reagieren und erhält den 1- (p - Dimethylaminoäthoxy - phenyl) - 3 - (p - propoxy -phenyl)-thioharnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei I39 bis I40° schmilzt.
• Beispiel 5 In analoger Weise läßt man eine Mischung von 245 Gewichtsteilen p-n-Amyloxy-phenyl-isothiocyanat (erhalten aus I,3 Mol Thiophosgen mit I Mol p-n-Amyloxyanilin), 200 Gewichtsteilen p-Dimethylaminoäthoxy-anilin und I000 Volumteilen Äthanol reagieren.
• Der so erhaltene I-(p-n-Amyloxy-phenyl)-3-(p-dime thylaminoäthoxy-phenyl) -thioharnstoff kristallisiert nur schwer aus der Reaktionsmischung aus. Zur Herstellung des Hydrochlorids gibt man 1 Mol einer 8 n-äthanolischen Salzsäurelösung zu. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 950/0im Alkohol bei I66 bis 1670.
• Beispiel 6 Wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt man 245 Gewichtsteile p-Isoamyloxy-phenyl-isothiocyanat (erhalten durch Einwirken von I,3 Mol Thiophosgen auf I Mol p-Isoamyioxy-anilin) mit 200 Gewichtsteilen p-Dimethylaminoäthoxy-anilin in I000 Volumteilen Äthanol, gibt I Mol einer 8 n-äthanolischen Salzsäurelösung zu und fällt durch Zugabe von Äthylacetat das Hydrochlorid des I-(p-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-3-(p-isoamyloxy-phenyl)-thioharnstoffs aus.
• Dieses läßt sich aus einer Mischung von go°/Oigem Alkohol undÄthylacetat umkristallisieren und schmilzt dann bei I83 bis 1840.
• Das in diesen Beispielen als Ausgangsstoff verwendete p-Diäthylamino-äthoxy-anilin läßt sich auf folgende Weise erhalten: Man rührt 330 Gewichtsteile p-Acetamino-phenol und 306 Gewichtsteile gepulvertes, wasserfreies Kaliumcarbonat unter Rückfluß mit 2250 Volumteilen Aceton und gibt im Laufe von 1112 Stunden 300 Gewichtsteile Diäthylaminoäthyl-chlorid zu. Die Reaktionsmischung wird weitere 19 Stunden am Rückfluß gekocht und gerührt, worauf man die anorganischen festen Salze durch Filtrieren entfernt und das Aceton abdestilliert. Der sirupöse Rückstand wird in einer Mischung von I722 Volumteilen Wasser, 635 Volumteilen konzentrierter Salzsäure und 2I7 Volumteilen Äthanol aufgenommen, 5 Stunden gekocht, die Lösung mit 5001obigem wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das ausgeschiedene Öl mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über festem Kaliumhydroxyd getrocknet und der Rückstand bei I2 mm Quecksilberdruck destilliert. Das Diäthylaminoäthoxyanilin geht bei I80 bis I82" über.
• Das entsprechende p-Dimethylamino-äthoxy-anilin kann auf eine der folgenden Arten erhalten werden: a) Eine Mischung von 120 Gewichtsteilen p-Acetamino-phenol-ß-bromäthyl-äther und 209 Volumteilen einer 40°/Oigen äthanolischen Dimethylaminlösung wird 8 Stunden im Autoklav auf 1000 erhitzt, dann das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in möglichst wenig Wasser gelöst. Man gibt Natriumhydroxyd zu, worauf der p-Acetamino-phenoi-ß-dimethylaminoäthyl-äther ausfällt und kochtmit I666 Volumteilen konzentrierter Salzsäure in 844 Volumteilen Wasser 2 Stunden am Rückfluß. Die erhaltene Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und das sich abtrennende Öl destilliert. Das reine p-Dimethylamino-äthoxy-anilin geht unter 15 mm Druck bei I68 bis I69" über. b) Man gibt zu einer gut gerührten Suspension von 4,8 Gewichtsteilen gepulvertem Natriumhydroxyd in 200 Volumteilen Toluol 30,2 Gewichtsteile p-Acetamino-phenol, kocht während 30 Minuten am Rückfluß unter gutem Rühren und fügt innerhalb 1/2 Stunde 30 Gewichtsteile Dimethylaminoäthylchlorid und 50 Volumteile Toluol zu. Die Mischung wird 7 Stunden am Rückfluß gekocht, mit Wasser gekühlt, dann mit 5 ovo wäßriger Nätriumhydroxydlösung gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Man hydrolysiert den Rückstand mit 2 n-Salzsäure und, erhält so das oben beschriebene p-Dimethylaminoäthoxy-anilin. c) Zu einer gut gerührten, am Rückfluß gekochten Mischung von 20 Gewichtsteilen trocken gepulvertem Natrium-p-nitrophenolat in 200 Volumteilen Xylol gibt man im Laufe von 30 Minuten 20 Gewichtsteile Dimethylaminoäthyl-chlorid, kocht am Rückfluß 12 Stunden, entfernt die festen anorganischen Salze durch Filtrieren und destilliert das Lösungsmittel ab.
• Der ölige Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit Wasserstoff über Raney-Nickel hydriert. Nach dem Entfernen des Katalysators kann die erhaltene äthanolische Lösung direkt mit . dem gewünschten Isothiocyanat umgesetzt werden.
• Beispiel 7 Man fügt zu einer Lösung von 10 Gewichtsteilen p-Isobutoxy-anilin in 100 Volumteilen wasserfreiem Äther unter Rühren 7 Gewichtsteile Thiophosgen in 50 Volumteilen wasserfreiem Äther zu, filtriert das entstandene p-Isobutoxy-phenyl-thiocarbamylchlorid ab und wäscht es mit Äther. Man suspendiert die erhaltene Verbindung in Äther, gibt 12 Gewichtsteile p-Diäthylaminoäthoxy-anilin zu und kocht 24 Stunden am Rückfluß. Das so erhaltene rohe I-(p-Diäthylamino-äthoxyphenyl) -3- (p -isobutoxy - phenyl) .- thio -harnstoff-hydrochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt und aus Äthanolessigester umkristallisiert.
• Es schmilzt bei I64 bis I66".
• Beispiel 8 Eine Mischung von 10 Gewichtsteilen p-Isobutoxyanilin, IO,4 Gewichtsteilen Phenyl-chlorothioformat und 5 Gewichtsteilen gepulvertem, wasserfreiem Natriumcarbonat in 160 Volumteilen Benzol wird 6 Stunden unter gutem Rühren am Rückfluß gekocht.
• Man trennt die anorganischen Salze durch Filtrieren ab und kocht die erhaltene benzolische Lösung des p - Isobutoxy-phenyl-thiocarbaminsäure-phenylesters sofort 24 Stunden am Rückfluß mit I2 Gewichtsteilen p-Diäthylamino-äthoxy-anilin. Ein Überschuß an 8 n-Salzsäure in Äthanol wird unter Rühren zugegeben und das kristalline I- (p-Diäthylamino-äthoxy-phenyl) -3- (p - isobutoxy-phenyl) -thioharnstoff - hydrochlorid vom Schmelzpunkt I64 bis I66" abfiltriert.
• Beispiel g Eine Mischung von IO Gewichtsteilen p-Isobutoxyanilin, 8,5 Gewichtsteilen Äthylchloro-thioformat und IO Gewichtsteilen gepulvertem, wasserfreiem Natriumcarbonat in IO Volumteilen Benzol wird unter gutem Rühren 6 Stunden am Rückfluß gekocht, die anorganischen Salze durch Filtrieren abgetrennt und die erhaltene benzoIische Lösung des p-Iso-butoxy-phenyldithio-carbaminsäure-äthylesters direkt mit 12 Gewichtsteilen p-Diätbylamino-äthoxy-anilin umgesetzt.
• Man gibt dann einen Überschuß 8 n-äthanolischer Salzsäure unter gutem Rühren zu und filtriert das kristalline I- (p-Diäthylamino-äthoxy-phenyl) -3- (p-isobutoxy - phenyl) - thioharnstoff - hydrochlorid vom Schmelzpunkt I64 bis I66" ab.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung-von substituierten Diphenyl-thioharnstoffen der Formel und deren Salzen, worin die Substituenten R1 und R2 für niedere Alkylreste und Rs für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeln worin X für Wasserstoff und Y für ein Halogenatom, die H2N-Gruppe oder eine substituierte Oxy- oder Mercaptogruppe stehen oder X und Y zusammen eine weitere zwischen C und N gelegene Bindung darstellen und R4 und R5 die gleichen Bedeutungen haben wie die obengenannten Reste und -0- R3 oder in diese Reste umwandelbare Substituenten bezeichnen, miteinander umsetzt und in erhaltenen Verbindungen mit in und bzw. oder -O-R3 überführbaren Substituenten diese in an sich bekannter Weise in die genannten Reste überführt.