DE1518310C2 - Substituierte N-(tert-Aminoalkyl benzamide, sowie ihre Additionssalze und quartären Ammoniumderivate - Google Patents
Substituierte N-(tert-Aminoalkyl benzamide, sowie ihre Additionssalze und quartären AmmoniumderivateInfo
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Description
/V OCH3
C1AJ '
C2H5
in der Y ein Amino- oder Acetaminorest ist, sowie ihre Additionssalze und quartären Ammoniumderivate.
Die Additionssalze mit Säuren werden erhalten, indem die basischen Benzamide mit einer Säure, wie
beispielsweise' Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Phosphorsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure, Äthansulfonsäure
oder Säuren, die in Wasser sehr wenig lösliche Salze ergeben, was eine langsame Absorption
der Verbindung; durch den Organismus und demzufolge
die Herstellung von Formen des verordneten Medikaments mit verzögerter Wirkung erlaubt, umgesetzt
werden.
Die quartären Ammoniumderivate werden erhalten, indem die tertiären Benzamide in Form der Base
mit einem aliphatischen oder aromatischen Älkylierungsmittel, wie beispielsweise Methylchlorid,
Methylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat, Äthylbromid,
Propylbromid und Benzylchlorid umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Benzamide werden yorzugsweise aus den entsprechend substituierten Orthomethoxybenzoesäuren
hergestellt, wie durch die fol-. . gende Reihe von Reaktionen veranschaulicht wird.
Die Erfindung betrifft substituierte N-(tert.-Aminoalkyl)-benzamide
der allgemeinen Formel
CH,
CO-N-CH2-CH2-N
OCH,
AH5
C2H5
30
.35
in der Y ein Amino- oder Acetaminorest ist, sowie ihre Additionssalze und quartären Ammoniumderivate.
Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften und können als Neuroleptika, Psycholeptika, Mittel zur Regulierung des
Herzrhythmus und Analgetika sowie insbesondere als sehr wirksame Antiemetika verwendet werden.
So haben die Verbindungen gemäß der Erfindung erhebliche Vorteile gegenüber vorbekannten Antiemetika.
Das N - (2 - Diäthylaminoäthyl) - N - methyl-2-methoxy-A-acetamino-5-chlorbenzamid
(Ia) und das N - (2 - Diäthylaminoäthyl) - N - methyl - 2 - methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid
(Ib) gemäß der Erfindung weisen gegenüber dem aus der USA.-Patentschrift
2 691025 bekannten Diäthylaminoäthyl-2-methoxy-4-aminobenzamid (Ic) eine wesentlich bessere
antiemetische Wirkung auf, wie die folgende Gegenüberstellung zeigt, bei der 100 μ pro Kilogramm
Apomorphin 30 Minuten vor der zu untersuchenden Verbindung subcutan beim Hund injiziert wurden.
60
| Verbindung | Schutzwirkung | Untersuchte Menge |
| Ia | 100% 26% |
250 μ/kg 100 μ/kg |
| Ib | 100% 20% |
250 μ/kg 100 μ/kg |
| Ic | 82% 59% 0% |
2500 μ/kg 1000 μ/kg 100 μ/kg |
COOH
COCl
CH3
CO-N-CH2-CH2-Nn
OCH3
OCH3
In der ersten Stufe wird die entsprechend substituierte Orthomethoxybenzoesäure durch Behandlung
mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid übergeführt.'In der
zweiten Stufe setzt man das so erhaltene Orthomethoxybenzoylchlorid mit Ν,Ν-Diäthyl-N'-methyläthylendiamin
der Formel
.·. CH3NH-CH2-CH2-N(C2Hs)2
in einem solchen Reaktionsmedium um, daß das erhaltene Hydrochlorid des basischen Benzamids in
reiner Form durch Filtrieren oder Absaugen gewonnen werden kann. Unter diesen Bedingungen neutralisiert
die im Verlaufe der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure die tertiäre Aminfunktion des
gebildeten Benzamids. Als indifferente Lösungsmittel verwendet man für solche Reaktionen vorzugsweise
Aceton, Methyläthylketon, Benzol, Toluol oder Äther. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i s ρ i e 1 1
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-methyl-2-methoxy-4-acetamino-5-chlorbenzamid
In einem 250-ml-Kolben erhitzt man 6 g 2-Methoxy-4-acetamino-5-chlorbenzoesäure
mit 25 ml Thionylchlorid auf einem Wasserbad bei 50°C. Nach
15 Minuten wird eine vollständige Lösung erzielt, und das gebildete Säurechlorid beginnt anschließend
auszukristallisieren. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt und der
Rückstand in 200 ml siedendem Benzol gelöst. Durch Abkühlen kristallisiert das "Säurechlorid aus. Man
filtriert und wäscht mit Benzol. Man erhält so 5,2 g 2-Methoxy - 4-acetamino - 5 - chlorbenzoylchlorid vom
Schmelzpunkt 148 bis 150° C.
In einem 1-1-Zweihalskolben mit Rührer, Thermometer
und Tropftrichter bringt man 10,4 g Ν,Ν-Diäthyl-N'-methyläthylendiamin,
gelöst in 35 ml wasserfreiem Benzol, ein. Unter Halten der Temperatur im Inneren des Kolbens zwischen 0 und 5° C läßt man
tropfenweise unter gutem Rühren 5,2 g 2-Methoxy-4-acetamino-5-chlorbenzoylchlorid,
gelöst in 450 ml wasserfreiem Benzol, zufließen. Man läßt das Produkt,
das kristallisiert, über Nacht stehen. Man filtriert und wäscht mit Benzol und dann mit 50 ml Aceton.
Man erhält 7,5 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-methyl-2 - methoxy - 4 - acetamino - 5 - chlorbenzamid - hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 118 bis 122° C.
B e i s N-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-methyl-:
Zu einer Lösung von 4 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten acetylierten Derivats in 20 ml Alkohol
setzt man 60 g wasserfreien Chlorwasserstoff, gelöst in 200 ml Alkohol, zu. Man erhitzt die Lösung
1I2 Stunde auf einem Wasserbad. Nach 1 stündigem
Stehen entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum.
ρ i e 1 2 . ,
■2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid . .
Das erhaltene zurückbleibende öl wird achtmal mit
je 50 ml warmem Aceton extrahiert. Die Acetonextrakte werden auf 200 ml eingeengt und in Eis
abgekühlt. Man erhält 2,6 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-methyl^-methoxy-^amino-S-chlorbentamid-hydro-
chlorid vom Schmelzpunkt 178 bis 180° C.
Claims (1)
1 618
Patentanspruch:
Substituierte N - (tert. -Aminoalkyl) - benzamide der allgemeinen Formel
CH3
CO — N — CH2 — CH2 — Ν""
CO — N — CH2 — CH2 — Ν""
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