AT274788B

AT274788B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-(Hydroxycyclohexyl)-halogen-aminobenzylaminen und deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT274788B
Application number: AT1022768A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1966-05-10
Filing date: 1967-05-10
Publication date: 1969-09-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N- (Hydroxycyclohexyl)-halogen-aminobenzylaminen und deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N- (Hydroxycyclohexyl)-halogen- aminobenzylaminen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der Hal Chlor oder Brom und R Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.

Für die Herstellung dieser neuen Verbindungen hat sich das nachstehende Verfahren besonders bewährt :
Umsetzung von Hydroxycyclohexylaminen der allgemeinen Formel
EMI1.2
mit Mono- oder Diacylaminohalgenbenzylhalogeniden der allgemeinen Formel

EMI2.1
in der Hal und die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, Ra. eine niedere aliphatische oder aro- matische Acylgruppe und R, Wasserstoff oder eine niedere aliphatische oder aromatische Acylgruppe be- deuten, und anschliessende Abspaltung der Acylreste.

Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels ; als solches kann eine anorganische Base oder ein tertiäres organisches Amin oder auch ein Überschuss des eingesetzten
Amins der Formel II dienen, wobei pro Mol der Reaktionskomponenten ein Überschuss von mindestens
1 Mol des Amins eingesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines inerten or- ganischen Lösungsmittels, beispielsweise in Gegenwart von Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äthanol,
Benzol oder Toluol, und besonders rasch bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Falls ein Überschuss des Amins in der Formel II oder eine tertiäre organische
Base als halogenwasserstoffbindendes Mittel verwendet wird, können diese gleichzeitig auch als Lösungmittel dienen.

Die Entacylierung erfolgt auf bekannte Weise, vorzugsweise. durch Erhitzen der N-Acylverbindung mit verdünnten Mineralsäuren oder verdünnten anorganischen Basen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und m sind aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. Die Hydroxycyclohexylamine der Formel II lassen sich beispielsweise durch Hydrierung der entsprechenden bekannten Aminophenole, anschliessende Trennung des dabei entstehenden cis-trans-Isomeren-Gemisches und gegebenenfalls anschliessende Methylierung gewinnen. Die o-Hydroxycyclohexylamine sind aus dem bekannten Cyclohexenoxyd zugänglich.

Die Diacylaminohalogen-benzylhalogenide der Formel III werden am besten aus den bekannten 2bzw. 4-Diacylamino-halogentoluolen durch Umsetzung mit Bromsuccinimid erhalten.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden, so z. B. durch Umsetzung einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure mit der äquimolaren Menge der entsprechenden Base. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen. Die Säureadditionssalze sind wasserlöslich ; praktische Verwendung finden vor allem die Salze mit einem oder zwei Äquivalenten der betreffenden Säure.

Sofern Racemate entstehen, können diese gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Antipoden in üblicher Weise, z. B. mit optisch aktiven Säuren, durch fraktionierte Kristallisation aufgespalten werden ; falls Gemische von Diasteriomeren entstehen, können diese gegebenenfalls, z. B. durch chromatographische Methoden, aufgespalten werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie beeinflussen insbesondere die periphere Atmungsfunktion und weisen neben einer antipyretischen Wirkung eine ausgezeichnete sekretolytische und hustenstillende Wirksamkeit bei äusserst geringer Toxizität auf. Die Verbindungen zeigen einen sehr raschen Wirkungseintritt bei der Sekretolyse und sind gut mukolytisch wirksam. Sehr vorteilhaft ist die gute Wasserlöslichkeit der Verbindungen.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
EMI2.2
den mit 2,7 g Triäthylamin und 3, 4 g trans-p-Methylaminocyclohexanol versetzt und 2 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom angefallenen Triäthylammoniumbromid abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 40 cms Äthanol und 21 cms konzentrierter Salzsäure gelöst und 20 h am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Gemisch etwas eingeengt, mit verdünntem Ammoniak alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet und eingeengt. Den Rückstand löst man in etwas Äthanol und säuert mit konzentrierter Salz-

EMI3.1

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Claims

EMI3.2 in der Hal Chlor oder Brom und ru Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeuten, und deren physiologisch ver- EMI3.3 d u r c h g e k e n n z e i c h -net, dass ein Hydroxycyclohexylamin der allgemeinen Formel EMI3.4 mit einem Mono- oder Diacylaminohalogenbenzylhalogenid der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 in der Hal und 1\ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, t eine niedere aliphatische oder aromatische Acylgruppe und R, Wasserstoff oder eine niedere aliphatische oder aromatische Acylgruppe bedeuten, in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise bei Temperaturen bis zum Siedepunkt dieses Lösungsmittels,

umgesetzt wird und die dabei entstehende Verbindung durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren oder verdünnten anorganischen Basen entacyliert wird und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden und/oder gegebenenfalls entstandene Racemate in die optisch aktiven Isomere aufgespalten werden.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als halogenwasserstoffbindendes Mittel und gleichzeitig als Lösungsmittel ein Überschuss des Hydroxycyclohexylamins der Formel II eingesetzt wird.